Sintesis y degradacion de acidos nucleicos-2

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Nucleotidos y Nitrogeno
Unidad 6: Metabolismo de compuestos nitrogenados
OBTENCIÓN BASES NITROGENADAS
• Pueden ser sintetizadas en el organismo (de novo )
• O ser obtenidas por recuperación de las bases nitrogenadas 
preformadas que provienen del recambio celular normal o de la 
dieta (reutilización).
Visión general del anabolismo de 
nucleotidos
✓ Las bases nitrogenadas son otro de los compuestos
nitrogenados mas importantes en la célula.
✓ Estos compuestos son parte estructural de los
ácidos nucleicos, moléculas de carácter energético ,
etc.
Las bases nitrogenadas pueden ser divididas en :
❖ PURINAS (ADENINA Y GUANINA)
❖ PIRIMIDINA (TIMINA, CITOSINA Y URACILO)
SINTESIS DE BASES 
NITROGENADAS
Degradación de los ácidos nucleicos y 
recuperación de bases nitrogenadas
Biosíntesis de novo de los nucleótidos 
de PURINA
Átomos del anillo de 
purina vienen de 
• Aminoácidos
Asp
Gly
Gln
• CO2
• Derivados del acido fólico
MEDIANTE EXPERIMENTOS CON
COMPUESTOS RADIOACTIVOS ES
POSIBLE DETERMINAR LA FUENTE DE
LOS ATOMOS QUE CONFORMAN LA
BASE NITROGENADA.
•El anillo de purina se va formando por adición de 
átomos a una ribosa 5 P preformada (viene de la vía
de las pentosas) dando origen a un ribonucleótido , 
el que después puede reducirse para dar origen a 
desoxiribonucleótidos.
•Considera dos fases:
• Síntesis de IMP
• Conversión de IMP a AMP y GMP
Síntesis de fosforibosilpirofosfato ( PRPP )
(este metabolito también participa en las rutas de 
recuperación de las purinas y pirimidinas)
•La enzima se llama PRPP sintetasa
•Sulfas inhiben 
síntesis de ácido 
fólico en 
bacterias y con 
ello su síntesis de 
purinas
•No inhiben 
síntesis de 
purinas en 
humanos, porque 
dependemos de 
folato externo.
•Metotrexato 
inhibe reducción 
de DHF a THF , 
disminuye 
síntesis de 
purinas, efecto 
sobre células en 
crecimiento en 
mamiferos.
Síntesis nucleótidos 
de purina
El Nucleótido purínico progenitor 
es el IMP 
Inosina monofosfato
( ribonucleótido cuya base es la 
hipoxantina)
Se requieren 6 ATP
Síntesis de AMP y GMP a partir de IMP
• Posteriormente, tanto AMP como GMP se transforman 
en nucleótidos di y trifosfatos.
•Los nucléotidos de purina son también muy importantes 
en la síntesis de coenzimas, en organismos que pueden 
sintetizarlas.
•Existen mecanismos para recuperar las bases que 
provienen de la degradación de ácidos nucleicos y en 
menor medida , las provenientes de la dieta.
Vía de recuperación para las purinas
•Están involucradas dos enzimas:
• APRT : adenina fosforibosiltransferasa
• HGPRT : hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa
• Ambas enzimas necesitan PRPP como fuente de ribosa 5 P.
GENERACION DE NUCLEOTIDOS DESOXI
La generación de bases desoxigenadas es 
fundamental, ya que estas son partes del 
DNA. La desoxigenación se produce a 
nivel del carbono 2 de la ribosa mediante 
un complejo enzimático denominado 
RIBONUCLEOTIDO REDUCTASA
Conversión de ribonucleótidos a desoxiribonucleótidos.
•Enzima : ribonucleótido reductasa. 
•Utiliza tioredoxina y NADPH (esta última para regenerar a la primera)
•Desoxiribonucleósidos difosfato se producen a partir de los 
ribonucleosidos difosfato , mediante reacción de reducción.
•Esta enzima es la responsable de mantener un suministro equilibrado de 
desoxiribonucleótidos requeridos para la síntesis de DNA.
•Sujeta a estrecha regulación
•Es inhibida alostéricamente por dATP, impidiendo la reducción de los 4 
nucleósidos difosfato ( impide síntesis de DNA, explica toxicidad de dATP
en exceso)
•Es activada por ribonucleósidos trifosfato.
DEGRADACIÓN NUCLEOTIDOS DE PURINA
La degradación de los ácidos nucleicos de la dieta ocurre en el intestino 
delgado (enzimas pancreáticas hidrolizan nucleótidos a nucleósidos y bases 
libres).
Dentro de las células los nucleótidos púricos, son degradados por enzimas 
específicas dando como producto final al ácido úrico, el que es excretado en 
la orina.
•Catabolismo, consta de dos fases:
• Degradación del nucleótido a una base libre (hipoxantina o xantina)
• Formación del ácido úrico ( enzima clave xantinoxidasa)
Degradación 
de 
nucleótidos 
purínicos
Ac.úrico
Enfermedades asociadas a la degradación de purinas:
•Gota
•Inmunodeficiencia combinada severa
GOTA
•Caracterizada por hiperuricemia : altos niveles de ácido úrico 
en la sangre.
•Afecta principalmente a varones de mediana edad
•Por sobreproducción o baja excreción de ácido úrico.
• Se depositan cristales de urato sódico en riñones y 
articulaciones.
• Inflamación artrítica aguda de las articulaciones por 
precipitación de cristales en el líquido sinovial.
•Si no es tratada : degeneración articular (artritis gotosa 
crónica)
GOTA
Gota primaria:
•Baja excreción de ácido úrico debido defecto renal en su secreción .
•Excesiva producción de purinas debido a anormalidades enzimáticas 
de la PRPP sintetasa ( hiperactiva), que conduce a una mayor 
producción de ácido úrico.
•Disminución en las rutas de recuperación de bases hipoxantina y 
guanina ( Sindrome Lesch-Nyhan).
Gota secundaria: 
•Producción aumentada de ac. úrico a consecuencia de 
quimioterapia, síndromes mieloproliferativos, dieta con excesiva 
cantidad de etanol y alimentos ricos en purinas.
Tratamientos para la Gota
•Ataque agudo : con colchicina y antiinflamatorios no 
esteroidales
• Probenecid : Uricosúrico
• Alopurinol (análogo estructural de la hipoxantina) : Inhibe 
competitivamente a xantin oxidasa , acumulándose xantina e 
hipoxantina , los cuales son más solubles que ácido úrico y se 
excretan fácilmente por la orina 
El alopurinol es un fármaco que 
inhibe la enzima xantina
oxidasa, previniendo la 
formación de acido úrico
Prof. Tatiana Zuvic
Síndrome de inmunodeficiencia combinada severa
•Deficiencia de ADA: acumulación de adenosina, la que se 
convierte en su ribonucleótido o desoxirribonucleótido. A medida 
que dATP aumenta se inhibe la ribonuclotido reductasa, con lo 
que se inhibe producción de desoxiribonucleótidos y la célula no 
puede sintetizar DNA. 
•Adenosin desaminasa ( ADA): está en el citoplasma de todas 
las células, linfocitos tienen la mayor actividad.
Prof. Tatiana Zuvic
Prof. Tatiana 
Zuvic
Síndrome de inmunodeficiencia combinada severa
•No proliferan linfocitos ni B ni T, por lo que no hay capacidad para 
generar respuesta inmunológica.
•Niños deben crecer en ambiente estéril, y generalmente no viven más 
allá de los dos años falleciendo por infecciones graves.
•Deficiencia de ADA fue la primera enfermedad tratada con éxito 
con terapia génica.
Prof. Tatiana Zuvic
Síntesis de pirimidinas: Orígenes de los átomos de las 
pirimidinas
A diferencia de las purinas, el anillo de pirimidina se 
sintetiza entero antes de unirse a la ribosa 5 P, la que es 
donada por PRPP.
Metabolismo de los nucleótidos de pirimidina
Prof. Tatiana Zuvic
UTP CTP
glutamina
glutamato
Prof. Tatiana Zuvic
Síntesis de dCTP y dTTP
PARA LA FORMACION DE TIMIDINA, ESTA 
ES DERIVADA DESDE LOS 
DESOXINUCLEOTIDOS, GENERANDO UNA 
BASE QUE ES EXCLUSIVA DEL DNA. LA 
TIMIDINA SE DERIVA DESDE 
DESOXICITIDINA O DESOXIURACILO, 
GENERANDO LA DESOXITIMINA.
ESTE PROCESO ES DEPENDIENTE DE 
TETRAHIDROFOLATO
Prof. Tatiana Zuvic
Síntesis de dTMP
•dUMP es convertido a dTMP por la 
Enzima: timidilato sintetasa
•Utiliza tetrahidrofolato como donante 
grupo metilo
Prof. Tatiana Zuvic
Acción de fármacos antineoplásicos
•metotrexato inhibe a la DHF 
reductasa ( inhibe síntesis de dTMP , 
inhibe síntesis de purinas en 
general). 
•5-fluoruracilo es análogo 
estructural de la timina. Inhibidor de 
la enzima timidilato sintetasa .
Prof. Tatiana Zuvic
Acción Antiviral
•Aciclovir
El Aciclovir es un análogo sintético del nucleósido 
purina 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanina
Mecanismo de Acción
inhibe la replicación viral mediante la inhibiciónde la 
síntesis de DNA. 
1.-primero es fosforilado por la timidina quinasa viral a
aciclovir monofosfato (aciclo-GMP).
2.- las enzimas de la célula huésped sintetizan aciclo-
GDP y aciclo-GTP. Este aciclo-GTP inhibe la DNA 
polimerasa viral y se incorpora en el DNA viral en 
formación finalizando su replicación
.
Prof. Tatiana Zuvic
Catabolismo de nucleótidos 
pirimídicos:
La degradación de la pirimidinas a su vez, 
genera urea a partir de sus grupos amino.
El producto final de su esqueleto 
hidrocarbonado es el metilmalonil-
semialdehido, el cual puede ser 
transformado en succinil-CoA y 
metabolizado en el ciclo de Krebs.
•La vía de rescate es minoritaria en el 
hombre , más bien se recuperan los 
nucleósidos los que por acción de 
quinasas , se transforman en nucleótidos.