Hemoglobina metab hemo 2011 3º

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METABOLISMO DEL HEMO
PORFIRINAS Y PIGMENTOS BILIARES
Estructura del grupo Hemo
*
HEMOPROTEÍNAS
 El grupo hemo es utilizado para formar:
	Hemoglobina: 85 %
	Mioglobina: 15 %
	Citocromos y otras hemoproteínas: 5 %
Estructura de una hemoproteína
*
Estructura del citocromo c
*
HEMOGLOBINA
Es una proteína transportadora de oxígeno en los animales superiores
HEMOGLOBINA
	Es una proteína conjugada formada por: 
 - una parte proteica 
 - un grupo prostético
	Se requieren cantidades estequiométricas:
 - Subunidades proteicas (globina)
 - Grupos hemo (4 grupos)
	De color rojo intenso y configuración tetraédrica
	Se sintetiza en los eritrocitos inmaduros en cantidad de 8 g/día
	El contenido sólido del eritrocito que corresponde a la hemoglobina es de 97%:
 - 96 % : globina
 - 4 % : hemo
 
	GLOBINA: 
 Se forma a partir de aminoácidos: 14 % de una dieta normal promedio.
 La hemoglobina del adulto tiene 4 cadenas polipeptídicas:
 2 α (141 aa.) y 2 β (146 aa.)
	GRUPO HEMO:
 Está formado por: 
 - la unión de un átomo de Fe++
 - una protoporfirina: 
 se sintetiza a partir de: 
 * glicina
 * succinil CoA 
 4 anillos pirrólicos y un átomo de Fe ++ 
 GRUPO HEMO
*
HEMOGLOBINA 
 El Fe++ tiene 6 enlaces de coordinación:
 
Oxihemoglobina
	 Otro enlace de coordinación es con grupos imidazólicos de histidinas presentes en las cadenas polipeptídicas de la globina.
	 Otra coordinación: 
 - Con grupos imidazólicos de histidinas, para dar la hemoglobina reducida o desoxihemoglobina. 
 - Con el oxígeno para dar la oxihemoglobina.
*
FACTORES QUE AFECTAN LA AFINIDAD DE LA HEMOGLOBINA POR EL OXÍGENO
* Temperatura
* Valores de pH - Efecto Bohr
* 2,3-Bifosfoglicerato 
TRANSPORTE DE MONÓXIDO Y DIÓXIDO DE CARBONO
	Monóxido de carbono: Al igual que el O2 se fija al ión ferroso de la Hb en forma reversible , pero forma un compuesto tóxico: carboxihemoglobina.
 La afinidad de la Hb por el CO es 218 veces mayor que por el O2
	Dióxido de carbono: Una cuarta parte del CO2 se combina con grupos amino de la desoxihemoglobina y forma carbaminohemoglobina.
 La solubilidad del CO2 en la sangre es 20 veces mayor que la del O2
METAHEMOGLOBINA
99,6 % Hb 0,4 % metaHb.
 (Fe++) (Fe+++)
	Se forma por acción de agentes oxidantes
	Tiene color oscuro 
	En grandes cantidades provoca decoloración de la piel semejante a cianosis.
	La ausencia enzimática congénita es causa de metahemoglobinemia hereditaria.
metaHb reductasa - NADH
Sistemas oxidantes
BIOSÍNTESIS DEL GRUPO HEMO
1. Glicina + succinil CoA δ amino levulínico 
 (primer compuesto específico)
2. δ amino levulínico Porfobilinógeno 
 (primer compuesto aromático)
3. Porfobilinógeno Formación de macrociclos
4. Inserción del Fe en el macrociclo (protoporfirina IX)
HEMO
BIOSÍNTESIS DEL GRUPO HEMO:
1º Etapa: 
Mitocondrial
Formación del
 δ-aminolevulinato 
BIOSÍNTESIS DEL GRUPO HEMO:
Citoplasmática
Formación del
porfobilinógeno
2º Etapa:
3º Etapa: FORMACIÓN DE MACROCICLOS 
 La sintetasa de uroporfirinógeno I cataliza la condensación de 4 moléc. de porfobilinógeno en citoplasma.
FORMACIÓN DE MACROCICLOS
* El tetrapirrilmetano se cicla en citoplasma
FORMACIÓN DE MACROCICLOS
 * Se produce una serie de reacciones enzimáticas en mitocondria 
 * Formación de protoporfirina IX
 
 
 
4º Etapa: INSERCIÓN DE Fe++
 Formación del grupo Hemo a partir de la protoporfirina IX
+2
Ferroquelatasa: enzima mitocondrial
Trastornos del metabolismo de las porfirinas
PORFIRIAS: 
 Son un grupo de enfermedades asociadas con una anormalidad en las etapas de síntesis de las pofirinas. La producción del hemo está disminuida.
 Se las clasifica en:
Porfirias congénitas: En general autosómica dominante. Dependiendo de dónde resida la acumulación de las porfirinas (baso, médula ósea, eritrocitos o hígado): 
 - Porfiria eritropoyética
 - Porfiria hepática
Porfirias adquiridas: Por concentraciones elevadas de Pb que se combina con grupos SH de enzimas como ferroquelarasa y ALA deshidratasa. 
Trastornos del metabolismo de las porfirinas
Porfirinurias: se define como la presencia de porfirinas en orina.
 Son secundarias a otras afecciones: enfermedades hepáticas, hemáticas, saturnismo, enfermedades infecciosas, intoxicaciones, infarto de miocardio 
ANEMIAS Y POLICITEMIAS
	Policitemia: Incremento exagerado de la producción de eritrocitos.
	Anemias: Reducción de la cantidad de Hb o del número de eritrocitos. Incapacidad de la sangre para transportar oxígeno.
 Las anemias pueden ser: 
 - Por falta de Fe.
 - Alteraciones en las células madre eritropoyéticas (anemia aplásica), y los precursores eritroides más inmaduros (aplasia para las células rojas).
 - Falta de factores como la vitamina B12 y el ácido fólico (anemia de tipo megaloblástica)
 - Alteraciones en las vías de síntesis del grupo hemo (anemias denominadas porfirias) 
CATABOLISMO DE LA HEMOGLOBINA
	Vida media de los eritrocitos: 120 días.
	Pierden su función al ir disminuyendo la actividad específica de sus enzimas. Al empobrecerse en catalasa acumulación de H2O2
	Fagocitosis de los eritrocitos por el S.R.E. Globina
 Hemo 
Catabolismo del Hemo 
	Etapa del S.R.E: se cumple en médula ósea, bazo e hígado.
 hemo bilirrubina
	Etapa hepática: conjugación de la bilirrubina
	Etapa intestinal: Formación de pigmentos: urobilinoides.
	Ciclo enterohepático
CATABOLISMO DEL HEMO
En el S.R.E.:
	Ruptura del anillo tetrapirrólico
	Hemooxigenasas dependiente de NADPH, oxida los puentes meteno entre los anillos A y B: verdoglobina. 
	Verdoglobina: compuesto de color verde, retiene la proteína y el átomo de Fe.
	Biliverdina: de color verde. Se rompe el anillo y pierde : 
 - Fe: síntesis de nueva Hb 
 - globina: destino de las proteínas
BILIRRUBINA
hemooxigenasa
Biliverdina reductasa
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Formación del mono o diglucorónido de bilirrubina
 En el hígado una o dos cadenas laterales del propionato de la 
 bilirrubina se esterifican:
	 80 % con UDP-glucuronato 
mono o diglucurónido de bilirrubina
	 15 % como sulfato
	 5 % libre.
FORMACIÓN DE PIGMENTOS BILIARES
En el Hígado:
- El diglucurónido de bilirrubina es excretada por el hepatocito en los canalículos biliares. 
Estos conjugados hidrosolubles son segregados como
 parte de la bilis en la luz del intestino delgado. 
Los conjugados de bilirrubina son hidrolizados por una β-glucuronidasa y una sulfatasa
En el Intestino:
La bilirrubina regenerada es reducida por la flora bacteriana aerobia del intestino.
El producto es el d-urobilinógeno que posteriormente es reducido a l-urobilinógeno y l-estercobilinógeno.
Circulación enterohepática:
	Algo del l-urobilinógeno es
 reabsorbido desde el intestino,
 reincorporado a la circulación 
portal:
 * reconvertidos en bilirrubina 
en el hígado eliminados de nuevo en la bilis.
 *  4 mg/día excretados por la orina.
	El l-estercobilinógeno no es reabsorbido desde el intestinoy es componente normal de las heces.
	Los bilinógenos sufren oxidación espontánea en el aire bilinas contribuyendo al color de la orina y de las heces. 
Metabolismo de la bilirrubina
*
Metabolismo de la bilirrubina
Hígado
BI BD
Urobilinógeno
Intestino
BD
Urob.-Ester.
 Riñón
Urobilinógeno
SRE
 Hb Bil..
Heces
Orina
C
i
c 
u
l
a
c
i
ó
n
Trastornos en el metabolismo de los pigmentos biliares 
 Ictericia:
 Se incrementa la bilirrubina en el plasma sanguíneo y causa la coloración amarillenta de la piel, mucosas y escleróticas cuando:
 - Existe un exceso de degradación de eritrocitos 
 - El hígado es incapaz de formar los glucurónidos de
 bilirrubina 
 - Existe obstrucción de las vías biliares principales 
 Las ictericias pueden ser:
 * Pre-hepáticas
 * Hepáticas
 * Post-hepáticas
Ictericia pre-hepática
 ↑ de la producción de bilirrubina en el S.R.E.causada por:
 • Anomalía en los eritrocitos
 • Hemólisis ↑ de los eritrocitos normales por la presencia de: - anticuerpos
 - sustancias hemolíticas 
TRASTORNOS EN EL METABOLISMO DE LOSPIGMENTOS B ILIARES 
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SRE
R
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SRE
H
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SRE
ICTERICIA PREHEPÁTICA
Caracterización de la Ictericia pre-hepática
	Bilirrubina indirecta: ↑ en sangre
	Bilirrubina directa: normal en sangre
	Urobilinoides: ↑
	Orina: acolúrica (normal)
 ↑ urobilinógeno
	Materia fecal: pleocólica (coloración ↑)
Ictericia hepática
 Hepatitis agudas o crónicas, infecciosas y tóxicas.
 Producida por lesiones propias de: * Células hepáticas
 * Vías biliares intrahepáticas
TRASTORNOS EN EL METABOLISMO DE LOSPIGMENTOS B ILIARES 
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SRE
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SRE
ICTERICIA PREHEPÁTICA
ICTERICIA HEPÁTICA
Caracterización de la Ictericia hepática
	Bilirrubina indirecta: ↑ en sangre
	Bilirrubina directa: ↑ en sangre
	Urobilinoides:  o normal
	Orina: colúrica (más coloreada por BbD)
 urobilinógeno normal o  
	Materia fecal: hipocólica (poco coloreada)
Ictericia post-hepática
Obstrucción de las vías biliares principales debida a:
* Cálculos (ictericia litiásica)
* Cáncer o tumor de las vías biliares, páncreas, vesícula (ictericias neoplásicas)
TRASTORNOS EN EL METABOLISMO DE LOS PIGMENTOS B ILIARES 
 
 
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ICTERICIA PREHEPÁTICA
ICTERICIA POSTHEPÁTICA
ICTERICIA HEPÁTICA
Caracterización de la Ictericia post-hepática
	Bilirrubina indirecta: normal en sangre
	Bilirrubina directa: ↑ en sangre
	Urobilinoides: ↓ ↓
	Orina: colúrica (color caoba por BbD)
 urobilinógeno: ↓
	Materia fecal: acólica (sin color)
Mecanismos de hiperbilirrubinemia
Normal
Obstruc. intra o extrahep.
Ictericia hemolítica
Menor incorporación hepát.
No funciona sist. micros. de conj.
Defec. bioq. impide sec. de bil.conj.
Concentraciones de bilirrubina y sus metabolitos en personas normales e ictéricas
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