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ANTIBIÓTICOS: AMINOGLUCÓSIDOS Y POLIMIXINAS · Tienen utilidad principalmente contra microorganismos Gramnegativos aerobios · AMINOGLUCÓSIDOS Dentro de este grupo de fármacos se incluyen: Se utilizan con mayor frecuencia combinados con algún antibiótico beta lactámico, con Vancomicina; y para el Tx de la TB Derivado de la Kanamisina (Tiene + resistencia) · ESTRUCTURA QUÍMICA Y PROPIEDADES FÍSICAS Los Aminoglucósidos están formados por un anillo de hexosa, que puede ser estreptidina (en la estreptomicina) o 2-desoxiestreptamina (en otros aminoglucósidos), a los que están unidos varios azúcares aminados, mediante enlaces glucosídicos. · Hidrosolubles · Estables en solución · Más activos a pH alcalino que ácido · MECANISMO DE ACCIÓN El transporte se puede estimular mediante fármacos activos sobre la pared celular (penicilina o Vancomicina) (sinergismo) EFECTO GLOBAL E IRREVERSIBLE Y LETAL PARA EL MICROORGANISMO · RESISTENCIA · FARMACOCINÉTICA Absorción: Se absorben poco en un tubo digestivo íntegro, casi la totalidad de una dosis oral se excreta en las heces de su administración. Los fármacos se absorben mejor si hay úlcera. · Buena absorción vía parenteral e intramuscular · Mala absorción vía oral Distribución: Los Aminoglucósidos son compuestos altamente polares que no penetran con facilidad en las células. Son excluidos en gran parte por el SNC y el ojo (En presencia de inflamación activa y en meningitis neonatal su [ ] en LCR puede alcanzar el 20% de la [ ] plasmática. La [ ] de Aminoglucósidos no es alta en la mayoría de tejidos, con excepción de: La corteza renal. La [ ] en la mayoría de secreciones también es moderada [ ] Excreción: Los aminoglucósidos se eliminan por vía renal, y su excreción es directamente proporcional a la eliminación de Creatinina Estos elementos justifican el por qué de su dosificación 1 vez al día · ESPECTRO BACTERIANO Su utilidad es principalmente contra microorganismos aerobios gramnegativos · INDICACIONES · CONTRAINDICACIONES · Paciente mayor de 60 años · Paciente menor de 5 años · Paciente con IRC · EFECTOS ADVERSOS · La ototoxicidad y nefrotoxicidad son más probables cuando el tratamiento dura por más de 5 días, a dosis mayores, en individuos de edad avanzada y en el contexto de IRC. · El uso condominante con diuréticos de asa y otros antimicrobianos nefrotóxicos potencia los efectos adversos. · Los efectos adversos dependen tanto de: [ ] , como del tiempo (Una [ ] mínima >2 μg/ml puede indicar toxicidad) · A dosis muy altas se pueden obtener efectos similares al curare · OTRAS CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS · Semivida: La semivida normal de los aminoglucósidos en suero es de 2 a 3 horas (aumenta de 24 a 48 hora en pacientes con IRC) · Vía de administración: · Intravenosa · Intramuscular · Oral Neomicina y Kanamicina · Tópica · Concentraciones en plasma: · Después de una inyección Intramuscular se alcanzan las concentraciones máximas a los 30 a 90 minutos · DOSIFICACIÓN DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS Tradicionalmente los aminoglucósidos se administran en dos o tres dosis iguales por día en paciente con una función renal normal, sin embargo en muchas situaciones clínicas es preferible administrar una dosis diaria completa en una sola inyección. Una sola dosis diaria de aminoglucósidos es tan efectiva y quizá menos nociva como varias dosis pequeñas. La dosificación se realiza en base a la depuración de creatinina: · Si la eliminación de creatinina es >60ml/min: se recomienda administrar una sola dosis diaria de 5 a 7 mg/kg de Gentamicina o Tobramicina (15 mg/kg para Amikasina) · Si la eliminación de creatinina es <60ml/min: dosis tradicional El objetivo es administrar la cantidad de fármaco necesaria para obtener una [ ] <de 1μg/ml entre 18 a 24 h después de su administración. A) ESTREPTOMICINA · La estreptomicina se aisló de una cepa de Streptomyces griseus · La actividad antimicrobiana y mecanismos de resistencia es la usual de otros aminoglucósidos · Se observa resistencia en casi todos los microorganismos, lo que limita en la actualidad su uso. · CONTRAINDICACIONES · Está contraindicada relativamente en el embarazo, ya que puede ocasionar sordera en el recién nacido · EFECTOS ADVERSOS · Puede aparecer fiebre, exantema y otras reacciones de hipersensibilidad · El efecto tóxico más grave es la alteración de la función vestibular, como vértigo y pérdida de equilibrio B) GENTAMICINA Es un aminoglucósido aislado de Micromonospora purpurea · Muchas de sus propiedades son similares a las de otros aminoglucósidos · ESPECTRO BACTERIANO Eficaz contra microorganismos grampositivos y gramnegativos · El sulfato de gentamicina (2 a 10 μg/ml) inhibe in vitro muchas cepas de estafilococos, coliformes y bacterias gramnegativas · Es activo en forma aislada, pero también como acompañante sinérgico con antibióticos betalactámicos contra: E. coli, Proteus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Serratia, Stenotrophomonas y otros bacilos gramnegativos · Como todos los aminoglucósidos no tiene actividad contra microorganismos anaerobios · RESISTENCIA Los estreptococos y enterococos son relativamente resistentes a la gentamicina por fracaso del fármaco para penetrar en su interior. Entre las bacterias gramnegativas, la resistencia tiene máxima presencia por enzimas modificantes de aminoglucósidos codificadas por plásmidos. La enzima enterocócica que modifica a la gentamicina es una enzima funcional, que también inactiva a: amikasina, netilmicina y tobramicina; pero no a la estreptomicina (está es modificada por una enzima diferente) MOTIVO POR EL CUAL LOS ENTEROCOCOS RESISTENTES A GENTAMICINA SON SUSCEPTIBLES A ESTREPTOMICINA · INDICACIONES Normalmente se debe utilizar en combinación con otro agente, porque un aminoglucósido aislado tal vez no sea eficaz para infecciones fuera de las vías urinarias. · EFECTOS ADVERSOS · Similares a los de otros aminoglucósidos · VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y PRESENTACIÓN SEGÚN INDICACIÓN Administración Intramuscular y Endovenosa: · Para el Tx de infecciones graves como septicemia y neumonía · Para el Tx de endocarditis por bacterias grampositivas Administración tópica y ocular · Uso de cremas, pomadas y soluciones de 0.1 a 0.3% de sulfato de gentamicina para el Tx de heridas, quemaduras y lesiones cutáneas infectadas · Inyección bajo la conjuntiva de 10 mg para el Tx de infecciones oculares Administración Intratecal · La meningitis causada por bacterias gramnegativas se ha tratado por inyección intratecal de sulfato de gentamicina con una dosis de 1 a 10 mg al día · COMBINACIONES FARMACOLÓGICAS Para el tratamiento de infecciones estafilocócicas: La gentamicina no debe administrarse como agente único para el tratamiento de infecciones por estafilococos debido a que aparece resistencia rápidamente Para el tratamiento de neumonía: Los amino glucósidos no deben de utilizarse como tratamiento de un solo agente en la neumonía Para el tratamiento de endocarditis por bacterias grampositivas: La gentamicina en combinación con un agente activo de la pared celular · DOSIS Dosis convencional: 1.3 a 1.7 mg/kg cada 8 horas (con meta de cifra máxima de 5 a 8μg/ml Dosis de una vez al día: de 5 a 7 mg/kg (tan eficaz como la convencional, y menos tóxica) · Para el Tx de meningitis por bacterias G-: dosis de 1 a 10 mg/día · Para el Tx de la neumonía: Dosis entre 5 a 6 mg/kg/día de gentamicina intravenosa en tres dosis iguales · La dosis de gentamicina utilizada como sinergia para bacterias G+ son menores que las tradicionales: una dosis de 3mg/kg/día dividida en tres dosis TOBRAMICINA · ESPECTRO ANTIBACTERIANO Su espectro bacteriano es similar al de la Gentamicina, salvo algunas excepciones. · La tobramicina es un poco más activa contra Pseudomonas aeruginosa · Es activa también contra S. marcescens, pero la Gentamicina tiene mayor actividad · RESISTENCIA Existe resistencia cruzada de la Tobramicina con la Gentamicina· E. faecium es resistente a Tobramicina · Enterococcus faecalis es sensible a Tobramicina y Gentamicina · EFECTOS ADVERSOS Como todos los aminoglucósidos, la tobramicina es ototóxica y nefrotóxica. La nefrotoxicidad puede ser ligeramente menor que la Gentamicina · DOSIS La dosis diaria de Tobramicina es de 5 a 6 mg/kg por vía intramuscular o endovenosa, que suele dividirse en tres cantidades iguales y administrarse cada 8 horas. · VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y PRESENTACIÓN · IV e IM · Presentación en solución (300 mg en 5 ml) para inhalación en el Tratamiento de infecciones de las vías respiratorias por Pseudomona aeruginosa que complican la fibrosis quística · INDICACIONES · Infecciones de las vías respiratorias bajas por Pseudomona auruginosa AMIKASINA · Es un derivado semisintético de la Kanamicina (menos tóxico que la molécula original) · RESISTENCIA Es resistente a muchas enzimas que inactivan a la gentamicina y a la Tobramicina, se puede utilizar contra microorganismos resistentes a estos fármacos. · Puede presentar resistencia cruzada con la Kanamisina · M. tuberculosis multiresistente suele ser susceptible a Amikasina · EFECTOS ADVERSOS Como todos los aminoglucósidos la amikasina es nefrotóxica y ototóxica (en particular para la porción auditiva del 8º par craneal NEOMICINA Y KANAMISINA Ambos son fármacos que tienen estrecha relación · VÍAS DE ADMINISTRACIÓN En la actualidad se limitan al uso Tópico y Oral. La neomicina parenteral es muy tóxica. · POLIMIXINAS AMINOGLUCÓSIDOS Estreptomicina Neomicina Gentamicina Tobramicina Sisomicina Netilmicina Kanamicina Amikasina Difusión pasiva a través de las porinas Transporte activo hacia el citoplasma Unión a proteínas específicas de la subunidad 30S del ribosoma (subunidad S12 en el caso de la estreptomicina) Inhibición irreversible de la síntesis de proteínas Con actividad bactericida? Inhiben formación de péptidos Bloqueo de la formación del complejo de inicio de la formación de péptidos Lectura errónea del RNAm Causa la incorporación de AA incorrectos al péptido, y da origen a una proteína no funcional y tóxica Disgrega los polisomas en monosomas no funcionales Bloqueo de la traslocación en el mRNA Producción de enzimas (transferasas) que inactivan al aminoglucósido por reacciones de : adenilación, acetilación y fosforilación Alteración de la entrada del aminoglucósido a la célula : mutación de porinas Alteración o eliminación de la proteína del receptor en la subunidad ribosómica 30S Aniquilación dependiente de la [ ] > [ ] de fármaco > % bacterias aniquiladas > velocidad de elimianción Efecto Post antibiótico La actividad antibacteriana persiste persiste más allá del período durante el cual el fármaco está presente en una cantidad mesurable Aniquilación sinérgica Cuando se administran aminoglucósidos junto con un antibiótico activo de pared celular Aminoglucósidos Infecciones por bacterias intestinales gramnegativas (sospecha de septicemia) En combinación con antibióticos beta lactámicos pueden utilizarce en infecciones por microorganismos grampositivos patógenos En combinación con penicilina en el tratamiento de endocarditis enterocóccica y por estafilococo NEFROTÓXICOS (Específicos) - Concentraciones crecientes de Creatinina sérica OTOTÓXICOS (Específicos) - Daño auditivo que produce acúfenos y pérdida de la audición de alta frecuencia - Daño vestibular: vértigo, ataxia y pérdida del equilibrio HIPERSENSIBILIDAD Rara vez ocurre hipersensibilidad + Ototóxicos Neomicina Kanamicina + Tóxicos para el vestíbulo Estreptomicina Gentamicina + Nefrotóxicos Neomicina Tobramicina Amikasina Gentamicina INDICACIONES Infecciones por micobacterias: La estreptomcina se utiliza como agente de 2a línea en el Tx de la TB Peste, tularemia y brucelosis (En combinación con una tetraciclina oral) Endocarditis enterocócica y endocarditis por Streptococcus viridans (En combinación con penicilina) Otras infecciones por enterococos Bactericidas inhibidores de la síntesis de proteínas bacteriana Aleteran la función ribosómica Indicaciones Infecciones graves (septicemia y neumonía) por bacterias G- resistentes a otros fármacos (En combinación con otros agentes) Infecciones por estafilococos (pero no como agente único sino en combinación) Endocarditis por bacterias G+ (combinado con otro antibiótico activo de pared) Gentamicina Tx de heridas, quemaduras y lesiones cutáneas y para la prevención de infecciones por catéteres endovenosos Infecciones oculares Meningitis por bacterias G- Indicaciones Tx de artritis séptica Tx Abscesos Tx de lesiones cutáneas infectadas Neomicina y Kanamisina Para la preparación para cirugía electiva intestinal (barre la flora intestinal normal) Tx de encefalopatía hepático (disminuye la producción de amoniaco por las bacterias al suprimir la flora coliforme)
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