Asma: Conceito, Epidemiologia e Manifestações Clínicas

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Sección IV. Enfermedades obstructivas del pulmón y las
vías aéreas
26. ASMA: CONCEPTO,
EPIDEMIOLOGÍA, PATOGENIA,
FISIOPATOLOGÍA Y
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Luis Pérez de Llano. Jefe de Servicio de Neumología. Hospital Lucus Augusti. Lugo.
ÍNDICE
EL CONCEPTO DE ASMA1.
EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD2.
PATOGENIA3.
FISIOPATOLOGÍA4.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS5.
EL CONCEPTO DE ASMA
El concepto de asma según las guías. Diferencias y
similitudes
La Global Initiative for Asthma (GINA), en su última edición, define el asma como “Una
enfermedad heterogénea, habitualmente caracterizada por inflamación crónica de la vía aérea.
Se define por la historia de síntomas respiratorios como sibilancias, tos, disnea u opresión
torácica que varían con el tiempo de frecuencia e intensidad y que se acompañan de una
limitación variable del flujo aéreo”1. Por su parte, la Guía Española para el Manejo del Asma
(GEMA) aclara en un breve preámbulo que el asma es un síndrome, pero la define como “una
enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, en cuya patogenia intervienen
diversas células y mediadores de la inflamación, condicionada en parte por factores genéticos y
que cursa con hiperrespuesta bronquial (HRB) y una obstrucción variable del flujo aéreo, total o
parcialmente reversible, ya sea por la acción medicamentosa o espontáneamente”.
Ambas guías dejan clara la dificultad de formular una definición precisa para el asma. Y,
dejando a un lado la discusión académica sobre si catalogarla como enfermedad o síndrome,
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/R2xvYmFsIEluaXRpYXRpdmUgZm9yIEFzdGhtYS4gR2xvYmFsIFN0cmF0ZWd5IGZvciBBc3RobWEgTWFuYWdlbWVudCBhbmQgUHJldmVudGlvbiAyMDE2IHVwZGF0ZS4gRGlzcG9uaWJsZSBlbjogPGh0dHA6Ly9naW5hc3RobWEub3JnLzIwMTctZ2luYS1yZXBvcnQtZ2xvYmFsLXN0cmF0ZWd5LWZvci1hc3RobWEtbWFuYWdlbWVudC1hbmQtcHJldmVudGlvbi8+LiBBY2Nlc3NlZCBzZXB0aWVtYnJlIDcsIDIwMTcu
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hay algunas diferencias que merecen ser comentadas. La GINA exige la presencia de
síntomas, que son inespecíficos y pueden aparecer en otros procesos bronquiales crónicos,
pero la GEMA no lo considera obligado (al menos en lo que se refiere a la definición, sí en lo
relativo al diagnóstico). Esto implica que para la GINA no hay asma sin manifestaciones
clínicas, pero según la GEMA, conceptualmente, puede haber asmáticos sin síntomas. De
acuerdo con esto, la GINA no consideraría asmáticos a pacientes alérgicos, con
manifestaciones de atopia (p. ej., rinosinusitis), evidencia de inflamación bronquial e
hiperrespuesta demostrada por un test si faltan los síntomas que enumera en su definición,
pero ese mismo caso sí encajaría en el concepto de asma que defiende la GEMA2. ¿Cuál es el
enfoque más adecuado? No es posible asegurarlo, ya que no hay evidencia sobre la evolución
a largo plazo de estos pacientes “asintomáticos” (si supiésemos que tienen más riesgo de
exacerbaciones, de obstrucción bronquial o cualquier otra complicación clínica, el enfoque de
GEMA sería más razonable). Ambas definiciones mencionan la naturaleza inflamatoria del
asma, algo fundamental por cuanto esta es responsable de la gran heterogeneidad biológica y
clínica de la enfermedad y del desarrollo de los principales tratamientos que utilizamos hoy en
día. Sin embargo, ninguna de las dos guías profundiza en los diferentes endotipos asmáticos,
probablemente porque su clara delimitación es imposible.
Las lagunas de la definición de asma
No es posible ofrecer una definición perfecta del asma, habida cuenta de su gran
heterogeneidad y de la inespecificidad de sus manifestaciones clínicas. Una definición ideal
debería tener en cuenta todos los aspectos que hacen del asma una enfermedad heterogénea
(o un síndrome) y, al mismo tiempo, debería reflejar aquellos que la diferencian de otros
procesos bronquiales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquiectasias,
bronquiolitis, etc. Esto estaría en consonancia con la intención de personalizar la medicina para
cada paciente concreto, pero si hacemos hincapié en la biología toparemos con la realidad: no
existe una única inmunopatogenia del asma. Más aún, la firma inflamatoria de un determinado
paciente puede variar a lo largo del tiempo o pueden coexistir dos procesos inflamatorios
diferentes en el mismo sujeto. Por otra parte, diferentes trastornos crónicos bronquiales (EPOC,
bronquiectasias) pueden exhibir aspectos biológicos que clásicamente se creían típicos del
asma (p. ej., respuesta inflamatoria eosinofílica).
Otro de los aspectos que destacan las definiciones de asma es el de obstrucción variable,
reversible o hiperrespuesta bronquial. Es preciso aclarar que no son sinónimos, ya que no
existe una fuerte correlación entre el resultado del test broncodilatador y el de una provocación
bronquial inespecífica. Por una parte, cabe reseñar que más de la mitad de los pacientes
diagnosticados de asma tienen una función pulmonar normal3, por lo que demostrar una
obstrucción variable no es posible en la mayoría de los casos. Por otra parte, algunos estudios
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26707419
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15596687
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muestran que menos del 50% de los asmáticos presentan una respuesta broncodilatadora
positiva4 y, además, se ha visto que muchos pacientes con EPOC presentan un test
broncodilatador positivo, intermitente a lo largo del tiempo y no ligado a ningún hecho evolutivo
concreto5. Todo esto quiere decir que ni la variabilidad de la obstrucción bronquial (al menos
cuando se mide con los métodos habitualmente utilizados en la clínica) ni la respuesta
broncodilatadora positiva son hechos universales en los pacientes asmáticos y que, además,
no son característicos de la enfermedad. Más aún, la hiperrespuesta bronquial está presente
en algo más de la mitad de pacientes con EPOC6 y si bien se sobreentiende que esta es
obligada para el diagnóstico de asma (un test de metacolina negativo en un paciente sin
tratamiento antiinflamatorio descarta virtualmente la enfermedad), dista de ser un hecho
específico.
El resumen de todo lo anterior es descorazonador: no es posible elaborar una definición precisa
de asma en base a síntomas, función pulmonar o biología y no cabe otra solución que aceptar
una definición aproximada, como las que defienden las guías internacionales en sus últimas
versiones.
EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD
Un informe de la Organización Mundial de la Salud estimó que, en el año 2004, el asma
afectaba a 300 millones de personas en el mundo, y que su prevalencia está en aumento7. El
estudio Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors de 2015 cifró en 0,4 millones
(0,36-0,44 millones) el número de fallecimientos por asma, un descenso del 26,7% (–7,2-43,7)
respecto a 1990. En ese tiempo, la prevalencia de la enfermedad aumentó un 12,6%
(9,0-16,4%)8.
En España hay una gran carencia de estudios epidemiológicos sobre la prevalencia e
incidencia de asma en la población general. Los que hay son fragmentarios (no se hicieron en
todo el territorio español) y se han llevado a cabo hace ya más de 10 años. En la figura 1 se
muestran las prevalencias de asma diagnosticada en 5 provincias españolas (van desde el
0,9% al 3% de la población adulta) de acuerdo con los datos publicados por Urrutia et al.9. Un
estudio español situó en un 3,9% la proporción de asmáticos mal controlados y con forma
grave de la enfermedad10. Esto es relevante, porque el mal control, además de su repercusión
sobre la salud de los asmáticos, implica un mayor coste sanitario. El estudio AsmaCost estimó
que el gasto anual promedio por paciente es de 2.635 euros y que el 50% del gasto se debe a
los asmáticos graves11. El estudio COAX, en el año 2004, cifró el coste medio de una
exacerbación moderada en 1.230 euros, y elde una grave, en 3.543 euros12.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14617512
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24461617
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4014869
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/V0hPLiBHbG9iYWwgc3VydmVpbGxhbmNlLCBwcmV2ZW50aW9uIGFuZCBjb250cm9sIG9mIGNocm9uaWMgcmVzcGlyYXRvcnkgZGlzZWFzZXM6IGEgY29tcHJlaGVuc2l2ZSBhcHByb2FjaCBbSW50ZXJuZXRdLiAyMDA3IFtjaXRhZG8gMTQgZGUgbWF5byBkZSAyMDE1XS4gRGlzcG9uaWJsZSBlbjogPGh0dHA6Ly93d3cud2hvLmludC9nYXJkL3B1YmxpY2F0aW9ucy9HQVJEX01hbnVhbC9lbi8+Lg==
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28822787
http://books.ec-europe.com/files/58f78159-11a4-4344-9fca-2c80ac18103c/58f89f5b-80e4-48c4-a669-7e4cac18103c/Figura_26_01.svg
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17692242
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21995180
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19525051
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15989888
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Figura 1. Prevalencia de asma en España.
De todo esto se puede deducir que se precisan estudios actuales y ambiciosos para conocer
con precisión la prevalencia del asma y su impacto sobre la salud de los españoles y sobre la
economía del país. Los datos disponibles permiten considerar el asma como un problema de
salud pública en España.
PATOGENIA
¿Por qué algunas personas son asmáticas?
Como se ha dicho con anterioridad, el asma es una enfermedad compleja y heterogénea, y por
ese motivo resulta muy difícil responder a la pregunta de por qué algunas personas la sufren y
otras no la desarrollan, incluso perteneciendo a la misma familia y encontrándose en un
ambiente parecido. Es evidente que el asma se debe a la interacción de factores endógenos
(herencia, respuesta inmunitaria) y exógenos (medio ambiente, inmunización, exposición
intrauterina, infecciones, etc.), pero no hay una teoría que, en base a hallazgos experimentales,
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pueda ligar de forma inequívoca a ambos tipos de factores.
Genética del asma
En la tabla 1 se detalla un glosario de los términos utilizados en la exposición del papel de la
genética en el asma.
Tabla 1. Glosario de términos sobre genética
- Heredabilidad: es la proporción de la variación de caracteres biológicos en una población atribuible a la
variación genética entre individuos.
- Transcripción: es el primer paso de la expresión genética. Mediante la acción de las ARN polimerasas, se
copia la secuencia de un gen para producir una molécula de ARN.
- Traducción: en este paso, la secuencia de nucleótidos de un ARN mensajero se “decodifica” para elaborar
un polipéptido con una secuencia específica de aminoácidos.
- Polimorfismos: variaciones interindividuales del ADN con escasa o nula repercusión funcional, muchas ve-
ces localizadas en regiones no codificantes. Los hay de un solo nucleótido (SNP, single nucleotide polymor-
phism) y consisten simplemente en el cambio de una base por otra (muy abundantes, hay más de 15 millones
en el genoma). Son frecuentes también los “polimorfismos de repetición” (grupos de unos pocos nucleótidos
que se repiten un número variable de veces en los individuos) o “las variaciones del número de copias”, re-
giones relativamente grandes del genoma -de miles de nucleótidos- que en algunos individuos se encuentran
repetidas en el mismo o diferentes cromosomas.
- Alelo: distintas formas que puede adoptar un gen. El ser humano cuenta con dos juegos de cromosomas,
procedentes de madre y padre. Cada copia de un gen es un alelo y se encuentra situado en el mismo sitio del
cromosoma (locus). Globalmente, estos estudios resultaron insatisfactorios. El desarrollo tecnológico posteri-
or de los microarrays hizo posible analizar centenares de miles de SNP. Además, al estar estos SNP
distribuidos por todos los cromosomas, era posible una aproximación nueva: explorar todo el geno-
ma sin una hipótesis previa, sin necesidad de elegir previamente a los genes candidatos. | |- Microar-
rays**** (o chips de ADN): técnica basada en la capacidad de hibridación entre moléculas de ADN comple-
mentarias mediante puentes de hidrógeno. Cuanto menos complementarias sean las secuencias entre sí, con
menor afinidad se unirán, por lo que tras un proceso de lavado solo permanecerán unidas las que más com-
plementarias sean. Está formado por una superficie de cristal, sílice o plástico, que posee unas celdas de un-
os 200 µm de diámetro donde se depositan miles de copias de una secuencia de nucleótidos, conteniendo ca-
da celda una secuencia diferente y estando todas ordenadas en la superficie.
- Epigenética: cambios heredables en el ADN e histonas que no implican alteraciones en la secuencia de nu-
cleótidos, pero modifican la expresión genética. Estos cambios pueden ser consecuencia de la acción de fac-
tores externos o ambientales o ser parte del desarrollo normal. La metilación del ADN o la modificación de las
histonas son mecanismos frecuentes.
http://books.ec-europe.com/files/58f78159-11a4-4344-9fca-2c80ac18103c/58f89f5b-80e4-48c4-a669-7e4cac18103c/Tabla_26_01.png
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Tabla 1. Glosario de términos sobre genética
- Acetilación de las histonas: las histonas son unas proteínas pequeñas que están en el núcleo. Son muy
básicas, lo que les facilita unirse al ADN para ejercer su función de “empaquetarlo” formando parte de la cro-
matina. La acetilación es el proceso por el cual los residuos de lisina en el fragmento N-terminal son acetila-
dos o desacetilados como parte esencial del proceso de regulación genética. Estos procesos son habitual-
mente catalizados por las enzimas histona acetiltransferasa o histona desacetilasa. La acetilación revierte la
carga positiva de las histonas, lo que reduce la interacción de los fragmentos N-terminales de las histonas
con los grupos fosfato del ADN, negativamente cargados, que da lugar a una estructura de la cromatina más
relajada y, por lo tanto, a una mayor transcripción genética.
- Promotores: regiones del ADN que controlan la transcripción de una determinada región. Promueven la
transcripción de un gen y están compuestos por una secuencia específica localizada justo donde se encuen-
tra el punto de inicio de la transcripción del ADN y contienen la información necesaria para activar o desacti-
var el gen que regulan. Las islas CpG son el 40% de estos promotores en mamíferos. Son regiones donde ex-
iste una gran concentración de pares de citosina y guanina enlazados por fosfatos.
- Potenciadores (enhancers): región corta del ADN que puede unirse con factores de transcripción (proteí-
nas) para aumentar la transcripción de un grupo de genes.
- Micro-ARN (miRNAs): ARN monocatenario, de longitud corta, con capacidad para regular la expresión géni-
ca por ser complementarios de secuencias de ARNm producidos por otros genes. Esta complementariedad fa-
vorece la unión de miARN y de ARNm, impidiendo la traducción en proteínas.
Dejada atrás en el tiempo la posibilidad de que el asma sea una enfermedad de transmisión
monogénica u oligogénica (las enfermedades hereditarias clásicas se deben a la mutación de
un gen, pero son poco frecuentes y, a menudo, de graves consecuencias), los estudios
genéticos se centraron en buscar variaciones genéticas asociadas con mayor riesgo de
padecerla. La concordancia del asma en gemelos monocigóticos es solo del 50%13 y su
heredabilidad va desde el 0,4 al 0,8514,15.
La secuenciación del genoma humano permitió comprobar que existen muchas variaciones
interindividuales en el ADN. Contrariamente a las mutaciones, esas variaciones son muy
frecuentes y en muchos casos su repercusión funcional es mínima o nula (de hecho, la mayoría
se encuentran en regiones no codificantes) y se llamaron polimorfismos. Algunas de estas
variaciones lo son de un único nucleótido (SNP, single nucleotide polimorfism). El hecho de que
las enfermedades complejas no sigan un patrón clásico de herencia monogénico, junto con el
descubrimiento de la frecuencia de polimorfismos, llevó aplantear la hipótesis de las
“enfermedades comunes/variantes comunes”. Esta asume que las enfermedades complejas
comunes son el efecto de la acumulación en una persona de muchos polimorfismos frecuentes
en la población. Los primeros intentos basados en esta hipótesis se centraron en la
identificación de “genes candidatos”, basándose en el conocimiento de la biología de las
enfermedades y en la exploración de la asociación de estos genes con los trastornos
estudiados. Aunque su diseño admite variaciones, en esencia estos estudios parten de la
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21450446
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11665340
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17083348
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elección de un “gen candidato”, identifican sus posibles polimorfismos y analizan si los alelos
de estos loci polimórficos se asocian con la frecuencia de una enfermedad (mayor riesgo de
padecerla) o con un rasgo fenotípico determinado. En general, estos estudios resultaron
insatisfactorios. El desarrollo tecnológico posterior de los *microarrays* hizo posible analizar
centenares de miles de SNP. Además, al estar estos SNP distribuidos por todos los
cromosomas, era posible una aproximación nueva: explorar todo el genoma sin una hipótesis
previa, sin necesidad de elegir previamente a los genes candidatos en base a una supuesta
“plausibilidad biológica”. Estos estudios de asociación genómica (GWAS, genome-wide
association studies) levantaron grandes expectativas y se aventuró que podrían permitir
conocer al fin la heredabilidad de las enfermedades complejas. Sin embargo, esto resultó estar
lejos de ser verdad. Por un lado, cuando se combinan todos los GWAS disponibles acerca de
un trastorno determinado, los polimorfismos asociados suelen explicar menos del 5-10% del
riesgo de la enfermedad. Por otro lado, no se ha encontrado un efecto biológico en muchos de
los genes que están asociados con la enfermedad que explique esa relación. Parece extraño
que estudios que analizan 500.000 SNP en varios miles de individuos arrojen resultados pobres
en cuanto a la predicción de riesgo, pero esto podría explicarse de varias maneras:
Explorando tantos SNP existe un elevado riesgo de encontrar falsas asociaciones
significativas. Esto se intenta corregir haciendo que solo se consideren significativas las
asociaciones con p < 10-7 o 10-8. Esto reduce la probabilidad de falsos positivos, pero
también disminuye la probabilidad de encontrar SNP verdaderamente relacionados con la
enfermedad. Así, para aumentar la potencia perdida al exigir más precisión, es necesario
aumentar el tamaño muestral.
Los *microarrays* empleados en los GWA no permiten detectar la influencia de SNP con
alelos raros, presentes en < 10% de la población. No se puede descartar que las
enfermedades prevalentes no sean el resultado de la combinación de variantes comunes
con efectos relativamente pequeños, sino de variantes infrecuentes con efectos
relativamente grandes, no identificables con GWA.
Tampoco puede descartarse que otras formas de variación genética, como los
polimorfismos de repetición o las variaciones en el número de copias (poco exploradas)
influyan de forma determinante en el riesgo de enfermedad. Además, es posible que los
mecanismos epigenéticos también influyan en este. Un metaanálisis16 de los GWA
publicados identifica 7 loci en el riesgo para padecer asma (Tabla 2). Además, se han
identificado otros 10 loci cercanos a TLR6, C11orf30, STAT6, SLC25A46, HLA-DQB1,
IL1RL1, LPP, MYC, IL2 y HLA-B que influyen en la sensibilización alérgica17. Sin embargo,
la magnitud del efecto estimado es escasa (odds ratio [OR], 0,5-1,5) y se ha establecido
que estas variantes genéticas predicen < 10% de la heredabilidad del asma.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/V0hPLiBHbG9iYWwgc3VydmVpbGxhbmNlLCBwcmV2ZW50aW9uIGFuZCBjb250cm9sIG9mIGNocm9uaWMgcmVzcGlyYXRvcnkgZGlzZWFzZXM6IGEgY29tcHJlaGVuc2l2ZSBhcHByb2FjaCBbSW50ZXJuZXRdLiAyMDA3IFtjaXRhZG8gMTQgZGUgbWF5byBkZSAyMDE1XS4gRGlzcG9uaWJsZSBlbjogPGh0dHA6Ly93d3cud2hvLmludC9nYXJkL3B1YmxpY2F0aW9ucy9HQVJEX01hbnVhbC9lbi8+Lg==
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28822787
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21804549
http://books.ec-europe.com/files/58f78159-11a4-4344-9fca-2c80ac18103c/58f89f5b-80e4-48c4-a669-7e4cac18103c/Tabla_26_02.png
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23817571
ec-europe - ISBN 978-84-09-01621-1 - 21/02/2019 8
Tabla 2. Genes relacionados con aumento de riesgo de asma
Genes Función biológica
HLA-DQ
Codifican macromoléculas
de clase II, que se unen a los
péptidos antigénicos para
ser presentados a las células
T
IL33
Codifica la producción de es-
ta alarmina
ORMDL3/GSDMB
Genes próximos, situados en
el locus 17q12-21. El primero
codifica la producción de OR-
M1-like 3, una proteína trans-
membrana que influye en la
regulación de la producción
de esfingolípidos, proceso
que puede iniciar la inflama-
ción
IL1RL1/IL18R1
El segundo codifica la pro-
ducción de gasdermina B,
que participa en la diferencia-
ción de células epiteliales
IL2RB
Situados en el locus 2q12,
codifican receptores para
IL33, alarmina involucrada
en la iniciación de la respues-
ta inflamatoria
SMAD3
Codifica la subunidad beta
para el receptor de IL2, rele-
vante en la proliferación de
linfocitos T y B
TSLP
Familia de proteínas que son
moduladoras transcripcio-
nales
Gen que codifica esta alar-
mina
Factores externos relevantes en el desarrollo del asma
En conjunto, todos estos factores externos se denominan “exposoma” y este concepto incluye
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tres tipos de exposiciones:
Ambiente externo general, que incluye factores como residencia (rural/urbana), clima,
polución y factores socioeconómicos.
Ambiente externo específico, que incluye dieta, actividad física, tabaquismo, infecciones y
ocupación profesional.
Ambiente interno, que incluye las manifestaciones biológicas y metabólico-toxicológicas
que son consecuencia de la exposición externa.
Burbank et al. han publicado una revisión exhaustiva sobre los determinantes ambientales de
asma y alergia en la vida temprana18, haciendo especial hincapié en la exposición microbiana,
la exposición alergénica y la exposición a la polución.
El aumento de la prevalencia de enfermedad alérgica, particularmente en países occidentales
desarrollados, ha coincidido con cambios medioambientales (vacunación universal, mejoras en
la atención sanitaria) que han reducido de forma significativa la exposición microbiana en la
infancia temprana. Muchos autores han propuesto que, en personas genéticamente
susceptibles, estos cambios en condiciones ambientales podrían alterar el normal desarrollo del
sistema inmunitario, afectando la susceptibilidad a la enfermedad alérgica, lo que es la base de
la llamada “hipótesis de la higiene”. La alteración temprana del microbioma, en el momento en
que madura el sistema inmunitario, parece jugar un papel importante en la susceptibilidad para
padecer enfermedades alérgicas. El establecimiento del microbioma comienza in utero y es
probablemente el resultado de una transmisión maternofetal. De forma congruente con ello, la
diversidad de especies bacterianas en la infancia temprana se asoció de forma inversa con el
posterior desarrollo de sensibilización alérgica, rinitis alérgica y eosinofilia19. La colonización
bacteriana de las vías aéreas comienza pronto en la vida, y la colonización de las vías bajas
por S. pneumoniae, M. catarrhalis y H. influenzae se asocia con mayor eosinofilia en sangre y
elevados niveles de IgE, además de relacionarse con más reversibilidad con broncodilatación y
con el diagnóstico de asma a los 5 años20. Son varios los factores que influyen en esta
colonización temprana: antibioterapia prenatal y posnatal, tipo de parto y dieta (lactancia
materna o artificial).
También parece ser relevante el ambientemicrobiano externo, el tipo y la cuantía de exposición
microbiana a la que el niño se ve expuesto. Esto es precisamente lo que demostraron Stein et
al. en un maravilloso trabajo publicado en 201621. Estudiaron la incidencia de asma en niños
pertenecientes a dos comunidades (Amish y Hutterites) originarias de los Alpes de habla
germana. Mientras que los Amish han mantenido la práctica tradicional agrícola y ganadera
(con escasa mecanización y limitada a explotaciones familiares), los Hutterites explotan sus
granjas a gran escala y utilizan medios altamente mecanizados. Los autores confirmaron en
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28673399
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22153774
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17928596
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27518660
ec-europe - ISBN 978-84-09-01621-1 - 21/02/2019 10
este estudio una discrepancia en la incidencia de alergia y asma entre las dos comunidades
(baja en el caso de los Amish, similar a la de la población estadounidense en el caso de los
Hutterites). También demostraron una diferente composición bacteriana y una mayor carga de
lipopolisacáridos en muestras obtenidas de las casas de la población Amish. Al exponer
linfocitos plasmáticos de ambas poblaciones a lipopolisacáridos, las muestras de los Hutterites
expresaban una mayor presencia de citocinas propias de una respuesta inmune innata que
cuando los linfocitos procedían de sangre de Amish. Además, esta sangre presentaba una
firma genética definida por un aumento de la transcripción de genes asociados con respuestas
inmunes innatas, incluyendo aquellos implicados en la respuesta inmune innata a productos
bacterianos como factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) y factor de regulación
de interferón 7 (IRF7, interferon regulatory factor). Este estudio reforzaría la noción de que la
exposición a polvo procedente de granjas con riqueza microbiana activaría una respuesta
inmune innata proinflamatoria alternativa –que incluiría NFκβ e IRF7– que protegería del
desarrollo de asma. Se debe reseñar que los productos bacterianos podrían actuar también vía
receptores tipo Toll (TLR, Toll-like receptors) y MyD88 para activar la formación de células T
reguladoras (Treg) que favorecerían la tolerancia inmunitaria en superficies mucosas.
También se ha investigado con mucho interés el papel que pueden tener infecciones virales,
especialmente por virus respiratorio sincitial (VRS) y rinovirus, en el posterior desarrollo de
asma22. Así se ha demostrado que la demostración de sibilancias asociadas con el VRS
durante la infancia temprana era el factor predictor más importante de persistencia de
sibilancias a la edad de 3 años y de diagnóstico de asma a los 6 años23. Lamentablemente, no
se ha podido desarrollar una vacuna eficaz contra este virus, una estrategia que podría ser muy
útil para reducir la incidencia de asma.
Por otra parte, sabemos que la sensibilización alérgica es un factor crítico de riesgo para el
desarrollo de asma en la infancia, aumentando este riesgo de 4 a 10 veces24. Tanto alérgenos
domésticos (hongos, ácaros, cucarachas, roedores, etc.) como exteriores (pólenes, césped,
hierba, etc.) son claros y críticos factores desencadenantes de la enfermedad. La exposición a
alérgenos de ácaros, perro y gato en las fases tempranas de la vida y su continuación en la
infancia determinan el curso de la hiperrespuesta bronquial y el empeoramiento de la función
pulmonar25.
Tradicionalmente se ha mantenido que la sensibilización alérgica no es un mero
desencadenante del asma, sino que puede ser su causa directa. Pero es bien sabido que la
sensibilización alérgica no es un factor necesario ni suficiente para padecer asma: hay
asmáticos sin alergia y alérgicos que no padecen asma. Los conocimientos actuales en la
patogenia del asma (que serán comentados más adelante) apuntan a la disfunción epitelial
como primer paso en el desarrollo del proceso inflamatorio. Los alérgenos actuarían sobre un
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22444510
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27312820
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2377175
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16935687
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epitelio disfuncional y provocarían la sensibilización alérgica y (en un segundo paso) el
desarrollo del proceso inflamatorio. Si la sensibilización alérgica fuese causa de asma, la
evitación alergénica debería curarla. Hace años, Piacentini et al.26 publicaron que la evitación
alergénica en 20 niños con asma alérgica, que pasaban un tiempo en un ambiente de montaña
a 1.756 m sobre el nivel del mar, conllevaba una reducción de la liberación antígeno-inducida
de histamina por basófilos, de la hiperrespuesta bronquial y de los niveles sanguíneos de IgE
específica. Pero, ¿estarían realmente curados estos niños? ¿Estaría curado un niño con una
inmunodeficiencia grave al ser mantenido de forma indefinida en un ambiente aséptico? Pienso
que esto es algo más que discutible. Quizás el único caso en el que se ha demostrado una
definitiva curación del asma sea en pacientes con asma ocupacional después de la supresión
antigénica, pero en la mayoría de los casos la re-exposición conlleva la recurrencia de los
síntomas27 y el proceso inflamatorio puede perpetuarse incluso sin exposición continuada al
alérgeno. Mientras que la implicación de la sensibilización alérgica en la patogenia del asma
está clara, la relación causal entre la exposición alergénica individual y el desarrollo de la
enfermedad ha sido mucho más difícil de delinear, probablemente por la complejidad de
interacciones entre diferentes factores ambientales, el momento y la dosis de la exposición y la
predisposición genética.
Por último, se ha demostrado que los contaminantes ambientales pueden exacerbar los
síntomas de asma y también podrían tener un papel en el desencadenamiento de la
enfermedad28. Esta contaminación ambiental es compleja y está formada por componentes
inorgánicos (p. ej., hidrocarburos aromáticos policíclicos, derivados del aceite) y orgánicos
(pólenes, endotoxinas, esporas). La cohorte “Spanish Infancia y Medio Ambiente” examinó la
asociación entre la polución debida al tráfico (PDT) durante los diferentes trimestres de la
gestación sobre la función pulmonar de niños de 4 a 5 años. La exposición a niveles más
elevados de benceno y dióxido de nitrógeno (NO2) durante el segundo trimestre se asoció con
un incremento en el riesgo de ver significativamente reducida la función pulmonar29. Además, la
exposición posnatal a PDT, sobre todo durante los primeros años de vida, influye de forma
determinante en la función pulmonar adulta y en el riesgo de asma. Un reciente estudio
longitudinal que recopiló datos de cohortes compuestas por niños nacidos en países nórdicos
(más de 14.000) y evaluó la relación de las concentraciones anuales de polución ambiental
(desde el nacimiento a los 14-16 años) con la incidencia y prevalencia de asma encontró que
un exceso de exposición al NO2 y partículas de polución ambiental se asociaba con mayor
riesgo de asma a lo largo de la adolescencia30. Desde el punto de vista de la patogenia, se ha
investigado que la exposición a partículas de polución puede facilitar el desarrollo de asma a
través de un estrés oxidativo que promueve modificaciones epigenéticas que regulan la
expresión genética de células Treg a través de microARN y metilación del ADN31,32.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7693784
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16957957
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ec-europe - ISBN 978-84-09-01621-1 - 21/02/2019 12
El nexo entre los factores intrínsecos y extrínsecos
Como se decía antes, no se ha podido demostrar con claridad cuál es la interrelación entregenética y medio ambiente, y en la actualidad se invocan mecanismos epigenéticos. La
hipermetilación de las citosinas situadas en las islas CpG conduce a una inhibición de la
expresión génica, mientras que la hipometilación lleva a la transcripción activa. Además, se han
identificado potenciadores que regulan la expresión génica. Promotores y potenciadores actúan
en el contexto de modificaciones de las histonas, siendo la metilación y acetilación las más
frecuentes. Otros integrantes del epigenoma (que, por tanto, tienen la propiedad de regular la
expresión génica) son los ARN no codificantes (microARN y ARN largos, intergénicos y no
codificantes). La clave está en que, aunque algunos mecanismos epigenéticos son heredables
(como la metilación del ADN y los perfiles de modificación de histonas), estos también pueden
verse muy influenciados por el medio ambiente. Una reciente y exhaustiva revisión de todo ello
puede verse en el artículo de Yang et al.33. Los procesos epigenéticos trasladan las
exposiciones ambientales que confieren riesgo de padecer asma a cambios en la cromatina,
modificando el perfil de expresión génica y la actividad de células implicadas en la
fisiopatología de la enfermedad. Tanto la metilación del ADN como las modificaciones de las
histonas son mutables y dinámicas y pueden responder a cambios ambientales. Está bien
establecido qué mecanismos epigenéticos regulan la expresión de factores de transcripción y
de citocinas importantes en la diferenciación de las células T34-41.
FISIOPATOLOGÍA
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de la vía aérea de naturaleza heterogénea
que clásicamente se ha asociado a una respuesta inflamatoria del tipo Th2. Durante la década
de los 80 se profundizó en el conocimiento de la funcionalidad de los linfocitos T y se
identificaron dos tipos de respuestas colaboradoras: la Th1 y la Th2. La respuesta Th1 es
altamente efectiva en la eliminación de patógenos intracelulares y la Th2 es de gran
importancia en la eliminación de microorganismos extracelulares y parásitos. Esta división en
dos subtipos se basó en los paneles de citocinas que los linfocitos eran capaces de secretar
una vez activados, y con los que modulaban la función de diversos tipos celulares. Se
denominó Th1 a los linfocitos que migran a los tejidos infectados y colaboran en la activación
de los macrófagos; son secretores de interferón γ (IFN-γ) e interleucina 2 (IL-2). Se denominó
Th2 a los linfocitos que permanecen fundamentalmente en los tejidos linfoides y colaboran en
la activación de los linfocitos B (LB); liberan IL-4, IL-5 e IL-13. La diferenciación en Th1 o Th2 a
partir de los linfocitos novatos (naive) se determina en la sinapsis inmunitaria, en función de las
citocinas que están presentes y que funcionan como terceras señales durante el proceso de
activación. La respuesta Th2 puede ocurrir en asmáticos alérgicos y no alérgicos, y los triggers
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28673400
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16724115
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12097365
ec-europe - ISBN 978-84-09-01621-1 - 21/02/2019 13
que la desencadenan son bien conocidos en el primer caso y no tanto en el segundo. Como se
apuntaba en la definición de la enfermedad, el asma es un proceso complejo que puede tener
bases biológicas diferentes (endotipos) que se expresan en diversas variantes clínicas
(fenotipos). En esta sección se expondrán de forma resumida estas variantes biológicas, algo
fundamental para comprender la heterogeneidad de la enfermedad y también los mecanismos
de acción de los anticuerpos monoclonales que se están empleando actualmente (y que se
usarán en un futuro) para el tratamiento del asma grave.
Asma alérgica
Fase de sensibilización
El antígeno (Ag) puede atravesar directamente la barrera epitelial (que está dañada en
asmáticos) y ser captado por una célula presentadora de antígenos (habitualmente las células
dendríticas). Estas células tienen “receptores de reconocimiento de patrones” (RRP) que
pueden reconocer un amplio rango de estructuras como componentes bacterianos o alérgenos.
Hay otras células que pueden presentar antígenos -células presentadoras de antígenos no
profesionales- como las células epiteliales, los fibroblastos, los LTγδ, los basófilos o los
eosinófilos. Muchos alérgenos están “contaminados” con agonistas de los RRP, lo que induce
la maduración de las células dendríticas y su migración a los ganglios linfáticos.
Como hemos dicho antes, existe una susceptibilidad genética para sensibilizarse a ciertos
alérgenos y la hay también para padecer asma, pero, además, son determinantes algunas
propiedades intrínsecas de los alérgenos. Los diferentes alérgenos tienen una capacidad
individual para inducir síntomas. La sensibilización IgE a ácaros afecta al 25-30% de la
población y supone un importante factor de riesgo para sufrir asma. En contraste, la presencia
de IgE a pólenes no es claramente un factor de riesgo para asma crónica, y el riesgo de asma
atribuible a la sensibilización IgE a alérgeno de gato está fuertemente modulado por cofactores
como el nivel de IgG4. La mayoría de los alérgenos son proteínas o glucoproteínas, pero no
hay ningún dato distintivo que permita diferenciar los que causarán alergia de los que no. Se ha
especulado que la “potencia antigénica”, entendida como la capacidad de que un individuo
sensibilizado a ese antígeno padezca síntomas, podría ser atribuida al hecho de que la
mayoría de los alérgenos no tienen homólogos bacterianos (proteínas o glucoproteínas
similares en las bacterias). Sin embargo, este hecho ha sido puesto en entredicho con estudios
que han relacionado el riesgo de sufrir asma con la presencia de IgE específica contra
enterotoxina del Staphylococcus aureus. Es posible que la función biológica del alérgeno
influya en su “asmagenicidad” (p. ej., el alérgeno Der p, presente en los ácaros, pertenece a la
familia de las cisteína-proteasas y es capaz de aumentar el nivel de CD23 soluble). Además,
algunos alérgenos poseen la capacidad de abrirse paso a través de la barrera epitelial.
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El papel de la exposición alergénica (dosis, momento) sigue siendo controvertido. En el caso de
los ácaros, parece haber una dosis-respuesta lineal, pero en el caso de la sensibilización a las
mascotas la curva dosis-respuesta tendría una forma acampanada, y dosis elevadas del
antígeno tendrían efectos protectores. Ello podría ser atribuido al diferente tamaño de los
*carriers* para cada antígeno. En el momento presente no hay consenso acerca de la edad, la
dosis y los mecanismos por los que la exposición alergénica puede causar sensibilización y
síntomas.
También se ha demostrado la génesis de respuestas alérgicas a través de RRP,
concretamente los TLR de las células epiteliales, cuya activación puede liberar linfopoyetina del
estroma tímico (TSLP, thymic stromal lymphopoietin), IL-25 e IL-33 (las llamadas “alarminas”),
que son inductores de una respuesta inflamatoria Th2.
Además de las células dendríticas clásicas, existen las células dendríticas plasmocitoides. En
estudios experimentales, las células dendríticas de esta subclase, “cargadas” con el antígeno,
pueden actuar como supresoras de la inflamación, lo que explica en parte el desarrollo de
tolerancia inmunitaria.
Las células dendríticas presentan el antígeno, en conjunto con las macromoléculas del
complejo principal de histocompatibilidad tipo II, para que sea reconocido por el receptor TCR
del linfocito T. Los linfocitos naive se diferencian entonces (en un ambiente citocínico
adecuado, con predominio de IL-4, TSLP, IL-25 e IL-33) en linfocitos T helper 2 (LTh2). La
identidad de las células responsables de este ambiente rico en IL-4 está en discusión, pero se
cree que podría ser el basófilo (algunosestudios in vitro han demostrado su capacidad para
presentar antígenos e iniciar la diferenciación Th2 en ausencia de células dendríticas).
Mediante su interacción con la IL-4 (y también la IL-13, aunque en menor medida), se produce
el switch o cambio de isotipo de las células B para producir IgE en lugar de IgG. Otro tipo de
células, las células linfoides innatas tipo 2 (ILC2), son grandes productoras de IL-4 e IL-13. De
ellas se hablará detalladamente más adelante.
Se cree que la síntesis de IgE puede ocurrir por dos vías biosintéticas, bien mediante un
cambio de idiotipo “directo”, previa producción de IgM, que ocurre en los centros germinales de
células B, o a través de un cambio de idiotipo “secuencial”, desde la IgM a la IgG1 y desde esta
a la IgE, que puede producirse fuera de los centros germinales.
Estudios in situ en la mucosa nasal mostraron que la expansión de células B productoras de
IgE específica aumenta de forma importante después de la exposición antigénica,
principalmente a través del switch desde IgG. La mayoría de la IgE procede de células
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plasmáticas de corta vida media. Una pequeña fracción de células plasmáticas productoras de
IgE específica se localiza en la médula ósea (MO) y podría proveer un nivel sostenido de IgE
en sangre. La fase de sensibilización aparece reflejada en la figura 2.
Figura 2. Fase de sensibilización alérgica.
IL: interleucina; LTh2: linfocito T helper 2; TSLP: linfopoyetina del estroma tímico.
La IgE es el isotipo de inmunoglobulina con más baja concentración en sangre (en torno a
50-200 ng/ml frente a 10 mg/ml de la IgG) y sus niveles están estrechamente regulados. Se
encuentra fundamentalmente en el espacio extravascular. Su recambio plasmático es rápido,
con una vida media en torno a 2,5 días, la más corta de todos los isotipos de Ig. Las respuestas
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mediadas por IgE son transitorias y muy robustas, lo que minimiza la reactividad cruzada que
podría desencadenar reacciones anafilácticas no deseadas.
Las inmunoglobulinas consisten en dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L). Las
cadenas pesadas de tipo γ2, α2 y µ2 presentan entre el primer y segundo dominios constantes
una secuencia de aminoácidos sin homología con otros dominios, denominada región bisagra o
región Fx. Se trata de una zona rica en prolina, que confiere flexibilidad y que hace que los dos
brazos Fab (fragmento de la Ig que interactúa con el Ag) puedan rotar independientemente uno
respecto del otro, formando ángulos variados respecto a Fc (fragmento de la Ig que realiza las
funciones efectoras). Las cadenas pesadas ɛ2 y δ2 carecen de región bisagra, pero en su lugar
poseen un dominio adicional (CH2) de 110 aminoácidos, que cumple un papel semejante.
La IgE se produce en dos formas: en forma de receptor de membrana del linfocito B, que se
encuentra en la superficie de los linfocitos B en los que se ha producido el switch a productores
de IgE, y en forma secretada, que es producida por las células plasmáticas. La IgE de
membrana media la captación del antígeno y la presentación por los linfocitos B y, en
combinación con las señales coestimuladoras, induce la proliferación y diferenciación del
linfocito B. La IgE de membrana señaliza a través de la molécula CD79, que contiene un motivo
activador basado en tirosina. Se ha demostrado la relevancia de esta IgE unida a la membrana
en las respuestas primarias y secundarias mediadas por IgE. La cola citoplasmática de la IgE
influencia la calidad y cantidad de la respuesta a IgE. La IgE se une a sus receptores en células
del sistema inmunitario situados en los tejidos y en la circulación. Existen dos receptores para
la IgE: receptor de la IgE de alta afinidad (FcεRI) y un receptor de IgE de baja afinidad (FcεRII o
CD23). El FcεRI se expresa en mastocitos y basófilos, y su activación inicia la degranulación
celular, con la producción de eicosanoides y de citocinas. En el hombre, el FcεRI se expresa
también en células dendríticas y macrófagos, cuya activación media la internalización de los
antígenos unidos a la IgE para su procesamiento y presentación en la superficie celular, así
como la producción de citocinas que promueven la diferenciación de respuestas inmunitarias
de tipo Th2. El receptor de alta afinidad es un complejo tetramérico con una subunidad α, una
subunidad β y dos subunidades γ en mastocitos y basófilos. La subunidad γ es el componente
de señalización del receptor. El FcεRII se expresa en todos los linfocitos B, sobre los que
regulan la producción de IgE y facilitan el procesamiento y la presentación del antígeno.
También se expresa en macrófagos y células epiteliales, en las cuales media la captación del
complejo IgE-antígeno. El receptor de baja afinidad se expresa como un complejo
homotrimérico. En los últimos años se ha visto que la acción de la IgE va mucho más allá de la
mera degranulación de mastocitos y que puede influir en la respuesta inmune antiviral y
también en otros pasos y sobre otras células responsables de la inflamación crónica en el
asma42,43.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24625841
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25156315
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Fase clínica aguda
Hasta este momento se ha detallado una fase preclínica, de sensibilización. Se ha llevado a
cabo la presentación antigénica, la diferenciación de los linfocitos T naive y el switch de
linfocitos B para producir IgE-específica. Solo subsiguientes contactos con el antígeno
desencadenarán la liberación de mediadores por parte de las células efectoras y, por lo tanto,
los síntomas. En la etapa de desencadenamiento o inflamación aguda se reconocen, a su vez,
dos fases, una inicial y una tardía. En la fase inicial, tras una reexposición al antígeno, se
produce su unión a los anticuerpos fijados a las células, lo que provoca la activación y
liberación con gran rapidez de diversos mediadores preformados y de otros sintetizados de
novo. Se inicia a los 10-15 min de la exposición, alcanza un máximo a los 30 min y se resuelve
generalmente al cabo de 1-3 h (Figura 3). La acción de los mediadores determina un aumento
de la permeabilidad vascular, vasodilatación, contracción del músculo liso bronquial y visceral,
e inflamación local. La fase tardía se desarrolla sin que exista una nueva exposición al antígeno
y ocurre después de 3-4 h de la exposición inicial, alcanzando un máximo a las 6-12 h.
Involucra el reclutamiento de células, principalmente eosinófilos y linfocitos Th2, lo que
aumenta la producción de mediadores, que mantienen y exacerban el proceso inflamatorio. No
ocurre en todos los asmáticos (60% de adultos y 80% de niños) y parece estar determinada por
la naturaleza del antígeno (> 75% de los casos de alergia a ácaros o gato, pero menos
frecuente en el caso del polen). La respuesta inflamatoria a la exposición alérgica determina un
aumento de la hiperrespuesta bronquial, que puede durar semanas.
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Figura 3. Fase de inflamación aguda.
FcεRI: receptor de la IgE de alta afinidad; IL: interleucina; IgE: inmunoglobulina E; LTC4: leucotrieno C4;
LTD4: leucotrieno D4; LTE4: leucotrieno E4; PAF: factor activador de las plaquetas; PGD2: prostaglandina
D2; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa.
En la fase inicial, los mediadores preformados que se liberan son de vida media corta y, por
tanto, sus potentes efectos se limitan a las inmediaciones donde ocurrió la activación del
mastocito. Los efectos de la fase tardía también suceden inicialmente en el sitio de activación,
pero en este caso las célulasreclutadas que intensifican y amplifican la respuesta determinarán
la rapidez con la que se resolverá la inflamación y, por ende, las consecuencias que producirá
en el individuo. Los mediadores preformados se encuentran ya sintetizados y almacenados
dentro de los gránulos de los mastocitos y basófilos, dispuestos para ser liberados una vez que
ocurre la activación. La liberación ocurre por exocitosis y se denomina muchas veces
degranulación, proceso que asegura que los mediadores preformados rápidamente se
encuentren en el sitio de lesión, lo que permite diferenciarlos de los mediadores que deben ser
sintetizados de novo. Los principales mediadores preformados son las aminas biógenas, los
proteoglucanos y las proteasas neutras. La histamina es la principal amina vasoactiva humana
y constituye el principal componente de los gránulos. Los mastocitos contienen prácticamente
el total de la histamina almacenada en los tejidos normales. Los basófilos son la fuente
principal de la histamina de la sangre. Esta amina se une a diversos tipos celulares que
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expresan diferentes clases de receptores de histamina (H1, H2, H3). La unión de este mediador
a su receptor en la superficie de la célula diana desencadena una cascada de señalización
intracelular que da lugar a diferentes modificaciones según el tipo celular. Sus efectos son:
aumento de la permeabilidad vascular por contracción de células endoteliales, y contracción del
músculo liso (broncoespasmo). Los mediadores sintetizados de novo son de dos tipos: lipídicos
y citocinas. Los mediadores lipídicos más importantes son derivados del ácido araquidónico por
la vía de la lipooxigenasa y de la ciclooxigenasa. Ejercen efectos sobre los vasos sanguíneos,
el músculo liso de los bronquios y los leucocitos.
En la vía de la ciclooxigenasa, el principal mediador es la prostaglandina D2 (PGD2). Esta se
une a receptores de las células musculares lisas y produce vasodilatación y broncoconstricción,
estimula la quimiotaxis de neutrófilos y su acumulación en los focos de inflamación. Los
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) bloquean la vía de la enzima ciclooxigenasa,
determinando un desvío hacia la vía de la lipooxigenasa. En la vía de la lipooxigenasa, los
principales mediadores son los leucotrienos (LT) C4 y sus productos de desintegración D4 y
E4. En su conjunto, los LT C4, D4 y E4 se denominan sustancias de reacción lenta de la
anafilaxia y son fundamentales en la patogenia del asma. Los LT producidos por los mastocitos
se unen a receptores específicos de las células musculares l isas y provocan
broncoconstricción.
Recientemente se ha descrito un tercer tipo de mediador, el factor activador de las plaquetas
(PAF, platelet-activating factor). Este no proviene del ácido araquidónico sino de la acetilación
del lisofosfoglicérido. Debe su nombre a la capacidad de producir agregación plaquetaria. Es
broncoconstrictor por acción directa, produce retracción de las células endoteliales y puede
relajar el músculo liso vascular. Su tiempo de acción es corto porque se desintegra
rápidamente.
Mastocitos y basófilos son células efectoras después de la exposición alergénica, pero además
son también capaces de producir citocinas que participarán en el proceso inflamatorio crónico,
que es la base patogénica del asma. El entramado de mediadores de la inflamación asmática
será descrito posteriormente.
La exposición crónica a dosis bajas de alérgenos ambientales no provoca una respuesta tardía,
pero sí un aumento de la hiperrespuesta bronquial y eosinofilia de la vía aérea.
Fase de inflamación crónica
En la realidad, los procesos de inflamación aguda y crónica no son sucesivos, sino que se
superponen. En un patrón inflamatorio crónico pueden ocurrir sucesivas exposiciones al Ag que
desencadenen respuestas inmediatas. La inflamación crónica bronquial de origen alérgico
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puede ser iniciada por diferentes mecanismos. La interacción entre Ag e IgE en los mastocitos
produce la liberación de IL-3, IL-4, IL-5 e IL-6. Además, el LTE4 puede dar lugar a quimiotaxis
eosinofílica en asmáticos alérgicos (Figura 4). La inflamación bronquial es mayor en aquellos
asmáticos que desarrollan una respuesta tardía.
Figura 4. Inflamación crónica en asma alérgica.
DC: célula dendrítica; IFN: interferón; IgE: inmunoglobulina E; IL: interleucina; NKT: célula natural killer;
SCF: factor de células madre.
Las células dendríticas mieloides (recordemos que las plasmocitoides ejercen un efecto
inhibitorio sobre el proceso de inflamación en el asma), concretamente las de tipo 2 (más
frecuentes que las de tipo 1 en el asma), pueden inducir la producción de citocinas Th2 (IL-4,
IL-5, IL-13) por los linfocitos T a través de una sobrerregulación con trombomodulina después
de una exposición alérgica. Localmente, las células dendríticas pueden reclutar eosinófilos.
Las células NK (natural killer) son un importante componente de la inmunidad innata, no
adquirida, y también de la vigilancia antitumoral. Estas células son linfocitos innatos que
expresan un muy conservado TCR y otros receptores característicos de esta célula. Son
http://books.ec-europe.com/files/58f78159-11a4-4344-9fca-2c80ac18103c/58f89f5b-80e4-48c4-a669-7e4cac18103c/Figura_26_04.png
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seleccionadas y restringidas por las macromoléculas del complejo principal de
histocompatibilidad tipo I y reconocen glucolípidos exógenos y endógenos. La activación de las
células NK por estos glucolípidos da lugar a la producción de importantes cantidades de
citocinas Th1 y Th2, como IFN-γ e IL-4. Esta función les dota de potentes efectos
inmunodiferenciadores antes del desarrollo de una respuesta inmune adaptativa. Se
encuentran células NK en el pulmón y su número aumenta en respuesta al contacto con el
antígeno. Sin embargo, su función en el asma es todavía controvertida. Estudios in vivo con
ratones han demostrado que pueden contribuir a la inflamación asmática y a la hiperreactividad
bronquial de forma independiente al “cebado” con antígeno. Su rápida liberación de citocinas
Th2 promueve el desarrollo de una respuesta inflamatoria de este tipo. Además, una subclase
de NK produce IL-13 de forma preferente y expresa el receptor para la IL-25 liberada por las
células epiteliales. Los estudios diseñados para medir la cuantía de células NK en la respuesta
inflamatoria asmática han resultado contradictorios hasta la fecha, probablemente por las
dificultades técnicas que entraña el “marcaje” de este tipo celular.
Los LTh2 son quizás la célula más relevante en el mantenimiento de la inflamación crónica.
Producen gran diversidad de citocinas, siendo las más importantes IL-4, IL-5 e IL-13. La IL-4 y
la IL-13 promueven la inflamación a través de su acción sobre LB y eosinófilos y el remodelado
a través de su acción sobre fibroblastos, células musculares lisas, epitelio y células dendríticas.
La IL-5 es crucial para la supervivencia de los LB y para la maduración y activación de
eosinófilos.
Algunos pacientes muestran un predominio de LTh1 bajo la influencia de IL-18, productores en
especial de IL-2 e IFN-γ, pero esto no es lo característico del asma alérgica.
Antes se ha hablado de que las ILC2 son estimuladas por IL-25 e IL-33, proceso que puede ser
independiente del antígeno, y que tienen el potencial de diferenciarse a macrófagos o
granulocitos al mismo tiempo que producen una notable cantidad de citocinas Th2. Sobre esta
célula se volverá con más detalle más adelante.
Los LT17 son una subclase de células CD4 recientemente descubiertas que requieren para su
maduración (aunque no es suficiente para ello) IL-6 y factor de crecimiento transformante β
(TGF-β, transforming growth factor). Producen IL-17, IL-21, IL-22 y pequeñas cantidades de
IFN-γ. Estudios recientesparecen apuntar a que actúan reclutando neutrófilos y provocando
resistencia a los corticoesteroides. Además, interfieren con la producción de eotaxina por las
células epiteliales y, por tanto, podrían regular el equilibrio de eosinófilos/neutrófilos en la vía
aérea.
Las células Th9 son células T CD4 positivas que producen IL-9, elevada en pacientes atópicos.
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Estas células promueven la respuesta alérgica, posiblemente a través de la activación de
mastocitos.
Las células Treg se caracterizan por liberar IL-10 y TGF-β, que pueden inhibir las respuestas
inflamatorias alérgicas. Las Treg están disminuidas en asmáticos.
Asma T2 no alérgica
Como ya se ha comentado, la inflamación Th2 puede ocurrir tanto en asmáticos alérgicos como
en no alérgicos pero, mientras que los triggers que desencadenan la respuesta son bien
conocidos en este último caso, no lo son tanto en el primero44. Recientemente se aislaron ILC2
en grandes cantidades en los pólipos nasales de pacientes con rinosinusitis crónica y asma no
alérgica, eosinofílica, de inicio tardío45. Después de ser estimuladas por citocinas procedentes
del epitelio bronquial (IL-25, IL-33, TSLP) como consecuencia de la acción de virus, bacterias o
irritantes, las ILC2 producen grandes cantidades de IL-5, IL-13 y, en menor cuantía, IL-4. Esta
producción elevada de IL-5 podría explicar el alto grado de eosinofilia existente en el asma no
alérgica (Figura 5).
Figura 5. Inflamación Th2 no alérgica en el asma.
IL: interleucina; L NK: linfocito natural killer; TSLP: linfopoyetina del estroma tímico.
Todo esto explica que la inflamación Th2 en pacientes alérgicos y no alérgicos presente más
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23921745
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21909091
http://books.ec-europe.com/files/58f78159-11a4-4344-9fca-2c80ac18103c/58f89f5b-80e4-48c4-a669-7e4cac18103c/Figura_26_05.png
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similitudes que diferencias, como es bien sabido desde el clásico estudio de Humbert46. Incluso
el mediador por excelencia de la respuesta alérgica -la IgE- podría tener un papel relevante en
la respuesta inmunitaria del asma no alérgica Th2 de acuerdo con las siguientes hipótesis:
Los pacientes con asma no atópica pueden producir IgE específica a nivel local (no
detectable a nivel sistémico) que podría ser relevante en el proceso inflamatorio
subyacente. Mouthuy et al.47 diseñaron un interesante estudio para el que reclutaron 53
pacientes con asma (24 atópicos con pruebas positivas -al menos para D. pteronyssinus
[DP]- y 29 no atópicos) y 25 controles sanos no atópicos. La gravedad del asma fue similar
en ambos grupos de asmáticos. Midieron en el esputo IgE total e IgE específica para DP
(DP-IgE). Encontraron que los no atópicos tienen más IgE total y más IgEDP que los
controles. No había diferencias significativas entre los no atópicos y los atópicos. Además,
se apreció más eosinofilia y más IL-5 en los no atópicos que en los controles.
Los pacientes con asma no atópica producen IgE específica, no contra los aeroalérgenos
comunes, pero sí contra superantígenos (proteínas bacterianas o virales que tienen la
capacidad de estimular gran número de células T y que no requieren procesamiento
fagocítico), y esta inmunización sería relevante en la patogenia del proceso asmático. El
estudio GALEN evaluó la prevalencia en Europa de IgE específica contra enterotoxinas de
S. aureus (SE-IgE). Se encontró una prevalencia del 29% sin variaciones geográficas y, lo
que es más importante, la concentración sérica de IgE era más elevada en las personas
con positividad de SE-IgE que en las que tenían un prick-test positivo. Un resultado positivo
para SE-IgE se asoció significativamente con el diagnóstico de asma (OR, 2,10) de forma
independiente al resultado del test cutáneo48. Bachert et al. diseñaron un estudio con 69
controles, 152 asmáticos no graves y 166 con asma grave para medir los niveles de IgE
total, SE-IgE, IgE específica para ácaros e IgE específica para polen. Se encontró que la
positividad de SE-IgE era considerablemente mayor en asmáticos graves (59%) que en
controles (13%). Además, el 21% de los asmáticos graves con positividad a la enterotoxina
eran no atópicos. La presencia de SE-IgE suponía riesgo para asma (OR, 7,25) y asma
grave (OR, 11), mientras que la presencia de IgE para ácaros o polen no aumentaba el
riesgo de sufrir la enfermedad o que esta fuese más grave49.
Las células dendríticas plasmocitoides juegan un papel crucial en la respuesta inmune
innata frente a infecciones (predominantemente virales), pero también están envueltas en
respuestas inmunes de tipo alérgico. Actúan en la encrucijada en la que confluyen la
respuesta inmune innata y adaptativa, influenciando a cada una de ellas. Un ejemplo de
ello es que la unión de la IgE al receptor de alta afinidad de su superficie (cuya expresión
depende de los niveles circulantes de IgE) disminuye la actividad antiviral de las células
dendríticas. Por lo tanto, una disminución en la expresión de estos receptores por acción
del omalizumab aumentaría la capacidad de estas células para evitar infecciones virales,
hipótesis que expone Lommatzsch en un artículo de revisión50. Un ejemplo de esto sería el
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8912771
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21474647
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24117882
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22738677
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23709757
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estudio publicado por Busse et al.51, en el que se apreció que el tratamiento anti-IgE abolía
por completo los picos de exacerbaciones asmáticas que ocurren en primavera y otoño,
característicamente relacionados con infecciones por Rhinovirus.
Volviendo a la reacción inflamatoria que se representa en la figura 5, es importante precisar
que las células epiteliales bronquiales (CEB) son la primera línea de defensa contra estímulos
nocivos. Se activan bien por la acción enzimática directa de alérgenos o bien mediante la
activación de los ya comentados RRP: TLR, receptores tipo RIG (RIG-1-like), receptores tipo
NOD (NLR, NOD-like receptors) y lectinas tipo C. Los RRP detectan rápidamente y responden
a patrones moleculares asociados a patógenos. Algunos alérgenos también producen especies
reactivas de oxígeno que pueden activar células dendríticas o CEB a través de una señal
mediada por NFκB. Después de la exposición alergénica, las CEB liberan quimiocinas que
atraen diversas células (células dendríticas, eosinófilos, basófilos, ILC2, Th2, Treg). Esto se
describe en la figura 6.
Figura 6. La célula epitelial en la respuesta inflamatoria Th2.
LTh2: linfocito T helper 2; LTreg: linfocito T regulador; NLR: receptores tipo NOD; RLR: receptores tipo RIG;
TLR: receptores tipo Toll; TSLP: linfopoyetina del estroma tímico.
Merece la pena detenerse un poco en las ILC2, que cada vez cobran mayor relevancia en el
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21410369
http://books.ec-europe.com/files/58f78159-11a4-4344-9fca-2c80ac18103c/58f89f5b-80e4-48c4-a669-7e4cac18103c/Figura_26_05.png
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ec-europe - ISBN 978-84-09-01621-1 - 21/02/2019 25
asma. Las células linfoides innatas son un grupo de células del sistema inmunitario innato que
no responden de forma antigenoespecífica (carecen de receptores presentes en otros linajes: B
y T). Son células no T, no B, no efectoras. Se clasifican según las citocinas que pueden
producir: ILC1 (IFN-γ y TNF), que incluyen las células CLI1 y NK; ILC2 (IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13),
e ILC3 (IL-17 e IL-22). Estímulos como los alérgenos o las infecciones parasitarias llevarían a la
liberación desde el epitelio de factores inductores de las ILC2 (IL-25, IL-33, TSLP [con un
importante papel en la maduración de las células T a través de la activación de las células
presentadoras de antígeno]).Estas citocinas inducen la proliferación de las ILC2 y su
producción de citocinas Th2. Más recientemente, se ha podido comprobar que prostaglandinas
y leucotrienos pueden inducir la expansión de estas células. Dicha expansión se puede llevar a
cabo por el reclutamiento de ILC2 o por la proliferación in situ de células residentes. Los
resultados hasta la fecha indican que la IL-25, la IL-33 y la TSLP son capaces de activar las
ILC2, pero la contribución relativa de cada una de estas citocinas depende del tejido, del
contexto experimental y del estado de la enfermedad.
Estudios en ratones han puesto de relieve que las ILC2 producen principalmente IL-5 e IL-13.
La IL-4 la producen en mucha menor cantidad y, por lo tanto, no son capaces de dar lugar a
una respuesta inflamatoria mediada por IgE (el proceso de diferenciación inmune a Th2 es muy
dependiente de la IL-4, pero recientes estudios han destacado la importancia de la IL-13). De
esta forma, las ILC2 serían una fuente temprana de IL-13, factor que promovería la
diferenciación de los linfocitos T naive (CD4+) en células Th2. Por otra parte, los resultados
hasta la fecha indican que las ILC2 contribuyen a la eosinofilia en modelos animales de asma
alérgica, tanto en ausencia como en presencia del sistema inmunitario adaptativo. Otros
estudios murinos han mostrado que las ILC2 podrían facilitar la diferenciación de las células
Th2 induciendo una migración eficiente de células dendríticas. Sin embargo, no parece que
sean necesarias para la activación de las células Th2 de memoria. Las células ILC2 influyen
directa o indirectamente en la inflamación bronquial Th2, amplificándola, y también en el
remodelado bronquial.
Van Rijt et al. resumen todo lo dicho hasta la actualidad52. De esta revisión se toma la figura 7.
La expansión de ILC2 responde a la IL-25, la IL-33 o la TSLP producidas por el epitelio en
respuesta a una infección viral o helmíntica o a una exposición alergénica. Además, las ILC2
también pueden ser activadas por mediadores “innatos” (propios de la respuesta inmune
innata) como PGD2, LTD4, IL-25, IL-33 o IL-9, de una forma autocrina. También las células Th2
pueden activar las ILC2 vía IL-2. La producción de IL-5 e IL-13 por las ILC2 contribuye a la
eosinofilia, la producción de moco y la HRB. Además, puede promover la migración de células
dendríticas del pulmón al ganglio linfático.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26965110
http://books.ec-europe.com/files/58f78159-11a4-4344-9fca-2c80ac18103c/58f89f5b-80e4-48c4-a669-7e4cac18103c/Figura_26_07.png
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Figura 7. Células ILC2 en la respuesta inflamatoria asmática.
AAM: alternative activated macrophage.
Pero si hay una célula que ha ganado protagonismo en las últimas fechas, esta es sin duda el
eosinófilo, y es muy importante conocer su biología. Son granulocitos y su elevada presencia
en sangre es un hallazgo que se puede encontrar en infecciones parasitarias, alergia, asma,
enfermedades gastrointestinales, reacción a fármacos, etc. Parece que ejercen un papel
protector contra parásitos y hongos, pero también se ha evidenciado (modelos murinos) que
pueden aumentar la inmunidad antiviral. Los mediadores IL-5, IL-3 y factor estimulante de
colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, granulocyte macrophage colony-stimulating
factor) son promotores del desarrollo de eosinófilos desde su progenitor hematopoyético
(CD34+), que también lo es para los basófilos. Se desarrollan en la MO bajo el control de
ciertos factores transcripcionales como el GATA-1 y se liberan a la circulación, sobre todo por
estimulación con la IL-5, aunque siempre hay un pool de eosinófilos maduros que persiste en la
MO. Un estudio53 ha mostrado que los factores derivados de las células epiteliales tienen
potencial eosinopoyético y que la alarmina TSLP sería relevante. Esto podría abrir un potencial
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28853918
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mecanismo de acción para el Ac monoclonal anti-TSLP, que se ha mostrado eficaz en estudios
preliminares. La IL-5 producida en el proceso inflamatorio actúa distalmente en la MO para que
los eosinófilos sean liberados. Una vez abandonada esta, siguiendo la estimulación de la IL-5
(esta citocina es responsable de la producción de eosinófilos, de su salida de la MO, de su
activación y de su supervivencia), estas células entran en la circulación e infiltran tejidos. La
IL-4 y la IL-13 estimulan la síntesis de IgE y promueven el reclutamiento de eosinófilos
mediante una aumentada expresión de eotaxina (CCL11 y CCL26), integrinas α4 y β2 y
también de la molécula 1 de adhesión endotelial (VCAM-1, vascular cell adhesion molecule). La
vida media de los eosinófilos en la circulación es de 8-18 h. La concentración de estas células
en sangre varía a lo largo del día, siendo mayor por la tarde. La mayoría de los eosinófilos se
localizan en los tejidos, en particular en las superficies mucosas con inflamación
predominantemente TH2. La IL-4 e IL-13 (no la IL-5) tienen un papel central en promover el
tráfico de eosinófilos al tejido mucoso sobrerregulando con eotaxina (CCL11 y CCL26) y la
molécula de adhesión (VCAM-1). También son potentes quimioatractores PAF, LTD2, C5a y
CCL5 (RANTES). La supervivencia de la célula en los tejidos se ve favorecida por IL-3, IL-5,
GM-CSF, IL-33 e IFN-γ. Una vez que el eosinófilo llega al pulmón, se une a una proteína
extracelular: fibronectina. No hay un claro consenso acerca de cómo se activan los eosinófilos.
Pueden ser activados por una serie de mediadores que incluyen IL-3, IL-5, GM-CSF, CC
quimiocinas y PAF (platelet activating factor). Para la degranulación, es crucial la activación de
la proteína-cinasa activada por mitógeno (MAPK, mitogen-activated protein kinase). Todo este
proceso se resume en la figura 8.
http://books.ec-europe.com/files/58f78159-11a4-4344-9fca-2c80ac18103c/58f89f5b-80e4-48c4-a669-7e4cac18103c/Figura_26_08.svg
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Figura 8. Ciclo del eosinófilo.
MO: médula ósea; GM-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; IFN-γ: interferón
γ; IL: interleucina; VCAM: molécula 1 de adhesión endotelial.
Sus productos se liberan por exocitosis y citólisis. Los eosinófilos liberan mediadores
proinflamatorios que incluyen proteínas catiónicas almacenadas en los gránulos, eicosanoides
sintetizados de novo y citocinas. La proteína básica mayor (MBP) supone más del 50% de lo
almacenado y es muy catiónica, carece de actividad enzimática y es capaz de aumentar la
permeabilidad de la membrana. En asmáticos, se correlaciona con la hiperreactividad
bronquial. Se expresa en dos moléculas homólogas (MBP-1 y MBP-2). La neurotoxina derivada
del eosinófilo y la proteína catiónica eosinofílica han demostrado toxicidad in vitro a parásitos y
algunos virus. La peroxidasa eosinofílica representa ~25% de la proteína granular y es tóxica
para microorganismos y para las células huésped. La proteína de cristales de Charcot-Leyden
(galectin-10) es una proteína hidrofóbica, de función desconocida, producida en grandes
cantidades por los eosinófilos. Se puede encontrar en el esputo de pacientes con asma. La
toxicidad que puede producir la degranulación eosinofílica se ve aumentada por la libración de
ADN mitocondrial. Los eosinófilos, además, son una fuente de mediadores derivados de
lípidos: LTC4, PGE2, tromboxano y PAF. También son capaces de producir un notable número
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de citocinas y quimiocinas (aunque en menos cantidad que otros leucocitos) que incluyen TGF-
β, IL-3, IL-4, IL-5, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-16, IL-18, TNF-α, CCL5 y CCL11. Los eosinófilos
tienen una elevada cantidad de receptor alfa para el corticoesteroide (GR-A), 5 veces más que
el neutrófilo, lo que explica su sensibilidad a los esteroides.Los eosinófilos pueden ser células maduras o también precursores. Se han encontrado
precursores de los eosinófilos no solo en la MO, sino también en la vía aérea. Se postula que
en algunos casos la maduración de los eosinófilos podría ocurrir in situ, sin necesidad de su
migración desde la MO. Esto quiere decir que podemos tener pacientes con eosinofilia en la vía
aérea y ausencia de eosinófilos en la sangre, algo muy importante cuando pensamos en
pacientes que podrían beneficiarse de terapias anti-IL-5. Se han aislado células progenitoras
de eosinófilos en el esputo y en sangre de pacientes con asma grave. Sehmi et al.54 estudiaron
la presencia de células progenitoras de eosinófilos en el esputo de 21 asmáticos graves, 19
asmáticos leves, 8 EPOC y 8 controles sanos. Demostraron que el número de eosinófilos
maduros y de células progenitoras de estos es mayor en asmáticos que en los otros grupos. El
tratamiento con mepolizumab 100 mg redujo la maduración sistémica de los eosinófilos, pero
no la maduración en la vía aérea.
Además, es preciso decir que los eosinófilos pueden tener una función homeostática en
órganos como el aparato gastrointestinal, útero o tejido adiposo. En estas circunstancias, la
IL-5 está producida por células linfoides innatas residentes en los tejidos. En estos lugares “los
eosinófilos residentes” (Eos-r) promueven el switch de los LB para expresar IgA. Estos Eos-r se
han identificado en ratones y se ha visto que tienen características morfológicas y funcionales
diferentes a los eosinófilos inflamatorios (Eos-i). Mesnil et al.55 probaron la existencia de Eos-r
en el pulmón de humanos y también de asmáticos, sin diferencias en el número de unos y
otros. Los Eos-r humanos muestran niveles variables de CD62L, al contrario de lo que ocurre
con los Eos-i recuperados del esputo de asmáticos. Estos presentan en su superficie el
marcador IL-3R. Los Eos-r podrían ejercer una acción inmunosupresora, pero esto debe ser
probado.
Asma “no-T2”
El asma “no-T2” o “T2-baja” se define por una escasa presencia de eosinófilos (< 2%) en el
recuento celular del esputo inducido y hace referencia a un proceso fisiopatológico muy
diferente al explicado hasta el momento. Se debe aclarar que asma “no-T2” no implica asma
neutrofílica, ya que el “fenotipo celular” más frecuente en muchas series sería el
paucigranulocítico (sin elevación de eosinófilos ni neutrófilos), que también es “no-T2”. El
significado clínico del fenotipo paucigranulocítico es incierto y habría que diferenciar los
pacientes que muestran este patrón desde un inicio de aquellos que lo presentan después de
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26685004
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27548519
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haber recibido medicación capaz de normalizar el recuento de eosinófilos. En cualquier caso, y
en términos prácticos, el interés clínico reside en los casos que tienen un fenotipo
paucigranulocítico y no están bien controlados. Algunos expertos56 aseguran que estos
pacientes sufrirían síntomas provocados por una intensa disfunción del músculo liso y
recomiendan el tratamiento con termoplastia si se puede demostrar una grave hiperrespuesta
(PC20 < 0,25). Pero sin duda, el patrón “no-T2” más relevante desde el punto de vista clínico es
el asma neutrofílica y merece la pena detenerse en explicar lo que se conoce de su patogenia.
Asma neutrofílica: concepto
El análisis de esputo ha revelado que el 25-50% de los pacientes con asma sintomática
muestran un patrón “no eosinofílico”57,58, porcentaje que ha llegado a un 64% en el estudio de
McGrath et al.59, aun incluyendo pacientes con una edad media de 30 años y sin tratamiento
con corticoesteroides inhalados (CI). La definición de asma neutrofílica descansa sobre el
recuento celular en el esputo y se adopta un umbral del ≥ 76%60. Pero no todos los autores
aceptan este porcentaje y el grupo de la Universidad McMaster define asma neutrofílica como
un porcentaje de neutrófilos > 65% en, al menos, 2 ocasiones61. Se debe tener en cuenta que el
neutrófilo es la célula más numerosa en el recuento celular del esputo, tanto en asmáticos
como en personas sanas.
El asma neutrofílica se caracteriza anatomopatológicamente por ausencia de remodelado, en
contra de lo que ocurre en el asma eosinofílica. Además, es importante reseñar que eosinofilia
y neutrofilia no son mutuamente excluyentes. Un estudio de Wenzel et al.62 dividió 20 pacientes
con asma grave en eosinofílicos y no eosinofílicos, comprobando que el número de neutrófilos
no difería de forma significativa en ambos grupos. Redundando en ello, en un estudio en el que
se incluyeron 12 controles sanos, 10 asmáticos leves y 8 pacientes graves, Kikuchi et al.
encontraron una correlación significativa entre la presencia de eosinófilos y neutrófilos en el
esputo de los pacientes graves63. La neutrofilia en el esputo es menos estable que la
eosinofilia, pero en el estudio de Loza et al.64 se examinó la estabilidad del recuento celular en
esputo a lo largo de 1 año en dos cohortes (ADEPT: 156 asmáticos y U-BIOPRED: 82). Se
identificaron 4 clústers y, entre ellos, el clúster neutrofílico mostró una apreciable estabilidad a
lo largo del tiempo (coeficiente de 0,74).
Es bien sabido que el tabaco es un factor que promueve la neutrofilia en el asma y que al
mismo tiempo puede dar lugar a una obstrucción fija (situación entendida como asthma-COPD
overlap** [ACO]). Esto plantea la duda de si es posible diagnosticar un asma neutrofílica en
fumadores. Si un paciente es fumador de ≥ 10 paquetes/año, tiene una obstrucción bronquial
fija, ≥ 76% de neutrófilos en el esputo y está diagnosticado de asma, cumpliría criterios de ACO
de acuerdo con el consenso SEPAR65. En consecuencia, siendo estrictos, un paciente fumador
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26083543
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10392993
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12324674
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22268133
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11692100
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25415406
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10471631
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/S2lrdWNoaSBTLCBOYWdhdGEgTSwgS2lrdWNoaSBJLCBIYWdpd2FyYSBLLCBLYW5hemF3YSBNLiBBc3NvY2lhdGlvbiBiZXR3ZWVuIG5ldXRyb3BoaWxpYyBhbmQgZW9zaW5vcGhpbGljIGluZmxhbW1hdGlvbiBpbiBwYXRpZW50cyB3aXRoIHNldmVyZSBwZXJzaXN0ZW50IGFzdGhtYS4gSW50IEFyY2ggQWxsZXJneSBJbW11bm9sIDIwMDU7MTM3KFMxKTo3LTExLg==
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27978840
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28495077
ec-europe - ISBN 978-84-09-01621-1 - 21/02/2019 31
solo podría ser diagnosticado de asma neutrofílica si no tuviese una obstrucción fija.
Con todo lo anterior podríamos proponer una definición de asma neutrofílica como “Asma -con
demostración de hiperrespuesta bronquial- en no fumadores que en su esputo tienen un
recuento de neutrófilos ≥ 76% o bien > 65% en dos ocasiones, o en fumadores sin obstrucción
bronquial fija”. Puede tener dos subtipos: sin o con eosinofilia (“patrón mixto”). Si este tipo de
asma tiene una fisiopatología diferente al “asma clásica” (T2-alta) y distinta respuesta al
tratamiento, no parece que tenga mucho sentido llamarla asma, pero se hace así porque no
hay otro nombre que las distinga y, además, la realidad nos muestra que no hay “formas puras”
de la enfermedad y que los diferentes endotipos pueden coexistir o sucederse en determinados
pacientes.
Biología del neutrófilo
Los neutrófilos tienen un papel fundamental en la respuesta inmune innata. Su función principal
es eliminar a los microbios invasores, proceso que se sigue con la liberación de enzimas
granulares, proteínas y moléculas reactivas de oxígeno. Tienen una vida media de 6-8 h y su
producción en la MO está controlada por una citocina: G-CSF. Parte de la población de
neutrófilos queda retenida en el estroma de la MO por la influencia del eje CXCR4/SDF-1.
Durante el proceso de maduración,