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Fundamentos terapéuticos e indicaciones Portadilla.indd 2 25/08/11 17:02 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 1 05/09/11 01:09 Fundamentos terapéuticos e indicaciones Portadilla.indd 2 25/08/11 17:02 GUÍA PARA EL USO MÉDICO DEL OZONO. FUNDAMENtOS tERAPÉUtICOS E INDICACIONES No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, ni su tratamiento informático, ni la transmisión de ninguna forma o por cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico, por fo- tocopia, por registro u otros métodos, sin el permiso previo y por escrito de los titulares del Copyright. DERECHOS RESERVADOS © 2011, respecto a la primera edición en español, por AEPROMO C. Santa Isabel, 51, casilla 46. Colegio de Médicos de Madrid 28012 Madrid España www.aepromo.org info@aepromo.org ISBN: 978-84-615-2244-6 Depósito legal: M. Edición integral: www.gaap.es Diseño de cubierta e interior: www.luis-sanz.es Impreso por: Villena, Artes Gráficas IMPRESO EN ESPAÑA – PRINTED IN SPAIN AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 2 05/09/11 01:09 Fundamentos terapéuticos e indicaciones Portadilla.indd 2 25/08/11 17:02 Autores Adriana Schwartz, M.D. Claudia Nikolaevna Kontorschikova, M.D., Ph.D. Oleg Viktorovich Malesnikov, M.D., Ph.D. Gregorio Martínez Sánchez, Dr., Ph.D. Lamberto Re, M.D., Ph.D. Irina Avenerovna Gribkova, M.D. Coautores Mirta Copello, M.D. Genaddy O. Grechkanev, M.D., Ph.D. Fernando Kirchner, M.D. traductores Adriana Schwartz, M.D. Gastón Juan Mora de la Cruz, M.D. Revisores Adriana Schwartz, M.D. Gregorio Martínez Sánchez, Dr., Ph.D. N. I. Zhulina, M.D. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 3 05/09/11 01:09 DIRECtORA DE LA PUBLICACIÓN Adriana Schwartz, M.D., Ginecóloga-Obstetra, Directora de la Clínica Fiorela, Madrid, España. Directora del Instituto Clínico Fiorela, San Pedro Sula, Honduras. Presidenta y fundadora de la Asociación Española de Profesionales Médicos en Ozonoterapia (AEPROMO, www.aepromo.org). Presidenta de la International Medical Federation of Ozone (IMEOF, www.imeof.org), Secretaria del International Scientific Committee of Ozonetherapy (ISCO3, www.isco3.org). Profesora titular de AEPROMO. AUtORES Claudia Nikolaevna Kontorschikova, M.D., Ph.D., Doctora en Ciencias Bioquímicas. Profesora. Jefa del Departamento del Laboratorio de Diagnóstico Clínico, Academia de Medicina, Nizhny Nóvgorod, Rusia. Oleg Viktorovich Malesnikov, M.D., Ph.D., Internista. Profesor de la Academia de Medicina de Nizhny Nóvgorod, Rusia. Adriana Schwartz, M.D., Ginecóloga-Obstetra, Directora de la Clínica Fiorela, Madrid, España. Directora del Instituto Clínico Fiorela, San Pedro Sula, Honduras. Presidenta y fundadora de la Asociación Española de Profesionales Médicos en Ozonoterapia (AEPROMO, www.aepromo.org). Presidenta de la International Medical Federation of Ozone (IMEOF, www.imeof.org), Secretaria del International Scientific Committee of Ozonetherapy (ISCO3, www.isco3.org). Profesora titular de AEPROMO. Gregorio Martínez Sánchez, Dr., Ph.D., Doctor en Ciencias Farmacéuticas. Profesor e Investigador Titular. Director científico Medinat srl. (Ancona, Italia). Miembro de AEPROMO (www.aepromo.org) y del International Scientific Committee of Ozonetherapy (ISCO3, www.isco3.org). Profesor titular de AEPROMO. Lamberto Re, M.D., Ph.D., Profesor, Farmacología Clínica y toxicología, Universidad Politécnica de la Marche (Italia). Director Medinat srl. (Ancona, Italia). Miembro de AEPROMO (www.aepromo.org) y del International Scientific Committee of Ozonetherapy (ISCO3, www.isco3.org). Irina Avenerovna Gribkova, M.D., Médico Jefe del Centro de Ozonoterapia de Nizhny Novgorod, Rusia. COAUtORES Mirta Copello, M.D., Oftalmóloga, Centro Nacional de Referencia de Retinosis Pigmentaria, Hospital “Dr. Salvador Allende”, La Habana, Cuba. Miembro de AEPROMO (www.aepromo.org) y del International Scientific Committee of Ozonetherapy (ISCO3, www.isco3.org). Genaddy O. Grechkanev, M.D., Ph.D., Ginecólogo-Obstetra. Profesor del Departamento de Ginecología y Obstetricia de la Academia de Medicina de Nizhny Novgorod, Rusia. Fernando Kirchner, M.D., Traumatólogo. Director, Gabinet Mèdic Maresme, Mataró, Barcelona, España. Presidente de la Comisión de Formación de AEPROMO (www.aepromo.org). Profesor titular de AEPROMO. tRADUCtORES (del ruso) Adriana Schwartz, M.D., Ginecóloga-Obstetra. Gastón Juan Mora de la Cruz, M.D. REVISORES Adriana Schwartz, M.D., Ginecóloga-Obstetra. Gregorio Martínez Sánchez, Dr., Ph.D., Doctor en Ciencias Farmacéuticas. N. I. Zhulina, M.D., Doctora en Ciencias Médicas. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 4 05/09/11 01:09 Historia, reconocimientos y agradecimientos ...................................................... xi Abreviaturas ........................................................................................................... xiii Prefacio .................................................................................................................. xv Parte I. FUNDAMENtOS DE LA OZONOtERAPIA .................................... 1 Capítulo 1. Aspectos generales y fisicoquímicos del ozono .............. 3 1.1. Reseña histórica de la ozonoterapia ............................................................. 3 1.2. El ozono en la naturaleza ............................................................................... 5 1.3. Propiedades físicoquímicas del ozono .......................................................... 7 1.3.1. Solubilidad del ozono y su estabilidad en soluciones acuosas ...... 8 1.3.2. Descomposición del ozono y período de semidescomposición ..... 8 1.4. Modos de obtención del ozono ..................................................................... 11 1.5. El ozono médico ............................................................................................. 11 Capítulo 2. Reactividad del ozono .................................................... 13 2.1. Introducción .................................................................................................... 13 Índice de contenidos v AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 5 05/09/11 01:09 vi • Índice de contenidos 2.2. Carácter oxidante del ozono .......................................................................... 15 2.2.1. Reacción del ozono con compuestos orgánicos insaturados .......... 16 2.2.2. Reacción del ozono con compuestos orgánicos saturados ............. 19 2.2.3. Reacción del ozono con compuestos nitrogenados ........................ 21 2.2.4. Reacción del ozono con compuestos azufrados .............................. 21 2.3. El agua ozonizada........................................................................................... 22 2.3.1. Aspectos generales ........................................................................... 22 2.3.2. Tratamiento del agua potable con ozono ....................................... 25 2.3.2.1. Efectos principales de la ozonización del agua potable ................................................................ 25 2.4. Aceites vegetales ozonizados ....................................................................... 27 2.4.1. Preparación del aceite ...................................................................... 29 2.4.2. Estabilidad de los aceites vegetales ozonizados ............................. 31 2.4.3. Uso de los aceites ozonizados como germicidas ............................ 31 2.5. Ozonización de soluciones fisiológicas para infusiones intravenosas ......... 32 2.6. Reacción del ozono con los líquidos biológicos ........................................... 35 2.7. El ozono en el metabolismo del oxígeno .................................................... 36 Capítulo 3. Mecanismos básicos para el uso clínico de la ozonoterapia ......................................................... 39 3.1. Acción bactericida, viricida y fungicida del ozono ........................................40 3.2. Activación metabólica .................................................................................... 44 3.3. Modulador del estrés oxidativo ..................................................................... 50 3.4. Efecto antiinflamatorio del ozono ................................................................. 57 3.5. Efecto analgésico del ozono .......................................................................... 57 3.6. Efecto desintoxicante del ozono .................................................................... 57 3.7. Regulación inmunológica por el ozono ......................................................... 58 3.8. Efecto sobre la síntesis de los mediadores hormonales .............................. 63 3.9. Regulador metabólico .................................................................................... 64 3.10. Efecto del ozono dependiente de la dosis ................................................. 65 Capítulo 4. Vías de administración y contraindicaciones de la ozonoterapia ......................................................... 67 4.1. Formas y métodos de aplicación de los productos ozonizados ................... 67 4.2. Administración de mezclas gaseosas de ozono y oxígeno .......................... 68 4.2.1. Insuflación rectal de mezclas de ozono y oxígeno ......................... 69 4.2.2. Autohemoterapia menor con mezcla de ozono y oxígeno ........... 70 4.2.3. Autohemoterapia mayor con mezcla de ozono y oxígeno ............ 70 4.2.4. Gasificación en bolsa de plástico .................................................... 72 4.3. Contraindicaciones y valoración de los resultados de la ozonoterapia ....... 73 4.4. Complicaciones de la ozonoterapia ............................................................... 74 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 6 05/09/11 01:09 Índice de contenidos • vii Parte II. APLICACIONES DE LA OZONOtERAPIA POR ESPECIALIDADES ... 75 Capítulo 5. Ozonoterapia en las enfermedades cardiovasculares .... 77 5.1. Aterosclerosis ................................................................................................. 77 5.2. Enfermedad isquémica cardíaca, angina de pecho, arritmias, cardioesclerosis aterosclerótica .................................................... 81 5.3. Hipertensión arterial ...................................................................................... 87 5.4. Aterosclerosis obliterante de los vasos de las extremidades inferiores ..... 91 Capítulo 6. Ozonoterapia en las enfermedades musculoesqueléticas y del tejido conjuntivo ................. 97 6.1. Artritis reumatoide ......................................................................................... 97 6.2. Osteomielitis de los huesos largos tubulares ............................................... 101 6.3. Artritis supurante ........................................................................................... 102 6.4. Artrosis ............................................................................................................ 103 Capítulo 7. Ozonoterapia en las enfermedades endocrinas y metabólicas .............................................. 105 7.1. Diabetes mellitus ........................................................................................... 105 Capítulo 8. Bronquitis crónica .......................................................... 115 8.1. Bronquitis crónica ........................................................................................... 115 8.1.1. Bronquitis no obstructiva ................................................................. 118 8.1.2. Bronquitis obstructiva ....................................................................... 119 8.1.3. Resultados obtenidos ....................................................................... 119 8.2. Asma bronquial .............................................................................................. 120 Capítulo 9. Ozonoterapia en los trastornos hepáticos, renales y gastrointestinales ........................................... 127 9.1. Pielonefritis .................................................................................................... 127 9.2. Gastritis crónica .............................................................................................. 129 9.2.1. Gastritis crónica, en su forma antral, de tipo B............................... 131 9.2.2. Gastritis crónica, en su forma difusa, de tipo B .............................. 132 9.3. Enfermedad ulcerosa ..................................................................................... 133 9.3.1. Enfermedad ulcerosa gástrica .......................................................... 136 9.3.2. Enfermedad ulcerosa duodenal ....................................................... 137 9.4. Colitis crónica no ulcerosa .............................................................................. 141 9.5. Hepatitis crónica ............................................................................................. 144 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 7 05/09/11 01:09 viii • Índice de contenidos Capítulo 10. Ozonoterapia en cirugía ............................................... 151 10.1. Tratamiento de la peritonitis ...................................................................... 151 10.1.1. Peritonitis difusa ............................................................................. 151 10.1.2. Peritonitis local ............................................................................... 154 Capítulo 11. Ozonoterapia en ginecología y obstetricia ................... 157 11.1. Ginecología ................................................................................................... 157 11.1.1. Enfermedades inflamatorias de los órganos pélvicos (anexitis, endometritis, parametritis, pelviperitonitis) .............. 157 11.1.2. Enfermedades inflamatorias de la parte inferior de las vías genitales (vulvitis, vaginosis bacteriana) .................. 160 11.1.3. Craurosis vulvar ............................................................................... 162 11.2. Obstetricia..................................................................................................... 163 11.2.1. Amenaza de parto prematuro, toxicosis temprana ...................... 163 11.2.2. Obesidad del embarazo ................................................................. 165 11.2.3. Gestosis ........................................................................................... 166 11.2.4. Anemia en las embarazadas .......................................................... 167 11.2.5. Insuficiencia fetoplacentaria .......................................................... 168 11.2.6. Infección intrauterina ..................................................................... 169 Capítulo 12. Ozonoterapia en neurología ......................................... 171 12.1. Formas crónicas de las insuficiencias cerebrovasculares (encefalopatía por trastornos circulatorios) ................................................ 171 12.2. Síndrome de distonía vegetativa ................................................................ 174 12.3. Manifestaciones neurológicas de la osteocondrosis de la columna vertebral .............................................................................. 175 12.4. Migraña, cefalalgia ....................................................................................... 178 12.5. Mononeuropatías y polineuropatías isquémicas y por compresión .......... 179 12.6. Trastornos de la circulación sanguínea cerebral por infartos cerebrales isquémicos ............................................................. 181 Capítulo 13. Ozonoterapia en dermatologíay cosmetología ........... 183 13.1. Dermatología ................................................................................................ 183 13.1.1. Neurodermatitis, eccema, dermatitis atópica ............................... 184 13.1.2. Acné ................................................................................................ 185 13.1.3. Piodermia ........................................................................................ 186 13.1.4. Formas ulcerosas de la vasculitis cutánea ..................................... 187 13.1.5. Infección por virus del herpes ........................................................ 188 13.1.6. Psoriasis .......................................................................................... 190 13.1.7. Micosis ............................................................................................. 193 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 8 05/09/11 01:09 Índice de contenidos • ix 13.1.8. Heridas supurantes en los tejidos blandos.................................... 194 13.1.9. Úlceras tróficas y escaras ............................................................... 196 13.2. Cosmetología ................................................................................................ 198 13.2.1. Celulitis ............................................................................................ 198 13.2.2. Piel en proceso de envejecimiento, arrugas ................................. 200 13.2.3. Alopecia .......................................................................................... 200 Capítulo 14. Ozonoterapia en oftalmología ..................................... 203 14.1. Métodos de ozonoterapia local en oftalmología ........................................ 203 14.1.1. Ventilación ocular con una mezcla de ozono y oxígeno ............... 203 14.1.2. Administración subconjuntival de una mezcla de ozono y oxígeno ....................................................................... 204 14.1.3. Administración subcutánea orbitaria de una mezcla de ozono y oxígeno .............................................. 204 14.1.4. Irrigación de la bolsa conjuntival con una solución fisiológica ozonizada ...................................................................... 204 14.1.5. Lavado de las vías lagrimales con una solución fisiológica ozonizada ...................................................................... 204 14.1.6. Administración parabulbar y retrobulbar de una solución fisiológica ozonizada .......................................... 205 14.1.7. Aplicaciones en la conjuntiva y los tejidos oculares con aceite ozonizado ..................................................................... 205 14.2. Ozonoterapia en enfermedades oftalmológicas específicas .................... 205 14.2.1. Enfermedades inflamatorias de los párpados .............................. 205 14.2.1.1. Blefaritis ............................................................................ 205 14.2.1.2. Orzuelo, chalazión o quiste de Meibomio....................... 206 14.2.2. Conjuntivitis .................................................................................... 206 14.2.3. Enfermedades del aparato lagrimal .............................................. 207 14.2.4. Enfermedades de la córnea ........................................................... 208 14.2.5. Enfermedades de la esclerótica ..................................................... 210 14.2.6. Enfermedades de las envolturas vasculares ................................. 210 14.2.7. Enfermedades de la retina ............................................................. 211 14.2.8. Enfermedades del nervio óptico .................................................... 217 14.2.9. Alteraciones de la presión intraocular ........................................... 218 Capítulo 15. Ozonoterapia en otorrinolaringología .......................... 223 15.1. Otitis externa difusa ..................................................................................... 223 15.2. Otitis media purulenta ................................................................................. 224 15.3. Sordera neurosensitiva ................................................................................ 227 15.4. Rinitis ............................................................................................................ 228 15.4.1. Rinitis aguda ................................................................................... 228 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 9 05/09/11 01:09 x • Índice de contenidos 15.4.2. Rinitis crónica .................................................................................. 228 15.4.3. Rinitis vasomotora crónica ............................................................. 229 15.5. Sinusitis ......................................................................................................... 230 15.6. Amigdalitis ................................................................................................... 232 Capítulo 16. Ozonoterapia en estomatología ................................... 235 16.1. Enfermedades periodontales ..................................................................... 235 16.1.1. Gingivitis ......................................................................................... 236 16.1.2. Periodontitis .................................................................................... 237 16.1.3. Periodontosis .................................................................................. 238 Capítulo 17. Ozonoterapia en oncología .......................................... 239 Capítulo 18. Ozonoterapia en geriatría ............................................ 247 Capítulo 19. Ozonoterapia en traumatología ................................... 253 19.1. Introducción y reseña histórica .................................................................. 253 19.2. Generalidades .............................................................................................. 254 19.3. Ventajas de la ozonoterapia ........................................................................ 255 19.4. Técnicas para la columna vertebral ............................................................. 256 19.4.1 Columna lumbar .............................................................................. 256 19.4.2. Columna cervical ............................................................................. 264 19.5. Articulaciones, tendones y ligamentos. Generalidades ............................. 268 19.5.1. Técnicas de aplicación para el hombro ......................................... 268 19.5.2. Técnicas de aplicación para la articulación acromioclavicular ...... 270 19.5.3. Técnicas de aplicación para el codo ............................................... 272 19.5.4. Técnicas de aplicación para la muñeca ......................................... 273 19.5.5. Técnicas de aplicación en la rodilla ............................................... 274 19.5.6. Técnicas de aplicación en la cadera ............................................... 279 19.5.7. Tobillo .............................................................................................. 280 Bibliografía ...................................................................................... 283 Índice analítico ................................................................................ 309 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 10 05/09/11 01:09 La Profesora y Doctora Claudia Kontorschikova, y el Profesor y Doctor Oleg V. Males- nikov, integrantes de la Academia de Medicina de Nizhny Nóvgorod, Rusia, publicaron en ruso el «Manual de Ozonoterapia» (2008). Tras la propuesta de la Presidenta de la Aso- ciación Española de Profesionales Médicos en Ozonoterapia (AEPROMO),en diciembre de 2009, para que su publicación pudiera ser ampliamente conocida en el exterior, acepta- ron gentilmente que el Manual pudiese ser traducido al castellano, complementado y en- riquecido con otros trabajos de investigación. Finalizada la traducción por la Dra. Adriana Schwartz y el Dr. Gastón Juan Mora de la Cruz, se inició el trabajo de complementar y actualizar el Manual, de introducir modificaciones y de profundizar en los temas tratados, además de añadirse nuevos capítulos. Podemos afirmar que el Manual del año 2008 ha sido sustancialmente modificado y enriquecido en la obra actual. Agradecemos muy sinceramente a la Dra. Claudia N. Kontorschikova, al Dr. Oleg V. Malesnikov y a la Dra. Irina A. Gribkova por haber tenido la iniciativa de publicar el «Ma- nual de Ozonoterapia», ya que su esfuerzo de investigación nos sirvió para la elaboración de esta obra. Los autores y coautores queremos dejar constancia de nuestro agradecimiento a la Asociación Española de Profesionales Médicos en Ozonoterapia (AEPROMO) por haber creído en esta empresa de investigación, formación y divulgación, confianza que se ha con- cretado en la financiación y patrocinazgo para la publicación de este libro. Historia, reconocimientos y agradecimientos xi AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 11 05/09/11 01:09 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 12 05/09/11 01:09 .OH Radical hidroxilo AAO Actividad antioxidante ADN Ácido desoxirribonucleico ADP Difosfato de adenosina AGPI Ácido graso poliinsaturado AHTM Autohemoterapia mayor AHTMn Autohemoterapia menor AMP Monofosfato de adenosina AMPc Monofosfato de adenosina cíclico ARN Ácido ribonucleico ATP Trifosfato de adenosina ATPasa Adenosina trifosfatasa ATPasa H Adenosina trifosfatasa protonada BSH Base de Schiff Abreviaturas xiii AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 13 05/09/11 01:09 xiv • Abreviaturas CF Clase funcional (grupo funcional) DAO Defensa antioxidante DC Dienos conjugados DFG Difosfoglicerato DM Diabetes mellitus ECG Electrocardiograma FAO Formas activas del oxígeno FAT Factor de activación de trombocitos GDP Difosfato de guanosina GMP Monofosfato de guanosina GMPc Monofosfato de adenosina cíclico GSSG Glutatión oxidado GTP Trifosfato de guanosina HP Helicobacter pylori IAC Insuficiencia arterial crónica LDL Lipoproteínas de baja densidad MDA Malonildialdehído NAD Nicotinamida adenina dinucleótido (forma oxidada) NADH Nicotinamida adenina dinucleótido (forma reducida) NADP Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato NADPH2 Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido OLP Oxidación de lípidos por peróxidos PA Presión arterial RL Radicales libres SOD Superóxido dismutasa T citolíticos Linfocitos T citolíticos T colaboradores Linfocitos T colaboradores T efectores Linfocitos T efectores T supresores Linfocitos T supresores TC Trieno conjugado AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 14 05/09/11 01:09 La búsqueda de nuevos métodos terapéuticos en el campo de la Medicina es un proceso constante. Junto con los significativos éxitos alcanzados en el ámbito de la farmacoterapia y las intervenciones quirúrgicas, se utilizan ampliamente los métodos terapéuticos que no emplean medicamentos, como la fisioterapia, la acupuntura, la hidroterapia y la terapia ma- nual, entre otros. El uso de la mezcla de ozono y oxígeno es una de esas terapias conserva- doras y respetuosas con el organismo que permiten aplicar una solución cualitativamente novedosa a problemas terapéuticos actuales de muchas enfermedades que posiblemente no encuentran repuestas adecuadas en los tratamientos convencionales. El ozono se em- plea en medicina interna, cirugía, obstetricia y ginecología, dermatología, estomatología, traumatología, y en enfermedades infecciosas y de transmisión sexual. En los últimos años, el desarrollo y la difusión de la ozonoterapia como método tera- péutico efectivo han sido cada vez mayores. Un ejemplo de su importante desarrollo se en- cuentra en el fortalecimiento y el avance investigador de la escuela rusa de ozonoterapia, y en particular la de Nizhny Nóvgorod. Allí se han asimilado y perfeccionado esferas de apli- cación completamente nuevas, y han surgido nuevos procedimientos para la ozonoterapia. En la monografía «Tecnología del ozono en Obstetricia y Ginecología», los autores rusos T.S. Kachalina y G.O. Grechkanev describen los avances alcanzados: «La situación actual se diferencia sensacionalmente de la época de los años 1980, cuando el embarazo se con- sideraba una de las contraindicaciones para la utilización del ozono, y su aplicación en la esfera ginecológica se limitaba al tratamiento de las colpitis por Candida. La experiencia acumulada, el carácter unificador y la simplicidad de los procedimientos terapéuticos, así Prefacio “Lo más bello que podemos experimentar es el misterio. Allí está la fuente de toda ciencia verdadera” Albert Einstein xv AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 15 05/09/11 01:09 xvi • Prefacio como la existencia de modernos generadores de ozono permiten emplear con éxito la ozo- noterapia en la práctica diaria del ginecólogo-obstetra.» Los avances en la utilización médica del ozono en diferentes lugares del mundo se de- muestran con el aumento progresivo y constante del número de profesionales de la salud que utilizan esta terapia. Según estadísticas elaboradas por el Asesor Legal de AEPROMO, IMEOF e ISCO3, Roberto Quintero, el número de ozonoterapeutas en todo el mundo está muy por encima de los 26.000. También ha señalado que se trata de un dato aproximado, por lo que se puede deducir que la cifra es muy superior. También se han conseguido avances en el ámbito legal, si bien no de un modo tan rá- pido y amplio como cabría desear. En el momento de redactar este prefacio, tanto Rusia como Cuba, España y, en menor medida, Italia han desplegado enormes esfuerzos para lograr el reconocimiento de esta terapia ante las instituciones sanitarias. Un paso inicial, pionero y fundamental para la regularización de la ozonoterapia fueron las Resoluciones del Servicio Federal Ruso de Vigilancia en la Esfera de la Salud Pública, que emitió el certificado de registro N.º FC-2007/014 del 15/02/2007 sobre la «Aplica- ción del ozono medicinal en obstetricia, ginecología y neonatología» y, dos semanas des- pués, el N.º FC-2007/029-Y del 28/02/2007, sobre «Aplicación de la mezcla de oxígeno y ozono en traumatología». En Cuba, que cuenta desde 1994 con el Centro de Investigaciones del Ozono bajo la de- pendencia científica del Centro Nacional de Investigaciones Científicas de Cuba (CNIC), se otorgó entidad legal a la ozonoterapia a través de la Resolución Ministerial 261 del 24 de agosto de 2009, promulgada por el Ministerio de Salud Pública. En España, gracias a los esfuerzos desplegados por AEPROMO, se ha logrado la re- gularización de la ozonoterapia en 14 de sus 17 comunidades autónomas. Debido a las facultades delegadas en materia de sanidad a cada comunidad, la regularización no se ha realizado de manera homogénea en todas ellas. Lo que sí es importante destacar es que las 14 comunidades que sí lo han hecho han determinado los requisitos exigidos para que un ozonoterapeuta pueda practicar legalmente esta terapia en su territorio. Las regiones italianas de Lobardía, Emilia-Romagna y Marche se han pronunciado fa- vorablemente por el uso de la ozonoterapia, y a ello se suman dos sentencias positivas del Tribunal Administrativo de la Región de Lascio. En realidad, los países en los que la ozonoterapia ha sido regularizada son muy escasos, por lo que será necesario realizar más esfuerzos coordinados. Sin embargo, y afortunadamen- te, ya existen estos ejemplos, de los que otros países pueden y podrán obtener referencias. Debido a las ideas acumuladas sobre su toxicidad relacionada con las altas concentra- ciones empleadas en la industria, la aplicación del ozono en la prácticamédica ha sido cuestionada durante largo tiempo por los propios médicos, e incluso actualmente lo sigue siendo. Afortunadamente, sin embargo, el número de opositores se va reduciendo. Como todo medio curativo, la ozonoterapia depende de la dosis. Es importante saber que en la práctica clínica las concentraciones de ozono que se utilizan son inferiores a las tóxicas en varios órdenes de magnitud. En el diapasón de estas concentraciones, el ozono actúa como medio terapéutico, y muestra propiedades inmunomoduladoras, antiinflama- torias, bactericidas, antivíricas, fungicidas, analgésicas y otras. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 16 05/09/11 01:09 Prefacio • xvii Cada año, y en muchos países del mundo, miles de pacientes reciben tratamientos con ozono para afecciones como la enfermedad isquémica (corazón, cerebro, extremidades, retina), enfermedades víricas crónicas, gastritis, enfermedades ulcerosas, colitis, diabetes mellitus, déficits inmunológicos secundarios, procesos purulentos, afecciones del aparato de sostén del movimiento, enfermedades cutáneas, e incluso la infección por el VIH/SIDA y el cáncer. Se observan mejorías clínicas en la mayoría de los casos, así como la ausencia de cualquier indicio de toxicidad con el paso de los meses y los años una vez finalizado el tratamiento. En la actualidad, se dispone de estudios clínicos y experimentales que permiten ex- poner las cuestiones de la aplicación efectiva y segura de la ozonoterapia en una serie de afecciones, pero es necesario aumentar el número de esfuerzos dirigidos a la realización de más estudios científicos que puedan proporcionar a esta terapia el apoyo necesario para ser debidamente reconocida. A pesar de que la ozonoterapia cuenta con un gran potencial terapéutico y de que, en varios casos, supera las posibilidades de los métodos que emplean fármacos, de que su uti- lización es sencilla y variada, y de que desde el punto de vista económico es más rentable que otros métodos terapéuticos, los sistemas sanitarios no disponen de suficiente informa- ción sobre ello. Las investigaciones experimentales realizadas y las observaciones clínicas acumuladas han servido de base para la redacción de esta Guía. En el libro, se proporciona información sobre las propiedades y los mecanismos de acción del ozono, así como sobre las formas y métodos de aplicación en medicina interna, cirugía, ginecología y obstetricia, nefrolo- gía, dermatología y cosmetología, oftalmología, otorrinolaringología, estomatología y traumatología. Para comprender mejor la información expuesta y la esencia del método, en el libro se abordan los eslabones patogénicos del desarrollo de las diferentes enfermedades, las principales manifestaciones clínicas y los mecanismos de acción de la ozonoterapia sobre ellas. Asimismo, se analiza el tratamiento con mezclas de ozono y oxígeno como método independiente (monoterapia), pero también combinada con fármacos y otras alternativas terapéuticas. Los avances obtenidos en el ámbito de la investigación, de la aplicación más frecuente de la terapia y de los logros, aunque hasta ahora limitados, en el área legal de la regula- rización deben ir necesariamente acompañados por una capacitación mejor y eficaz por parte de los profesionales de la salud que la utilizan. La ozonoterapia es un acto médico de conformidad con la definición del Consejo General de Colegios Oficiales de Médicos de España (OMC): «Partiendo de la premisa fundamental de que toda terapia, conven- cional o no, alopática, holística u homeopática, es en sí misma un ACTO MÉDICO que precisa de un diagnóstico previo, de una indicación terapéutica y de una aplicación de la misma, y que debe ser realizada, necesaria y obligatoriamente, por una persona cualifica- da y legalmente autorizada para ello. Es decir, UN MÉDICO.» (http://www.cgcom.org/ noticias/2009/12/09). La ozonoterapia se caracteriza por la sencillez de su aplicación, la gran efectividad, la buena tolerancia y la ausencia prácticamente de efectos secundarios. Sin embargo somos AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 17 05/09/11 01:09 xviii • Prefacio conscientes de que el profesional tiene que estar debidamente formado y entrenado, y por ello nos decidimos a elaborar y publicar esta obra. Como su título indica, el contenido del libro está concebido con el objetivo de proporcionar al profesional de la salud una guía que le indique cómo utilizar la ozonoterapia, proporcionándole tanto fundamentos terapéuti- cos como indicaciones prácticas para su implementación. Desearíamos que la Guía se con- virtiera en referencia permanente del profesional en su práctica diaria, así como en un libro de consulta en el que pueda encontrar respuestas, al menos parciales, a sus interrogantes. La obra va dirigida a los estudiantes de los cursos superiores de medicina, odontología y veterinaria, residentes, supervisores, especialistas, médicos terapeutas de redes estacio- narias, policlínicos, odontólogos y veterinarios, y confiamos en que les ayudará en la asimi- lación práctica de este método terapéutico. Como toda empresa humana, este trabajo puede contener errores involuntarios. Ade- más, a medida que va avanzando, la investigación científica nos obliga, afortunadamente, a revisar nuestros conocimientos y, por tanto, lo que hemos plasmado por escrito. Esto será lo que, con toda seguridad, nos llevará a la publicación de una segunda edición; al menos, así lo esperamos. Dra. Adriana Schwartz Directora de publicación AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 18 05/09/11 01:09 Parte I FUNDAMENtOS DE LA OZONOtERAPIA 1 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 1 05/09/11 01:09 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 2 05/09/11 01:09 1.1. Reseña histórica de la ozonoterapia Debido al alto grado de alergización de la población, la adaptación de los microorganismos a los medicamentos y el elevado coste de éstos, los métodos terapéuticos que no emplean fármacos atraen cada vez más a un gran número de partidarios. La ozonoterapia se basa en la utilización, en calidad de medicamento, de una mezcla de ozono y oxígeno, componen- tes que existen en el medio ambiente. La utilización a gran escala de la ozonoterapia comenzó en Alemania, donde se estable- ció la producción de generadores de ozono medicinal. Los ozonoterapeutas italianos ob- tuvieron grandes éxitos y popularidad en la cosmetología terapéutica. Uno de los mayores centros de investigaciones del ozono se encuentra en Cuba, y en su programa científico se presta particular atención a los problemas de la gerontología. Existen clínicas especializa- das de ozonoterapia en España, Italia, Cuba, Alemania, Estados Unidos, México, Rusia y otros países de Europa Occidental. En Rusia, en los años 70 del pasado siglo, aparecieron las primeras comunicaciones sobre el éxito de la aplicación del ozono en el tratamiento de afecciones producidas por quemaduras. En la antigua Unión Soviética, la primacía la tuvo la clínica del académico E. I. Ceppa en Estonia. Al mismo tiempo, en Minsk, se emplearon con éxito inhalaciones de terpenos para el tratamiento de pacientes con asma bronquial. Los científicos de la Academia de Medicina de Nizhny Nóvgorod fueron los más entu- siastas en el estudio de la ozonoterapia en Rusia. Bajo la dirección del académico RAMN B. Capítulo 1 Aspectos generales y fisicoquímicos del ozono 3 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 3 05/09/11 01:09 4 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones A Korolev en el laboratorio central de investigaciones científicas de la academia de medici- na estatal de Nizhni Nóvgorod, se elaboró un nuevo modo de aplicación de la ozonotera- pia, la administración intravascular de soluciones ozonizadas. En octubre de 1977, se llevó a cabo en un perro el primer experimento sobre la fundamentación del «nuevo método», y en abril de 1979 se administró por primera vez en el mundo una solución cardioplégicaen el sistema coronario de un paciente durante la operación de una lesión cardíaca congé- nita. En noviembre de 1986, se llevó a cabo por primera vez la ozonización en la circulación artificial de la sangre, durante la colocación de una prótesis de válvula mitral. En el camino del estudio del nuevo método y de los medios técnicos para la utilización del ozono, se desarrollaron enfoques metodológicos para la aplicación parenteral de solu- ciones ozonizadas durante la realización de terapias transfusionales, el procesamiento de la sangre conservada, transfundida y propia de los pacientes en el período postoperatorio, y después de la reanimación. Se revelaron una serie de mecanismos fundamentales de la ac- ción del ozono que determinan el efecto de la ozonoterapia sobre diversas enfermedades; en otras palabras, a partir de bases científicas, se obtuvieron las pruebas de la efectividad de la ozonoterapia. La primera mención acerca del ozono que aparece en la bibliografía científica pertenece al físico holandés Mak Van Marum, y data de 1785. Durante la experimentación en una po- tente instalación para la electrificación, descubrió que al pasar una chispa eléctrica a través del aire aparecía una sustancia gaseosa con un olor característico, que poseía intensas pro- piedades oxidantes. En 1801, Kriunchenk detectó un olor semejante durante la electrólisis del agua. En 1840, Christian Frederick Schonbein, profesor de la Universidad de Basilea, relacionó los datos de los cambios en las propiedades del oxígeno con la formación de un gas concreto al que llamó ozono (de la palabra griega «oloroso»). Schonbein detectó por primera vez la capacidad del ozono para unirse con sustratos biológicos en las posicio- nes correspondientes a los enlaces dobles (Razumovski y Zaikov, 1974; Viebahn-Hansler, 1999). Posteriormente, De la Riva y Moriniak demostraron que el ozono es una variedad del oxígeno (citado por Lunin, 1998). En 1848, Xant planteó la hipótesis de que el ozono era oxígeno triatómico. En 1857, con ayuda del «moderno tubo de inducción magnética» creado por Verner Von Simens, se construyó el primer aparato técnico de ozonización, que fue empleado en una instalación para la purificación de agua potable. Desde entonces, la ozonización permite obtener de modo industrial agua potable higiénicamente pura y apta para el consumo. Cien años después, Hansler construyó el primer generador para el uso médico del ozono, ofreciendo así la posibilidad de obtener una dosificación precisa de la mezcla de ozono y oxígeno (Viebahn-Hansler, 1999). Es interesante el hecho de que en 1876, por primera vez en Rusia, la Universidad de Kazán B. Chemezov condujo investigaciones científicas acerca de la influencia del ozo- no en los tejidos de los animales. Mediante el paso del ozono a través de tejidos celulares subcutáneos, se observó en primer lugar un efecto de vasoconstricción, y a continuación, un efecto vasodilatador, así como también la deshidratación y la inhibición de los nervios periféricos. Las investigaciones realizadas en el siglo xix sobre las propiedades del ozono demos- traron que es capaz de reaccionar con la mayoría de las sustancias orgánicas e inorgánicas AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 4 05/09/11 01:09 Capítulo 1. Aspectos generales y fisicoquímicos del ozono • 5 hasta su oxidación completa, es decir, hasta la formación de agua, óxidos de carbono y óxidos superiores de otros elementos. En relación con los sujetos biológicos, se estableció la influencia selectiva del ozono sobre las sustancias que poseen enlaces dobles y triples, entre las que se encuentran las proteínas, los aminoácidos y los ácidos grasos insaturados, que forman parte de la composición de los complejos lipoproteicos del plasma y de las bicapas de las membranas celulares. Las reacciones con estos compuestos fundamentan los efectos biológicos de la ozonoterapia y tienen un significado en la patogenia de diversas enfermedades. 1.2. El ozono en la naturaleza El ozono, gas que de manera natural se ubica fundamentalmente en la atmósfera, se for- ma en la naturaleza a partir del oxígeno y la energía generada por las tormentas eléctricas. Este gas es más conocido precisamente por su papel esencial en la atmósfera como filtro de las radiaciones ultravioletas. Sus aplicaciones médicas son más recientes, y se basan fundamentalmente en aprovechar su gran capacidad oxidante frente a las biomoléculas, generándose de este modo un estrés controlado que activa las respuestas antioxidantes endógenas. La vida en la Tierra surgió primero en una atmósfera reductora, y no fue hasta la apa- rición de las algas con capacidad fotosintética que el oxígeno comenzó a encontrarse en la atmósfera en cantidades cada vez mayores. Esto representó una presión evolutiva muy seria, al crearse una atmósfera oxidante con concentraciones de O2 muy elevadas. Sin em- bargo, la aparición del O2 en la atmósfera de la Tierra permitió el desarrollo de organismos más complejos, que utilizaban esta molécula para la producción de energía de una forma mucho más eficiente. La masa total del ozono en la atmósfera terrestre es de 4 × 109 toneladas. La concen- tración estacionaria promedio del ozono es de 1 mg/m3. Se han registrado oscilaciones estacionales y diarias de la concentración del ozono en la troposfera. En la superficie de la Tierra, la concentración del ozono durante un día pasa por un máximo entre las 10 y las 18 horas y por un mínimo en la madrugada. En verano y primavera, la concentración de ozono es 3,5 veces mayor que en invierno y otoño, como resultado del reforzamiento del intercambio de capas de aire y la llegada del ozono a la estratósfera. En las regiones polares es mayor que en la zona ecuatorial, y en la atmósfera de las ciudades es mayor que en las zonas rurales. A mayor distancia desde la superficie de la Tierra, la concentración de ozono aumenta, alcanzando un máximo a la altura de 20-30 km. En esta región, y por la acción constante de la radiación ultravioleta de vacío del Sol, se forma el ozono como gas incoloro a partir del oxígeno atmosférico. Las reacciones que conducen a la formación del ozono pueden representarse de la si- guiente forma: O2 → O + O O + O2 → O3 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 5 05/09/11 01:09 6 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones Y, a la inversa, la molécula de ozono tiene la capacidad de absorber radiación ultravioleta, formando de nuevo dos átomos de oxígeno. Como resultado de este proceso, se formó y se mantiene la capa de ozono de la Tierra, la ozonósfera. Cada 11 años, la concentración de ozono en esta región alcanza un máximo, algo que está relacionado con el ciclo de la actividad solar. La anchura de la capa de ozono es muy pequeña; a una presión de 760 mm Hg y a una temperatura de 0 °C, el valor medio para toda la Tierra es de 2,5-3 mm; en la región ecua- torial es de casi 2 mm, y en latitudes elevadas, de hasta 4 mm. El ozono salvaguarda la conservación de la vida en la Tierra, ya que la capa que forma retiene la parte más mortífera para los organismos vivientes y las plantas, las radiaciones ultravioleta, que concretamente entre 260 nm y 280 nm, es capaz de desnaturalizar y des- truir las proteínas y los ácidos nucleicos. Además, junto con el gas dióxido de carbono, el ozono absorbe la radiación infrarroja procedente de la Tierra, obstaculizando de ese modo su enfriamiento. En la troposfera el contenido de ozono es muy pequeño, y cambiante a lo largo del tiempo y según la altitud. Periódicamente, como consecuencia de la interacción de las co- rrientes turbulentas de aire, una cantidad insignificante de ozono (difícil de determinar) desciende a la capa de la atmósfera cercana a la Tierra. Después de fuertes tormentas, pue- de apreciarse el olor característico del ozono en cantidades de trazas. En los últimos años, ha surgido el peligro de la desaparición de la capa de ozono. Seha establecido que la descomposición del ozono atmosférico se produce, no sólo como resul- tado de los procesos fotoquímicos, sino también en sus reacciones con los radicales ·OH y HO2·, los óxidos de nitrógeno, el cloro y sus compuestos. El lanzamiento masivo a la atmósfera de óxidos de nitrógeno como resultado del desa- rrollo de la aviación a reacción atómica y de los cohetes cósmicos, la utilización de refrige- rantes que contienen cloro (freones) y la aplicación de abonos constituidos por partículas muy pequeñas pueden llevar a la desaparición del ozono en la atmósfera. Las potentes erupciones volcánicas, que van acompañadas del lanzamiento de aerosoles a la atmósfera, también producen la disminución del contenido de ozono en latitudes medias en un 4-8 %. Según las valoraciones realizadas por los especialistas, una guerra nuclear con una po- tencia equivalente a 5.000 megatoneladas de TNT causaría la destrucción del 50 % de la capa de ozono, y para su restauración, se necesitarían entre 5 y 8 años. La cantidad de ozono en la atmósfera se determina por el análisis de muestras de aire mediante aparatos ópticos (espectrofotómetros) en la superficie terrestre o transportando estos aparatos con ayuda de sondas o cohetes a la atmósfera. Los terpenos e isoprenos expedidos por los árboles, y también el metano, que es un producto natural de la descomposición biógena de compuestos orgánicos, contribuyen a la formación de ozono en la troposfera. Los productos de la actividad antropogénica también contribuyen a la formación del ozono. Entre ellos se encuentran los hidrocarburos olefíni- cos, el formaldehido y el óxido de nitrógeno. Bajo la acción de la luz solar sobre el óxido de nitrógeno, que es parte integrante del smog, se forma ozono, que es relativamente fácil de determinar analíticamente y sirve como indicador en la determinación de la intensidad del smog. Por esta razón, en las regiones con un grado elevado de contaminación del medio ambiente, el ozono no es una causa, sino una consecuencia de la contaminación. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 6 05/09/11 01:09 Capítulo 1. Aspectos generales y fisicoquímicos del ozono • 7 Actualmente, en algunos países europeos y en Estados Unidos, se ha establecido ofi- cialmente una concentración límite de ozono en los puestos de trabajo de 0,2 mg/m3 para una jornada laboral de 8 horas, en una semana de 40 horas laborales. Hay que señalar que el umbral de sensibilidad de la nariz humana para el olor del ozono es 10 veces menor que la concentración límite permisible 0,02 mg/m3, por lo que se considera que nuestra nariz es el mejor indicador de su presencia (Viebahn-Haensler, 1999). 1.3. Propiedades físicoquímicas del ozono El ozono (O3) es una modificación alotrópica del oxígeno cuya molécula está compuesta por tres átomos de oxígeno y puede existir en los tres estados de agregación. La estructura de la molécula de ozono es una cadena de tres átomos de oxígeno que forman un ángulo de 117 grados, con una distancia entre los átomos enlazados de 0,127 nm. En corresponden- cia con esta estructura molecular, el momento dipolo es de 0,55 Debye. En la estructura electrónica de la molécula de ozono existen 18 electrones, los cuales forman un sistema resonante estable que existe en diferentes estados extremos. Los iones externos de la estructura reflejan el carácter dipolar de la molécula y justifican su compor- tamiento específico en las reacciones con respecto al oxígeno, que forma un radical libre con dos electrones no pareados. A temperatura ambiente, el ozono es un gas incoloro que tiene un olor característico que se percibe en una concentración 10-7 molar. En estado líquido, el ozono es de color azul oscuro, con una temperatura de fusión de -192,5 °C. El ozono sólido se presenta en forma de cristales de color negro, con una temperatura de ebullición de -111,9 °C. A una temperatura de 0 °C y una presión de 1 atm (101,3 kPa), la densidad del ozono es de 2,143 g/l. En estado gaseoso, el ozono es diamagnético y es repelido por un campo magnético; en estado líquido, es débilmente paramagnético, es decir, posee su propio campo magnético y es atraído por un campo magnético. El potencial estándar de reducción del ozono es de 2,07 V, por lo que su molécula no es estable y se transforma espontáneamente en oxígeno con desprendimiento de calor. En concentraciones bajas, el ozono se descompone lentamente; en concentraciones elevadas, lo hace con explosión, ya que la molécula posee exceso de energía. El calentamiento y el contacto del ozono con cantidades muy pequeñas de compues- tos inorgánicos (hidróxidos, peróxidos, metales de transición y sus óxidos) acelera brus- camente su transformación. Por el contrario, la presencia de pequeñas cantidades de ácido nítrico estabiliza al ozono; en recipientes de vidrio, de algunos tipos de plástico y de meta- les puros, el ozono se descompone prácticamente a 78 °C. La electroafinidad del ozono es de 2 eV; tan sólo poseen una electroafinidad tan alta el flúor y sus óxidos. El ozono tiene un máximo de absorción en la región ultravioleta a 253,7 nm, con absortivi- dad molar ε = 2.900 mol-1 · cm-1. Según esto, la determinación espectrofotométrica de la con- centración de ozono, junto con la valoración yodométrica, se han adoptado como referencias internacionales. El oxígeno, a diferencia del ozono, no reacciona con el yoduro de potasio. O3 + 2KI + H2O = I2 + O2 + 2KOH AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 7 05/09/11 01:09 8 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones 1.3.1. Solubilidad del ozono y su estabilidad en soluciones acuosas La velocidad de descomposición del ozono en solución es 5-8 veces mayor que en fase ga- seosa. La hidrosolubilidad del ozono es 10 veces mayor que la del oxígeno. Según los datos de diferentes autores, la magnitud del coeficiente de solubilidad del ozono en el agua oscila entre 0,49 ml y 0,64 ml de ozono/ml de agua. En condiciones termodinámicas ideales el equilibrio sigue la ley de Henry, es decir, la concentración de la solución saturada del gas es proporcional a su presión parcial: Cs = B · d · Pi donde: Cs = concentración de la solución saturada en el agua B = coeficiente de solubilidad d = masa de ozono Pi = presión parcial del ozono El cumplimiento de la ley de Henry para el ozono, como gas metaestable, es condicio- nal. La descomposición del ozono en la fase gaseosa depende de la presión parcial. En un medio acuoso, tienen lugar procesos que no cumplen con la ley de Henry; en su lugar, en condiciones ideales, actúa la ley de Gibs-Dukem-Margulesdu. En la práctica, se ha acordado expresar la hidrosolubilidad del ozono según la relación entre su concentración en el medio acuoso y su concentración en la fase gaseosa: B C C H O gas = . 2 La saturación con ozono depende de la temperatura y de la calidad del agua, ya que las impurezas tanto orgánicas como inorgánicas hacen variar el pH del medio. En las mismas condiciones, la concentración de ozono es de 13 µg/ml en agua corriente y de 20 µg/ml en agua bidestilada, y ello se debe a la significativa descomposición del ozono a causa de las impurezas iónicas presentes en el agua potable. 1.3.2. Descomposición del ozono y período de semidescomposición En un medio acuoso, la descomposición del ozono depende en gran medida de la calidad del agua, la temperatura y el pH del medio. El aumento del pH del medio acelera la des- composición del ozono y disminuye, por lo tanto, la concentración de éste en el agua. Ante el aumento de la temperatura se producen procesos análogos. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 8 05/09/11 01:09 Capítulo 1. Aspectos generales y fisicoquímicos del ozono • 9 El período de semidescomposición del ozono en agua bidestilada es de 10 horas; en agua desmineralizada es de 80 min, y en agua destilada, 120 min. Se sabe que la descomposición del ozono es un proceso complejo de reaccionesen cadena de radicales: O3 + ·H2O → 2 ·OH + O2 (comienzo de la cadena) O3 + ·OH → HO2· + O2 (desarrollo de la cadena) O3 + HO2 → ·OH + 2O2 ·OH + ·OH → H2O2 (rotura de la cadena) O3 + H2O2 → OH + HO2 · + O2 ·OH + HO2· → H2O + O2 La cantidad máxima de ozono en una muestra de agua se observa durante 8-15 min; al cabo de una hora, en la solución se detectan sólo radicales libres de oxígeno. El más impor- tante es el radical hidroxilo (.OH) (Staehelin, 1985), algo que debe tenerse en cuenta en la utilización del agua ozonizada con fines terapéuticos. Dado que en la práctica clínica se encuentran aplicaciones para el agua y la solución fisiológica ozonizada, se ha realizado una valoración de estos líquidos ozonizados depen- diendo de las concentraciones utilizadas en la práctica médica rusa. Los principales mé- todos que usaron fueron la titulación yodométrica y la determinación de la intensidad de quimioluminisencia con el empleo del equipo de luminiscencia para bioquímica BXL-06 (producido en Nizhny Nóvgorod) (Kontorschikova, Peretiagin, Ivanova, 1995). El fenómeno de la quimioluminiscencia está relacionado con las reacciones de recom- binación de radicales libres que se forman durante la descomposición del ozono en el agua. En el procesamiento de 500 ml de agua bidestilada o destilada con burbujeo de mezcla gaseosa de ozono y oxígeno, con una concentración de ozono entre 1.000-1.500 µg/l, con un flujo de corriente gaseosa de 1 l/min durante 20 min, la quimioluminiscencia aparece durante 160 min. De hecho, en el agua bidestilada la intensidad de iluminación es mayor, lo que se explica por la presencia de una mayor concentración de impurezas en el agua destilada que en la bidestilada, las cuales atenúan la luminiscencia. La solubilidad del ozono en soluciones de NaCl cumple con la ley de Henry, es decir, disminuye con el aumento de la concentración de sal. La solución fisiológica se procesó con ozono en concentraciones de 400, 800 y 1.000 µg/l durante 15 min. La intensidad general de la luminiscencia (en mv) aumentó con el incremento de la concentración de ozono. La duración de la iluminación fue de 20 min. Esto se explica por la recombinación más rápida de los radicales libres, lo que produce la atenuación de la luminiscencia debido a la presencia de impurezas en la solución fisiológica. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 9 05/09/11 01:09 10 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones Con independencia de su elevado potencial de reducción, el ozono posee una gran se- lectividad, que está relacionada con la estructura polar de la molécula. Los compuestos que contienen dobles enlaces libres (–C=C–) reaccionan de forma instantánea con el ozono. Como resultado de ello, los ácidos grasos insaturados, los aminoácidos aromáticos y los péptidos, sobre todo los que contienen grupos SH, son sensibles a la acción del ozono. De acuerdo con los datos de Criege (1953) (citado por Viebahn, 1994), el primer pro- ducto de la interacción de la molécula de ozono con sustratos orgánicos es una molécula dipolar 1-3. Ésta es la reacción fundamental en la interacción del ozono con sustratos orgá- nicos para un pH < 7,4. La ozonólisis se produce en fracciones de segundos. La velocidad de esta reacción en so- lución es del orden de 105 l · mol-1 · s-1. En el primer paso de la reacción, se forma un complejo pi de las olefinas con el ozono. Este es relativamente estable a una temperatura de 140 °C, y posteriormente se transforma en el ozónido primario (molozónido) 1,2,3 trioxolano. Otra posible dirección de la reacción es la formación de epóxidos. El ozónido primario no es estable, y se descompone formando compuestos carboxílicos y óxido de carbonilo. Como resultado de la interacción del óxido de carbonilo con los com- puestos carboxílicos se forma un ión bipolar, el cual se transforma después en el ozónido secundario, el 1,2,4 trioxolano. Este último se descompone por reducción, con formación de mezclas de compuestos carbonílicos 2-x, con formación posterior de peróxidos (I) y ozónidos (II). O C O O C O [– C – O – O – C – O ] (I) (II) En la ozonización de compuestos aromáticos, se forman ozónidos poliméricos. La in- corporación del ozono destruye el enlace aromático en el núcleo y requiere un gasto de energía, por lo que la velocidad de ozonización de los homólogos está relacionada con la energía del enlace. La ozonización de los hidrocarburos saturados está relacionada con mecanismos de introducción. La ozonización de compuestos orgánicos que contienen azufre o nitrógeno transcurre del siguiente modo: O3 RSH → RSO2H O3 RSR → R–S–R O3 RNH2 → RNHOH AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 10 05/09/11 01:09 Capítulo 1. Aspectos generales y fisicoquímicos del ozono • 11 Los ozónidos son con frecuencia poco hidrosolubles, pero muy solubles en solventes orgáni- cos. Ante el calentamiento o la acción de metales de transición se descomponen en radicales. La cantidad de ozónidos en un compuesto orgánico se determina por el índice de yodo, que es la masa de yodo, en gramos, que se combina con 100 g del compuesto orgánico. Como norma, el índice de yodo para los ácidos grasos es de 100-400, para las grasas sólidas, de 35-85, y para las grasas líquidas, de 150-200. 1.4. Modos de obtención del ozono El ozono se forma en todos los procesos que acompañan a la aparición de oxígeno atómico. Puede obtenerse mediante el paso de la corriente eléctrica a través del oxígeno. O2 + e– → O3 En laboratorios e industrias, el ozono se obtiene en ozonizadores por la acción de una descarga eléctrica silente sobre el oxígeno. Los principales tipos de ozonizadores indus- triales poseen una cámara de descarga plana o en forma de tubo, en calidad de materiales dieléctricos se emplean el vidrio o la cerámica. Los electrodos se fabrican de aluminio o cobre. La potencia del ozonizador es proporcional a la frecuencia de la corriente. El ozono se forma también por la aplicación de luz ultravioleta al oxígeno. En este prin- cipio se basa la síntesis del ozono en la naturaleza por la acción de los rayos ultravioleta con longitud de onda < 200 nm, y también la aparición de este gas al encender una lámpara bacteriológica o durante el tiempo de trabajo de una lámpara ultravioleta (p. ej., un espec- trofotómetro en el laboratorio). O2 + hμ → O3 También se ha observado formación de ozono por la acción de la radiación ionizante sobre el oxígeno, en campos de alta frecuencia y también en la descomposición electrolíti- ca del agua. En ese caso, la semirreacción de descomposición del agua en el ánodo es: O2 + O2 → O + O3 O + O2 + O2 → O + O3 1.5. El ozono médico El ozono que se usa con fines medicinales es una mezcla de ozono y oxígeno que se obtiene a partir del oxígeno mediante una débil descarga eléctrica, que se logra con ayuda de gene- radores de ozono medicinales (ozonizadores). El principio de la acción de los ozonizado- res con fines médicos es el siguiente: el oxígeno penetra entre dos tubos de alto voltaje que están unidos en serie y que se encuentran bajo voltajes de distinta potencia formando un campo eléctrico. Por la acción del potente campo eléctrico, una parte de las moléculas de AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 11 05/09/11 01:09 12 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones oxígeno se descomponen en átomos, los cuales reaccionan con otras moléculas de oxígeno y forman moléculas de ozono. Dependiendo del voltaje aplicado y de la velocidad de flujo del gas, se alcanzarán distintas concentraciones de ozono. Cuanto mayor sea el voltaje y menor la velocidad de la corriente de oxígeno, mayor será la concentración de ozono, y a la inversa. Para producir una mezcla de ozono y oxígeno para uso terapéutico, es imprescindible proporcionar solamente oxígeno de gran pureza (medicinal) al ozonizador. No se permite utilizar oxígeno demenor pureza, y en particular aire, debido a la presencia en ellos de una gran cantidad de nitrógeno que, bajo la acción de voltajes elevados, se transforma en óxido de nitrógeno tóxico. Entre otras exigencias que deben cumplir los ozonizadores medici- nales, se encuentra la precaución de evitar que el ozono escape al aire circundante, ya que actúa como irritante sobre el epitelio pulmonar. Con este propósito, los generadores de ozono disponen de destructores, a los que se conduce el exceso de ozono y donde éste se regenera de nuevo en oxígeno. Teniendo en cuenta las intensas propiedades oxidantes del ozono, en los generadores se emplean materiales resistentes al mismo, fisiológicamente limpios (el mejor es el cristal; fungibles siliconados). Los ozonizadores deben contar con reguladores de la velocidad del flujo gaseoso que garanticen un amplio diapasón de la concentración de ozono en la mezcla gaseosa y que puedan regularse con facilidad. Todos deben cumplir con las normativas establecidas. Los generadores que se venden en la Unión Europea deberán estar etiquetados con las siglas CE. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 12 05/09/11 01:09 2.1. Introducción La vida en la Tierra surgió en un principio en una atmósfera reductora (fig. 2-1). No fue hasta la aparición de las algas con capacidad fotosintética que el oxígeno comenzó a apa- recer en la atmósfera en cantidades cada vez mayores, lo que representó una presión evo- lutiva muy importante, al crearse una atmósfera oxidante con concentraciones de O2 muy elevadas. Sin embargo, la aparición del O2 en la atmósfera de la Tierra permitió el desa- rrollo de organismos más complejos, que utilizaban esta molécula para la producción de energía de un modo mucho más eficaz. La aparición del O2 en la atmósfera tuvo varias consecuencias: • El O2 liberado a la atmósfera era tóxico para los organismos anaerobios estrictos, que quedaron confinados a áreas restringidas. • La selección de microorganismos con cadenas respiratorias que usaran el O2 como aceptor final de electrones, con mayor rendimiento energético • Se estabilizaron el O2 y el CO2 en la atmósfera, y por lo tanto el carbono empezó a circular por la exosfera. • En la atmósfera superior, el O2 reaccionó para formar ozono (O3), que se acumuló hasta formar una capa que envolvió la Tierra e impidió que las radiaciones ultravio- letas del Sol llegaran hasta ella, pero con su ausencia disminuyó la síntesis abiótica de moléculas orgánicas.. Capítulo 2 Reactividad del ozono 13 AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 13 05/09/11 01:09 14 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones En 1785, el holandés Von Marum percibió el olor característico del ozono al experi- mentar con máquinas electrostáticas. También lo hizo Ciukshank, en 1801, pero fue en 1840 cuando Schonbein lo clasificó y lo bautizó con el nombre de «ozono», término de origen griego que significa «olor». Actualmente, el ozono es conocido como el más poderoso de los desinfectantes de la naturaleza que puede producirse industrialmente. Sus aplicaciones son, entre otras, la desinfección de agua potable, instrumentos quirúrgicos o heridas. Sin embargo, las apli- caciones médicas del ozono van más allá de sus meros efectos oxidantes directos sobre diversos gérmenes. El descubrimiento de parte de los mecanismos moleculares de acción del ozono y su intervención en el control de diversos trastornos en los que interviene el estrés oxidativo han revolucionado su empleo en la medicina moderna. Las dificultades relativas a su generación a nivel clínico en las concentraciones necesarias se han superado gracias al diseño de equipos muy modernos cuyo funcionamiento se basa en hacer pasar una descarga eléctrica por un flujo de oxígeno médico. El control espectrofotométrico de las concentraciones de ozono permite obtener un gas de calidad médica con concentracio- nes óptimas para su empleo en los seres humanos. Desde el punto de vista práctico, el ozono tiene el inconveniente de que debe generarse prácticamente antes de su utilización, debido a su escasa estabilidad. La clave del éxito en la Figura 2-1. Evolución de la composición de gases (O2 y CO2) de la atmósfera terrestre. 35 % CO2 25 % 15 % 0,5 % 0,4 % 0,3 % 0,2 % 0,1 % -600 -500 -400 -300 -200 -100 0 Carbonífero Oxígeno Millones de años Co n ce nt ra ci ón d e ga se s (% ) -3,5 billones de años: radiación intensa, moléculas orgánicas complejas, vida anaerobia; -2,5 billones de años: cianobacterias, vida acuática, producción de O 2 ; -1,2 billones de años: atmósfera con 1 % de O 2 , desarrollo de vida eucariota; -500 millones de años: atmósfera con 10-15 % de O 2 , formación de la capa de ozono, vida marina; -65 millones de años: aparición de los primates; -5 millones de años: aparición los seres humanos 21 % de O 2 , 160 mmHg. AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 14 05/09/11 01:09 Capítulo 2. Reactividad del ozono • 15 aplicación de la ozonoterapia se rige fundamentalmente por el cumplimiento de diferentes factores básicos: • El profesional que lo aplica debe tener la formación adecuada y conocer en profun- didad las bases teóricas que rigen este proceder. • Se deben respetar los procedimientos y técnicas normalizados, ya estudiados y pro- bados en la práctica médica. • El tratamiento se realizará siempre con equipos que generen ozono de calidad médi- ca y con un sistema riguroso de control de calidad. • Se respetarán rigurosamente las dosis recomendadas para cada tipo de patología, estipuladas en la Declaración de Madrid de junio de 2010. El cumplimiento de estos aspectos básicos garantizará el éxito de la ozonoterapia. El ozono puede clasificarse, desde el punto de vista farmacológico, como un profármaco, de- bido esencialmente a que la cadena de reacciones que desencadenan sus efectos farmaco- lógicos no está mediada por su acción per se, sino que las velocidades de reacción con las moléculas biológicas, y especialmente con los lípidos, son tan elevadas que estos derivados oxidados son los mediadores de sus efectos finales (fig. 2-2) (Re y cols., 2008). Debido a que los efectos biológicos del ozono se producen fundamentalmente a través de segundos mensajeros (productos de la reacción del O3 con las biomoléculas) y no por la molecula de O3 per se, se describen a continuación los productos de la reacción del O3 con diferentes moléculas o grupos químicos presentes en las biomoléculas. 2.2. Carácter oxidante del ozono El ozono es una de las moléculas con mayor poder oxidante, y es capaz de reaccionar con una gran variedad de compuestos orgánicos e inorgánicos. La reactividad química del ozo- Figura 2-2. Efectos fundamentales del ozono a través de su reacción con moléculas mediadoras. Modificado de V. Bocci. Toxicology and Applied Pharmacology 216 (2006):493–504. Sustratos Objetivos Efectos OZONO Lípidos Proteínas Carbohidratos Ácidos nucleicos Eritrocitos Leucocitos Plaquetas Endotelio Médula ósea Otros órganos Mejora la entrega de O2 Activa el sistema inmunitario Libera factores de crecimiento Liberación de eritrocitos superdotados Liberación de células madre Regulación excesiva de enzimas antioxidantes ⎧ ⎨ ⎩ ⎧ ⎨ ⎩ ⎧ ⎨ ⎩ AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 15 05/09/11 01:09 16 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones no y el oxígeno difieren considerablemente, y aunque el segundo se combina con prácti- camente todos los elementos, lo hace tan sólo a temperaturas elevadas, mientras que el ozono lo hace en condiciones de reacción mucho más nobles (Menéndez y cols., 2008). La relevancia de las potentes características oxidantes del O3 y la modificación de éstas dependiendo de diferentes factores (p. ej., el pH y la temperatura, entre otros) va a tener una influencia desde el punto de vista clínico, debidoa que, según el microambiente en el que tenga lugar la reacción, estas características serán variadas. Por ejemplo, la aplicación rectal del O3 se produce a una temperatura aproximada de 37 °C en condiciones de elevada irrigación sanguínea, lo que favorece la reactividad y la absorción del O3, a diferencia de lo que sucede con la aplicación local en bolsas, donde la temperatura y la irrigación sanguínea son menores (Menéndez y cols., 2008). 2.2.1. Reacción del ozono con compuestos orgánicos insaturados En este acápite, se describen las reacciones del O3 fundamentalmente con los lípidos. Los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) son los más sensibles a la oxidación. Para su nomen- clatura, se han establecido diferentes reglas, denominándose «carbono Δ» al carbono del grupo ácido, y «carbono ω» al carbono terminal del grupo CH3. Al numerar los C que participan en el doble enlace, sólo se hace referencia al que posee la numeración menor, y a ese número se le suele anteponer la letra Δ, que indica la presencia de una insaturación. Los dobles enlaces también se pueden especificar por su localización a partir del C en el que se ubica el primero de ellos, pero a partir del –CH3 (carbono ω). Ejemplo: Ácido linoleico 9-12 octadecanodienoico (serie ω6) 18:2(9-12) 18Δ9-12 En los ácidos grasos insaturados encontrados en organismos terrestres (tabla 2-1), los dobles enlaces se encuentran a partir del C9; si existen varios dobles enlaces, se disponen de forma no conjugada y predomina la configuración cis. Los AGPI se pueden clasificar en 3 series, si se tiene en cuenta que los dobles enlaces adicionales se añaden únicamente entre el átomo de carbono en el que se localiza el primer doble enlace (a partir del carbono ω) y el carbono del grupo –CO2H; por esta razón, las series son ω3, ω6 y ω9. Los grupos principales de productos derivados de los procesos de oxidación de los lípi- dos son: hidrocarburos volátiles, derivados de la oxidación del ácido araquidónico (AA), aldehídos, hidroperóxidos y dienos conjugados (Martínez-Sánchez y cols., 2010). carbono Δ COOH carbono ω CH3 ω 16 1291HO O AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 16 05/09/11 01:09 Capítulo 2. Reactividad del ozono • 17 Muchos de estos productos de la oxidación de los AGPI son generados cuando en- tran en contacto con el ozono e intervienen en sus efectos farmacológicos. Las reacciones del ozono con los compuestos insaturados presentan una energía de activación muy baja, próxima a cero, lo que permite unas velocidades de reacción elevadas, con constantes de velocidad del orden de 105 a 106 m-1 · s-1, por lo que son reacciones poco sensibles a las va- riaciones de la temperatura (Menéndez y cols., 2008). Un grupo de compuestos descritos durante el estudio de las reacciones de oxidación del ozono se denominaron ozónidos. Estos compuestos intermediarios se descomponen por dos rutas diferentes: una de ellas conduce a la formación de agua y un aldehído, y la otra da lugar a la formación de ácidos y productos poliméricos. A partir de un estudio más detallado del mecanismo de reacción del ozono, se llegó a la descripción de una estructura denominada 1,2,4-trioxolano u ozónido de Criegee (fig. 2-3). Diferentes técnicas analíticas permitieron dilucidar el mecanismo general mediante el cual el ozono reacciona con los compuestos insaturados (fig. 2-4). Este mecanismo explica que la reacción se produce en diferentes etapas con la formación de compuestos interme- diarios sumamente inestables. En todos los casos, los diferentes caminos que toma la reac- ción dependen de las condiciones específicas en las que ésta tiene lugar, por lo que pueden obtenerse diferentes productos de reacción como resultado final. De forma general, entre los productos de la reacción del ozono con los compuestos insaturados, pueden obtenerse: aldehídos, ácidos carboxílicos, hidroperóxidos, ozónidos, diperóxidos, peróxido de hidrógeno y peróxidos poliméricos. El concepto más importante del mecanismo de Criegee radica, precisamente, en la posibilidad de explicar la formación de todos los productos peroxídicos de la ozonólisis de los compuestos insaturados a partir tabla 2-1. Ácidos grasos insaturados principales para el ser humano. Nomenclatura* Nombre común Sistemático Serie 16:1(9) Palmitoleico 9-Hexadecenoico ω7 18:1(9) Oleico 9-Octadecamonoenoico ω9 18:2(9,12) Linoleico 9,12-Octadecadienoico ω6 18:3(9,12,15) Linolénico 9,12,15-Octadecatrienoico ω3 18:3 (6,9,12) γ-Linolénico 6,9,12-Octadecatrienoico ω6 20:3(8,11,14) Dihomo-γ-linolénico 8,11,14-Eicosatrienoico ω6 20:4(5,8,11,14) Araquidónico 5,8,11,14-Eicosatetraenoico ω6 20:5(5,8,11,14,17) - 5,8,11,14,17-Eicosapentaenoico ω3 * Nomenclatura basada en el número total de átomos de carbono: número de insaturaciones (posición de la insaturación to- mada a partir del carbono Δ). AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 17 05/09/11 01:09 18 • Guía para el uso médico del ozono. Fundamentos terapéuticos e indicaciones Figura 2-3. Estructura 1,2,4-Trioxolano u ozónido de Criegee. Unión etérea Unión peroxídica Figura 2-4. Reacción del ozono con los compuestos insaturados. Ozono 1,3 cicloadición Compuesto insaturado Molozónido Óxido primario 1,2,3-trioxolano 1,3 cicloadición Zwitterion Retro Intermediarios de la reacción de Criegee 1,3 cicloadición Óxido de Criegee 1,2,4-trioxolano Grupos reductores Cetonas Aldehídos Grupos oxidados Ácidos de un único intermediario: el zwitterión de Criegee u óxido de carbonilo. Las diferentes vías que se presentan son competitivas y dan lugar, en la mayoría de los casos, a mezclas complejas con diferentes proporciones de los productos formados. Los rendimientos de algún producto en particular dependen de las condiciones de la reacción (Menéndez y cols., 2008). Desde el punto de vista analítico, se han estudiado menos las reacciones del ozono con los compuestos aromáticos que con los compuestos alifáticos insaturados, debido a su ma- ⎧ ⎨ ⎩ AEPROMO - Guia uso medico Ozono.indb 18 05/09/11 01:09 Capítulo 2. Reactividad del ozono • 19 yor complejidad y la formación preferente de compuestos poliméricos. No obstante, en los últimos años, el interés por esta reacción se ha incrementado como resultado de la aplica- ción cada vez más creciente del ozono en el tratamiento de aguas residuales de diferentes orígenes, en las que los compuestos aromáticos se encuentran en concentraciones aprecia- bles. Esa reacción es mucho más lenta que las correspondientes al ozono con las olefinas o los alquinos, ya que presentan constantes de velocidad de reacción global de 101-102 m-1 · s-1 (Menéndez y cols., 2008). 2.2.2. Reacción del ozono con compuestos orgánicos saturados En los organismos vivos, hay una gran cantidad de compuestos en los que no existen do- bles o triples enlaces, por lo que se les denomina compuestos saturados. Ejemplos de estas estructuras son los hidrocarburos, los alcoholes, los aldehídos, los carbohidratos, los áci- dos y los aminoácidos, entre otros. Frente a este tipo de compuestos, el ozono reacciona generalmente con la sustracción de un átomo de hidrógeno en forma de radical, dejando formados otros radicales orgánicos y el HO·. Estos radicales, por su parte, inician una serie de reacciones de propagación. La velocidad de reacción del ozono con los compuestos saturados es entre mil y un mi- llón de veces menor que con los compuestos insaturados, por lo que, en un medio determi- nado, si existen compuestos saturados e insaturados, el ozono reaccionará preferentemente con estos últimos (Menéndez y cols., 2008). Una vez formados los radicales libres, las reacciones que éstos provocan son inespe- cíficas (reaccionan con cualquier molécula), pero también muestran preferencia por las insaturadas, como los AGPI. Los radicales libres de gran reactividad pueden sustraer un átomo de hidrógeno de los ácidos grasos y llevar a la reacción en cadena conocida como peroxidación lipídica
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