Reparación celular (5)

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Reparación celular:
Reparación tisular:
La reparación o cicatrización es la recuperación de la estructura del tejido y su función tras una lesión 
La reparación tisular se subdivide en dos tipos de reacciones: 
Regeneración del tejido lesionado 
Formación de cicatriz mediante depósito de tejido conjuntivo 
La regeneración se produce por la proliferación de células residuales (no lesionadas) que conservan la capacidad de división y por la sustitución a partir de las células madre del tejido (ej.: piel; intestino; hígado)
Cuando los tejidos lesionados no pueden regenerarse o si las estructuras de soporte del tejido han sufrido lesiones graves, la reparación se produce mediante el depósito de un tejido conjuntivo (fibroso), denominado cicatriz 
 
La cicatriz fibrosa no puede realizar la función de las células parenquimatosas perdidas, aporta suficiente estabilidad estructural como para que el tejido lesionado pueda realizar su función 
Fibrosis deposito más extenso de colágeno (hígado, pulmones, riñones, infarto y otros órganos por la inflamación crónica)
Principios generales de la proliferación celular 
Control de la proliferación celular:
Muchas células proliferan durante la reparación tisular, como los restos del tejido lesionado, las células endoteliales vasculares y fibroblastos
La proliferación celular viene regulada por unas proteínas llamadas factores de crecimiento
El tamaño normal de las poblaciones celulares viene determinado por el equilibrio entre la proliferación celular, la muerte celular (apoptosis) y la aparición de células recién diferenciadas a partir de las células madre 
Los procesos en una proliferación celular son la replicación del ADN y las mitosis
Capacidades proliferativas de los tejidos:
La capacidad de reparación de los tejidos depende de su capacidad proliferativa intrínseca
Los tejidos corporales se dividen en tres grupos: 
Tejidos lábiles las células se pierden continuamente y son sustituidos por maduración de las células madre y proliferación de células maduras (ej.: hematopoyéticas medulares; superficie escamosas estratificada de la piel; la cavidad oral; glándulas salivales; páncreas y tubo digestivo)
Tejidos estables las células están en reposo y, en estado normal, su actividad de replicación es mínima, pero pueden regenerar en respuesta a una lesión o a la pérdida de masa tisular (ej.: parénquimas del hígado, riñones o páncreas)
Tejidos permanentes son células diferenciadas de forma terminal y no proliferativas en la vida posnatal (ej.: lesiones encefálicas o cardíacas)
Células madre:
En la mayor parte de los tejidos capaces de dividirse, las células maduras están diferenciadas de forma terminal y viven poco tiempo 
Las células maduras mueren y el tejido se recupera por la diferenciación de las células que se generan a partir de las células madre 
Produciendo un equilibrio homeostático entre la replicación, la autorrenovación y la diferenciación de las células madre y la muerte de las células maduras totalmente diferenciadas 
Las células madre se caracterizan por dos propiedades importantes: capacidad de autorrenovación y replicación asimétrica 
En una replicación asimétrica, una célula madre se divide, una célula hija entra en una vía de diferenciación y da origen a células maduras, mientras que la otra sigue siendo una célula madre indiferenciada que conserva su capacidad de autorrenovación, la cual permite a las células madre mantener una población funcional de precursores durante prolongados períodos de tiempo
Las dos principales células madre son:
Las células madre embrionarias son las más indiferenciadas de las células madre
Se encuentran en la masa celular interna del blastocisto y tienen una amplia capacidad de autorrenovación 
Las células madre adultas (células madre tisulares) son menos indiferenciadas que las células madre embrionarias, tienen capacidad de autorrenovación, siendo más limitada
Tienen una capacidad de estirpe (capacidad de dar origen a células especializadas) 
Factores de crecimiento:
La mayoría de los factores de crecimiento son proteínas, que estimulan la supervivencia y la proliferación de las células concretas y pueden inducir su migración, diferenciación y otras respuestas celulares 
Inducen la proliferación celular mediante la unión a receptores específicos y afectación de la expresión de genes cuyos productos tienen típicamente varias funciones: estimulan la entrada de las células en el ciclo celular; eliminan los bloqueos en la progresión del mismo; evitan la apoptosis y estimulan la síntesis de proteínas celulares en preparación para la mitosis 
Una actividad fundamental de los factores de crecimiento es estimular la función de los genes que controlan el crecimiento, que se denominan protooncogenes 
Mecanismos de señalización de los receptores de factores de crecimiento
Los factores de crecimiento actúan tras unirse a receptores específicos en la superficie celular y activar una serie de señales bioquímicos en las células 
La transmisión de señales puede ocurrir de forma directa en la misma célula que produce el factor (señales autocrina), entre células adyacentes (señales paracrinas) o a mayor distancia (señales endocrina)
Las proteínas receptoras se suelen localizar en la superficie celular, pero pueden ser intracelulares (los ligandos deben ser lo bastante hidrófobos como para poder entrar en la célula)
Los receptores de la membrana plasmática se pueden incluir dentro de tres tipos fundamentales:
Receptores con actividad cinasa intrínseca la unión de un ligando a la porción extracelular del receptor produce su dimerización y posterior fosforilación de las subunidades del receptor
Cuando se produce su fosforilación, los receptores se pueden ligar y activar otras proteínas intracelulares y estimulan unas señales distales que provocan la proliferación celular o la inducción de diversos programas de transcripción 
Receptores acoplados a la proteínas C estos receptores contienen siete segmentos transmembranosos de hélice α y se denominan receptores con siete dominios transmembranosos 
Tras la unión al ligando, los receptores se asocian a proteínas ligadoras de trifosfato de guanosina (GTP) intracelulares (proteínas G), que contienen difosfato de guanosina (GDP)
Receptores sin actividad enzimática intrínseca corresponden a moléculas transmembranosas monoméricas con un dominio extracelular al que se une el ligando; la interacción con el ligando induce un cambio de forma intracelular, que permite la asociación a las proteínas cinasas intracelulares llamadas cinasas Janus (JAK)
Papel de la matriz extracelular en la reparación tisular:
La matriz extracelular (MEC) secuestra agua, lo que aporta turgencia a los tejidos blando, y minerales, así como regula la proliferación, el desplazamiento y la diferenciación de las células que residen en él, al aportar un sustrato para la adhesión y migración de las células, al mismo tiempo que sirve como reservorio para los factores de crecimiento
La MEC se remodela de forma continua; su síntesis y su degradación forman parte de la morfogenia, de la cicatrización de las heridas, de la fibrosis crónica, y de la invasión y metástasis tumorales 
La MEC adopta dos formas básicas: matriz intersticial y membrana basal 
Matriz intersticial esta forma de MEC se localiza en los espacios entre las células del tejido conjuntivo, y entre el epitelio y las estructuras vasculares y musculares lisas de soporte 
Es sintetizada por las células mesenquimatosas y suele formar un gel amorfo tridimensional
Membrana basal esta disposición de la matriz intersticial en los tejidos conjuntivos se organiza mucho alrededor de las células epiteliales, endoteliales y musculares lisas, formando así la membrana basal especializada 
Componentes de la matriz extracelular 
Existen tres componentes básicos de la MEC: 
Proteínas estructurales fibrosas, como colágenos y elastina, que aportan resistencia a las fuerzas de tensión y capacidad retráctil 
Geles hidratados, como proteoglucanosy hialuronicos, que aportan elasticidad y lubricación 
Glucoproteínas adhesivas, que conectan los elementos de la matriz entre ellos y con las células 
Funciones de la matriz extracelular 
Soporte mecánico para el anclaje y la migración celulares, así como el mantenimiento de la polaridad celular 
Control de la proliferación celular mediante la unión y expresión de factores de crecimiento y la transmisión de señales a través de receptores celulares de la familia de las integrinas 
Andamiaje para la renovación tisular el mantenimiento de la estructura normal del tejido necesita de la membrana basal o del estroma de las células parenquimatosas resulta fundamental para la regeneración organizada de los tejidos
Establecimiento de los microambientes tisulares la membrana basal es un límite entre el epitelio y el tejido conjuntivo subyacente, y también forma parte del aparato de filtración 
Papel de la regeneración en la reparación tisular 
La importancia de la regeneración en la sustitución de los tejidos lesionados es distinta según el tipo de tejido y la gravedad de las lesiones 
En los tejidos lábiles las células lesionadas son sustituidas con rapidez por proliferación de las células residuales y mediante la diferenciación de las células madre tisulares, siempre que la membrana basal subyacente siga intacta 
La regeneración tisular puede producirse en los órganos parenquimatosos con poblaciones de células estables, pero se trata de un proceso limitado, salvo en el hígado 
La respuesta regenerativa del hígado tras la extirpación de tejido hepático es notable y única entre todos los órganos 
Formación de la cicatriz:
Pasos en la formación de la cicatriz 
La reparación mediante depósito de tejido conjuntivo se produce a través de una serie de procesos secuenciales que siguen a la respuesta inflamatoria: 
Formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogenia)
Migración y proliferación de fibroblastos y depósito de tejido conjuntivo, que junto con los abundantes vasos y los leucocitos entremezclados, tienen un aspecto granular rosado, por lo que se denomina tejido de granulación 
Maduración y reorganización del tejido fibroso (remodelación) para generar una cicatriz fibrosa estable 
La reparación se inicia a las 24h de que se produzca lesión mediante la migración de fibroblastos y de las células endoteliales 
A los 3-5 días, el tejido de granulación especializado característico de la cicatrización ya es evidente 
El tejido de granulación va acumulando progresivamente más fibroblastos, que depositan colágeno para culminar en la formación de la cicatriz 
Angiogenia 
La angiogenia es el proceso de desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir de los preexistentes, sobre todo de las vénulas 
Es fundamental para la curación de los focos de lesión, para el desarrollo de circulación colateral en los lugares isquémicos y para permitir a los tumores aumentar de tamaño más allá de las limitaciones que les impone su irrigación original 
La angiogenia consiste en la formación de nuevas generaciones vasculares a partir de los vasos previos y se produce a través de los siguientes pasos:
Vasodilatación de los pericitos de la superficie abluminal
Migración de las células endoteliales hacia la zona de daño tisular 
Proliferación de células endoteliales justo por detrás del frente de avance de las células en migración 
Remodelado para formar tubos capilares 
Reclutamiento de células periendoteliales (pericitos en los capilares pequeños y células musculares lisas en los vasos de mayor calibre) para formar un vaso maduro 
Supresión de la proliferación endotelial, y migración y depósito de la membrana basal
Factores de crecimiento implicados en la angiogenia 
Varios factores de crecimiento contribuyen a la angiogenia; el más importante es VEGF y el factor de crecimiento básico de los fibroblastos (FGF-2)
La familia VEGF de factores de crecimiento incluye los VEGF de tipos A e E y el factor de crecimiento placentario (PIGF) 
El VEGF-A se suele denominar VEGF y es el principal inductor de la angiogenia tras una lesión y en los tumores; el VEGF-A y el PIGF participan en el desarrollo de los vasos en el embrión, y el VEGF-C y el VEGF-D estimulan tanto la linfangiogenia como la angiogenia 
De los múltiples factores inductores de VEGF, la hipoxia es el más importante; otros son el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el TGF-α y el TGF-β
El VEGF estimula la migración y la proliferación de las células endoteliales, iniciando así el proceso de gemación capilar en la angiogenia 
Induce la vasodilación mediante la estimulación de la producción de NO y contribuye a la formación de luces vasculares 
La familia FGF de factores de crecimiento; mejor caracterizados son el FGF-1 (FGF ácido) y el FGF-2 (FGF básico)
Estos factores de crecimiento son producidos por muchos tipos celulares y se unen a una familia de receptores de la membrana plasmática con actividad tirosina cinasa
Los angiopoyetinas Ang 1 y Ang 2 son factores de crecimiento implicado en la angiogenia y la maduración estructural de los nuevos vasos
Los vasos de nueva formación deben ser estabilizados mediante el reclutamiento de pericitos y células musculares lisas y depósito de tejido conjuntivo 
La Ang 1 interactúa con un receptor tirosina cinasa en las células endoteliales, llamado Tie2
Los factores de crecimiento PDGF y TGF-β también participan en el proceso de estabilización—el PDGF recluta a las células musculares lisas, y el TGF-β suprime la proliferación y migración de las células endoteliales, estimulando así la producción de proteínas de la MEC
Activación de los fibroblastos y depósito de tejido conjuntivo 
El depósito de tejido conjuntivo en la cicatriz tiene lugar en dos pasos: 
Migración y proliferación de fibroblastos hacia el lugar de la lesión 
Depósito de las proteínas de la MEC elaboradas por estas células 
El reclutamiento y la activación de los fibroblastos para la síntesis de proteínas del tejido conjuntivo vienen regulados por muchos factores de crecimiento (PDGF, FGF-2 y el TGF-β)
La principal fuente son las células inflamatorias, sobre todo los macrófagos, que se encuentran en el foco de lesión y el tejido de granulación 
Los focos inflamatorios tienen abundantes mastocitos y, en el entorno quimiotáctico, se encuentra linfocitos 
Los tipos celulares pueden secretar citosinas y factores de crecimiento que contribuyen a la proliferación y a la activación de los fibroblastos 
Al progresar la cicatrización, el número de fibroblastos en proliferación y de vasos de nueva formación disminuye; sin embargo, los fibroblastos van adoptando progresivamente un fenotipo, de forma que aumenta el depósito de MEC
El tejido de granulación se convierte en una cicatriz constituida, en gran parte, por fibroblastos inactivos fusiformes, colágeno denso, fragmentos de tejido elástico y otros componentes de la MEC
Conforme madura la cicatriz, se produce una regresión progresiva de los vasos, que al finalizar determina un tejido de granulación ricamente vascularizado y se convierte en una cicatriz pálida y avascular 
Factores de crecimiento implicados en el deposito de MEC y en la formación de cicatriz
El factor transformador del crecimiento β (TGF-β) pertenece a una familia de polipéptidos homólogos (TGF- β1; TGF- β2 y TGF- β3), entre los que se encuentran otras citosinas, como las proteínas morfógenas óseas 
La isoforma TGF- β1 esta ampliamente distribuida y se suele llamar TGF- β 
El factor activo se liga a dos receptores en la superficie celular con actividad serina-treonina cinasa, lo que estimula a fosforilación de unos factores de transcripción denominados Smad
En la reparación el TGF- β realiza dos funciones fundamentales: 
El TGF- β estimula la producción de colágeno, fibronectina y proteoglucanos e inhibe la degradación del colágeno, reduciendo la actividad proteinasa y aumenta la actividad de los inhibidores tisulares de las proteinasas, denominadas TIMP 
El TGF- β es una citosina antiinflamatoria, que permite limitar yterminar la respuesta inflamatoria, mediante la inhibición de la proliferación de los linfocitos y de la actividad de otros leucocitos 
El factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) pertenece a una familia de proteínas estrechamente relacionadas, cada una de las cuales comprende dos cadenas, llamadas α y β
El PDGF es almacenado en las plaquetas y liberado cuando estas se activan, y también se produce en las células endoteliales, los macrófagos activados, las células musculares lisas y muchas células tumorales 
El PDGF provoca la migración y la proliferación de fibroblastos y de células musculares lisas, y puede contribuir a la migración de los macrófagos 
Las citosinas pueden comportarse como factores de crecimiento, así como participar en el depósito del MEC y en la formación de las cicatrices 
 
Remodelación del tejido conjuntivo:
El tejido conjuntivo sigue sufriendo modificaciones y remodelación, siendo el resultado final del proceso de reparación un equilibrio entre la síntesis y la degradación de las proteínas de la MEC
La degradación de los colágenos y de otros componentes de la MEC es realizada por una familia de metaloproteinasas de la matriz (MMP), cuya actividad depende de los iones cinc
Entre las MMP están las colagenasas intersticiales, que degradan el colágeno fibrilar (MMP tipos 1 a 3); las gelatinasas (MMP de tipos 2 y 9), que degradan el colágeno amorfo y la fibronectina; y estromelisinas (MMP de tipos 3, 10 y 11), que degradan una serie de elementos de la MEC, como los proteoglucanos, la lamina, la fibronectina y el colágeno amorfo 
Las MMP son producidas por diversos tipos celulares (fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células sinoviales y algunas células epiteliales), y su síntesis y secreción vienen reguladas por factores de crecimiento, citosinas y otras sustancias 
Son producidas como precursores inactivos (cimógenos), que primero deben ser activados, algo que sucede gracias a las proteasas, que suelen estar presentes solo en los focos de lesión 
Las MMP activadas pueden ser rápidamente inhibidas por unos inhibidores tisulares de metaproteinasas específicos, elaborados por la mayor parte de las células mesenquimaatosas 
Factores que influyen en la reparación tisular:
La reparación tisular se puede alterar por diversas influencias, que reducen la calidad o idoneidad del proceso reparativo 
Las variables que modifican la cicatrización pueden ser extrínsecas o intrínsecas al tejido lesionado 
La infección es la causa más importante de retraso en la cicatrización; prolonga la inflamación y puede agravar las lesiones del tejido local
La nutrición tiene importantes efectos sobre la reparación; la deficiencia de proteínas, por ejemplo, y de vitamina C inhibe la síntesis de colágeno y retrasa la cicatrización 
Los glucocorticoides (esteroides) tienen efectos antiinflamatorios bien demostrados y su administración puede provocar una debilidad de la cicatriz porque inhibe la producción de TGF-β y reduce la fibrosis
Las variables mecánicas, como el aumento de la presión local o la torsión, pueden provocar la separación o dehiscencia de las heridas 
Una mala perfusión, secundaria a aterosclerosis y diabetes o a una obstrucción del drenaje venoso, también altera la cicatrización 
Los cuerpos extraños, como los fragmentos de acero, cristal e incluso hueso, dificultan la cicatrización 
El tipo y la extensión de la lesión tisular influyen sobre la reparación 
La recuperación completa solo ocurre en los tejidos constituidos por células estables y lábiles; las lesiones de los tejidos constituidos por células permanentes siempre producen una cicatriz
La localización de la lesión y las características del tejido en el que se produce la lesión también tiene importancia 
Se pueden producir alteraciones del crecimiento celular y de la producción de MEC incluso en un proceso de cicatrización de la herida inicialmente normal 
QUELOIDE acumulación de una cantidad excesiva de colágeno que puede provocar una cicatriz prominente y elevada
GRACIAS