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ANTIMICROBIANOS 2018

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Antimicrobianos
El término antibiótico fue propuesto por Wasman, descubridor de la estreptomicina
ANTIBIOTICO
 (del griego, anti, ‘contra’; bios, ‘vida’) 
El termino antibiótico fue acuñado por Waksman que lo definió como “toda sustancia química derivada o producida por microorganismo que tienen la capacidad, a bajas concentraciones de inhibir el desarrollo o destruir las bacterias u otros microorganismos”. 
Antibiótico
“Sustancia producida por el metabolismo de organismos vivos, principalmente hongos microscópicos y bacterias, que posee la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos”.
Antimicrobiano
“Sustancia capaz de actuar sobre los microorganismos, inhibiendo su crecimiento o destruyéndolos”
Penicilina
Antimicrobianos…
 Deben reunir las siguientes características:
Deben ser más bactericidas que bacteriostáticos.
Deben mantenerse activos en presencia de plasma y líquidos corporales.
No deben ser tóxicos y los efectos colaterales adversos tienen que ser mínimos para el huésped.
Deben ser hidro y liposolubles.
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ANTIBIOTICOS
1.- Especificidad:
Se refiere al espectro de la actividad antimicrobiana
2.- Eficacia “in vivo”:
Debe ser bacteriostático o bactericida in vivo, es decir
3.- Toxicidad selectiva:
Debe ser tóxico para el microorganismo, pero ser inocuo para el hospedero.
Requerimientos para un Antimicrobiano (Quimioterápico)…
Historia de los antibióticos
Linea temporal de eventos
1900
2000
1928, Descubrimiento de la Penicillina
1932, Descubrimiento de las Sulfonamides
1940’s:Penicilina comienza a comercializarse, sintesis de cefalosporinas
1952, Descubrimiento de la Erythromycin
1956, 
Se introduce la Vancomicina
1962, 
Surgimiento de las Quinolones 
1980’s, 
Disponibles las Fluoroquinolonas
Disponible el 
Linezolid
Paul Ehrlich (1908):
Creó el primer compuesto químico sintético (Salvarsan) que podía curar una infección, la sífilis (Treponema pallidum). 
Estructura química del Salvarsan
(“La bala mágica”)
Antecedentes históricos…
En 1928 Alexander Fleming observó la lisis de algunas colonias de estafilococo cuando el cultivo se contaminaba con el hongo Penicillinum notatum. 
A la sustancia responsable se le llamó penicilina e inicialmente no se le dio importancia terapéutica. 
En 1940 se logró extraer la penicilina del hongo y recién en 1941 se la empleó con eficacia para tratar una infección por estafilococo y estreptococo. En el mismo año comenzó a producirse la penicilina en escala industrial.
Historia
9
Alexander Fleming (1928):
Observó que el hongo Penicillium notatum impedía el crecimiento de Staphylococcus aureus
Florey y Chain (1939): aislaron Penicilina G
Penicillium notatum
Antecedentes históricos. Descubrimiento de los antibióticos…
El hongo Penicillium notatum impide el crecimiento de Staphylococcus aureus...
Foto original tomada por Fleming
Foto actual
Antecedentes históricos. Descubrimiento de los antibióticos…
FUENTES DE ANTIBIOTICOS
		Bacterias
Micromonospora spp.
 - Gentamicina
Bacillus spp.
 - Polimixina
 - Bacitracina
Streptomyces spp.
 - Streptomicina
 - Tetraciclinas
 - Eritromicina
 - Kanamicina
 - Rifampicina
 - Neomicina
 - Nistatina
		 Hongos
Penicillium spp.
	- Penicilinas
	- Griseofulvina
Cephalosporium spp.
	- Cefalosporinas
Antibiótico:
Según su origen, los antibióticos pueden ser:
 Biológicos (naturales): sintetizados por organismos vivos, ej. Penicilina, Cloranfenicol.
 Semisintéticos: obtenidos por modificación química de antibióticos naturales, ej. Ampicilina.
 Sintéticos: generados mediante síntesis química, ej. Sulfas.
Agentes Antibacterianos
Formas de clasificar los agentes antibacterianos:
 1- Mecanismo de Acción
 2- Espectro de acción.
	 3-Acción bactericida o bacteriostática
	 4- Estructura Química
	
14
Los agentes antimicrobianos de uso sistémico se clasifican:
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ANTIBIOTICOS
Origen
Naturales.
Semisintéticos.
Efecto
Bacteriostático.
bactericida
Espectro de actividad
Amplio.
Intermedio.
Sintéticos.
Reducido.
Espectro amplio: Actividad frente a la mayoria de los
grupos bacterianos de importancia clínica, G+ y G-.
Cloranfenicol
Tetraciclinas
Penicilinas de amplio espectro
Espectro intermedio: G+
Penicilina G
Oxacilina
Bajo espectro: Cocos G+ y bacilos G-
Vancomicina
Polimixina
Espectro reducido:
	Son activos selectivamente frente a un grupo determinado de bacterias, ej: Macrolidos Cs G(+), Gentamicina Bs G(-).
	
Clasificación de los antibióticos:
 (Según su espectro de acción)
REVERSIBILIAD DE SU EFECTO
Reversibles o primariamente 					BACTERIOSTÁTICOS
Irreversibles o primariamente
		BACTERICIDAS
SEGÚN SU ESTRUCTURA QUÍMICA
Sulfonamidas
Trimetoprim
Cotrimoxazol
5-Fluorocitosina
Pirimetamina
Imidazoles
Isoniacida
Etambutol
Acido para aminosalicilico
Nitrofuranos
Quinolona
Metrinidazol
Penicilinas
Cefalosporinas
Ceamicinas
Monobactamicos
Carbapenem
Inhibidores de la betalactamasa
Aminoglucosidos
Macrolidos
Epoxidos fosforados
Tetraciclinas
Otros.
β-lactámicos
2-Trimetroprimas
Aminoglicósidos
6—Etambutol-Izoniacida
Acido para-aminosalicilico
Macrólidos
Quinolonas
Glucopeptidos
4- Flurocitocinas
(Según su estructura química)
Clasificación de los antimicrobianos:
3-Corimoxaxol
1-Sulfonamidas
5-Imidazolicos
10-Nitrofuranos(bactericidas)
11-Quinolonas
Quinolonas
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Segundo nivel
Tercer nivel
Cuarto nivel
Quinto nivel
23
Penicilinas
Anillo tiazolidina
Anillo β-lactámico
Cadena lateral
PNC G potásica
Amoxicilina
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Segundo nivel
Tercer nivel
Cuarto nivel
Quinto nivel
24
Cefalosporinas
Quinolonas
Doble anillo, N en posición 1 
Carbonilo en 4
Carboxilo, unido al carbono en la posición 3 del primer anillo.
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Segundo nivel
Tercer nivel
Cuarto nivel
Quinto nivel
26
Tetraciclinas
Bacteriostaticos
Tetraciclina
(Streptomyces)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
12a
Minociclina
Metaciclina
Doxiciclina
4,7 bis(dimetilamino) 3,10,12,12ª- tetrahidroxi-1,11-dioxonaftaceno-2-carboxamida.
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Segundo nivel
Tercer nivel
Cuarto nivel
Quinto nivel
27
Aminoglicósidos
Dr. Selman Waksman( 1944) estudiando Streptomyces griseus
Con este hongo crea
El primer aminoglicòsicpo de la historia
Estreptomicina
 Estreptidina es el núcleo central de la Estreptomicina.. 
Estreptomicina
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Segundo nivel
Tercer nivel
Cuarto nivel
Quinto nivel
28
Macrólidos
Los macrólidos se denominan así porque contienen un anillo de lactona de muchos miembros, al que se unen uno o mas desoxiazúcares. 
. 
ERITROMICINA MK - MK
Frasco por 60ml de polvo para suspensión de 200mg/5ml 
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Segundo nivel
Tercer nivel
Cuarto nivel
Quinto nivel
29
Según su mecanismo de accion
CLASIFICACION DE ANTIMICROBIANOS SEGÚN SU 
MECANISMO DE ACCION
Interfieren en la biosíntesis de PARED CELULAR
Inhiben la SINTESIS DE PROTEINAS
Actúan sobre la síntesis de ACIDOS NUCLEICOS
Actúan sobre la MEMBRANA CELULAR
INHIBICION SINTESIS DE PARED
Proceso complejo de 4 etapas:
Formación del precursor n-acetil-murámico (Fosfomicina-Cicloserina)
Transporte del precursor (Bacitracina)
Formación del polímero lineal (Vancomicina)
Transpeptidación (beta-lactámicos)
-lactámicos...Estructura
Penicillium........	 Penicilina
Cephalosporium... Cefalosporina
Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular…
Se definen quimicamente porque poseen un
anillo Betalactamico
34
Mecanismo de Acción
Interfieren con la síntesis de la pared bacteriana, por unión a las (PBP) (penicillin binding protein) o Proteínas fijadoras de Penicilina.
Inhiben la reacción de transpeptidación y de entrecruzamientodel peptidoglicano. 
Es bactericida. 
Estructura de la pared bacteriana
PG le confiere su forma, rigidez y le permite resistir
 la fuerte presion osmotica intra-citoplasmatica
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Segundo nivel
Tercer nivel
Cuarto nivel
Quinto nivel
36
ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS 
Mecanismo de acción
Todos los betalactámicos tienen un mecanismo de acción similar.
la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana, que es esencial para la vida de la bacteria y 
la activación de sistemas autolíticos endógenos. 
dsavalos@yahoo.com
37
PG es un polimero de varias cadenas
lineales, formadas por 
N-acetilglucosamina y N-aceltilmuramico
alternativamente, estos unidos por cortas cadenas peptidicas (tetrapeptidos)
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Segundo nivel
Tercer nivel
Cuarto nivel
Quinto nivel
G M G M G
M G M G M
ENLACE
PEPTÍDICO
ESTRUCTURA PEPTIDOGLICANO
Formación enlace peptídico
pierde
pierde
OH
H
libera
H20
PRODUCTO= PÉPTIDO
SEGÚN LA CANTIDAD DE AMINOÁCIDOS UNIDOS, EL PÉPTIDO PUEDE SER:
 DI-TRI- OLIGO- POLIPÉPTIDOS
LAS PROTEÍNAS SON POLIPÉPTIDOS
enlace peptídico
Detalle de la reacción de transpeptidación
41
Obsérvese que la reacción de transpeptidación supone la “sustitución” del enlace peptídico entre la D-Ala(4) y D-Ala(5) por otro enlace peptídico entre la D-Ala(4) y el diaminoácido en (3) del pentapéptido de otra cadena de PG. De esta forma, se evita el problema del suministro de ATP (imposible fuera del protoplasto). Esta es la reacción inhibida por la penicilina y otros antibióticos beta-lactámicos.
42
Esquema de la transpeptidación en una bacteria Gram-negativa y en otra Gram-positiva
Antibióticos que actúan sobre la biosíntesis del PG
Fosfomicina: inhibe la formación de NAM a partir de NAG
Cicloserina: inhibe la racemización de la Ala, así como la formación del dipéptido D-ala-D-ala
Tunicamicina: inhibe la traslocasa (2ª fase)
Vancomicina: inhibe transglucosidación (3ª fase)
Bacitracina: impide la regeneración del bactoprenol
ß-lactámicos: inhiben transpeptidación (fase 4ª: entrecruzamiento de cadenas de PG
43
Tienen un efecto bactericida sobre bacterias en crecimiento. Ello se debe a que, al inhibir determinados pasos del ciclo de síntesis y ensamblaje del PG, provocan la acumulación de precursores de dicho PG, lo que a su vez desencadena la activación de las autolisinas de la bacteria, que degradan el PG y que finalmente provoca la lisis celular (en medios hipotónicos), por entrada masiva de agua a la célula.
1. Fosfomicina: actúa inhibiendo la formación del 3-O-D-lactil-éter de la NAG (o sea, del NAM). 
2. Cicloserina: Se comporta como análogo estructural de la D-alanina, por lo que inhibe la actuación de la racemasa que convierte la L-ala a D-ala, así como de la reacción de unión de dos D-ala.
3. Tunicamicina: inhibe la traslocasa que cede el NAM unido hasta entonces al UDP y lo pasa al bactoprenol (fase 2ª).
4. Vancomicina y ristocetina: inhiben la segunda transglucosidación (fase 3ª), es decir, la unión de diversas unidades disacarídicas.
5. Bacitracina: se une al undecaprenol-P-P, bloqueando su desfosforilación, e impidiendo por lo tanto, la regeneración del transportador de membrana. 
6.      Antibióticos ß-lactámicos (p. ej.: penicilinas, cefalosporinas): inhiben la reacción de entrecruzamiento por transpeptidación.  
Crecimiento de pared celular: papel de las autolisinas
Para que el PG crezca coordinadamente y se pueda formar el septo transversal, hay una serie de enzimas: “autolisinas”
Muchas autolisinas son sitios de acción de penicilinas BPBs
PBP1: síntesis de PG durante elongación
PBP2: crecimiento forma bacilar
PBP3: síntesis de PG en el tabique transv.
PBP4: hidrólisis entrecruzamientos en elongación
PBP5: destrucción pentapéptido no entrecruzado
44
Como ya dijimos al comienzo de este tema, aunque la pared celular es una estructura cerrada y sin solución de continuidad, debe permitir su expansión (crecimiento), y esto supone que se han de romper ciertos enlaces si se quiere que el nuevo material se ensamble con el preexistente mediante nuevas uniones, es decir, debe existir una acción concertada de mureín-hidrolasas y de mureín-sintasas. Por otro lado, hay que tener en cuenta que en el crecimiento de la pared celular se producen dos tipos de procesos: la expansión (aumento de tamaño) de esa pared, y la formación del tabique transversal en el centro de la célula.
El crecimiento y septación del peptidoglucano están basados en la actividad controlada y localizada en puntos determinados, de una gama de autolisinas, especialmente las dotadas de actividad transglucosidasa y/o transpeptidasa. Debido a que estas enzimas son los sitios de acción de las penicilinas (y otros antibióticos ß-lactámicos), se les conoce también con el nombre de PBP (de penicillin-binding proteins).
Transpeptidasa: Quita un resto de D-Ala de la secuencia terminal del penta peptido y lo une a otra cadenade polisacarido.
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Segundo nivel
Tercer nivel
Cuarto nivel
Quinto nivel
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Segundo nivel
Tercer nivel
Cuarto nivel
Quinto nivel
Mecanismo de acción
Se unen a las proteínas fijadoras de penicilinas (PBP) con lo que se bloquea la síntesis del peptidoglicano, principal componente de la pared bacteriana.
 El b-lactamico inhibe la transpeptidación (PBP) e interrumpe la síntesis del peptidoglicano
 Retira o inactiva un 
inhibidor de enzimas autolíticas 
en la pared celular
Son habitualmente 
bactericidas, destruyendo 
las bacterias que están en 
crecimiento activo, pero no a 
las que están en reposo.
B-Lactamicos: Penicilinas
dsavalos@yahoo.com
48
Penicilinas: Estructura química
La estructura básica de la penicilina (ácido 6-amino-penicilánico)
Consiste en un anillo tiazolidínico, un anillo betalactámico y
una cadena lateral. 
El anillo de tiazolidina sirve para proteger al anillo betalactámico. Sus modificaciones puede dar lugar a cambios en las propiedades farmacocinéticas y antibacterianas. 
El anillo betalactámico es el responsable de la acción antibacteriana.
Es muy lábil frente a las betalactamasas bacterianas y cuando se rompe el antibiótico pierde su efecto. 
49
ARN-polimerasa
ÁCIDOS NUCLEICOS
SÍNTESIS
PROTEÍNAS
ANTIMICROBIANOS: DIANAS
ADN girasa
VÍAS METABÓLICAS
PARED CELULAR: Peptidoglicano
MEMBRANA
Penicilinas
Estructura química
La cadena lateral es variable y determina las propiedades farmacológicas de cada penicilina, en gran medida el espectro antibacteriano, la suceptibilidad a las betalactamasas y la potencia que caracteriza a las distintas penicilinas. 
51
Mecanismo de ingreso
Penetran con facilidad la envoltura de las bacterias Gram positivas
En Gram negativos, sólo pueden ingresar a través de las porinas ubicadas en la bicapa lipídica externa 
Penicilinas
Clasificación
1.) Penicilinas Naturales
2.) Penicilinas biosinteticas
(agregado de acido fenilacetico y fenoxiacetico)
3.) Penicilinas semisintéticas asociadas a inhibidores de betalactamasas-ampicilina-amoxicilina.
53
Clasificación de las Penicilinas:
	Tipo y Nombre Genérico	Nombre Comercial
	Penicilinas naturales 	 
	Penicilina G cristalina 
Penicilina G procaínica
Penicilina G benzatinica
Fenoximetil penicilina
(penicilina V)	Penicilina G sódica o potásica
Allerpen
Bencetazil
Pen-vee-K
54
Clasificación de las Penicilinas:
	Tipo y Nombre Genérico	Nombre Comercial
	Penicilinas penicilinasas resistentes	 
	Meticilina
Oxacilina
Nafcilina
Cloxacinina
Dicloxacilina	No disponible
Prostafilina
Nafcil, unipen
Prostafilina A
Diclocil
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Segundo nivel
Tercer nivel
Cuarto nivel
Quinto nivel
55
Clasificación de las Penicilinas:
	Tipo y Nombre Genérico	Nombre Comercial
	Penicilinas de Amplio Espectro	 
	AminopenicilinasAmpicilina 
Amoxacilina
Bacampicilina	Amfipén, Binotal
Amoxal, Amoxicilina, Rhamoxilina
Bacampicilina, Bamaxin, Penglobe
	Carboxipenicilinas	 
	Carbenicilina
Ticarcilina	No disponible
Ticapen
	Ureidopenicilinas	 
	Mezlocilina
Azlocilina
Piperacilina	Mezlin
Azlin
Pipracil
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Segundo nivel
Tercer nivel
Cuarto nivel
Quinto nivel
56
Clasificación de las Penicilinas:
	Tipo y Nombre Genérico	Nombre Comercial
	Penicilina más inhibidor de betalactamasas	 
	Amoxacilin - ácido clavulánico
Ampicilina - sulbactam
Ticarcilina - ácido clavulánico
Piperacilina - tazobactam	Clavulin
Unasyn, Sulam, Sultamicina
No disponible
No disponible
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Segundo nivel
Tercer nivel
Cuarto nivel
Quinto nivel
57
Penicilinas
Mecanismos de resistencia
Algunos gérmenes son naturalmente resistentes a las penicilinas. Otros pueden adquirir resistencia por distintos mecanismos. 
Los 3 principales mecanismos de resistencia son:
producción de betalactamasas, 
impermeabilidad al antibiótico y 
baja afinidad del antibiótico a las PFP.
dsavalos@yahoo.com
58
PENICILINAS: Espectro de actividad e indicaciones
En comparación con otras familias de antibióticos, las penicilinas tienen uno de los más amplios espectros de actividad antibacteriana. 
Este amplio rango de actividad y la variedad de organismos infecciosos para los cuales las penicilinas son de primera elección 
59
B-Lactamicos: 
Cefalosporinas
dsavalos@yahoo.com
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B-Lactamicos: Cefalosporinas
(Primera, segunda, tercera y cuarta generación) 
Química 
Las Cefalosporinas son antibióticos semisintéticos derivados de la Cefalosporina C, una sustancia producida por el hongo Cephalosporium acremonium.
Se clasifican en GENERACIONES basadas en su espectro de actividad
61
Cefalosporinas - BACTERICIDAS: Primera Generación
	Gram-positivo 		Gram-negativo
S. aureus 	 E. coli
S. pneumoniae 	 K. pneumoniae / H. Influenzae
Grupo streptococci		M. catharrhalis
viridans streptococci P. mirabilis
 Buena actividad sobre aerobios G (+).
 Acción limitada a pocos aerobios G (-).
  actividad contra anaerobios.
63
Cefalosporinas: Segunda Generación 
Gram-positivo		Gram-negativo
S. aureus		 E. coli
 S. pneumoniae	 K. pneumoniae
Streptococcus viridans P. mirabilis
		 H. influenzae
					 M. catarrhalis
				 Neisseria sp.
64
Cefalosporinas: Tercera Generación
Aerobios Gram-negativo
E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis
H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae (incluye al productor de b-lactamasa); N. meningitidis
Citrobacter sp., Enterobacter sp., Acinetobacter sp.
Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia
Pseudomonas aeruginosa (Ceftazidima y Cefoperazona)
65
Indicaciones Cefalosporinas de Tercera generación
Meningitis por G (-).
Infecciones génito-urinarias.
Sepsis pélvica o abdominal.
Osteomielitis y artritis séptica.
Gonorrea (N. gonorrheae productor de penicilinasa).
Sepsis por Pseudomonas.
Cefalosporinas: Cuarta Generación
Espectro se acción más amplio
G (+): similar a Ceftriaxona
G (-): similar a Ceftazidima, incluyendo Pseudomonas aeruginosa; y Enterobacter sp. productor de b-lactamasa
Estabilidad frente a -lactamasas
Disponible: Cefepima.
67
Cefalosporinas: Segunda Generación 
Las Cefamicinas (Cefoxitina y Cefmetazole).
Únicas cefalosporinas de 2°G con actividad anaerobios.
Anaerobios
Bacteroides fragilis
Bacteroides fragilis group
68
Carbapenemes
El grupo esta conformado por:
Imipenem
Meropenem
Ertapenem
Doripenem
En su anillo presenta un átomo de carbono en la posición 1, en sustitución del átomo de azufre que comúnmente tienen la mayoría de las penicilinas y cefalosporinas, de ahí se deriva su nombre
Glicopeptidos
Son clase de péptidos que contienen azúcares ligados a aminoácidos, como en la pared celular bacteriana. 
Actúan inhibiendo la síntesis de peptidoglucano en un paso metabólico diferente y anterior a los agentes betalactámicos. Alteran la permeabilidad de membrana e inhiben la síntesis de ARN.
Se incluyen en este grupo:
Vancomicina: producido por Streptomices orientalis, un actinomiceto aislado de muestras de suelo obtenidos en Indonesia y la India.
Teicoplanina
Daptomicina
Glicopéptidos. Vancomicina
Péptido complejo
PM  1500 d
Bactericida
GLICOPÉTIDOS:
 Vancomicina
 Teicoplanina
INHIBICIÓN DE LA ELONGACIÓN
VANCOMICINA
Inhiben la sintesis del PG en su fase final, en la etapa mas externa de la pared celular. Impide la accion de las PBP y bloquean la elongacion. No son activos sobre los G-. Mediante la formación de un complejo con la porción D-alanina-D-alanina del pentapéptido precursor. Además altera la permeabilidad de la membrana citoplasmática y altera la síntesis de ARN.
Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular…
Síntesis de proteínas
 Iniciación.
 Elongación:
 Transferencia
 Reconocimiento
 Translocación
 Terminación.
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Tercer nivel
Cuarto nivel
Quinto nivel
78
Síntesis de proteínas
Ribosomas bacterianos (70S):
Subunidades: 30S y 50S
F-Met
ARNm
 A U G C G C G G A U C
30S
50S
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Segundo nivel
Tercer nivel
Cuarto nivel
Quinto nivel
79
Glicopéptidos o glucopéptidos 
Vancomicina
Teicoplanina 
Vancomicina: aislado de Nocardia orientalis en 1956
Teicoplanina: ristocetinas: derivado del actinoplanesteichomycetis.
Mec. de acción: inh. sínt. de pared. Unión a D-Ala—D-Ala del precursor.
Espectro: G (+) aerobios y anaerobios.S.aureus METIR
Síntesis de proteínas
F-Met
ARNm
 A U G C G C G G A U C
 U A C
AMINOGLICOSIDO
50S
30S
Aminoglicósidos: interfiere en la formacion de los «complejos de iniciacion» deteniendo la sintesis de proteinas.
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Segundo nivel
Tercer nivel
Cuarto nivel
Quinto nivel
81
Síntesis de proteínas
Aminoglicósidos: produce una lectura erronea de la informacion del ARN mensajero, determinando la incorporacion de algunos aminoacidos incorrectos en la cadena peptidica
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Segundo nivel
Tercer nivel
Cuarto nivel
Quinto nivel
82
Aminoglucósidos
Estreptomicina es el más antiguo de los aminoglucósidos y después de la penicilina, el antibiótico que ha sido más empleado.
Antibióticos de espectro restringido sobre bacterias Gram negativas y estafilococos. 
En ocasiones se utilizan en combinación con la penicilina. 
Aminoglicósidos
Dr. Selman Waksman (1944) estudiando Streptomyces griseus
Con este hongo crea
El primer aminoglicòsicpo de la historia
Estreptomicina
La Estreptidina es el núcleo central de la Estreptomicina.. 
Estreptomicina
Su estructura química se compone de aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un alcohol cíclico hexagonal con grupos amino (aminociclitol). 
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Segundo nivel
Tercer nivel
Cuarto nivel
Quinto nivel
84
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
F-Met
ARNm
 A U G C G C G G A U C
 U A C
Tetraciclinas
Arg
ELONGACIÓN:	RECONOCIMIENTO
Tetraciclinas
Actuan inhibiendo la sintesis proteica al unirse a la subunidad 30S del Ribosoma y no permitir la union del RNA de Transferencia (tRNA) a este.
Tetraciclinas
Tetraciclina
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
12a
Minociclina
4,7 bis(dimetilamino) 3,10,12,12ª- tetrahidroxi-1,11-dioxonaftaceno-2-carboxamida.
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Segundo nivel
Tercer nivel
Cuarto nivel
Quinto nivel88
Tetraciclinas
Principales componentes del grupo de las tetraciclinas según su descubrimiento 	
	
Primera (1948-1963) Clortetraciclina Producidas por dos diferentes especies de Streptomyces; descubiertas a finales de los años 1940 
Segunda (1965-1972) Oxitetraciclina Obtenidas a partir de Streptomyces en la década de 1950 Derivados semisintéticos caracterizados por su hidrosolubilidad 
Tercera (1993-) Tetraciclina Demeclociclina Rolitetraciclina Limeciclina Clomociclina Metaciclina Doxiciclina Minociclina Glicilciclinas 	Derivados semisintéticos de las primeras. 	
Tetraciclinas 
Son Antibióticos de amplio espectro. Bacteriostáticos
Tetraciclina 
Clorotetraciclina 
Doxiciclina 
Minociclina 
Demeclociclina 
Metaciclina 
Rolitetraciclina 
Limeciclina 
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
ELONGACIÓN:	Transferencia
Cloranfenicol, Lincosamidas y Macrólidos
ARNm
 A U G C G C G G A U C
 U A C G C G
F-Met
 Arg
ARNm
F-Met
 Arg
 U A C G C G 
 A U G C G C G G A 
ANTIBIÓTICO
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
ELONGACIÓN:	Translocación
	Macrólidos
ARNm
F-Met
 Arg
 G C G 
 A U G C G C G G A 
ARNm
 Arg
 G C G 
 A U G C G C G G A 
F-Met
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
F-Met
ARNm
 A U G C G C G G A U C
 U A C
50S
30S
Oxazolidinonas
ARNm
ARNm
Oxazolidinonas
	OXAZOLIDINONAS: LINEZOLID
 C. Iniciación Translocación
Se fija a la subunidad 50 S, inhibiendo las formacion del complejo 70S que es 
para la replicacion del ADN
Macrólidos
Bacteriostáticos. Se unen a los ribosomas bacterianos para inhibir la síntesis de proteínas. 
Anillo de 14, 15 o 16 átomos de carbono al que se unen, mediante enlaces glucosídicos, uno o varios azúcares neutros o básicos.
Por su estructura química, los macrólidos se los divide en grupos, clasificados de acuerdo a la cantidad de átomos de carbonos en su estructura química
Eritromicina
Constituida por 
un anillo lactonico
de gran tamaño.
Anillo de 14, 15 o 16 átomos de carbono al que se unen, mediante enlaces glucosídicos, uno o varios azúcares neutros o básicos.
Bacteriostaticos
Macrolidos
14 carbonos
Eritomicina
Roxitromicina
Claritromicina
Diritromicina
15 carbonos
Azitromicina
16 carbonos
Espiramicina
Josamicina 
Por su estructura química, se los divide en grupos, clasificados de acuerdo a la cantidad de átomos de carbonos en su estructura química
Lincosamidas
Las Lincosamidas (lincomicina y clindamicina) carecen de relación química con los macrólidos, pero poseen muchas propiedades biológicas similares 
La Clindamicina (7-cloro-7desoxilincomicina), tiene una modificación en su estructura química que le proporciona mayor potencia antibacteriana y una mejor absorción por vía oral. 
La Lincomicina se aisló a partir del Streptomyces lincolnensis. Consiste en un aminoácido unido a un aminoglúcido. 
Ambas moléculas son bases débiles y muy hidrosolubles. 
ATB que actúan sobre la subunidad 50S del ribosoma
Cloranfenicol: 
Mecanismo de Acción
 Se une a la enzima peptidil transferasa en la subunidad 50S
 Inhibe la formación del enlace peptídico
 Detiene la síntesis de proteínas. 
Es un agente bacteriostático
Se aisla de cultivos de Streptomyces venezuelae. Actualmente se obtiene por síntesis total.
Profármacos del cloranfenicol
Palmitato de cloranfenicol
Insoluble en agua.
Se enmascara el intenso sabor amargo. Adecuado para preparar jarabes
Hemisuccinato de cloranfenicol
Soluble en agua.
 Adecuado para preparar inyectables
INHIBEN FUNCIONES DEL DNA
Esta acción se realiza de 3 formas:
Interfiriendo la replicación del DNA (Quinolonas. Inhiben la subunidad A de la DNAgirasa))
Impidiendo la transcripción (Rifamicinas.Inactiva la RNApolimerasa DNA dependiente, 1er, paso en la transcripción))
Inhibiendo la síntesis de metabolitos esenciales: ácido fólico (Sulfonamidas – Trimetoprim)
Quinolonas
Son compuestos sintéticos: QUIMIOTERÁPICOS
El ácido nalidíxico fue la primera quinolona usada en clínica en el año 1962, para el tratamiento de infecciones urinarias.
Ác. nalidíxico
1ra generacion
La síntesis de la norfloxacina resultó el puntapié inicial para la obtención de una nueva familia de compuestos: FLUOROQUINOLONAS
2da generacion
Pefloxacina
Ofloxacina
Ciprofloxacina
Quinolonas de 2ª generacion
Quinolonas
Levofloxacina
3ra generacion
4ta generacion
Moxifloxacina
SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS
TOPOISOMERASAS:
ADN-girasa
Topoisomerasa IV
ADN-GIRASA
Topoisomerasa IV
Enrollamiento
Corte
Sellado
ADN bacteriano
Mecanismo de acción:
Actúan sobre la ADN girasa (topoisomerasa II) y topoisomerasa IV (enzimas que controlan y modifican el estado topologico del ADN mediante enrollamientos y desenrrolamientos con rupturas tansitorias y reparaciones
Subunidades catalíticas
Subunidades 
Quínolonas
ADN bacteriano
Síntesis de los ácidos núcleicos
Quinolona
GyrA/ParC
GyrB/ParE
Muerte celular
Enzima
A
A
B
B
Haga clic para modificar el estilo de texto del patrón
Segundo nivel
Tercer nivel
Cuarto nivel
Quinto nivel
109
INIHIBICÍON DE LA SINTESIS DE AC. NUCLEICOS
Cotrimoxazol: actúa competitivamente con el PABA, interrumpiendo la formación del ácido fólico. Interfiere en la transformación del mismo en ac folinico.
INHIBICIÓN DE LAS FUNCIONES DE LA MEMBRANA CELULAR
Anfotericina B, imidazoles, polipéptidos
 Polimixina actúa alterando la estructura de los fosfolipidos y lipopolisacaridos en BGN. 
Imidazoles actúa interfiriendo la sintesis del ergoesterol de los hongos
Según su mecanismo de acción
Desorganización de la membrana Citoplasmática: altera la permeabilidad. Si la integridad funcional de la membrana se altera los iones y macromoléculas se escapan y la célula se lesiona y muere. 
Ej. polimixina , nistatina, anfotericina B
	
POLIMIXINAS
GRAM NEGATIVAS
COLISTINA
Otros antimicrobianos
Metronidazol: antimicrobiano bactericida con actividad exclusiva frente a bacterias anaerobias y protozoos flagelados.
Nitrofurantoína: infecciones urinarias no complicadas. 
Fosfomicina: infecciones urinarias de las vías bajas.
Tigeciclina: grupo de las glicilciclinas. derivados sintéticos análogo de las tetraciclinas con una porción glicilamido unida a la posición 9 del anillo D de la molécula base. Esta modificación en la molécula, le confiere estabilidad frente a los mecanismos de resistencia de las tetraciclinas y mantiene el efecto antibacteriano. bacteriostático. 
Rifamicinas
Inhibe la síntesis del RNA bacteriano
Isoniacida
Etambutol
Inhibe la síntesis de acidos micolicos
Actúa inhibiendo la transferencia de los ácidos micólicos a la pared celular 
Metronidazol
Inhibe la sintesis de ácidos nucleicos
En el sentido médico-clínico, se usa la palabra resistencia de las bacterias a los antimicrobianos, para indicar que las concentraciones a las que puede llegar el antimicrobiano en !a sangre y en los tejidos, es inferior a la necesaria para producir una acción ( estática o microbicida), contra el microorganismo causante de la enfermedad. 
Esto significa, por ejemplo, que si un antimicrobiano tienen acción en contra de un determinado microorganismo recién a partir de la dosis de 10 μg/ml, pero en la sangre o en los tejidos solo se puede alcanzar niveles de 5 μg/ml, clínicamente el microorganismo debe ser considerado como resistente a dicho antimicrobiano. 
Debe seí'íalarsc además, que en el sentido clínico la resistencia engloba los conceptos de resistencia y no sensibilidad. 
Desde este enfoque médico, la resistencia microbiana puede catalogarse en natural, que es la que correspondea la no sensibilidad intrínseca del microorganismo a un determinado antimicrobiano y adquirida, la cual puede cambiar en el transcurso del tiempo pudiendo variar la condición de un determinado microorganismo de sensible a resistente
RESISTENCIA ANTIMICROBIANA
117
Se considera que un microorganismo es Resistente a una droga cuando las concentraciones de ésta, necesarias para inhibirlo, son superiores a la concentración que puede alcanzar en el sitio de la infección
Definición
118
Causas
Uso abusivo de los antimicrobianos
Resistencia Antibiótica
Uso de antibióticos en dosis incorrectas
Agregado de antibióticos a los alimentos del hombre y del ganado
Deficientes medidas de control de infecciones
Resistencias naturales
119
Fuente: 30 Congreso Brasilero de Microbiología –oct 2019
Resistencia Natural
Ausencia de órgano blanco
Pared celular – Chlamydias, Formas L
Pobre [ ] de atb en órgano blanco
Penicilina – K. pneumoniae
Carbapenems – S. maltophilia
 Resistencia intrínseca o natural
i) la bacteria no tiene la molécula/reacción enzimática que es el blanco del antibiótico.
ii) el antibiótico no puede ingresar al interior de la bacteria.
...es especie específica y género específica...
 Resistencia adquirida
i) se debe a la adquisición de genes que codifican para resistencia.
ii) o a la mutación de algunos genes (generalmente genes de las proteínas blanco). 
...es una propiedad específica de cada cepa (no todas las bacterias son transformables)...
Resistencia…
Diseminación vertical
(Mutaciones)
Resistencia adquirida
123
Natural
Adquirida
Mutación cromosómica
Transferencia genética
R
E
S
I
S
T
E
N
C
I
A
Plásmidos
Transposones
Integrones
Resistencia Adquirida
Cromosomal: 
La resistencia adquirida puede ser por mutación cromosórnica, que puede hacerse en una sola etapa, como sucede con antibióticos del tipo de la estreptomicina, rifamicinas, ácido nalidíxico e isoniacida, o bien, se ej ecuta progresivamente en varias etapas aumentando la resistencia en forma paulatina, a través de varias generaciones bacterianas, como ocurre frente a !a penicilina, tetraciclinas, cloranfcnicol y aminoglucósidos (excepto la estreptomicina).
Normalmente a 1 solo atb
Diseminación lenta
No diseminación entre diferentes sp.
1 simple paso: Estreptomicina
Multiples pasos: penicilina
Cambios estructurales
Plasmidica (Factor R); La resistencia adquirida también puede ser extracromosómica, llamada también infecciosa o por plásmidos, que se observadurante el proceso de la conjugación entre bacterias GramAntimicrobianos e infecciones nosocomiales 􀅫 167negativas, por transferencia del factor de resistencia. Los plásmi<los constituyen la forma más frecuente de diseminarfactores extracromosómicos de resistencia. Los plásmidos R de resistencia bacteriana, que residen en algunas especies como Es cherichia cofi, pueden ser transmitidos por conj ugacióna otras bacterias de especies diferentes. Se conoce que existen dos clases de plásmidos, los conjugativos y los
no conj ugativos.Los plásmidos conjugativos tienen genes para la conj ugación y para la síntesis de los pilli sexuales. Los plásmidos R contienen dos componentes, el factor RTF (factor de transferencia de resistencia) y el determinante (r), que está
relacionado con la resistencia contra agentes antimicrobianos
determinados. Tanto el RTF como el determinante (r)
son independientes, pudiendo replicarse cada uno de ellos
por separado
. La primera descripción de la resistencia por
plásmido R se hizo en 1957 en el Japón en una epidemia de
Shige//a dysenteriae que adquirió resistencia múltiple al
cloranfenicol , la sulfanilamida, la estreptomicina y las tetraciclinas. El desairollo de! plásmido R se facilita en el tubo
digestivo cuando !a persona ingiere antibióticos por más de
5 a 7 días. La microbiota normal es alterada y ciertas bacterias de
la microiota intestinal como Escherichia coli, adquieren la posibilidad de albergar plásmidos. Debido a la presión del antibiótico,este clon especial de bacteria puede reproducirse
con su plásrnido R, ocupando el lugar de !os microorganismos
sensibles, que son desplazados por la acción del antimicrobiano.
Si en estas condiciones ingresa un microorganismo patógeno, Shigella flexneri, aunque hubiera sido primttivamente sensible al antibiótico, rápidamente recibe el plásrnido R de Escherichia coli, con lo que la cepa patógena sensible se transforma inmediatamente en resistente.
Los plásmidos no conjugativos necesitan, para transmitir la resistencia al antimicrobiano, la mediación de otros plásmidos conjugativos. Se denominan transposones a las secuencias de ADN con genes de resistencia a drogas que pueden separarse de un genoma y acoplarse a otro. Así la resistencia por este mecanismo puede pasar de plásmido a plásmido, de plásmido a bacteriófago y de plásmido a cromosoma bacteriano, por medio de estos transposones
A varios atb
Diseminación rápida (pasmidos promiscuos)
Diseminación entre diferentes sp.
Desactivación enzimática
MECANISMOS DE RESISTENCIA
126
Bases genéticas
Mutación aleatoria simple
Modificación de blancos
Adquisición de DNA foráneo
Conjugación
Transducción
Transformación
Transposición
Elementos genéticos
Cromosoma
Plasmidos (constitucionales – inducidos)
transposones
Bases genéticas de la resistencia bacteriana 
Según la teoría de la selección natural, la variabilidad genética de los organismos vivientes es esencial para su evolución y en el caso de las bacterias, este fenómeno es el resultado de tres mecanismos
 las mutaciones puntuales
 los cambios estructurales en el material genético 
la adquisición de fragmentos de ADN procedentes de otras bacterias.
Mecanismos de resistencia
Inhibición enzimática
Alteración del blanco ribosomal
Modificación de la permeabilidad de la pared
Extracción del antibiótico
Alteración de los sistemas de transporte
Modificación de los precursores de la pared
Mutación de las enzimas
Cambio de la estructura de las proteínas blanco
Mecanismos de Resistencia 
Alteración de órgano blanco
PBP: penicilina
DNA girasa: Quinolonas
Ribosomas: Macrólidos y AG
Inactivación enzimática
Betalactamasas: penicilinas y cefalosporinas
Enz modificadoras: AG, Cloranfenicol
Disminución del acceso al órgano blanco
Disminución de la permeabilidad
Eflujo: macrólidos, tetraciclinas, Q
Otros
Vías metabólicas alternas
Incorporación de genes
 de resistencia antimicrobiana
Conjugación
Transducción
Transformación
132
Diseminación horizontal
(Plásmidos)
Resistencia adquirida
134
Resistencia a betalactámicos
Producción de betalactamasas
Penicilinasas
Cefalosporinasas
Carbapenemasas hidrolasas
Alteración de PBP
PBP-2 - S. aureus
PBP-5 - E. faecium
Disminución de la permeabilidad
Qué son las Betalactamasas?
Las betalactamasas son enzimas de origen bacteriano, excretadas hacia fuera de la pared bacteriana por las bacterias grampositivas y hacia el espacio periplásmico por las gramnegativas. Estas enzimas destruyen por hidrólisis el anillo betalactámico. 
 Ello puede evitarse modificando la cadena lateral o combinando la penicilina con un inhibidor de betalactamasas (ácido clavulánico, sulbactam o tazobactam).
136
Alteración de órgano blanco
Alteración de PBP
Mec A – PBP2a
MRSA
PRSP
Betalactamasas: ubicación
-lactamasas...
 i.) Existe un gran número de enzimas diferentes…
 ii.) Se agrupan por familias de acuerdo al gen que las codifica…
 iii.) Pueden estar codificadas en plasmidios o en el cromosoma…
Gram (–)
Periplasmáticas
Constitutivas
Gram (+)
Extracelulares
Inducibles
1. Modificación química del antibiótico...
Mecanismos de Resistencia…
Betalactamasas
Cromosomales
Penicilinasas
Cefalosporinasas: SPACE
Carbapenemasas: S maltophilia, B. fragilis
Plasmidicas
OXA
CARB
Acción de las Betalactamasas
Producción de ß-lactamasas.
Estas enzimas son codificadas por genes de los cromosomas o por plásmidos 
Pueden ser constitutivas o inducibles
Las ß-lactamasas rompen el anillo lactámico depenicilinas, cefalosporinas y otros agentes relacionados, generando compuestos inactivos, como ácido penicilóico.
Se han identificado cerca de 20 tipos diferentes de ß-lactamasas
Mecanismo de resistencia
Resistencia a Aminoglicósidos
Disminución de unión al ribosoma
Disminución de la permeabilidad
Producción de enzimas modificadoras
Fosforilación
Nucleotidación
acetilación
N
S
N
H
O
C
O
O
H
C
H
3
C
H
3
C
O
R
H
C
Activa
Inactiva
1. Modificación química del antibiótico...
	a. Inactivación de los -lactámicos por -lactamasas
Mecanismos de Resistencia…
Mecanismo de resistencia
Modificación de las proteínas fijadoras de penicilina. 
Puede ocurrir por mutación de los genes que codifican para estos péptidos o por la adquisición de genes extraños que codifican para nuevas proteínas fijadoras de penicilina, con menor afinidad por los antibióticos ß-lactámicos.
 Este mecanismo de resistencia es importante en cocos gram positivos como Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae y se ha documentado en bacterias Gram negativas como las distintas especies de Neisseria y Haemophilus influenzae.
 En fecha reciente se encontraron varias cepas de Proteus resistentes a imipenem, como resultado de la modificación estructural de las proteínas fijadoras de penicilina 
Impermeabilidad de la pared.
Este mecanismo ha sido descrito con mayor frecuencia en gérmenes Gram negativos. 
Por modificación de las porinas de la cápsula externa (como resultado de mutaciones cromosómicas)
Gérmenes como E. coli, Pseudomonas aeruginosa y Serratia marcescens presentan alteraciones de las porinas, que impiden el ingreso de ß-lactámicos, imipenem y quinolonas. 
Cuando la mutación ocurre para una porina compartida por varios medicamentos, la resistencia suele ser múltiple. 
En otras ocasiones, la porina es específica para determinado agente y por lo tanto, la resistencia también, como el caso de la resistencia de Pseudomonas aeruginosa a los compuestos de tipo carbapenem 
Mecanismo de resistencia
Resistencia a Tetraciclinas
Bloqueo de unión al ribosoma
tetM, tetO, tetQ
Amino-acil-tRNA al ribosoma
Eflujo
tetA, tetG (G-) tetK, tetL (G+)
Disminución de la permeabilidad
Enzimas modificadoras
Eflujo a Tetraciclinas
Proton antiport tet-Mg++
Resistencia a Quinolonas
Cambios en la DNA girasa
Disminución de la permeabilidad
Eflujo
Resistencia antimicrobiana en Gram negativas de importancia clínica
•	Resistencia a cefalosporinas de 3 y 4 G y monobactámicos; resistencia a FQ
		-	Amp C, derepresión o mediada por plásmidos
		-	Betalactamasas de espectro extendido (BLEEs)
		-	Resistencia a fluoroquinolonas por mutaciones en 		GyrA o mediada por plásmidos (qnr)
• 	Aparición y diseminación de gram negativos no fermentador	
		-Stenotrophomonas maltophilia
P. aeruginosa y Acinetobacter spp. multiresistentes
		-	Amp C/OMP/bombas de flujo
		-	metallo- -lactamasas (IMP, VIM, SPM, GIM y more)
		-	Refractarias a la polimixina
	
	Mecanismo de acción	Antibiótico
	Beta-lactamasas, AmpC cephalosporinasas)	Ceftazidime y cefalosporinas de espectro extendiddo
	Mutaciones en DNA topoisomerasa	Quinolonas
	Enzimas modif. Aminoglucósidos	Aminoglucósidos
	Bombas de flujo	Aminoglucósidos, quinolonas, tetraciclinas, SMX/TMP
	Elementos genéticos móviles	Resistencia a múltiples clases
	Proteinas de membrana externa	Imipenem
Mecanismos de resistencia en Acinetobacter
	Mecanismo de acción	Antibiótico
	Beta-lactamasas, AmpC cephalosporinasas)	Ceftazidime y cefalosporinas de espectro extendiddo
	Mutaciones en DNA topoisomerasa	Quinolonas
	Enzimas modif. Aminoglucósidos	Aminoglucósidos
	Bombas de flujo	Aminoglucósidos, quinolonas, tetraciclinas, SMX/TMP
	Elementos genéticos móviles	Resistencia a múltiples clases
	Proteinas de membrana externa	Imipenem
Mecanismos de resistencia en Acinetobacter
	CLASIFICACIÓN ESTRUCTURAL Y FUNCIONALDE LAS -LACTAMASAS		
	GRUPO	CARACTERÍSTICA	MICROORGANISMOS
	1	Cefalosporinasas resisten a IBL*	E.coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp, Serratia spp y Citrobacter freundii
	2	Penicilinasas y otras enzimas sensibles a IBL	K. pneumoniae, E. coli y Proteus vulgaris
	3	Metalo -lactamasas	Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Pseudomonas maltophilia y ciertas especies de Aeromonas, Flavobacterium y Serratia
	4	Penicilinasas resisten a IBL	cepas de Pseudomonas cepacia 
* Inhibidores de -lactamasas
Para aminoglucósidos existen tres mecanismos 
La disminución del paso del compuesto a través de la membrana interior
Hidrólisis enzimática
Modificación del blanco ribosomal 
Mecanismo de resistencia
Extracción activa de tetraciclinas, quinolonas y macrólidos
A través de los canales iónicos de la membrana, en virtud de un mecanismo de transporte activo dependiente de ATP. 
Entre los gérmenes que utilizan este sistema para protegerse, están E. coli, Staphylococcus epidermidis y enterobacterias 
Mecanismo de resistencia
La Vancomicina y glicopéptidos actúan bloquando los precursores de la pared bacteriana 
La resistencia es por mutación de las proteínas precursoras. Al modificar la estructura terciaria de las péptidos precursores, el antibiótico no puede unirse a ellos y pierde su eficacia.
Mecanismo de resistencia
La resistencia bacteriana es un problema presente, desde los primeros años de la era antibiótica.
Uno de los factores que más preocupación genera, es que cada vez es menor el intervalo entre la introducción de un nuevo antibiótico y la aparición de cepas resistentes.
 La presión selectiva ejercida sobre el ecosistema de las bacterias y la utilización abusiva e incontrolada de los antibióticos, permite la selección de gérmenes con mecanismos de resistencia más refinados y complejos, de manera que la aparición de "superbacterias", es una posibilidad cada vez más cercana y no es descabellado augurar un futuro sombrío, en que los antibacterianos perderán una gran parte de su utilidad actual. 
1. Modificación química del antibiótico...
	a. Inactivación de los -lactámicos por -lactamasas
Mecanismos de Resistencia…
Inhibidores (competitivos) de -lactamasas 
Sulbactam
Ampicilina
Ac. Clavulánico
1. Modificación química del antibiótico...
	a. Inactivación de los -lactámicos por -lactamasas
Mecanismos de Resistencia…
3
O
2
N
C
H
C
H
C
H
2
O
H
O
H
N
H
C
O
C
H
C
l
2
O
2
N
C
H
C
H
C
H
2
O
H
N
H
C
O
C
H
C
l
2
O
C
O
C
H
3
O
2
N
C
H
C
H
C
H
2
O
N
H
C
O
C
H
C
l
2
O
C
O
C
H
3
C
O
C
H
AcCoA
AcCoA
Cloranfenicol Acetil Transferasa (CAT)
Cloranfenicol Acetilado no se une al ribosoma...
1. Modificación química del antibiótico...
	b. Inactivación de Cloramfenicol (50S)
Mecanismos de Resistencia…
N
H
2
O
O
H
O
N
H
2
O
O
H
O
H
O
H
C
H
2
N
H
2
O
C
H
2
O
H
O
H
N
H
2
O
H
Ac
Ade
P
Hay 3 tipos de enzimas modificadoras de AG...
N-acetil transferasas (AcCoA)
O-adeniltransferasas (ATP)
O-fosfotransferasa (ATP)
Ac: acetilación
P: fosforilación
Ade: adenilación
1. Modificación química del antibiótico...
	c. Inactivación de Aminoglicósidos (30S)
Mecanismos de Resistencia…
-lactámicos (pared):
Cambios (mutaciones) en las PBP (Penicillin Binding Proteins)… disminuye la afinidad. Más común en Gram +.
Ampicilina
NO -lactámicos (pared):
Involucra varios genes. Cambia la cadena lateral D-ala-D-ala por D-ala-D-hidroxibutirato en la síntesis de PG….
Este cambio es reconocido por las enzimas de síntesis de PG...pero no por la Vancomicina…
Vancomicina
2. Modificación química de la molécula blanco...
Mecanismos de Resistencia…
PBP modificadas, que no pueden ser reconocidas por el antibiótico
Macrólidos (30S):
Eritromicina: una rRNAmetilasa introduce 2 grupos metilo en 2 adeninas del rRNA de 23S de la subunidad mayor del ribosoma...no hay unión.
Eritromicina
Rifampicina (síntesis de RNA):
Mutación puntual en la subunidad  de la RNA polimerasa…
Quinolonas(síntesis de DNA, quimioterápicos):
Mutación puntual en la subunidad A de la DNA girasa…
Ac. Nalidíxico
2. Modificación química de la molécula blanco...
Mecanismos de Resistencia…
Las bacterias pueden...
i.) Disminuir la captación por cambios en la permeabilidad. Ej aminoglicósidos…
 ii.) Mediante un mecanismo de transporte activo, expulsar al antibiótico. bombas de flujo inducibles...dependientes de energía. Presentes en Gram (+) y Gram (-)…
3. Disminución de la disponibilidad intracelular...
Mecanismos de Resistencia…
Figura 4
La modificación de las PORINAS de la membrana externa de los G (-) ej:Betalactámicos y quinolonas fluoradas
Disminuye su permeabilidad a los antibióticos beta-lactámicoos, y así el antibiótico no puede interactuar con su proteína blanco (PBP)
Bombas de expulsión o eflujo
Tetraciclinas, betalactámicos, cloramfenicol, macrólidos y quinolonas
Membrana externa
Periplasma
Membrana citoplasmática
Canal de Membrana externa
Proteína accesoria
Proteína transportadora
167
 
Figura 6
EFLUJO
LA BACTERIA ES CAPAZ DE EXPULSAR EL ATB MEDIANTE UN MECANISMO DE TRANSPORTE ACTIVO QUE CONSUME ATP
Estrategias para contener la Resistencia
Control de infecciones
Investigación básica y aplicada 
-Patogénesis microbiana - Vacunas - Métodos y técnicas de diagnóstico - Nuevos fármacos y Terapias.
Vigilancia 
Promoción del uso racional de antimicrobianos
Educación 
169
Resumen mecanismos de resistencia...
Mecanismos de Resistencia…
Antibióticos
FIN
 Se realiza en el laboratorio
Junto con la identidad de la bacteria aislada
Ciertos factores del hospedero 
Constituyen las bases para la elección de una terapia antimicrobiana adecuada…
Pruebas de susceptibilidad antimicrobiana in vitro:
Test por dilución
Test por difusión
Se realizan según ciertas normas previamente estandarizadas (CLSI)
Evaluación de la susceptibilidad a un antibiótico…
Concentración inhibitoria mínima (CIM)
Corresponde a la < [antimicrobiano] que inhibe el crecimiento bacteriano luego de 18 a 24 horas de incubación
Concentración bactericida mínima (CBM )
Corresponde a la < [ ] capaz de reducir en un 99,9% la densidad de población bacteriana
Definiciones
Concentración inhibitoria mínima (CIM)
Corresponde a la menor concentración de antimicrobiano que inhibe el crecimiento bacteriano luego de 18 a 24 horas de incubación.
Concentración bactericida mínima (CBM )
Corresponde a la menor concentración capaz de matar un 99,9% la población bacteriana.
Definiciones…
Es el método más usado…
Es práctico y sencillo de realizar e implementar…
Permite analizar un gran número de antibióticos al mismo tiempo y bajo las mismas condiciones…
Entrega un resultado cualitativo… (bacteria sensible o resistente)
Antibiograma por difusión…
“Técnica de Kirby-Bauer”
Prueba de Sensibilidad Por Difusión En Agar.
 Se realiza impregnando tiras de papel de filtro con antibióticos que se colocan sobre una placa de agar previamente inoculada con el microorganismo en estudio.
Fundamento 
Se basa en el que el antibiótico se difunde en el agar y la concentración va disminuyendo a medida que aumenta su distancia del disco hasta que llegue a un punto en donde se inhibe el desarrolllo microbiano , quedando un borde delineado
Interpretación.
 Sensible: cuando un aislado bacteriano es inhibido in vitro por una concentración de un antimicrobiano que se asocia a una alta probabilidad con el éxito terapéutico.
 Intermedio: cuando un aislado bacteriano es inhibido in vitro por una concentración de un antimicrobiano que se asocia a un efecto terapéutico incierto.
 Resistente: cuando un aislado bacteriano es inhibido in vitro por una concentración de un antimicrobiano que se asocia a una alta probabilidad con el fracaso terapéutico.
kirby- Bauer
Modificaron el estándar realizo por la Organización Mundial De La Salud acerca de todos los materiales a utilizar.
Esto permite el control de calidad y comparar los resultados.
Estandarizaron
Los discos con antibióticos : Con 6mm de diametro, que deben colocarse con una distancia de 24mm entre discos, de forma de evitar sinergismo o antagonismo entre antibioticos.
El medio de cultivo: Agar Mueller Hinton, con una altura de 4mm, no más ni menos, y porque podría ocasionar falsas resistencias o sensibilidad.
Del inóculo: Se deben tomar 3 a 5 colonias bien aisladas con un ansa e introducirla en 5ml de caldo tripteína soya ; hasta obtener una turbidez igual a las solución testigo que es el 0,5 de la es cala Mc Farland.
Tiempo de incubación: Se realiza a 37°C por 24hs.
Medir los diámetros de la zona de inhibición: Medir el diámetro de los halos con una regla o calibre, incluyendo el diámetro del disco.
METODOS DE ANTIBIOGRAMA
Las pruebas de dilución ( en tubos con caldo o en placas de agar). 
Las pruebas de dilución en agar( usando discos impregnados con antibiótico).
Esta prueba no debe realizarse para no realizar tratamientos incorrectos en casos como: si se obtiene mezclas de microorganismos, si se aísla flora normal,etc. 
Resistente
(No hay halo de inhibición)
Sensible
(Presencia de halos de inhibición)
Antibiograma por difusión…
“(Técnica de Kirby-Bauer)”
Técnica de referencia en la mayoría de los estudios clínicos de susceptibilidad a antimicrobianos.
Entrega un resultado cuantitativo, ya que permite determinar la concentración inhibitoria mínima (CIM).
Se puede realizar en medio líquido (dilución en caldo) o en medio sólido (dilución en agar).
Método complejo y de alto costo.
Dilución seriada en caldo
Lectura del CIM
CIM
Antibiograma por dilución…
pH del medio de cvo: algunos atb son activos a pH ácidos (nitrofurantoína) y otros a pH alcalino (aminoglucósidos).
Componentes del medio de cvo: pueden antagonizar al atb (extracto de levadura antagoniza a sulfonamidas).
Estabilidad del atb: algunos se inactivan a la temperatura de cultivo (clortetraciclina, en menor grado penicilina)
Tamaño del inóculo: si hay muchas bacterias, la susceptibilidad es menor y pueden aparecer mutantes resistentes.
Tiempo de incubación: si es muy breve los m.o. no mueren; si es muy largo, pueden aparecer mutantes resistentes o inactivarse el medicamento.
Factores que afectan la actividad antibacteriana “in vitro”…
Estado de actividad metabólica de los m.o.: puede ser muy diferente, que en el laboratorio. 
Distribución del medicamento en los diferentes tejidos y órganos: es muy variable, ej. algunos atb no penetran al SNC.
Localización de los microorganismos: pueden ser parásitos intracelulares, lo que dificulta la acción del atb.
Sustancias que interfieren con el medicamento: el atb puede ser inactivado por condiciones ambientales dentro del organismo (ej. pH) o fijado por proteínas sanguíneas o tisulares. 
Factores que afectan la actividad antibacteriana “in vivo”…
OH
CO-NH
2
H
N
C
H
3
C
H
3
OH
O
H
O
H
H
O
O
C
H
3
O
H
OH
CO-NH
2
OH
O
H
N
C
H
3
C
H
3
O
O
N
C
H
3
C
H
3
H
H
O
H
O
H
N
H
O
C
H
C
l
2
O
(
C
H
2
)
1
4
C
H
3
O
O
2
N
O
H
N
H
O
C
H
C
l
2
O
O
O
2
N
C
O
O
-
 
N
a
+
N
N
C
H
3
O
C
H
3
C
O
O
H
N
O
C
O
O
H
F
N
N
H
N
O
C
O
O
H
F
N
N
C
H
3
N
O
C
O
O
H
F
N
N
C
H
3
O
 
 
N
S
C
HN
H
H
COOH
CH
3
CH
3
O
RC
O
penicilloic acid
penicillin
HN
S
HN
H
H
COOH
CH
3
CH
3
RC
O
C
HO
O
b
-lactamase
 
R
1
CONH
N
S
COO
O
H
H
CH
2
R
2
cephalosporin
cephalosporoic acid
R
1
CONH
HN
S
COO
H
H
CH
2
R
2
C
O
HO
b
-lactamase
N
S
N
H
O
C
O
O
H
C
H
3
C
H
3
C
O
R
N
S
N
H
O
C
O
O
H
C
H
3
C
H
3
C
O
R
TetH
 
Tet
–
 
Mg
2+
 
TetMg
+
 
TetH
 
H
+
 
H
+
 
cytoplasmic membrane
 
tetracycline
 
resistance
 
protein
active
 
transport
 
system
mechanism of tetracycline resistance

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