Aula 02 - Trastornos Genéticos y Congénitos

Vista previa del material en texto

Trastornos Genéticos y Congénitos 
Dr. Ricardo Sosa
TRASTORNOS GENÉTICOS Y CROMOSÓMICOS.
Clasificación -
.
Trastornos de un solo gen
Trastornos autosómicos dominantes
Trastornos autosómicos recesivos
Trastornos recesivos ligados al cromosoma X
Síndrome de cromosoma X frágil
Trastornos de un solo gen
Los trastornos de un solo gen los causa un alelo defectuoso o mutante en un locus génico único y sigue patrones de herencia mendelianos. 
Los trastornos de un solo gen son principalmente del grupo de edad pediátrica. Menos del 10% se manifiesta después de la pubertad y sólo el 1% después de los años reproductivos.
Los trastornos de un solo gen se caracterizan por sus patrones de transmisión, que suelen obtenerse a través de una historia genética familiar. 
Los patrones de herencia dependen de si el fenotipo es dominante o recesivo, y si el gen se localiza en un cromosoma autosómico o sexual.
Además de los trastornos causados por mutaciones de genes localizados en los cromosomas dentro del núcleo, otra clase de trastornos con un patrón de herencia materna implican el genoma mitocondrial.
Trastornos autosómicos dominantes
En los trastornos autosómicos dominantes, un solo alelo mutante proveniente del progenitor afectado se transmite a un descendiente sin importar el sexo. 
El padre afectado tiene una probabilidad del 50% de transmitir el trastorno a cada descendiente.
Los familiares no afectados del padre o hermanos no afectados de la descendencia no transmiten el trastorno. 
En muchos padecimientos, la edad de inicio se retrasa y los signos y síntomas del trastorno no aparecen hasta más tarde a lo largo de la vida, como en la corea de Huntington.
Los trastornos autosómicos dominantes también se manifiestan como una mutación nueva. 
Que la mutación pase a la siguiente generación depende de la capacidad reproductiva de la persona afectada.
Trastornos autosómicos dominantes
Aunque existe un 50% de probabilidad de heredar un trastorno genético dominante de un padre afectado, existe una amplia variación en la penetración del gen y su expresión. Cuando una persona
hereda un gen mutante dominante pero no lo expresa, se dice que el rasgo tiene una penetrancia reducida. 
La penetrancia se expresa en términos matemáticos: una penetrancia del 50% indica que una
persona que hereda el gen defectuoso tiene una probabilidad del 50% de expresa el trastorno.
Los productos génicos de los trastornos autosómicos dominantes suelen ser proteínas
reguladoras que participan en las vías metabólicas complejas como componentes limitantes de la velocidad o componentes clave de las proteínas estructurales como el colágeno
Se describen dos trastornos de herencia autosómica, el síndrome de Marfan y la Neurofibromatosis (NF)
SÍNDROME DE MARFAN. El síndrome de Marfan es un trastorno autosómico dominante del tejido conectivo que da forma y estructura a otros tejidos del cuerpo y los mantiene en su lugar. 
La anomalía básica en el síndrome de Marfan afecta la fibrilina I, un componente importante de las microfibrillas que se encuentran en la matriz extracelular.
Estas microfibrillas forman el andamiaje para el depósito de la elastina y se consideran componentes integrales de las fibras elásticas. 
El gen FBNI codifica la fibrilina I y se encuentra en el cromosoma 15q21. Se han encontrado más de 100 mutaciones del gen FBNI, lo que hace que el diagnóstico genético no sea factible. 
La prevalencia del síndrome de Marfan se calcula que es de 1 por 5 000. Cerca del 70% al 80% de los casos es de tipo familiar y; el resto es esporádico y surge a partir de mutaciones nuevas en las células germinales de los padres
Síndrome de Marfan 
El síndrome de Marfan afecta varios sistemas orgánicos, que incluyen los ojos; el sistema
cardiovascular, específicamente correlacionado con aneurismas aórticos; y el sistema esquelético (huesos y articulaciones).
Las deformidades esqueléticas, que son las características más obvias del trastorno, incluyen cuerpo largo y delgado con extremidades excepcionalmente largas, y dedos largos que terminan en punta, que en ocasiones se les denomina aracnodactilia o dedos de araña; articulaciones hiperextensibles; y una variedad de deformaciones en columna vertebral que incluyen cifosis y escoliosis
La miopía y la predisposición a desprendimiento de retina suelen 
ser también frecuentes y son provocados por un aumento en la 
longitud del globo ocular debido a alteración del
tejido conectivo de soporte de las estructuras oculares
Diagnostico
El diagnóstico de síndrome de Marfan se basa en los criterios diagnósticos mayores y menores que incluyen deformidades esqueléticas, cardiovasculares y oculares. No existe una cura para el síndrome de Marfan. 
Las planificaciones de tratamiento incluyen ecocardiografías y
electrocardiografías para evaluar el estado del sistema cardiovascular, revisión oftalmológica periódica y evaluación del sistema esquelético, en especial en los niños y adolescentes. 
Los riesgos relacionados con la práctica de deportes dependen de cuál sea el sistema orgánico afectado
Neurofibromatosis. 
La neurofibromatosis es un padecimiento que causa que se desarrollen tumores a partir de las células de Schwann del sistema neurológico. 
El trastorno se presenta por lo menos en 2 formas genética y clínicamente distintas:
1. NF tipo 1 (NF-1), conocida también como enfermedad de von Recklinghausen.
2. NF acústica bilateral tipo 2 (NF-2).
Ambos trastornos son el resultado de un defecto genético en un gen supresor tumoral que regula la diferenciación y crecimiento celular. 
El gen para NF-1 se localiza en la rama larga del cromosoma 17 y el gen para NF-2 en el cromosoma 22.
La NF tipo 1 es un trastorno frecuente, con una tasa de 1 en 4 000 y afecta a personas de todas las etnias4, 10. En más del 90% de las personas con NF-1, se desarrollan neurofibromas cutáneos y subcutáneos en la niñez tardía o adolescencia.
Son el tipo de lesión más frecuente, a menudo no aparecen hasta la pubertad y están
presentes en mayor densidad en el tronco
La NF tipo 2 
La NF tipo 2 se caracteriza por tumores del nervio acústico. Con más frecuencia, el trastorno es asintomático hasta los primeros 15 años de vida. 
Este tipo de NF ocurre con menos frecuencia, con una tasa de 1 en 50 000 personas.
Los síntomas más frecuentes son cefaleas, hipoacusia y acúfenos.
En ocasiones existen meningiomas intracraneales y espinales relacionados
El padecimiento a menudo empeora con el embarazo y los anticonceptivos orales aumentan el crecimiento y los síntomas de los tumores porque muchos neurofibromas expresan receptores de progesterona.
En ocasiones, se indica cirugía para disminuir el volumen o extirpar los tumores.
Trastornos autosómicos recesivos
Los trastornos autosómicos recesivos se manifiestan sólo cuando ambos miembros del par de genes están afectados. 
En este caso, es posible que ambos progenitores no estén afectados pero sean portadores del gen defectuoso. Los trastornos autosómicos recesivos afectan a ambos sexos. 
Los riesgos de ocurrencia en cada embarazo son de 1 hijo afectado de cada 4 hijos, 2 hijos portadores de cada 4 hijos y 1 hijo normal, homocigótico (no portador, no afectado)
El apareamiento consanguíneo (la unión de 2 personas de la misma familia) o endogamia, aumenta la probabilidad de que 2 personas que se unan sean portadores de un trastorno autosómico recesivo.
Con los trastornos autosómicos recesivos, la edad de inicio con frecuencia es en los primeros años de vida. Además, la sintomatología tiende a ser más uniforme que con los trastornos autosómicos dominantes. 
Asimismo, los trastornos autosómicos son causados en forma característica por mutaciones con pérdida de la función, muchos de los cuales deterioran o eliminan la función de una enzima.
Trastornos autosómicos 
Los trastornos autosómicos recesivos
incluyen casi todos los errores congénitos del metabolismo. 
Los trastornos enzimáticos que deterioran las vías catabólicas provocan una acumulación de sustancias sustancias de la dieta (p. ej.fenilcetonuria [FCU]) o constituyentes celulares (p. ej., enfermedades de almacenamiento lisosómico). 
Otros trastornos son el resultado de un defecto en la síntesis de una proteína mediada
por enzima (p. ej., el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística en la fibrosis quística). Dos ejemplos de trastornos auto-sómicos recesivos que no se cubren en otro sitio de este libro son la FCU y la enfermedad de Tay-Sachs
Fenilcetonuria.
La FCU es un trastorno metabólico autosómico recesivo poco frecuente que afecta a
cerca de 1 en cada 10 000 a 15 000 lactantes en Estados Unidos. 
El trastorno lo causa una insuficiencia de la enzima hepática fenilalanina hidroxilasa, lo cual permite que se acumulen en tejidos y en sangre concentraciones tóxicas del aminoácido fenilalanina.
Si se deja sin tratamiento, el trastorno provoca retraso mental, microcefalia, retraso en el lenguaje y otros signos de disminución del desarrollo neurológico.
Debido a que los síntomas de la FCU se desarrollan en forma gradual y sería difícil valorarlos, se han desarrollado políticas para hacer pruebas en todos los lactantes en busca de concentraciones anómalas de fenilalanina sérica.
La dieta evita el retraso mental así como los efectos neurodegenerativos de la FCU no tratada. Sin embargo, el tratamiento dietético debe iniciarse desde la edad neonatal temprana para evitar el daño cerebral
Enfermedad de Tay-Sachs.
La enfermedad de Tay-Sachs es una variante de una clase de enfermedades de almacenamiento lisosómico, conocidas como las gangliosidosis, en las cuales no existe una fallo en la desintegración de los gangliósidos GM2 de las membranas celulares.
La enfermedad de Tay-Sachs se hereda como rasgo autosómico recesivo y ocurre 10 veces más
frecuentemente en la descendencia de los judíos del este de Europa (asquenazíes) en comparación con la población general.
Los lactantes con enfermedad de Tay-Sachs tienen un aspecto normal al nacer, pero entre los 6 y 10 meses de edad se manifiesta una debilidad progresiva, flacidez muscular y disminución de la atención. 
Esto va seguido del deterioro de la función motora y mental, a menudo con desarrollo de convulsiones generalizadas.
Enfermedad de Tay-Sachs
El compromiso retiniano conduce a deterioro visual y, con el tiempo, a
ceguera. La muerte suele sobrevenir entre los 4 y 5 años de edad. El análisis en sangre de la enzima lisosómica sérica, la hexosaminidasa A, que es deficiente en la enfermedad de Tay-Sachs, permite la identificación precisa de los portadores genéticos de la enfermedad.
Trastornos recesivos ligados al cromosoma X
Los trastornos ligados al sexo están casi siempre relacionados con el cromosoma x, o femenino, y el
patrón de herencia es predominantemente recesivo. Debido a la presencia de un gen normal pareado, las mujeres heterocigóticas rara vez presentan los efectos del gen defectuoso, mientras que todos los varones que reciben el gen suelen estar afectados. 
El patrón frecuente de herencia es uno en el cual una madre no afectada es portadora de un alelo normal y uno mutante en el cromosoma x. 
Esto significa que tiene una probabilidad del 50% de transmitir el gen defectuoso a sus hijos varones y sus hijas tienen una probabilidad del 50% de ser portadoras del gen mutante. 
Cuando el hijo varón afectado procrea, transmite el gen defectuoso a todas sus hijas, quienes se vuelven portadoras del gen mutante. 
Debido a que el cromosoma y no está afectado, el varón afectado no transmite el defecto a ninguno de sus hijos varones y no serán portadores ni transmitirán el trastorno a sus hijos.
Los trastornos recesivos ligados al x incluyen la insuficiencia de la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, hemofilia A y la agammaglobulinemia ligada al x.
Síndrome de cromosoma X frágil
El síndrome de x frágil es un trastorno de un solo gen que causa discapacidad intelectual.
La mutación ocurre en el xq27 en el sitio frágil y se caracteriza por amplificación de una repetición CGG. 
El trastorno, que afecta a uno en 1 250 varones y una en 2 500 mujeres, es la forma más
frecuente de discapacidad intelectual heredada. 
Al igual que con los otros trastornos ligados al x, el síndrome de x frágil afecta a los varones más a menudo que a las mujeres.
PATOGÉNESIS. El gen del x frágil se localiza en la rama larga del cromosoma x, designado como el sitio del FMR1 (retraso mental del x frágil, por sus siglas en inglés).
El producto del gen, la proteína del retraso mental del x frágil (FMRP, por sus siglas en inglés), es una proteína citoplásmica de amplia expresión. 
Es más abundante en el cerebro y en el testículo, los órganos más afectados en este trastorno.
El mecanismo por el cual un gen FMR1 normal se convierte en un gen alterado o mutante, y capaz de producir síntomas de la enfermedad implica un aumento en el número de repeticiones CGG en la región promotora del gen
Manifestaciones clínicas y diagnóstico.
Los varones afectados tienen discapacidad intelectual y comparten un fenotipo físico común que incluye cara larga con mandíbula grande y orejas evertidas.
Las articulaciones hiperextensibles, el paladar alto y abovedado, y el prolapso de válvula mitral, que se observan en algunos casos, imitan un trastorno de tejido conectivo. 
Algunas anomalías físicas son sutiles o están ausentes. 
Debido a que las mujeres tienen 2 cromosomas x, tienen mayor probabilidad de tener un desarrollo cognitivo relativamente normal o tal vez muestren problemas de aprendizaje en un área particular, como matemáticas.
El diagnóstico de síndrome de x frágil se basa en las características mentales y físicas.
Es posible hacer pruebas moleculares de ADN para confirmar la presencia del gen FMR1 anómalo.
La detección del x frágil ahora se ofrece a menudo junto con la
detección prenatal de rutina para determinar si la mujer es portadora.
Trastornos de herencia multifactorial
Los trastornos de herencia multifactorial son causados por múltiples genes y, en muchos casos, por factores ambientales.
Se desconoce el número exacto de genes que contribuyen a los rasgos multifactoriales y estos rasgos no siguen el mismo patrón claro de la herencia como en los trastornos de un solo gen.
Los trastornos de herencia multifactorial se expresan a lo largo de la vida fetal y están presentes al momento de nacer, o es posible que se expresen más tarde durante la vida.
Los trastornos congénitos que se piensa que surgen a través de herencia multifactorial incluyen.
Labio y paladar hendido, pie equino, dislocación congénita de cadera, cardiopatía congénita, estenosis pilórica y malformación de vías urinarias.
Se cree que los factores ambientales desempeñan un papel mayor en los trastornos de herencia multifactorial que se desarrollan a lo largo de la vida del adulto, como la enfermedad de arteria coronaria, diabetes mellitus, hipertensión y cáncer.
Aunque no es posible predecir los rasgos multifactoriales con el mismo grado de exactitud que las mutaciones mendelianas de un solo gen, existen patrones característicos.
Primero.
Las malformaciones congénitas multifactoriales tienden a afectar un solo órgano o tejido derivado del mismo campo de desarrollo embrionario.
Segundo.
El riesgo de recurrencia en futuros embarazos es por el mismo defecto o uno similar. 
Esto significa que los padres de un niño con paladar hendido tienen un mayor riesgo de tener otro hijo con paladar hendido, mas no con espina bífida.
Tercero.
El aumento de riesgo (en comparación con la población general) en los familiares en primer grado de la persona afectada es del 2% al 7% y en los familiares en segundo grado es aproximadamente la mitad.
El riesgo aumenta con una creciente incidencia del defecto entre los familiares. 
Esto significa que el riesgo aumenta mucho cuando un segundo hijo de una pareja nace con el mismo defecto.
Labio y paladar hendido
El labio hendido con o sin paladar hendido es uno de los defectos de nacimiento más frecuentes, y ocurre en cerca del 0,1% de todos los embarazos.
Es también uno de los defectos de nacimiento másnotorios, lo que provoca una apariencia facial anómala y problemas del lenguaje. 
El labio hendido con o sin paladar hendido es más frecuente entre los varones, mientras que el paladar hendido aislado es más frecuente en las mujeres. 
En cuanto al desarrollo, el defecto tiene su origen alrededor del día 35 de gestación cuando las prominencias frontales de las estructuras craneofaciales se unen con el proceso maxilar para formar el labio superior.
El defecto también lo causan los teratógenos (p. ej., rubéola, fármacos anticonvulsivantes) y a menudo se encuentra en niños con anomalías cromosómicas.
Los defectos de labio y paladar hendidos varían desde una pequeña muesca en el borde rojo del labio superior hasta la separación completa que afecta el paladar y se extiende hasta el piso de la nariz.
Las hendiduras son unilaterales o bilaterales y es posible que afecten el borde alveolar.
Labio y paladar hendido
El padecimiento se acompaña en ocasiones de dientes deformes, supernumerarios o ausentes. 
El paladar hendido aislado tiene lugar en la línea media y es posible que afecte sólo la úvula o se extienda hacia o a través del paladar blando y el paladar duro.
Labio y paladar hendido
El cierre quirúrgico del labio suele hacerse a los 3 meses de edad y el cierre del paladar por lo general se realiza antes del año de edad. 
Dependiendo del grado del defecto, se requiere o no de cirugía adicional conforme el niño crece. 
En algunas situaciones, el paladar se repara antes que el labio hendido, y los resultados indican que la cirugía del paladar es más fácil cuando se hace antes que la reparación del labio hendido.
El labio y paladar hendidos causan también defectos del lenguaje.
Trastornos cromosómicos
Los trastornos cromosómicos forman una categoría importante de enfermedades genéticas, ya que constituyen una gran proporción de desperdicio reproductivo (abortos gestacionales tempranos), malformaciones congénitas y discapacidad intelectual.
Durante la división celular en las células no germinales, los cromosomas se replican de manera que cada célula recibe un número diploide completo.
En las células germinales, se lleva a cabo una forma diferente de división denominada meiosis.
El mosaicismo es el resultado de errores en la mitosis durante la división del huevo fecundado o en células somáticas. 
En ocasiones, el mosaicismo consiste de un cariotipo anómalo y uno normal, en cuyo caso las
deformidades físicas causadas por la línea celular anómala son menos graves.
Anomalías cromosómicas estructurales
Los cambios estructurales en los cromosomas suelen ser resultado de ruptura en uno o más cromosomas seguido del reacomodo o delección de las partes del cromosoma. 
Entre los factores que se piensa que causan la ruptura del cromosoma están la exposición a fuentes de radiación, como los rayos X; influencia de ciertos químicos; cambios extremos en el ambiente celular e infecciones virales.
Ocurren varios patrones de ruptura y reacomodo de cromosomas. 
Es posible que exista una delección de la porción rota del cromosoma. Cuando un cromosoma está afectado, las partes rotas en ocasiones están invertidas.
Las manifestaciones de aberraciones en la estructura del cromosoma dependen en gran medida de la cantidad de material genético que se pierde o se desplaza. Muchas células que presentan rupturas no restauradas se eliminan dentro de las siguientes mitosis debido a las insuficiencias que, en sí mismas, en ocasiones son mortales.
Algunos cromosomas alterados, como los que ocurren con las translocaciones, se pasan a la siguiente generación.
Trastornos numéricos que afectan a los autosomas
Tener un número anómalo de cromosomas se denomina aneuploidía. Una de las causas de la aneuploidía es un fallo de los cromosomas de separarse durante la ovogénesis o la espermatogénesis.
Esto ocurre tanto en los autosomas como en los cromosomas sexuales y se denomina no disyunción.
La monosomía se refiere a la presencia de un solo miembro de un par de cromosomas. Los defectos relacionados con la monosomía de los autosomas son graves y suelen causar abortos. 
La monosomía del cromosoma x (45x), o síndrome de Turner, causa defectos menos graves.
La polisomía, o la presencia de más de 2 cromosomas en un par, ocurre cuando en la concepción está implicada una célula germinal que contiene más de 23 cromosomas. 
La trisomía 18 (síndrome de Edwards) y la trisomía 13 (síndrome de Patau) comparten varios cariotipos y características clínicas con la trisomía 21 (síndrome de Down).
Sin embargo, en contraste con el síndrome de Down, las malformaciones son mucho más graves y más amplias. Como resultado, estos lactantes rara vez sobreviven más allá de los primeros años de vida
Síndrome de Down.
Descrita por primera vez en 1866 por John Langdon Down, la trisomía 21, o síndrome de Down, causa una combinación de defectos de nacimiento que incluyen cierto grado de discapacidad intelectual, características faciales típicas y otros problemas de salud. 
Es el trastorno cromosómico más frecuente.
El riesgo de tener un hijo con síndrome de Down aumenta con la edad materna.
Los casos de síndrome de Down son causados por la no disyunción o un error en la división celular durante la meiosis, lo que provoca una trisomía del cromosoma 21.
Un niño con síndrome de Down tiene características físicas específicas que son clásicamente evidentes al nacer.
A menudo se acompañan de defectos cardíacos congénitos y un aumento de riesgo de malformaciones gastrointestinales.
Existe una alta correlación entre el desarrollo de leucemia aguda, tanto mieloide como linfoide, en los niños con síndrome de Down21.
Síndrome de Down
Existen varias pruebas de detección prenatal que se hacen para determinar el riesgo de tener un hijo con síndrome de Down.
Las pruebas en sangre que se utilizan con más frecuencia son las mediciones de las concentraciones séricas maternas de α-fetoproteína (AFP).
Gonadotropina coriónica humana (GCh), estriol no conjugado, inhibina A y proteína A plasmática relacionada con el embarazo (PAPP-A, por sus siglas en inglés) (v. Diagnóstico y consejería).
El resultado de 3 o 4 de estas pruebas, junto con la edad de la mujer, a menudo se utilizan para determinar la probabilidad de que una mujer embarazada tenga un hijo con síndrome de Down.
El feto con síndrome de Down tiende a tener una mayor área de translucidez en comparación con el producto cromosómicamente normal.
Trastornos numéricos que afectan los cromosomas sexuales
Los trastornos cromosómicos relacionados con los cromosomas sexuales son mucho más frecuentes que los relacionados con los autosomas, excepto por la trisomía 21. 
Además, los desequilibrios (exceso o delecciones) son mucho mejor tolerados que los que afectan a los autosomas. 
Esto se relaciona en gran parte con 2 factores que son peculiares de los cromosomas sexuales:
1. La desactivación de todos menos un cromosoma x.
2. La pequeña cantidad de material genético que tiene el cromosoma y.
Aunque lo normal es que las niñas reciban tanto un cromosoma x paterno como uno materno, las manifestaciones de las anomalías del cromosoma x son muy variables debido al proceso de desactivación del x.
Es bien sabido que el cromosoma y determina el sexo masculino.
En el cromosoma y se han localizado unos cuantos genes adicionales con homólogos en el cromosoma x, pero, hasta la fecha, no se han descrito trastornos provocados por mutaciones en estos genes.
Síndrome de Turner.
El síndrome de Turner describe una ausencia de todo o parte del cromosoma x (45,x/0).
Algunas mujeres con síndrome de Turner tienen parte del cromosoma x y algunas muestran mosaicismo con una o más líneas celulares adicionales. 
Este trastorno afecta aproximadamente a 1 de cada 2 500 nacimientos vivos y es el trastorno genético más frecuente en las mujeres.
Características. 
1. La niña con síndrome de Turner se caracteriza por talla baja, pero sus proporciones corporales
son normales.
2. Las mujeres con síndrome de Turner pierden la mayoría de sus ovocitos
alrededor delos 2 años de edad, por lo tanto, no menstrúan ni muestran signos de características
sexuales secundarias.
3. Existen variaciones en el síndrome, con anomalías que van desde casi ninguna hasta anomalías cardíacas como válvula aórtica bicúspide y coartación de la aorta.
4. Problemas de audición y visión, una mandíbula pequeña, riñón en herradura y un cuello corto con membrana cervical.
Características 
Se ha encontrado que las mujeres con síndrome de Turner desarrollan trastornos autoinmunitarios relacionados con un predominio masculino, como la diabetes mellitus tipo 1 y la tiroiditis de Hashimoto.
Diagnóstico
A menudo se retrasa el diagnóstico de síndrome de Turner hasta la niñez tardía o adolescencia temprana en las niñas que no presentan las características clásicas del síndrome. 
Sólo cerca del 20% al 33% de las niñas afectadas se diagnostica como recién nacida debido sus manos y pies tumefactos o su piel redundante en la nuca.
Otro 33% se diagnostica en la niñez media debido a talla baja.
El resto de las niñas se diagnostican principalmente en la adolescencia cuando no entran en la pubertad.
Es importante diagnosticar a las niñas con síndrome de Turner tan pronto como sea posible de manera que se implementen planificaciones de tratamiento y manejo durante toda su vida.
Tratamiento 
El manejo del síndrome de Turner inicia durante la niñez y requiere de evaluación y tratamiento constante. 
Por lo general, el tratamiento con hormona de crecimiento logra un aumento de 6 cm a 10 cm en la estatura final. 
El tratamiento con estrógenos, que se instituye alrededor de la edad normal de la adolescencia, se utiliza para promover el desarrollo y mantenimiento de las características sexuales secundarias.
Síndrome de Klinefelter.
El síndrome de Klinefelter es un padecimiento de disgenesia testicular acompañado de la presencia de uno o más cromosomas x extra del complemento masculino normal de xy.
La mayoría de los varones con síndrome de Klinefelter tiene un cromosoma x extra (47,xxy).
En raros casos, existe más de un cromosoma x extra (48, xxxy).
La presencia de un cromosoma x extra en el varón 47,xxy es el resultado de la no disyunción durante la división meiótica en uno de los padres.
El cromosoma x suele ser de origen materno, pero en aproximadamente un tercio de las veces, es de origen paterno.
La edad materna avanzada aumenta el riesgo, pero sólo un poco. 
El síndrome de Klinefelter ocurre aproximadamente en 1 de cada 1 000 recién nacidos varones.
Signos y síntomas 
Aunque la presencia del cromosoma x es bastante frecuente, el síndrome con sus signos y síntomas acompañantes provocados por el cromosoma extra es poco frecuente. 
Muchos varones viven sin saber que tienen un cromosoma adicional. 
Características.
El síndrome de Klinefelter se caracteriza por crecimiento de mamas, vello facial y corporal escaso, testículos pequeños e incapacidad para producir espermatozoides.
El padecimiento con frecuencia pasa desapercibido al nacer. 
El lactante suele tiener genitales masculinos normales, con pene pequeño y testículos pequeños y duros. En la pubertad, los testículos intrínsecamente anómalos no responden a la estimulación proveniente de las gonadotropinas y sufren degeneración.
Esto conduce a talla alta con proporciones corporales anómalas en las cuales la porción inferior del cuerpo es más larga que la superior.
Es posible que existan características sexuales secundarias masculinas deficientes, como una voz que permanece con tono femenino y escasez de vello púbico y facial.
Manejo y tratamiento 
El manejo adecuado del síndrome de Klinefelter requiere una evaluación del desarrollo neural completa. 
En la infancia y niñez temprana, esto a menudo incluye una estrategia multidisciplinaria para determinar los tratamientos adecuados como fisioterapia, programas de estimulación del lactante y tratamiento del lenguaje.
Los varones con síndrome de Klinefelter tienen hipogonadismo congénito, que provoca una incapacidad para producir cantidades normales de testosterona, acompañado de un aumento de las hormonas gonadotrópicas del hipotálamo. 
El tratamiento con andrógenos suele iniciarse cuando existe evidencia de un déficit de testosterona.
Los varones con síndrome de Klinefelter presentan también un aumento de riesgo de osteoporosis y necesitan recibir información acerca de prevención y manejo.
Trastornos de genes mitocondriales
Las mitocondrias contienen su propio ADN, el cual es distinto del ADN contenido en el núcleo de la célula. 
Existen múltiples reacomodos afectados por la enfermedad y mutaciones puntuales. 
El ADN mitocondrial (ADNmt) está empacado en un cromosoma circular bicatenario localizado dentro de las mitocondrias. 
El ADN mitocondrial contiene 37 genes: 2 genes de ARN ribosomal (ARNr), 22 genes de ARN de transferencia (ARNt) y 13 genes estructurales que codifican subunidades de las enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial, los cuales participan en la fosforilación oxidativa y la generación de trifosfato de adenosina.
Las mutaciones del ADN mitocondrial por lo general afectan tejidos dependientes de que la fosforilación oxidativa satisfaga su elevada necesidad de energía metabólica.
La variedad de las enfermedades mitocondriales es amplia y es posible que incluya disfunción hepática, insuficiencia de médula ósea, disfunción de células de los islotes pancreáticos y diabetes, entre otros trastornos.
TRASTORNOS DEBIDOS A INFLUENCIAS AMBIENTALES
El embrión en desarrollo está sujeto a muchas influencias no genéticas. Después de la concepción, el desarrollo se ve influenciado por los factores ambientales que el embrión comparte con la madre. 
El estado fisiológico de la madre, su equilibrio hormonal, su estado general de salud, estado nutricional y los fármacos que toma, sin duda tienen influencia en el desarrollo del niño nonato. 
Por ejemplo, la diabetes mellitus materna está relacionada con un aumento del riesgo de anomalías congénitas en el lactante. 
El tabaquismo materno está relacionado con peso bajo al nacer. 
El consumo materno de alcohol, en el contexto de alcoholismo crónico, es conocido por causar anomalías fetales. 
Algunos agentes causan aborto temprano.
Sarampión y otros agentes infecciosos causan malformaciones
congénitas. Otros agentes, como la radiación, causan defectos cromosómicos y genéticos, y
producen trastornos del desarrollo.
Período de vulnerabilidad
El desarrollo del embrión se trastorna con más facilidad durante el período en el que se lleva a cabo la diferenciación y desarrollo de los órganos. 
Este intervalo temporal, al que a menudo se le denomina período de organogénesis, va desde el día 15 hasta el día 60 después de la concepción. 
Las influencias ambientales durante las primeras 2 semanas después de la fertilización interfieren con la implantación y provocan aborto o reabsorción temprana de los productos de la concepción. Cada órgano tiene un período crucial durante el cual es altamente susceptible a desarreglos ambientales.
 A menudo, el efecto se expresa a nivel bioquímico justo antes de que el órgano empiece a desarrollarse. 
El mismo agente afecta diferentes sistemas orgánicos que se desarrollan al mismo tiempo.
Agentes teratógenos
Un agente teratógeno es un agente químico, físico o biológico que produce anomalías durante el desarrollo embrionario o fetal. 
La enfermedad materna o un estado metabólico alterado también afectan el desarrollo del embrión o del feto. En teoría, los agentes teratógenos causan defectos de nacimiento en tres formas:
1. Mediante exposición directa, de la mujer embarazada y el embrión o feto, al agente.
2. A través de exposición de la mujer próxima a embarazarse a un agente que tiene una velocidad de eliminación lenta, de manera que se mantiene una dosis teratógena durante el principio del embarazo.
3. Como resultado de efectos mutágenos a un agente ambiental que ocurre antes del embarazo, lo que causa daño permanente a las células reproductivas de la mujer (o el varón).
Con propósito de análisis, sehan dividido los teratógenos en 3 grupos: radiación, fármacos y sustancias químicas, y los agentes infecciosos.
Radiación
Las dosis altas de radiación ionizante son teratógenas y mutágenas y tienen la capacidad de efectuar cambios hereditarios en el material genético. En específico, se ha mostrado que las concentraciones excesivas de radiación causan microcefalia, malformaciones esqueléticas y retraso mental. 
No existe evidencia de que las concentraciones de radiación diagnóstica (p. ej., placa torácica) causen anomalías congénitas.
Se ha demostrado que la administración de dosis terapéuticas de yodo radioactivo (I131) durante la semana 13 de gestación, momento en el que la tiroides fetal empieza a concentrar yodo, interfiere con el desarrollo de la tiroides.
 Químicos y fármacos
Los químicos y fármacos ambientales cruzan la barrera placentaria y causan daño al embrión y feto en desarrollo. Se ha calculado que sólo del 2% al 3% de los defectos de desarrollo tienen un origen en un fármaco conocido o en el ambiente. Algunos de los teratógenos ambientales mejor documentados son los mercuriales orgánicos, los cuales causan déficit neurológico y ceguera.
Ciertos pescados y fuentes de agua están contaminados con mercurio. 
Químicos y fármacos
Los fármacos encabezan la lista de teratógenos químicos, probablemente debido a que se utilizan con regularidad en dosis elevadas. Muchos fármacos cruzan la placenta y exponen al feto tanto a sus efectos farmacológicos como teratogénicos.
Debido a que se sospecha que muchos fármacos provocan anomalías fetales, incluso aquellos que en algún momento se pensó que eran seguros, se revisan de manera más crítica, se recomienda que las mujeres en edad reproductiva eviten la utilización innecesaria de fármacos.
 Agentes infecciosos
Muchos microorganismos cruzan la placenta y entran en la circulación fetal, a menudo produciendo múltiples malformaciones. 
Las siglas TORCH corresponden a toxoplasmosis, otro, rubéola, citomegalovirus y herpes, los cuales son los agentes que con más frecuencia causan las anomalías fetales.
Otras infecciones incluyen la infección por virus de varicela-zóster, listeriosis, leptospirosis, infección por virus de Epstein-Barr, tuberculosis y sífilis.
La toxoplasmosis es una infección por un protozoario, el Toxoplasma gondii, que es nocivo para las mujeres embarazadas y el feto nonato.
Existe también evidencia de que algunos lactantes contraen la infección durante el primer año de vida y en algunos de ellos la infección conduce a retraso 1 o 2 años después
Insuficiencia de ácido fólico
Aunque la mayoría de los defectos de nacimiento están relacionados con la exposición a un agente teratógeno, las insuficiencias de nutrientes y vitaminas también son un factor.
 La insuficiencia de ácido fólico se ha implicado en el desarrollo de defectos del tubo neural (DTN) (p. ej., anencefalia, espina bífida, encefalocele). 
Los estudios han mostrado una disminución significativa en los defectos del tubo neural cuando se administra ácido fólico por tiempo prolongado en las mujeres en edad reproductiva.
Por lo tanto, se recomienda que todas las mujeres en edad reproductiva reciban 400 μg (0,4 mg) de ácido fólico al día y después continúen al embarazarse. 
Para las mujeres con aumento de riesgo de un DTN, que incluyen las que ya han tenido un embarazo afectado y quienes toman fármacos anticonvulsivantes específicos, la recomendación es de 4 mg de ácido fólico diario