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See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.net/publication/321781773 LA LINAZA (Linum usitatissimum L.) Y SU PAPEL NUTRACEÚTICO Article · December 2017 CITATIONS 4 READS 13,410 2 authors: Nirza Noguera Universidad de Carabobo, UC 40 PUBLICATIONS 51 CITATIONS SEE PROFILE Luis Ojeda Universidad de Carabobo, UC 46 PUBLICATIONS 115 CITATIONS SEE PROFILE All content following this page was uploaded by Nirza Noguera on 13 December 2017. The user has requested enhancement of the downloaded file. https://www.researchgate.net/publication/321781773_LA_LINAZA_Linum_usitatissimum_L_Y_SU_PAPEL_NUTRACEUTICO?enrichId=rgreq-a3f5307286b35468177ef80b81943682-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzMyMTc4MTc3MztBUzo1NzEyNDY4MDEwMzExNjhAMTUxMzIwNzI1ODQzNQ%3D%3D&el=1_x_2&_esc=publicationCoverPdf https://www.researchgate.net/publication/321781773_LA_LINAZA_Linum_usitatissimum_L_Y_SU_PAPEL_NUTRACEUTICO?enrichId=rgreq-a3f5307286b35468177ef80b81943682-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzMyMTc4MTc3MztBUzo1NzEyNDY4MDEwMzExNjhAMTUxMzIwNzI1ODQzNQ%3D%3D&el=1_x_3&_esc=publicationCoverPdf https://www.researchgate.net/?enrichId=rgreq-a3f5307286b35468177ef80b81943682-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzMyMTc4MTc3MztBUzo1NzEyNDY4MDEwMzExNjhAMTUxMzIwNzI1ODQzNQ%3D%3D&el=1_x_1&_esc=publicationCoverPdf https://www.researchgate.net/profile/Nirza-Noguera?enrichId=rgreq-a3f5307286b35468177ef80b81943682-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzMyMTc4MTc3MztBUzo1NzEyNDY4MDEwMzExNjhAMTUxMzIwNzI1ODQzNQ%3D%3D&el=1_x_4&_esc=publicationCoverPdf https://www.researchgate.net/profile/Nirza-Noguera?enrichId=rgreq-a3f5307286b35468177ef80b81943682-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzMyMTc4MTc3MztBUzo1NzEyNDY4MDEwMzExNjhAMTUxMzIwNzI1ODQzNQ%3D%3D&el=1_x_5&_esc=publicationCoverPdf https://www.researchgate.net/institution/Universidad-de-Carabobo-UC?enrichId=rgreq-a3f5307286b35468177ef80b81943682-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzMyMTc4MTc3MztBUzo1NzEyNDY4MDEwMzExNjhAMTUxMzIwNzI1ODQzNQ%3D%3D&el=1_x_6&_esc=publicationCoverPdf https://www.researchgate.net/profile/Nirza-Noguera?enrichId=rgreq-a3f5307286b35468177ef80b81943682-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzMyMTc4MTc3MztBUzo1NzEyNDY4MDEwMzExNjhAMTUxMzIwNzI1ODQzNQ%3D%3D&el=1_x_7&_esc=publicationCoverPdf https://www.researchgate.net/profile/Luis-Ojeda-3?enrichId=rgreq-a3f5307286b35468177ef80b81943682-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzMyMTc4MTc3MztBUzo1NzEyNDY4MDEwMzExNjhAMTUxMzIwNzI1ODQzNQ%3D%3D&el=1_x_4&_esc=publicationCoverPdf https://www.researchgate.net/profile/Luis-Ojeda-3?enrichId=rgreq-a3f5307286b35468177ef80b81943682-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzMyMTc4MTc3MztBUzo1NzEyNDY4MDEwMzExNjhAMTUxMzIwNzI1ODQzNQ%3D%3D&el=1_x_5&_esc=publicationCoverPdf https://www.researchgate.net/institution/Universidad-de-Carabobo-UC?enrichId=rgreq-a3f5307286b35468177ef80b81943682-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzMyMTc4MTc3MztBUzo1NzEyNDY4MDEwMzExNjhAMTUxMzIwNzI1ODQzNQ%3D%3D&el=1_x_6&_esc=publicationCoverPdf https://www.researchgate.net/profile/Luis-Ojeda-3?enrichId=rgreq-a3f5307286b35468177ef80b81943682-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzMyMTc4MTc3MztBUzo1NzEyNDY4MDEwMzExNjhAMTUxMzIwNzI1ODQzNQ%3D%3D&el=1_x_7&_esc=publicationCoverPdf https://www.researchgate.net/profile/Nirza-Noguera?enrichId=rgreq-a3f5307286b35468177ef80b81943682-XXX&enrichSource=Y292ZXJQYWdlOzMyMTc4MTc3MztBUzo1NzEyNDY4MDEwMzExNjhAMTUxMzIwNzI1ODQzNQ%3D%3D&el=1_x_10&_esc=publicationCoverPdf Saber, Universidad de Oriente, Venezuela. Vol. 29:712-722. (2017) ISSN: 2343-6468 Digital / Depósito Legal ppi 198702SU4231 ISSN: 1315-0162 Impreso / Depósito Legal pp 198702SU187 712 LA LINAZA (Linum usitatissimum L.) Y SU PAPEL NUTRACEÚTICO FLAXSEED (Linum usitatissimum L.) AND ITS NUTRACEUTICAL ROLE LUIS OJEDA 1, NIRZA DE LA CRUZ NOGUERA MACHADO 1, HÉCTOR HERRERA 2 1Universidad de Carabobo, Sede Aragua, Instituto de Investigaciones Biomédicas Dr. Francisco Triana Alonso, Facultad de Ciencias de la Salud, Escuela de Medicina, Cátedra de Fisiología y Bioquímica, Maracay, Venezuela, 2Universidad Simón Bolívar, División de Ciencias Biológicas, Departamento de Tecnología de Procesos Biológicos y Bioquímicos, Sección de Nutrición y Salud, Caracas, Venezuela E-mail: lojeda2@uc.edu.ve RESUMEN El lino (Linum usitatissimum) es una planta herbácea de la familia de las lináceas, siendo la linaza su semilla de la cual se hace harina y se extraen los aceites. Debido a que los componentes de la semilla han demostrado tener potencial bioactivo (el ácido α-linolénico, los lignanos y la fibra), en las últimas décadas se han realizado diferentes estudios con esta oleaginosa, utilizando modelos de experimentación animal, ensayos in vitro y con humanos. En esta revisión, se describen específicamente trabajos relacionados con la linaza y su efecto sobre diferentes patologías, incluido el cáncer, hipercolesterolemia, hipertensión arterial y diabetes mellitus. Aunque ninguno de los estudios demostró que el consumo de la semilla o de sus componentes, lograron erradicar algún tipo de cáncer, en casi todos los trabajos reportados se observó mejoría en los grupos que la habían consumido en sus dietas con respecto a los que no la recibieron. Aun cuando se ha verificado la capacidad inhibitoria de los componentes de esta semilla en ensayos in vitro, su alcance todavía es desconocido, y quizás pudieran inhibir diversas funciones celulares, expresión de genes, enzimas o proteínas que juegan un papel importante en la proliferación de células malignas. PALABRAS CLAVES: Fitoestrógeno, lignanos, cáncer, hipertensión arterial, diabetes. ABSTRACT Flax (Linum usitatissimum) is a herb of the family Linaceae, and from flaxseed flour and oils are extracted. Since the seed components have shown bioactive potential (the α-linolenic acid, lignans and fiber) in recent decades there have been studies around the world with this oleaginous plant, using experimental animal models, in vitro tests and with humans. In this review, studies associated with flaxseed are described, specifically related to its effect on different pathologies, including cancer, hypercholesterolemia, arterial hypertension and diabetes mellitus. Although none of the studies showed that consumption of flaxseed or its components, was able to eradicate any type of cancer, in almost all the reports an improvement was observed in the groups that had consumed it in their diets with respect to those that did not receive it. Even though the inhibitory capacity of the components of flaxseed have been shown in in vitro tests, its scope is still unknown, and perhaps they could inhibit other cellular functions, gene expression, enzymes or proteins that play an important role in the proliferation of malignant cells. KEY WORDS: Phytoestrogens, lignans, cancer, arterial hypertension, diabetes. INTRODUCCIÓN La linaza es una semilla producida por las flores azules de la planta de lino (Linum usitatissimun L.). Dicha planta es de tallo hueco y cilíndrico, crece entre 7-12 cm y es comúnmente usada para confeccionar prendas de ropa. La semilla es rica en ácido α-linoleico (Ω 3), fibra soluble y fitoestrogenos; es ovalada con un borde puntiagudo y mide entre 4 y 6 mm de longitud. Su cubierta es de apariencia suave y brillante, de textura tostada, chiclosa y tiene un sabor muy parecido al de la nuez (Wiesenborn et al. 2003). El color y la composición nutricional de las semillas pueden puede variar dependiendo de la variedad. De manera generalizada, se reporta que el porcentaje de proteínas de la linaza oscila entre 22,5% y 31,6%, conformado mayoritariamente por globulinas (77%), mientras que el contenido de albúmina representa el 27% de la proteína total. Es rica en arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, pero carece de lisina, metionina y cisteína (Chung et al. 2005, Hall et al. 2006). El aceite constituye el principal componente de la linaza su proporción varía entre 35% a 43%(base seca). Los cotiledones son el principal tejido de almacenamiento de aceite y su composición mayoritaria son triglicéridos (98%), también posee fosfolípidos (0,9%) y ácidos grasos libres (0,1%); las principales especies presentes en esta zona son los ácidos α-linolénico, linoleico y oleico (Hall et al. 2006). La cascara también posee en menor proporción lípidos (principalmente ácido palmítico). El aceite de linaza posee un 73% de ácidos grasos poliinsaturados, 18% monosaturados y 9% saturados. Aproximadamente el 55% de los ácidos poliinsaturados corresponde al ácido α- ARTÍCULO DE REVISIÓN BIOMEDICINA Recibido: junio 2017. Aprobado: junio 2017. Versión final: julio 2017. OJEDA et al. Saber, Universidad de Oriente, Venezuela. Vol. 29:712-722. (2017) 713 linoleico (Ruiz et al. 2011). En la capa externa de la semilla tiene una considerable proporción de fibra dietética (28% de su peso). Los tipos de fibra que se hayan en la linaza son: celulosa, lignina y mucilago. La proporción de este componente es 75% fibra insoluble (lignina y celulosa) y 25% fibra soluble o mucílago. El mucílago está compuesto por dos polisacáridos uno neutro (75%) constituido principalmente por xilosa (62,8%) y uno ácido constituido por la ramnosa (54,5%), por lo que la relación xilosa/ramnosa se usa para estimar la relación entre polisacáridos neutro/ácido (Goh et al. 2006, Hall et al. 2006). En esta semilla también se encuentran dos tipos de fitoestrógenos, los lignanos y los isoflavonoides, los cuales son sintetizadas por la planta para diversas funciones celulares. Los isoflavonoides de la planta de lino y de la linaza son: genisteina, daidzeina y biocaina A; mientras que los lignanos son: secoisolariciresorcinol (SDG), matairesorcinol, pinoresorcinol, lariciresorcinol, isolariciresorcinol, artigenina, tetrahidrofurano, arctigenina, hinoquinina, nordihidroguayarético, ácido divainillinico. El más abundante es el SDG en cantidades esta entre 1.410 y 2.590 mg/100g de semilla seca (Abarzua et al. 2007). En función del potencial nutraceútico que esta semilla posee, en esta revisión se decidió describir trabajos enfocados en el área de la salud, haciendo énfasis en aspectos tales como dietas implementadas, dosis utilizadas, modelos biológicos empleados, patologías tratadas y respuesta obtenida. Linaza En vista de la riqueza nutricional de esta semilla, su cultivo, procesamiento y posterior comercialización han cobrado gran importancia para el sector agroindustrial y el sector salud. Los numerosos beneficios reportados en la literatura convierten a la linaza en un alimento bioactivo. En este sentido, trabajos como los de Boucher y sus colegas y el equipo de Lowcock, destacan la relación entre la salud y la dieta, específicamente como una dieta rica en alimentos integrales y bioactivos puede mejorar la condición de personas enfermas y/o disminuir el riesgo de padecer ciertas enfermedades. Los primeros autores, aplicaron un cuestionario a pacientes con cáncer, en el cual se les preguntó acerca de sus hábitos alimentarios, si habían consumido alimentos ricos en fitoestrógenos y suplementos botánicos, el 56% admitió el consumo de alimentos de soya, el 39% consumió alimentos ricos en isoflavonoides (alimentos con base en soya) y el 70% alimentos ricos en lignanos incluyendo la linaza (33%). Solo la leche de soya, la linaza y el pan de linaza fueron consumidos una vez por semana (Boucher et al. 2012). El otro equipo de investigadores, estudió la asociación entre los lignanos provenientes de la linaza y el riesgo de padecer cáncer. Los investigadores diseñaron un instrumento para determinar la frecuencia con la que se ingiere linaza y pan de linaza. El 21% del grupo control afirmó haber consumido los alimentos estudiados. El consumo de la linaza fue asociado con una significativa reducción del riesgo de padecer cáncer más que el pan de linaza. Los autores concluyeron que existe entre la población canadiense un conocimiento de la relación entre el consumo de linaza y su efecto preventivo contra el riesgo de padecer cáncer (Lowcock et al. 2013). Estos trabajos demostraron que un segmento de la población Canadiense conoce la asociación entre el consumo de los fitoestógenos y sus beneficios para la salud. Beneficios de la linaza y sus derivados para la salud En los últimos años se han publicado muchos artículos centrados en determinar el efecto de la harina de linaza y los componentes de esta, sobre humanos, modelos animales y líneas celulares. A continuación se presentara un resumen de la información más relevante extraída de éstos. LA LINAZA Y EL CÁNCER Cáncer de mama En esta área destacan un gran número de investigaciones, asociando el potencial de la linaza para contrarrestar esta enfermedad, entre los que se pueden mencionar: Chen y su equipo estudiaron los efectos de la incorporación en la dieta de linaza (DL), un lignano purificado, la secoisoresorcinol diglucósido (DSG) y una fracción rica en lignanos (FL), en ratones ovariectomizados que se les indujo un cáncer del tipo MCF-7. Se uso como control una dieta basal y se probaron dietas con base en DL (100 g/kg dieta), SDG (1 g/kg dieta), o FL (18 g/kg dieta) por 8 semanas. Cuando se compararon los efectos de la dietas, se observó que los ratones que recibieron las dietas DL, SDG y FL tuvieron una reducción del tumor con respecto a los animales del grupo control. Al realizar el análisis molecular, los investigadores encontraron que todos los tratamientos inhibieron la proliferación celular y disminuyeron la expresión de los ARNm de los genes Bcl2, ciclinas D1, pS2, ER-α, y ER-β, receptor del La linaza (Linum usitatissimum L.)… Saber, Universidad de Oriente, Venezuela. Vol. 29: 712-722. (2017) 714 factor de crecimiento epidermal y el receptor del factor de crecimiento dependiente de insulina. La DL no redujo significativamente estos biomarcadores. Ellos establecieron que la SDG pura tiene el mismo efecto que la linaza sobre el crecimiento del tumor MCF-7, mientras que la FL requiere de una dosis más alta para ser más efectivo (Chen et al. 2009). En 2010, Truan y su grupo, estudiaron el efecto de una dieta rica en aceite de linaza a ratones (athímicos ovariectomizados) que tenían el tumor mamario humano (MCF-7) , la dieta usada fue de 40 g de aceite de linaza por kilogramo de peso y se le suministró por 8 semanas y un estudio in vitro con células MCF-7 a las que se les suministro ácido α-linolénico (ALA). El aceite mostró un efecto reductor en el tamaño del tumor, así como de la proliferación de las células tumorales e incrementó la apoptosis. También detectaron, una reducción en la expresión del EFGR, VEGFR y afectó la cascada de fosforilaciónde las MAKP quinasas, mientras que en el IGF-1R y el receptor del factor de crecimiento del endoteilo vascular no fueron afectados. En el caso del ensayo in vitro observaron una inhibición en la proliferación celular (Truan et al. 2010). Estos autores publicaron otro estudio en 2012, en el que compararon el efecto de los lignanos de la semilla de sésamo (LS) con los lignanos de linaza (LL) sobre el receptor de estrógeno positivo (ES+) en ratones que tenían el tumor MCF-7. Los ratones recibieron un aporte en la dieta de 1g/kg de suplementado en una dieta basal, por 8 semanas. Ambos redujeron la proliferación celular del tumor, LS y LL redujeron el factor de crecimiento epidérmico 2 (FCE-2) y el receptor del factor de crecimiento endoteilal (RFCE), pero solo LS incrementó la apoptosis y mostró efecto sobre la pMAPK. Ninguno de los tratamientos afectó el IGF-1R, receptor del factor de crecimiento endotelial 2 (RFCE-2), Akt, pAkt, o MAPK del factor de crecimiento(Truan et al. 2012). Estos tres trabajos aun cuando se desarrollaron en ratones confirman el efecto que tiene la incorporación en la dieta de harina y aceite de linaza sobre biomarcadores del cáncer de mama. Adicionalmente sugieren que los lignanos del sésamo son más efectivos que su similar de linaza, para prevenir el crecimiento de tumor mamario. En lo que respecta a estudios con líneas celulares destacamos el trabajo hecho por Lee y Cho en 2012, quienes evaluaron el efecto in vitro de linaza germinada (LG) en el crecimiento celular y la apoptosis de células cancerígenas mamarias. Ellos diseñaron un conjunto de ensayos para determinar el receptor estrógeno positivo (ES+) en la línea MCF-7 y el receptor estrógeno negativo (ES-) en la línea MDA-MB- 231. La LG redujo significativamente la proliferación celular en ambas líneas celulares e incremento la apoptosis. Sin embargo la LG no afectó el crecimiento de células epiteliales mamarias MCF-10A. En lo que refiere a la expresión de genes se encontró que un efecto pre regulatorio del ARNm del p53 en ambas líneas celulares (Lee y Cho 2012). En esa misma temática, tenemos el trabajo conducido por Theil y sus colaboradores, quienes trabajaron con un extracto etanolico de la raíz de la planta de lino (Linum usitatissimum) y lo aplicaron sobre dos líneas celulares de carcinoma de mama MCF-7 y BT20. El extracto fue caracterizado y se usaron concentraciones entre 0,01 a 1,00 μg/mL. El extracto contenía muchos esteroles, triterpenos (21,4%), ácidos grasos libres (17,8%), dímeros de lignina (12,2%) y lípidos (7,7%). Ellos observaron que altas concentraciones del extracto causaron una significativa letalidad celular y disminuyeron la proliferación celular in vitro de ambas líneas celulares (Theil et al. 2013). El extracto de la raíz de la planta de lino (que no se habia estudiado en estos sistemas), tiene potencial como un agente terapéutico en la proliferación de células malignas, lo que incentiva a profundizar para determinar el o los mecanismos de su acción. En vista de que la linaza y sus derivados mostraron potencial en la inhibición de la proliferación de células cancerigenas varios grupos de investigación decidieron combinar la dieta de linaza con diferentes farmacos. Entre esos trabajos destacan el hecho por Mason y sus colaboradores, quienes combinaron una dieta rica en aceite de linaza (AL) con diferentes dosis del fármaco trastuzumab (TRAS) en ratones, con el objetivo de conocer el efecto adverso en un tumor de mama que sobre expresan el receptor del factor de crecimiento epidérmico (HER2). Se combinó AL (8%) con TRAS (2,5 o 5 mg/kg por peso). La más alta concentración del TRAS combinado con AL, provocaron una regresión en el tumor de 75%, disminuyeron la proliferación de células tumorales y resultaron ser proapoptoticos; demostrando así que la combinación de ambos no interfiere con el efecto del fármaco sino que más bien lo hace más eficaz (Mason et al. 2010). En el año de 2011 el mismo grupo publicó un artículo donde se investigó si la fracción del cotiledón (FC) de linaza rico en ácido graso n-3, solo o en combinación con tamoxifen (TAM), tenían un efecto similar a la linaza. Para ello, usaron ratones (athímicos OJEDA et al. Saber, Universidad de Oriente, Venezuela. Vol. 29:712-722. (2017) 715 ovariectomizadas) que se le había inducido cáncer de mama humano (MCF-7). Se incorporó la FC a razón de 82 g/kg y el TAM 5 mg durante ocho semanas. Se encontró que los grupos que recibieron el FC y el grupo FC/TAM disminuyeron significativamente la zona del tumor, la regresión del tumor fue mayor en el grupo FC/TAM en comparación con el grupo de TAM. La FC disminuyó la proliferación celular pero no tuvo efecto sobre la apoptosis mientras que lo contrario se observó con el TAM. Los dos estudios concluyeron que la combinación del aceite o el cotiledón de la linaza no interfieren con estos fármacos, por el contrario potencian su efecto, haciendo más seguro el consumo de esta oleaginosa en aquellos pacientes que estén padeciendo este tipo de cáncer (Chen et al. 2011). En humanos también se han realizado estudios para determinar los diferentes efectos del consumo de linaza. Entre los pocos que existen destaca el hecho por Morad y sus colegas, quienes realizaron una evaluación compleja donde combinaron pruebas in vivo e in vitro, para demostrar si el consumo de linaza (25 g/día), alteraba los niveles de adipocinas en tejido mamario. Para la investigación se estudiaron 34 mujeres pre y posmenopáusicas, se emplearon muestras de proteínas obtenidas de microdiálisis de tejido mamario normal y grasa abdominal subcutánea y de forma simultánea se realizó in vitro cultivo de células de cáncer de mama MCF-7 (HTB-22; adenocarcinoma de mama). En el tejido mamario normal, se detectó una correlación significativa positiva entre el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la leptina, mientras que el tejido graso no se encontraron correlaciones. La incorporación de la linaza afecto los niveles de adipocinas en la mama. En lo que respecta al estudio in vitro, la inhibición de VEGF disminuyeron la liberación de leptina mientras que la inhibición de la leptina no tuvo influencia sobre la secreción de VEGF (Morad et al. 2015). En 2014, McCann junto a un grupo de investigadores de varias universidades de los Estados Unidos y una de Canadá, desarrollaron un estudio en el que se determinó el efecto de los fitoestrogenos de la linaza y el anastrozol (inhibidor de la enzima aromatasa) sobre mujeres posmenopáusicas sobrevivientes al cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos (ER+) a este tipo de cáncer. Ellos estudiaron las posibles interacciones entre diferentes combinaciones de ellos, sobre hormonas esteroideas séricas y se le suministro 25 g/día de linaza y 1 mg/día de anastrozole. Se encontró poco efecto de la linaza sobre la actividad de los inhibidores de aromatasa (IA), sobre los niveles de hormonas estudiadas, hubo poca excresión de enterolactonas en los grupos que recibieron la linaza más anastrozol (McCann et al. 2014). Aun cuando los resultados de McCann no fueron los esperados, no se puede dejar de seguir realizando ensayos donde se combinen otros fármacos con la linaza, ya que los estudios in vitro y con animales demuestran el potencial terapéutico que tiene esta semilla. Cáncer de colon En lo que respecta a lesiones en el colón se han desarrollado diferentes estudios en varios tipos de ratones. Entre los más importantes destacan el publicado por Bommareddy y sus colegas, quienes determinaron el efecto quimiopreventivo de la linaza en el desarrollo de un tumor intestinal ApcMIN en ratones. Ellos sometieron a los ratones a dos tipos de dietas una en la que incorporaron a la dieta basal harina de maíz (15%), una segunda donde incorporaron harina de linaza (15%), la tercera incorporó aceite de maíz (15%) y una cuarta donde se incorporó aceite de linaza (15%). Los investigadores encontraron que las dietas con linaza lograron disminuir significativamente la multiplicidad del tumor y el tamaño de este en el intestino delgado y el colon y que la expresión de las ciclooxigenasa uno (COX-1) y ciclooxigenasa dos (COX-2) fue significativamente baja. Los grupos que recibieron maíz mostraron altos niveles de ácidos grasos omega 6, mientras que los tratados con linaza tenían altos niveles ácidos grasos omega 3 (Bommareddy et al. 2009). En ese mismo orden de ideas se menciona el trabajo Gomidez y su equipo, quienes determinaron el efecto del consumo de harina de linaza desgrasada sobre una lesión precancerígena inducida en el colon de un grupo de ratones C57BL/6, con el fármaco 1,2-dimetilhidrazina (DMH).Con las pruebas desarrolladas, se demostró que la linaza tiene un potencial beneficioso contra las lesiones precancerosas (Gomidez et al. 2013). Resalta también lo hecho por Hernández-Salazar y sus colaboradores que estudiaron la influencia del aceite de linaza y la fracción total de fibra no digerible (FTND), en la expresión de genes involucrados en el cáncer de colon. La dieta con linaza y la FTND disminuyeron la multiplicidad celular con respecto a los ratones control. Las dos dietas estudiadas influenciaron la sobreexpresión de genes involucrados en la detención del ciclo celular y la apoptosis mitocondrial: p53, p21, bcl-2 y caspasa-3. La linaza indujo la expresión de p53 y p21, mientras que FTND incremento los niveles de la p21 de forma independiente de la p53. Estos hallazgos sugieren que los diferentes La linaza (Linum usitatissimum L.)… Saber, Universidad de Oriente, Venezuela. Vol. 29: 712-722. (2017) 716 componentes de esta oleaginosa pudiesen tener efecto quimiopreventivo en el desarrollo de este tipo de lesiones del aparato digestivo. Adicionalmente se encontró una importante relación entre el consumo de la FTND y la apoptosis mitocondrial que favorece la expresión de la caspasa 3 y la disminución de la expresión de la bcl-2 (Hernández-Salazar et al. 2013). Cáncer de ovario El uso de aves de corral en modelos experimentales es poco frecuente, debido principalmente a la diferencia evolutiva con respecto a los humanos. Sin embargo algunos autores las han usado, ya que estos animales también pueden padecer algunos tipos de cáncer. Ansenberger y sus colegas realizaron un estudio de un año de duración para determinar el efecto de una dieta enriquecida con 10% de harina de linaza sobre gallinas que tenían cáncer de ovario. Ellos encontraron que las aves que recibieron la dieta con linaza, mostraron una reducción significativa en la severidad del cáncer, pero no tuvo cambio en la incidencia de la enfermedad. Adicionalmente determinaron que los huevos de las gallinas tratadas tenían una alta concentración de ácido omega tres (Ansenberger et al. 2010). En 2013, Eilati y sus colegas, publicaron un trabajo donde determinaron en gallinas el efecto de una dieta rica en linaza sobre la expresión de las isoformas de la ciclooxigenasas COX-1, COX-2 y la concentración de prostaglandinas PGE2. Las gallinas fueron alimentadas con una dieta que tenía 10% de linaza durante un año al igual que en el estudio anterior del Ansenberger et al. (2010). Como resultados establecieron que la severidad del cáncer disminuyó en aquellas aves que habían recibido la linaza, también observaron disminución en la concentración de PGE2 y en la expresión de COX-1 en los ovarios de este grupo (Eilati et al. 2013). Ese mismo año, estos investigadores publicaron un segundo trabajo en donde el tiempo de alimentación de las gallinas con cáncer fue de cuatro años. Al igual que el trabajo previo (Eilati et al. 2013), se encontró que la severidad del cáncer disminuyó en aquellas aves que habían recibido la linaza, también se observó disminución en la concentración de PGE2 y en la expresión de COX-2. Los hallazgos de estos estudios son de gran importancia, en primer lugar se demostró que el consumo de esta semilla mejora las condiciones de las aves disminuyendo la severidad del cáncer (resultados que pudiera ser importantes tanto para la medicina humana como para la veterinaria). Adicionalmente se demostró que el consumo de linaza produce huevos ricos en omega tres, lo que mejora la calidad nutricional de este alimento y puede incidir sobre el valor agregado del mismo (Eilati et al. 2013). Cáncer de piel En el año 2015, Sharma y sus colegass, publicaron un estudio donde se evaluó el potencial de aceite de linaza (AL) sobre cáncer de piel inducido en ratones (suizo albino). Se indujo carcinogénesis de la piel, mediante la aplicación tópica de 7,12 dimetilbenzo [a] antraceno (DMBA), como iniciador y fue promovido por el tratamiento con aceite de crotón durante 16 semanas. El aceite de linaza (AL) se suministró por vía oral a razón de 100 µL/animal/día, durante una semana antes y una semana después de la aplicación de DMBA (etapa pre-iniciación). Se realizaron mediciones de diferentes parámetros bioquímicos y se hicieron pruebas histopatológicas en hígado y piel. Ellos encontraron que los animales del grupo administrado AL mostraron una reducción significativa en la incidencia de tumores, número acumulativo de tumores, peso de tumor y la carga tumoral, con respecto a los animales tratados con los carcinógenos. En lo que respecta a los análisis bioquímicos en la primera fase hubo una disminución significativa de la peroxidación lipídica (LPO) y de la actividad enzimática en el grupo que recibió el AL, mientras que la fase II las enzimas (GST, DT- diaforasa) y los parámetros antioxidantes (GSH, GPx, SOD, catalasa y vitamina C) mostraron una elevación significativa en comparación con los animales del grupo tratado con carcinógenos. El efecto de la linaza sobre el sistema antioxidante natural es muy importante y beneficioso, para este tipo de lesión y todas aquellas donde están involucradas las especies reactivas de oxígeno, ya que numerosos estudios han demostrado la participación de estos, en patologías como artritis reumatoide (Sharma et al. 2015). Cáncer de próstata En 2008 el grupo de McCann, publicó un estudio donde evaluó el efecto de las enterolactonas sobre la proliferación celular in vitro. Las enterolactonas (E) son biolignanos con actividad biológica, formados por la acción de las bacterias intestinales a partir de precursores de lignanos de origen vegetal como es el caso la linaza. Ellos evaluaron la capacidad de una enterolactona sobre una línea celular de cáncer de prostata LNCap. Se encontró que el tratamiento con una concentración de E (60 µM durante 72 h), redujo la densidad celular, la actividad metabólica y la secreción del antígeno prostático específico e indujo la apoptosis. Estos resultados sugieren que la E tiene actividad antiproliferativa contra esta linea celular OJEDA et al. Saber, Universidad de Oriente, Venezuela. Vol. 29:712-722. (2017) 717 (McCann et al. 2008). En este mismo orden se menciona el trabajo de Chen y sus colegas, quienes desarrollaron un estudio para determinar si existía relación entre el efecto inhibidor de las enterolactona (E) con cambios en el sistema IGF- 1/IGF-R en una línea celular de cáncer de próstata PC-3. Se encontró que a concentraciones entre 20 y 60 μmol/L, la E inhibió la activación inducida por IGF-1 del IGF-1R y la vías de señalización reguladas por la MAPK, inhibió la expresión de la ciclina D1 y por ende la proliferación celular. Los hallazgos de este estudio proporcionan nuevos datos sobre los mecanismos moleculares que la E ejerce contra el cáncer de próstata (Chen et al. 2009). Estos trabajos in vitro con enterolactonas permiten obtener información valiosa, sobre los posibles mecanismos de acción de estas moléculas sobre el metabolismos de las células cancerígenas. Esa mejor comprensión permitiría diseñar nuevas estrategias que permitan combatir este tipo de enfermedad. En lo que respecta a estudios en humanos se pueden el de Demark-Wahnefried y sus colegas, quienes desarrollaron un protocolo controlado y multicéntrico, realizado con 161 pacientes con cáncer de próstata a los cuales se les suministraron varias dietas (su dieta usual, una suplementada con linaza, dieta baja en grasa y otro en el grupo con linaza y dieta baja en grasa), previo a la intervención quirúrgica (21 días antes y evaluados por 30 días), esto con la intención de conocer cuál es la importancia de la incorporación de esta semilla en ladieta de un paciente con cáncer previo a la prostatectomía. Se evaluó el antígeno prostático, globulinas fiajdoras de hormonas sexuales, testoterona, proteína C reactiva, IGFBP3, factores de proliferación (Ki-67), apoptosis, IGF-1 y IGF-3 y lipoproteínas. Se encontró que la tasa de proliferación de células malignas fue significativamente baja, pero no se observaron diferencias en los biomarcadores estudiados, sin embargo se observó una reducción en el colesterol sérico. Adicionalmente se encontró que el grupo que recibió la dieta suplementada con linaza presentó diarrea (Demark-Wahnefried et al. 2008). En 2013 Azrad y sus colaboradores, realizaron otro estudio con pacientes que padecían cáncer de próstata, para evaluar la correlación entre las enterolactonas y varios biomarcadores. En el estudio se evaluaron 147 pacientes quienes recibieron una suplementación de su dieta incorporando 30 g/día de linaza por 30 días continuos, seguido se les determinó los enterolignanos en orina y biomarcadores del tejido prostático. Ellos encontraron una correlación siginificativa entre la ingesta de lignanos y la concentración de enterolactonas y enterodiol en orina. También se observaron una relación significativa e inversamente correlacional entre las las enterolactonas con el Ki-67 y poco significativa del estradiol. Se observó una asociación entre las enterolactonas y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), aunque no fue estadísticamente significativo. No se encontró relación entre los enterolignanos y el factor nuclear kappa B (NF- κB). Ellos concluyeron que los fitoestrogenos derivados de la linaza evitan la proliferación celular a través de una vía que involucra el VEGF (Azrad et al. 2013). Los estudios en humanos a diferencia de los in vitro, no ofrecieron resultados tan significativos aun cuando inhibieron la proliferación celular, no mostraron mayor efecto en los diferentes biomarcadores evaluados, quizás el tiempo que se les suministró la dieta fue muy corto para observar un efecto más marcado. Sin embargo la linaza sigue mostrando un gran potencial para mejorar algunos parámetros bioquímicos en pacientes con esta patología. LA LINAZA Y EL METABOLISMO Efecto sobre las citoquinas del tejido adiposo Al ser esta oleaginosa rica en diferentes tipos de ácidos grasos es de esperarse que su consumo tenga efecto sobre el metabolismo del tejido adiposo. En este sentido, McCullough y colegas evaluaron el efecto de la linaza sobre la expresión de dos citoquinas (Leptina y Adiponectina) en el tejido adiposo de conejos. Se encontró que el grupo que recibió en su dieta la linaza presentó una alta expresión de la proteína leptina. La expresión de adiponectina no fue afectada significativamente por ninguna de las dietas. Estos resultados sugieren que el consumo de la linaza pudiera regular la sensación de saciedad por medio de la expresión de la leptina y pudiera recomendarse su uso para el control del peso (McCullough et al. 2011). Los Fitoestrógenos de la planta de lino y la proliferación celular Para demostrar si los fitoestrógenos de la linaza por si solos son los responsables de los efectos positivos de esta semilla, se han realizado diferentes estudios con ellos. Entre los trabajos realizados destacan el de Waldschlager y sus colaboradores que evaluaron si los fitoestrógenos de la linaza poseían algún efecto sobre la expresión de hormonas y la proliferación celular en una línea de células cancerígenas Jeg3. Se encontró que algunos aislados disminuyeron la La linaza (Linum usitatissimum L.)… Saber, Universidad de Oriente, Venezuela. Vol. 29: 712-722. (2017) 718 proliferación celular dependiente de la dosis, otros extractos disminuyeron la producción de progesterona. La fracción que dio el mejor efecto inhibitorio contenía el lignano matairesinol y el isoflavonoide biocaina A (Waldschlager et al. 2005). Otro trabajo en está aréa fue el desarrollado por Abarzua y colegas, quienes caracterizaron los fitoestrógenos de la raíz de la planta de lino. Ellos encontraron isoflavonoides (genisteina, daizein y biocaina A) y lignanos (secoisolariciresorsinol, matairesorcinol, pinoresorcinol, larisiresorcinol, isolariciresorcinol, artigenina y 6- metoxipodofilotoxina). Luego éstos compuestos fueron probados en diferentes dosis sobre una línea de células cancerígena Jeg3 y se demostró la inhibición del crecimiento celular (Abarzua et al. 2007). Los extractos crudos de la planta de lino también se han estudiado. Richter y sus colegas, probaron el efecto de extractos crudos de esta planta en la producción de estradiol, la expresión del receptor de estrógeno alfa (ER) y el receptor de progesterona (PR) en células de cáncer de mama MCF7. La producción de estradiol fue elevada en las células dependientes de la dosis después de la estimulación de los extractos. La expresión de ER-α fue regulada después de la estimulación con una baja concentración de los extractos. La expresión de ER-β se regula de manera dependiente de la concentración (Richter et al. 2010). Un estudio muy relacionado, se publicó en 2016 por Sorice y colaboradores, quienes analizaron los beneficios de un extracto fenólico del aceite linaza sobre dos líneas celulares de cáncer de mama, MCF7 y MDA- MB231, y en la línea celular de mama no cancerosa MCF10A. Se demostró que el extracto tiene efectos tanto citotóxicos y pro-oxidantes en células MCF7 induciendo la expresión de genes, mientras que sobre la línea MDA-MB231, solo mostró un efecto negativo sobre la proliferación. Los estudios in vitro con los extractos y/o componentes de la linaza demostraron el potencial de esta semilla para interferir en la proliferacion de células malignas. Sin embargo su efecto va a depender de la capacidad de estas para metabolizar estos metabolitos (Sorice et al. 2016). Como agente modulador de la expresión de hormonas Diferentes estudios han demostrado que algunas hormonas juegan un papel importante en la aparición y posterior proliferación de células cancerígenas. En este sentido es conveniente mencionar al grupo de investigación liderado por Susan Sturgeon de la Universidad de Massachusetts. En 2008, este grupo publicó un estudio en el que evaluaron el efecto de la linaza sobre la expresión de las hormonas sexuales implicadas en el desarrollo de cáncer de mama. Ellos evaluaron una población de 49 mujeres post menopáusicas, que recibieron una dieta de 7,5 g/día de linaza molida en las primeras seis semanas y 15 g/día en las seis semanas posteriores. Se encontró una disminución no significativa para el estradiol, estrona y la testosterona (Sturgeon et al. 2008). Este mismo grupo en 2010, estudiaron el efecto de la suplementación de la linaza en la dieta sobre los niveles de estrógenos en la orina de 43 mujeres post menopáusicas. Las participantes recibieron la misma dieta utilizada en el año 2008. Los niveles de la 16-α-hidroxi-estrona (16-α-OHE1) fueron altos al final del estudio, mientras que los niveles de la 2-hidroxiestrona (2-OHE1), no presentaron cambios significativos. La relación 2-OHE1/16-α-OHE1 fue baja durante el estudio. Los niveles de 2-methoxiestradiol también fueron bajos (Sturgeon et al. 2010). En 2011, Sturgeon y su equipo publicaron un trabajo donde estudiaron el efecto del consumo de linaza en mujeres post menopáusicas sobre los niveles séricos del factor de crecimiento insulinico tipo 1 (IGF-1), proteína de unión al factor de crecimiento insulínico tipo 3 (IGF-BP3) y el péptido C, ya que todos están asociados con un incremento en el riesgo de padecer cáncer de mama mediante la estimulación de la proliferación celular y el aumento de la supervivencia de células cancerosas a través demecanismos antiapoptóticos. Las damas recibieron la linaza en la misma proporción y en la misma forma que en los dos trabajos previos conducidos por Sturgeon et al. en 2008 y 2010. No observaron cambios significativos en los niveles en sangre de IGF-1, IGF-BP3, o péptido- C (Sturgeon et al. 2011). En ninguno de los estudios se observaron cambios significativos en las variables estudiadas, en consecuencia, los resultados no son concluyentes. No se demostró si la linaza no tiene efecto en el metabolismo de los estrógenos o si el tiempo que se suministró la oleaginosa no fue suficiente para observar cambios significativos. En el único grupo donde se observó que la dieta de linaza mostró efecto fue en el grupo mujeres con sobrepeso/obesas, en quienes disminuyó los niveles de las hormonas sexuales esteroideas (Sturgeon et al. 2008) y puede estar asociado con el efecto estudiado sobre el tejido adiposo. Efecto sobre la regresión de la placa aterosclerótica y efecto hipocolesterolémico Dupasquier y sus colegas diseñaron un ensayo para determinar cuál sería el posible OJEDA et al. Saber, Universidad de Oriente, Venezuela. Vol. 29:712-722. (2017) 719 escenario si se usa la linaza como un coadyuvante para tratar una hipercolesterolemia y no se hace un cambio en la dieta. Los autores estudiaron el efecto de la incorporación de linaza sobre conejos que habían estado sometidos a dietas prolongadas ricas en colesterol, lo que los hacía padecer de una hipercolesterolemia. A un grupo se suministró una dieta que poseía un 10% de linaza (GI), un segundo grupo recibió 10% linaza más 0,5% de colesterol (GII), un tercer grupo recibió 0,5% de colesterol (GIII). El GII mostró que para la semana 6 y la 8 había una disminución en las lesiones ateroescleróticas en la arteria aorta y carótida, mientras que para la semana 16 el efecto antiaterogénico fue atenuado. Se concluyó que aun cuando la linaza es una alternativa para tratar la aterosclerosis, su potencial se ve atenuado cuando las condiciones de hipercolesterolemia son prolongadas (Dupasquier et al. 2006). Un estudio muy parecido fue desarrollado por Francis y su equipo, quienes evaluaron la relación entre el consumo de linaza y la disminución de la placa aterosclerótica en conejos, mediante un ensayo donde analizaron cuatro combinaciones de dietas. La primera dieta basal por 12 semanas (G-I), la segunda 4 semanas de suplementación con colesterol al 1% y después 8 semanas dieta basal (G-II), la tercera 4 semanas de suplementación con colesterol al 1% y despues 22 semanas dieta basal (G-III) y un último grupo 4 semanas de suplementación con colesterol al 1%, seguido con 8 semanas dieta basal y posteriormente 14 semanas con una suplementación de 10% linaza a la dieta basal (G-IV). La suplementación con linaza promovió la regresión de la placa atheroesclerotica de manera significativa y una disminución no significativa de la expresión de los factores NF-kB y PCNA en el tejido vascular. Se concluyó que la linaza tiene potencial para reducir la placa aterosclerótica; sin embargo, no quedó claro su efecto sobre la respuesta contráctil y la actividad endotelial (Francis et al. 2013) El estudio de Francis, tuvo un efecto más significativo sobre la placa ateroesclerótica, porque se realizó por un periodo de tiempo más prolongado (26 semanas). En numerosos trabajos de la literatura no se han observado resultados concretos, debido a que la duración de las dietas experimentales y sus efectos se evalúan en el transcurso de pocas semanas, lo que produce incertidumbre sobre los efectos de la linaza en los biomarcadores investigados. Efecto sobre la presión arterial En vista de que numerosos estudios han demostrado la relación entre el consumo de linaza y su efecto cardioprotector, Caligiuri y sus colegas, decidieron determinar si existe un efecto protector sobre los riñones. Para tal fin propusieron probar ocho dietas con diferentes combinaciones de aceites y grasas de linaza, canola soya, cártamo y manteca de cerdo en ratones Sprague-Dawley (propensos a ser obesos) por 8 semanas. Se encontró que la dietas ricas en ácido linoleico (LA) y ácido α-linoleico (ALA) tienen efectos diferentes sobre las oxilipinas renales. Las oxilipinas derivadas de ALA están asociadas con un efecto protector sobre los riñones (Caligiuri et al. 2013). El siguiente año Caliguri y su equipo, usaron pacientes con enfermedad arterial periférica y les incorporó en la dieta una dosis de 30 g/día de linaza molida durante 6 meses. Ellos observaron una reducción de la concentración plasmática de la epóxido hidrolasa (EH) que es la enzima responsable de la formación de las oxilipina, una reducción significativa de la presión sistólica. Los investigadores sugirieron que los componentes bioactivos de linaza pudieron inhibir a la EH, disminuyendo de esta forma la concentración de las oxilipinas que son las responsable de regular el tono vascular (Caligiuri et al. 2014) Este estudio hubiese quedado más completo si en la evaluación de cada grupo se hubiese incluido un perfil lipídico. Las lipoprotéinas juegan un papel importante en el mantenimiento de la presión arterial y la concentración de estas puede ser regulada por componentes bioactivos de la linaza. Efecto regulador sobre la diabetes Maní y su equipo, incluyeron un suplemento de harina de linaza en la dieta de 18 pacientes con diabetes tipo 2, a razón de 10 g/día durante un mes mientras que el grupo control (también con diabetes tipo 2) recibió un placebo, durante el estudio, además que su dieta y la ingesta de su tratamiento permaneció inalterada. Los investigadores observaron disminución de la glicemia, hemoglobina glicosilada, colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL y aumento en el colesterol HDL. Los fitoestrógenos, la fibra y los lignanos presentes en la harina de linaza poseen un potencial (ampliamente estudiado), que puede colaborar en el mantenimiento y control de diferentes metabolitos y enzimas importantes para estos pacientes. Estos resultados, sumado al gran número de estudios realizados con la linaza, sustentan lo seguro y beneficioso de este alimento lo que sugiere que se puede recomendar su consumo de manera segura y de forma continua (Maní et al. 2011). La linaza (Linum usitatissimum L.)… Saber, Universidad de Oriente, Venezuela. Vol. 29: 712-722. (2017) 720 Como agente atenuador de la esteatosis hepática Hanke y sus colaboradores publicaron un estudio, donde se determinó en ratas Sprague Dawley, la eficiencia de una dieta basada en alimentos ricos en ácido α-linolenico (soya, canola, linaza y cártamo) como precursor del ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA). La combinación canola/linaza (C/L) logró bajar en 20% los lípidos en el hígado. La masa corporal, glucosa, el metabolismo de los lípidos, los marcadores moleculares de la oxidación lipídica, la síntesis, saturación y elongación, no estuvieron relacionados con este efecto. En el grupo C/L se encontraron altas concentraciones de DHA, EPA y bajas concentraciones de ácido araquidónico en los fosfolípidos hepáticos. Las bajas concentraciones de ácido araquidónico encontradas después de suministrar la dieta, son muy importantes, ya que esté es precursor de las prostaglandinas que son responsables de diferentes procesos inflamatorios (Hanke et al. 2013). CONCLUSIÓN El consumo de la linaza en la actualidad ha ido en aumento, ya que buena parte de los nutricionistas lo recomiendan como una alternativa natural para reducir los niveles de colesterol, por su composición de ácidos grasos insaturados de alto valor biológico y fibra. Sin embargo, el potencial que tienen los fitoestrógenosy lignanos (que también están en la semilla) solo los especialistas lo manejan. Los hallazgos mostrados en esta revisión destacan el potencial que tiene la linaza sobre diferentes patologías, tanto en modelos de experimentación animal, como en ensayos in vitro y en humanos. Aunque en la mayoría de los estudios, no se demostró que el consumo de la semilla o sus componentes, lograran erradicar algún tipo de cáncer, en casi todos se observó mejoría en la patología por la incorporación de este alimento en la dieta. Estos resultados sugieren que este alimento pudiera ser recomendado en la dieta de personas que padezcan o sean sobrevivientes al cáncer, por su potencial bioactivo. El alcance de los componentes de esta semilla, todavía es desconocido quizás pudieran inhibir otras funciones celulares, expresión de genes, enzimas o proteínas que juegan un papel importante en la proliferación de células malignas. Por lo que se deben continuar investigaciones con esta oleaginosa en pro de la salud. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ABARZUA S. SZEWCZYK M, GAILUS S, RICHTER DU, RUTH W, BRIESE V, PIECHULLA B. 2007. Effects of phytoestrogen extracts from Linum usitatissimun on the Jeg3 human trophoblast tumour cell line. Anticancer Res. 27(4A):2053-2058. ANSENBERGER K, RICHARDS C, ZHUGE Y, BARUA A, BAHR J, LUBORSKY J, HALE D. 2010. Decreased severity of ovarian cancer and increased survival in hens fed a flaxseed enriched diet for one year. Gynecol. Oncol. 117(2):341-347. 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