Estudo de Antihipertensivos em Experimento com Ratos

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INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL
ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS BIOLÓGICAS
Farmacología de Sistemas
“Antihipertensivos”
	
ACTIVIDADES
I-Realizar una curva dosis–respuesta (D-R) para angiotensina II (ANG II), empleando el rango de 0.1µg/Kg a 2µg/Kg. Esperar un tiempo prudente entre cada dosis para recuperar el valor basal. Obtener los valores de Presión Arterial Diastólica (PAD), Sistólica (PAS) y la presión diferencial (Dif) y la frecuencia cardiaca (FC).
	DOSIS
	PAD
	PAS
	Dif
	FC
	Basal
	89.4
	119.6
	
	379.2
	ANG II 0.1 µg/Kg 
	99.4
	128.5
	
	347.5
	ANG II 0.2 µg/Kg
	106.1
	131.8
	
	311.3
	ANG II 0.5 µg/Kg
	125.1
	148.6
	
	225.3
	ANG II 1 µg/Kg
	160.9
	174.3
	
	207.2
	ANG II 2 µg/Kg
	160.9
	175.4
	
	202.7
II- Evaluar el efecto de Losartan (LST) 1 mg/Kg sobre la respuesta inducida por ANG II. Para esto inyecte primero losartan y de 300 a 400 segundos después inyecte la dosis correspondiente de angiotensina II.
	DOSIS
	PAD
	PAS
	Dif
	FC
	Basal
	89.4
	120.7
	
	379.2
	ANG II 0.1 µg/Kg + LST 1mg/Kg
	91.6
	122.9
	
	374.6
	ANG II 0.2 µg/Kg + LST 1mg/Kg
	101.7
	130.7
	
	329.4
	ANG II 0.5 µg/Kg + LST 1mg/Kg
	122.9
	146.4
	
	238.9
	ANG II 1 µg/Kg + LST 1mg/Kg
	159.8
	175.4
	
	207.2
	ANG II 2 µg/Kg + LST 1mg/Kg
	160.9
	176.5
	
	207.2
Al terminar el llenado de las tablas anteriores grafique los resultados de presión arterial media (PAM) y de frecuencia cardiaca en función de la dosis del agonista para determinar si el bloqueo observado fue competitivo. Realice las determinaciones necesarias para responder esta cuestión.
Gráfica 1. Donde se muestra el efecto de la angiotensina II con y sin una dosis de Losartan 1mg/kg sobre la presión arterial media (Nota: la unión de los puntos es sólo para facilitar la visualización de ambas curvas)
A partir de la tercera dosis de angiotensina II (1 µg/Kg ) se pone de manifiesto una superposición en ambas curvas, es decir, el efecto de este vasoconstrictor se vuelve muy similar. Por lo tanto, el bloqueo realizado con Losartan (antagonista de los receptores AT1) resultó ser competitivo, debido a que el incremento de la dosis de AngII de 1 a 2 µg/Kg generó en el experimento con bloqueo con losartan una respuesta similar a la de la angiotensina II.
III- Evaluar el efecto de 2mg/kg de captopril sobre las respuestas inducidas por ANGII a 0.1 y 0.5 µg/Kg . Compare estos resultados con los obtenidos al aplicar losartan y explique lo observado.
	DOSIS
	PAD
	PAS
	Dif
	FC
	Basal
	90.5
	119.6
	
	379.2
	ANG II 0.1 µg/Kg + Cap 2mg/Kg
	93.9
	125.1
	
	365.6
	ANG II 0.5 µg/Kg + Cap 2mg/Kg
	124
	148.6
	
	229.8
	log dosis
	PAM (AngII + Cap )
	PAM (AngII + Los)
	
	100,2
	99,83
	-1
	104,3
	102,03
	-0,301
	132,2
	130,73
Gráfica 2. Donde se comparan los efectos producidos sobre la presión arterial media con bloqueo por captopril y los producidos al realizar antagonismo con losartan
El captopril es un farmaco inhibidor de la ECA y la potencia de éstos es por lo general mayor a la de los fármacos antagonistas AT1 como el losartan, Aunque esta diferencia no es muy apreciable en la gráfica debido a la cercanía entre ambas curvas.
IV- Determine el efecto de la nitroarginina (L-NOARG) y el cromakalim sobre PAS, PAD, PAM y FC.
Para la NOARG pruebe 5 y 20 mg/kg y para el cromakalim 0.1, 0.2 y 0.5 mg/kg. Considerando que la primera sustancia es un inhibidor enzimatico de la sintasa de NO y el segundo tiene acciones similares al diazóxido y el minoxidil ¿Cómo se explican los efectos observados sobre la PAM y la FC?
Efectos de la L-nitroarginina sobre la presión arterial y la frecuencia cardiaca 1) a 5mg/kg: 2) 20mg/kg
La nitroarginina a la dosis de 5mg/Kg ejerce un efecto vasoconstrictor parecido a la dosis más pequeña empleada para la angiotensina II, mientras que la dosis de 20mg/kg del mismo fármaco asemeja el efecto de una dosis de 5mcg/kg de Angiotensina II. El efecto sobre la frecuencia cardiaca es la disminución de esta. No obstante, su efecto es muy prolongado, debido a que tiene una alta afinidad por la enzima que inhibe, la NO sintasa, ya que, estructuralmente, es análogo de la L-arginina, sustrato de la sintasa de oxido nitrico, la cual cataliza la conversión de la arginina en citrulina, con la consiguiente liberación de óxido nitrico, gas vasodilatador.
Efectos del cromakalim sobre la presión arterial y la frecuencia cardiaca. 1) 0.1mg/kg; 2) 0.2mg/kg; 3) 0.5mg/kg. Notese el incremento en la diferencia entre la PAS y la PAD.
El cromakalim, como el minoxidil y el diazoxido, resultó ser un potente vasodilatador (tipo arterial), su efecto sobre la PAM fue inmediato a su administración, con una considerable disminución de ésta, debido a la gran caída de la presión diastólica (hasta de 55mmHg). La disminución de la presión sistólica, aunque notable (hasta 102mmHg aproximadamente), no fue tan dramática como la anterior.
V- Realizar una curva Dosis- Respuesta (D-R) para noradrenalina, NA (2µg/Kg a 500 µg/Kg). Esperar tiempo prudente entre cada dosis para recuperar el valor basal. Obtener los valores de Presión Arterial Diastólica, Sistólica, la presión diferencial y la frecuencia cardiaca.
	DOSIS
	PAD
	PAS
	FC
	PAM
	Basal
	82.2
	115
	372,2
	93.1333333
	 
	 
	 
	 
	 
	2
	94.5
	123
	384.6
	85
	5
	102.1
	140
	390.5
	89.4666667
	10
	115.7
	159
	408.4
	101.266667
	20
	127.5
	161
	429.1
	116.333333
	50
	148.7
	194
	441.1
	133.6
	100
	159.4
	200
	525.2
	145.866667
	200
	178.3
	210
	595.3
	167.733333
	500
	181.9
	210
	669.5
	172.533333
VI- Evaluar el efecto de Prazosina 0.5 mg/Kg sobre la respuesta inducida por NA. Ejemplo: Estimular con NA 2µg observar dos picos máximos e inmediatamente adicionar 0.5 mg/Kg de Prazosina, esperar tiempo prudente para alcanzar los valores basales iniciales.
	DOSIS (µg/kg)
	PAD (mmHg)
	PAS (mmHg)
	FC (BPM)
	PAM (mmHg)
	Basal
	82.2
	115
	372,2
	93.1333333
	2
	83.6
	117
	384.6
	72.4666667
	5
	88.2
	122
	390.5
	76.9333333
	10
	97.6
	139
	408.4
	83.8
	20
	118.8
	168.3
	429.1
	102.3
	50
	137.5
	194
	441.1
	118.666667
	100
	139
	190
	525.2
	122
	200
	157
	183
	595.3
	148.333333
	500
	167
	216
	669.5
	150.666667
Al terminar el llenado de las 2 tablas anteriores grafique los resultados de presión arterial media (PAM) y de frecuencia cardiaca en función de la dosis del agonista para determinar si el bloqueo observado fue competitivo. Realice las determinaciones necesarias para responder esta cuestión.
Figura. Curva dosis-respuesta comparativa tras la administración de noradrenalina y noradrenalina en combinación con prazosina y su efecto sobre el valor de PAM. Se observa un ligero desplazamiento de la curva hacia la izquierda.
Figura. Curva dosis-respuesta de noradrenalina y noradrenalina combinada con prazosina y su efecto sobre la frecuencia cardiaca.
El bloqueo competitivo se observa en el desplazamiento de la curva dosis-respuesta hacia la izquierda para PAM. Nos indica que se requieren dosis mayores del agonista, cuando se encuentra presente un antagonista, para provocar una respuesta igual a si el agonista fuera administrado solo.
Debido a que el tono arteriolar y el venoso se determinan en gran parte por la actividad de adrenorreceptores α en el músculo liso vascular, la prazosina al ser un antagonista de estos receptores causa disminución de la resistencia vascular periférica y por tanto de la presión arterial.
VII- Evaluar el efecto de Propranolol 0.5 mg/Kg sobre la respuesta inducida por NA
	DOSIS
	PAD
	PAS
	FC
	PAM
	Basal
	90.3
	120.9
	380.6
	80.1
	2
	70.1
	108.9
	364.6
	57.1666667
	5
	74.3
	117.3
	351.8
	59.9666667
	10
	80.4
	119.3
	348.6
	67.4333333
	20
	89.7
	130.3
	297.4
	76.1666667
	50
	97.1
	131
	268.5
	85.8
	100
	109.9
	138.6
	262.1
	100.333333
	200
	114.1
	144.9
	258.9
	103.833333
	500
	123.4
	151.3
	257.6
	114.1
Realice las curvas correspondientes del efecto de NA en ausencia y presencia de propranolol .
A) ¿El propranolol bloqueo la acción de la noradrenalina sobre la PAM?
Sí, porque la noradrenalina al ser un agonista intrínseco de los receptores alfa,aumenta la resistencia periférica vascular teniendo como resultado un aumento en la PAM. Cuando el propranolol está presente, bloquea canales β en el corazón, lo que hace que la noradrenalina no se pueda unir a estos receptores de manera adecuada y así, reduce el efecto cronotrópico e inotrópico positivos, esta reducción hace que la Presión Arterial disminuya.
B) ¿Existe alguna diferencia entre el efecto de la NA sobre la FC cuando esta presente el propranolol? Discuta este aspecto experimental considerando la respuesta compensadora. 
Sí, cuando el propranolol se encuentra presente la frecuencia cardiaca disminuye.
La adrenalina interactúa con receptores β1, provocando efectos cronotrópico, dromotrópico e ionotrópico positivos, manifestando un aumento en la velocidad de disparo de las células marcapasos que traen consigo un aumento de la frecuencia cardiaca.
En el caso del propranolol, que es un antagonista β no selectivo , compite por el sitio en el receptor , teniendo como efecto disminución de la frecuencia cardiaca. Si los valores de presión arterial llegan a disminuir demasiado, se activan mecanismos compensadores, dentro de los que se encuentran el reflejo de los baroreceptores, los cuales censan la disminución en la presión mandando una señal al centro cardiovascular en el bulbo raquídeo particularmente al núcleo del tracto solitario donde una interneurona CVL llegará al nucleo ventrolateral posterior que por medio de su rama rostral manda la señal por la neurona eferente, provocando la estimulación del tono simpático, aumentándolo. Se genera un aumento de la actividad cardiaca que conllevará al incremento de la presión arterial.
IX- Para esta actividad tendrá que activar el canal que registra la fuerza de contracción cardiaca (Heart Contractile Force, HCF) en la pestaña OPTIONS-DISPLAY CHANNELS. Con esta opción activada determinará los efectos sobre PAS, PAD, PAM, FC y la fuerza de contracción (HCF) de los fármacos verapamilo, digoxina y milrinona. Para el verapamilo se probarán 0.1, 0.5 y 1 mg/kg; para digoxina 0.1, 0.2, 0.5, 1 y 2 mg/kg, para la milrinona 1,2 y 5 mg/kg. Con base en los resultados obtenidos responda lo siguiente:
	Fármaco
	DOSIS
	PAD
	PAS
	FC
	PAM
	HCF
	
	Basal
	89.5
	119.4
	372.5
	79.5333333
	8.4
	Verapamilo
	0.1
	82.2
	112.5
	368.4
	72.1
	7.4
	
	0.5
	57.7
	93.3
	341
	45.8333333
	6.8
	
	1
	36.7
	74.4
	278
	24.1333333
	5.3
	Digoxina
	0.1
	91.5
	118
	381
	82.6666667
	8.6
	
	0.2
	91.2
	120
	381.5
	81.6
	9.3
	
	0.5
	91.3
	121.1
	381.5
	81.3666667
	10
	
	1
	90.8
	121.1
	382
	80.7
	11.1
	
	2
	90.4
	122.9
	381.6
	79.5666667
	12
	Milrinona
	1
	81.1
	107
	390
	72.4666667
	3.23
	
	2
	74.4
	110
	395
	62.5333333
	13.7
	
	5
	64.4
	100
	413.5
	52.5333333
	10.8
A) Explique, considerando su mecanismo de acción, los efectos que tuvo el verapamilo sobre la PAM, FC y HCF.
El verapamilo inhibe la entrada de calcio extracelular a través de las membranas de las células del miocardio y del músculo liso, así como en las células contráctiles y del sistema de conducción del corazón. Se genera un efecto cronotrópico e inotrópico negativos.
El verapamilo se fija a los canales lentos de calcio deformándolos, lo que impide la entrada de calcio. En el interior de las células, el verapamilo interfiere con la liberación del calcio intracelular que se almacena en el retículo sarcoplásmico. La reducción de los niveles de calcio intracelular afecta el mecanismo contráctil del tejido del miocardio produciendo una dilatación. El mismo efecto en las células del músculo liso vascular, con la consiguiente vasodilatación, reduce las resistencias periféricas y, por tanto la postcarga. Estos mecanismos explican los efectos beneficiosos del verapamilo en la angina y la hipertensión.
B) Compare los efectos inotrópicos de la digoxina y la milrinona en términos de las dosis probadas ¿A qué podríamos adjudicar lo observado? 
Bibliográficamente encontramos que las dosis de digoxina necesarias para generar un efecto por vía parenteral son de 0.1mg/ml a 0.25mg/ml mientras que las de milrinona son mucho mayores, encontrándose valores de 1mg/ml. Podemos atribuir esto a una DE50 distinta para cada fármaco, queriendo decir que para que se de un efecto similar con cada uno de éstos, se necesita una cantidad distinta de cada uno.
Esto está relacionado con la potencia del fármaco, mientras más potente sea, menos cantidad de éste último se necesitará para que ejerza un efecto farmacológico.
C) Si observamos los registros de presión arterial obtenidos con las dosis crecientes de digoxina y milrinona observaremos una diferencia. ¿Cuál es esta diferencia y que repercusiones tendría en la aplicación clínica de ambos fármacos? Finalmente y basándose en información bibliográfica ¿A qué se debe tal diferencia?
Figura. Representación de la tendencia del valor de PAM en función del fármaco administrado. Se muestra una disminución progresiva de los valores conforme aumenta la dosis administrada de cada fármaco. Las ecuaciones de la derecha muestran la razón de cambio (pendiente) de la línea de tendencia, la cual corresponde al valor con el que se modifica la PAM por cada aumento de la dosis.
Como se observa en la figura anterior, con dosis crecientes de cada fármaco se obtiene una disminución de la PAM, pero con una distinta razón de cambio, siendo cuatro veces mayor la de la milrinona en comparación de la digoxina. 
Debido a que los mecanismos de acción de cada fármaco son distintos, es decir, actúan en diferentes sitios moleculares, siendo que digoxina actúa inhibiendo la bomba Na+/K+ ATPasa, mientras que milrinona es un inhibidor de la fosfodiesterasa del AMP cíclico que reduce la degradación del AMP cíclico celular. Probablemente si se administran en conjunto estos dos fármacos se manifestaría un efecto de sumación del efecto farmacológico que disminuiría más la PAM, pero se vería aumentada la contractilidad en las células sensibles a la presencia de calcio, por tanto generación de un efecto ionotrópico positivo.
La diferencia en cuanto a que milrinona cause un efecto mayor sobre la PAM respecto a digoxina radica en el mecanismo de acción de cada uno. Milrinona inhibe a la enzima fosfodiesterasa que degrada al AMPc, provocando que éste se mantenga por más tiempo y pueda llegar a concentraciones elevadas, el AMPc genera un aumento de la contractilidad y un efecto vasodilatador que disminuye resistencia vascular periférica y con ello disminución de la PAM. Por otro lado, la digoxina al inhibir la ATPasa de sodio y potasio hace que disminuya la expulsión de calcio y aumenta la cantidad de este ion almacenado en el retículo sarcoplásmico, con lo que se genera un incremento de la contractilidad del corazón, seguido de un efecto parasimpaticomimético en este órgano manifestado como una lentificación de la frecuencia cardiaca sinusal y lentificación de la conducción auriculoventricular.
Cabe resaltar que estos dos fármacos generan arritmias.
X- En esta actividad se desactivará la opción de HCF y se activarán las opciones de Presión intraventricular izquierda (Left Ventricular Pressure, LVP) y de presión venosa central (Central Venous Pressure, VBP). Hecho lo anterior se probara el efecto de la nitroglicerina a 1, 2, 5, 10 y 20 mg/kg.
	DOSIS
	PAD
	PAS
	FC
	PAM
	LVP
	VBP
	Basal
	89.3
	119.4
	372.5
	99.4
	118.8
	9.9
	1
	72.8
	109.2
	385.9
	84.9333333
	108.6
	9.7
	2
	64.7
	103.7
	398
	77.7333333
	108.3
	9.4
	5
	52.8
	93.2
	404.1
	66.1333333
	102.5
	9.2
	10
	31.6
	72.4
	410.2
	45.1333333
	75.2
	8.9
	20
	22.6
	64.7
	412.2
	36.6333333
	62.8
	8.2
A) Describa los efectos de dosis crecientes de nitroglicerina sobre la presión intraventricular izquierda (LVP) y la presión venosa central (VBP). Considerando el mecanismo de acción de esta sustancia explique los efectos observados. 
La gráfica anterior nos describe la tendencia que genera cada fármaco en los valores de presión intraventricular izquierda (LVP) y la presión venosa central (VBP) con dosis crecientes de nitroglicerina, que es un fármaco de acción vasodilatadora.La nitroglicerina lobera al ion nitrito que se transforma en óxido nítrico. El óxido nítrico activa la guanililciclasa y aumenta el nivel de GMPc que son las primeras fases orientadas a la relajación de músculo liso pues genera desfosforilación de la cadena ligera de la miosina.
B) ¿Los efectos anteriores justifican el uso clínico de la nitroglicerina en el tratamiento de la angina de esfuerzo? 
Sí, actúa como vasodilatador, disminuyendo la demanda de oxigeno del miocardio , teniendo un efecto de disminución en la carga y post carga , además de que no aumentan el flujo coronario sino que hay una redistribución del flujo coronario oxigenando la zona isquémica. Se prolonga el lapso que media hasta el comienzo de la angina. Con esto, se incrementa la tolerancia al ejercicio.
Entre los efectos hemodinámicos beneficiosos importantes de los nitratos están la disminución del retorno venoso al corazón y el decremento resultante en el volumen intracardiaco. Las disminuciones de presión arterial, presión intraventricular y volumen ventricular izquierdo, hacen que aminore la tensión parietal y haya una menor necesidad de oxígeno por el miocardio.
C) Considerando los resultados observados en la PAM y la FC ¿Sería válido emplear nitroglicerina en estados hipertensivos? Argumente ampliamente su respuesta.
Todos los segmentos del árbol vascular, que incluyen arterias y venas de grueso calibre, se relajan en reacción a la nitroglicerina. El resultado directo primario de una dosis eficaz de nitroglicerina es la relajación intensa de venas. Como se observa en los resultados planteados en la tabla anterior, los valores de PAM pueden disminuir considerablemente y activar vías reflejas por medio de los barorreceptores. Los efectos adversos agudos principales son extensiones directas de la vasodilatación terapéutica: hipotensión ortostática, taquicardia y cefalea pursátil. Podría considerarse la aplicación de nitroglicerina a personas con problemas de hipertensión si lo que se quiere es un efecto rápido, como por ejemplo, el caso de la presentación sublingual que presenta un tiempo de latencia de 1 a 3 minutos, aunque esto estaría mejor indicado para casos de angina. No dejando a un lado los valores de FC, se observa en la tabla que se presenta un incremento en los valores de ésta. Esto es símbolo de la presencia de una taquicardia refleja que aumentaría la necesidad de oxígeno del miocardio, por el aumento del trabajo cardiaco. También se genera un aumento de la contractilidad como vía refleja.
Podriamos pensar en un tratamiento para hipertensión que haga uso de la nitroglicerina si se combina con un antagonista β o un antagonista de los conductos de calcio, el cual generaría una disminución de la frecuencia cardiaca y la presión arterial sin ningún efecto sobre la contractilidad o activación de vías reflejas. 
Captopril	-1	-0.30100000000000032	104.3	132.19999999999999	Losartan	-1	-0.30100000000000032	102.03	130.72999999999999	Log Dosis
PAM (mmHg)
NA	0.30103000000000002	0.69897000000000042	1	1.301029999999999	1.6989700000000001	2	2.3010299999999981	2.6989700000000001	49.266794180722201	51.855715914140532	58.695106165111383	67.4278869	37537409	77.435808265229241	84.545682876407895	97.219807183291778	100.00193203114434	Log Dosis
% Respuesta
NA	0.30103000000000002	0.69896999999999998	1	1.301029999999999	1.6989700000000001	2	2.3010299999999981	2.6989700000000001	49.266794180722201	51.855715914140532	58.695106	165111383	67.427886937537409	77.435808265229241	84.545682876407895	97.219807183291778	100.00193203114434	NA+Prazosina	0.30103000000000002	0.69896999999999998	1	1.301029999999999	1.6989700000000001	2	2.3010299999999981	2.6989700000000001	43.830645249658545	46.532258158331167	50.685483973156195	61.875000124747977	71.774193693093167	73.790322729415962	89.717742116366324	100.00004424780722	Log Dosis
% Respuesta PAM
NA	0.30103000000000002	0.69896999999999998	1	1.301029999999999	1.6989700000000001	2	2.3010299999999981	2.6989700000000001	384.6	390.5	408.4	429.1	441.1	525.20000000000005	595.29999999999995	669.5	NA+Prazosina	0.30103000000000002	0.69896999999999998	1	1.301029999999999	1.6989700000000001	2	2.3010299999999981	2.6989700000000001	407.86	410.9	412.8	416.9	421.4	472.6	491.7	513.79999999999995	Log Dosis
FC
NA+Propranolol	0.3010299956639	8148	0.6989700043360193	1	1.3010299956639804	1.6989700043360203	2	2.3010299956639795	2.6989700043360192	46.065001343002962	48.32124630674187	54.337899543378995	61.375235025517064	69.137792103142573	80.848777867311256	83.669084071984884	91.941982272361003	NA	0.30102999566398148	0.6989700043360193	1	1.3010299956639804	1.6989700043360203	2	2.3010299956639795	2.6989700043360192	49.266794180722201	51.855715914140532	58.695106165111383	67.427886937537409	77.435808265229241	84.545682876407895	97.219807183291778	100.00193203114434	Log Dosis
% Respuesta PAM
NA	0.30102999566398148	0.6989700043360193	1	1.3010299956639804	1.6989700043360203	2	2.3010299956639795	2.6989700043360192	384.6	390.5	408.4	429.1	441.1	525.20000000000005	595.29999999999995	669.5	NA+Propranolol	0.30103000000000002	0.69896999999999998	1	1.301029999999999	1.6989700000000001	2	2.3010299999999981	2.6989700000000001	380.6	364.6	351.8	348.6	297.39999999999975	268.5	262.10000000000002	258.89999999999975	257.60000000000002	Log Dosis
FC
Digoxina	0.1	0.2	0.5	1	2	82.666666666666671	81.600000000000009	81.36666666666666	80.7	79.566666666666677	Milrinona	1	2	5	72.466666666666697	62.533333333333339	52.533333333333339	Dosis
PAM (mmHg)
LVP	1	2	5	10	20	108.6	108.3	102.5	75.2	62.8	VBP	1	2	5	10	20	9.7000000000000011	9.4	9.2000000000000011	8.9	8.2000000000000011	Dosis
Presión (mmHg)
AngII	-1	-0.69890000000000063	-0.30100000000000032	0	0.30100000000000032	109.1	114.66	132.93	165.36	165.73	AngII + Los	-1	-0.69890000000000063	-0.30100000000000032	0	0.30100000000000032	102.03	111.36	130.72999999999999	165	166.1	Log Dosis
PAM (mmHg)