9.1. Introducción

Los heterociclos aromáticos hexagonales con dos, tres y cuatro átomos de nitrógeno, se denominan diazinas, triazinas y tetrazinas dependiendo de la posición relativa de los átomos de nitrógeno en el anillo. Existen tres diazinas reconocidas con los nombres triviales de piridazinas, pirimidinas y pirazinas (1), (2), (3).

También la benzodiazinas se conocen con nombres vulgares, sin embargo, las tri- y tetrazinas se nombran sistemáticamente.

9.2. Reactividad general de diazinas, triazinas y tetrazinas

Son compuestos aromáticos aunque con una energía de resonancia menor que la del benceno. En ellos, se acentúa la diferencia de reactividad existente entre las piridinas y el benceno por la presencia de más de un átomo de nitrógeno en el anillo. De modo general se puede destacar de su comportamiento químico lo siguiente:

— Al aumentar el número de átomos de nitrógeno en el heterociclo, disminuye la energía de los orbitales π, en particular la de aquellos con mayor coeiciente de nitrógeno. debido a ello, el ataque por electróilos en los carbonos del anillo, es más difícil y la reactividad frente a nucleóilos aumenta.

— Con la sola excepción del C-5 en la pirimidina (en posición meta respecto a ambos nitrógenos), todos los átomos de carbono en estos heterociclos están en posición orto- o para- al menos respecto de un nitrógeno. Así, en la piridazina y pirazina los carbonos están activados por un nitrógeno (*) para el ataque por nucleóilos, mientras que en la pirimidina los c-2, -4 y -6 son activados por dos nitrógenos (**) y en la 1,3,5, triazina la activación es debida a los tres nitrógenos (***).

como consecuencia, los intermedios formados por estos ataques o por desprotonación de sustituyentes alquilo en esas posiciones son bastante estables, corno muestra el siguiente ejemplo.

— Los cationes formados por ataque de electróilos sobre el nitrógeno son menos estables que los correspondientes cationes piridinio. de ahí que la reactividad sea menor y formen n-óxidos y n-alquilos con más diicultad que las piridinas. En contra de lo que cabría esperar, son compuestos menos básicos que la piridina, pudiendo encontrar la explicación en la menor estabilización de los correspondientes cationes formados. Si comparamos las formas resonantes del catión piridinio con la del catión de una diazina (por ejemplo piridazina) al reaccionar con un protón, (4) y (5) igura 9.1, observamos que mientras en el primero los tres átomos que deslocalizan la carga son carbonos, en el segundo, uno de ellos es un nitrógeno. Lógicamente al ser el nitrógeno más electronegativo que el carbono, se estabilizará mucho menos un ión n+ que un c+.

Por tanto y según lo expuesto, para que la SE se realice, es necesario que haya algún sustituyente fuertemente activante (como OH, nH 2) que contrarreste el efecto de los átomos de nitrógeno por los que el anillo es π deiciente.

El ataque nucleóilo, puede originar, más que una sustitución, una reacción de adición [9.1] o de apertura del anillo debido a la baja energía de resonancia. como ejemplo podemos citar la reacción con agua de la 1,3,5- triazina que, aunque térmicamente es muy estable, se hidroliza con gran rapidez a temperatura ambiente con rotura de anillo, [9.2].

— La presencia de los átomos de nitrógeno adicionales en el anillo de estos compuestos, activa el sistema frente a la adición de nucleóilos, siendo por tanto la velocidad de desplazamiento en las halodiazinas mayor que en las halopiridinas. no obstante, dentro de un mismo sistema, la rapidez del desplazamiento depende de la posición que ocupa el sustituyente. así, será mucho mayor en las 2- y 4-cloropirimidinas que en la 5-cloropirimidina.

Las reacciones de este tipo, no transcurren siempre por el camino convencional de adición-eliminación sino que en determinados casos el mecanismo es más complicado. Es lo que ocurre cuando diazinas o triazinas reaccionan con amiduro potásico. El mecanismo que tiene lugar se conoce como Sn (anRORc), (addition of nuclephile Ring Opening and Ring closure) y sus etapas se han determinado marcando previamente los heteroátomos de la 2-cloro-4-fenilpirimidina y observando su reacción con nH 2K en medio amoniacal. Se pudo demostrar dicho mecanismo marcando los heteroátomos con el isótopo 15N (representado por N*) (Fig. 9.2).

9.3. Pirimidinas y purinas

La pirimidina como tal o formando parte de sistemas condensados (purinas, pteridinas) se encuentra en la estructura de muchas sustancias de interés farmacológico o bioquímico. Son derivados de ella, varias sulfamidas, los hipnóticos de la serie barbitúrica, la tiamina (vitamina B 1), algunos antimaláricos y las «bases pirimidínicas» [uracilo, timina y citosina (6), (7), (8) respectivamente], cuyas formas tautómeras han tenido gran importancia para determinar la naturaleza de los enlaces de hidrógeno en los ácidos nucléicos, de los que todos ellos son integrantes.

La pirimidina simple, es soluble en agua, higroscópica, y con un punto de fusión de 22,5°C, mientras que las pirimidinas biológicas debido a los enlaces de hidrógeno intermoleculares funden por encima de 300 °C.

La purina es un sistema condensado de los núcleos pirimidínico e imidazólico. Fue Fischer el que le dió la numeración indicada en (9), y que se sigue utilizando hoy día. No existe libre en la naturaleza pero se ha obtenido a partir del ácido úrico; constituye el esqueleto principal de las bases adenina (10), y guanina (11/12) presentes en dicho á