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Las oxepinas (4) existen en equilibrio con los tautómeros bicíclicos de valencia (5). Su interconexión tiene lugar por una reacción electrocíclica ...

Las oxepinas (4) existen en equilibrio con los tautómeros bicíclicos de valencia (5). Su interconexión tiene lugar por una reacción electrocíclica disrotatoria de seis electrones. La oxepina (R=H), se encuentra a temperatura ambiente formando una mezcla inseparable con óxido de benceno; ello se debe a que las energías de activación de las reacciones de formación de ambos compuestos son muy bajas y parecidas (38 y 31 kJ/mol). El interés que en los últimos años han despertado los heterociclos de siete eslabones viene reflejado en numerosos trabajos de síntesis e investigación y es debido por una parte al equilibrio [10.1] y a que los óxidos de areno se obtienen como productos intermedios en la oxidación enzimática de hidrocarburos aromáticos, y por otra, al descubrimiento de la actividad biológica de las azepinas. Entre las azepinas de mayor interés farmacológico están las benzodiazepinas y dibenzazepinas pudiendo citarse entre las primeras el clorodiazepóxido o Librium (6) y el diazepam o Valium (7), utilizadas para eliminar estados de ansiedad, y entre las segundas la imprimamina (8) que se emplea como antidepresivo. En general todos los compuestos activos del grupo benzodiazepinas contienen un sustituyente arilo o ciclohexenilo en el C-5 y un grupo atrayente de electrones (cloro, el más frecuente) en el C-7. 10.2. MÉTODOS DE OBTENCIÓN 10.2.1. 1H-Azepinas — A partir de cianogen-azidas y sulfonil-azidas con benceno. — Por alquilación de aziridinas obtenidas por adición de INCO a 1,4-ciclohexadieno, posterior adición de bromo al doble enlace del ciclohexeno y deshidrobromación. — También se obtienen azepinas 1-sustituidas por termólisis o fotólisis del azidoformiato de etilo en benceno (siendo R= CO2Et). 10.2.2. 3H-Azepinas Se sintetizan: — Por irradiación de la fenilazida en aminas alifáticas primarias o secundarias. La reacción transcurre a través de un fenilnitreno (9) que puede derivar en los intermedios azirina (10) y cetenimina (11). Esta última ha sido detectada a bajas temperaturas en la fotolisis de la fenilazida por lo que es muy probable que la reacción transcurra a través de ella [10.2]. — Por descomposición térmica de otros precursores del fenilnitreno en presencia de aminas. De ahí que por descomposición del NO-bis(trimetilsilil)fenilhidroxilamina [C6H5NO(SiMe3)2] se obtengan 3h-azepinas con buenos rendimientos. 10.2.3. Oxepinas A partir de 1,4-ciclohexadieno, por adición de bromo y posterior epoxidación y deshidrobromación, se forma la oxepina, (R = H). Si el compuesto de partida es sustituido, se formarán oxepinas sustituidas. Así el 4,5-dimetiléster se obtiene por desbromación del oxirano correspondiente (12) con yoduro sódico. 10.3. PROPIEDADES Las estructuras más comunes en las azepinas son las que derivan de 3h-azepinas por la facilidad con que 1h-azepinas sin sustituir se tautomerizan a esa forma. Al contrario que las oxepinas, las 1h-azepinas tienen poca tendencia a isomerizarse a estructuras bicíclicas si bien, aparentemente parece que ello ocurre cuando están protonadas ya que en medio ácido se convierten de forma irreversible en derivados bencénicos (13). El carácter poliénico del sistema de electrones π se pone de maniiesto en la reacción de azepina-1-carboxilato de etilo con dienóilos activados a través de los C-2 y C-5. Por ejemplo el azodicarboxilato de dietilo forma el aducto (14). También cuando la azepina es irradiada, se puede transformar en el tautómero bicíclico (15) al originarse un anillo cerrado por un proceso electrocíclico disrotatorio de 4π electrones. La oxepina, como se ha visto anteriormente existe en equilibrio con su tautómero bicíclico. Aunque en dicho equilibrio el sistema de menor energía es el óxido de benceno, la entropía que lleva asociada la apertura del anillo hace que esté desplazado en favor de la oxepina [10.3]. Hay además, otros factores que inluyen en la tautomería como la temperatura, el carácter apolar o polar del disolvente y, en oxepinas sustituidas la naturaleza y posición del sustituyente. Así, con sustituyentes atrayentes de electrones y en la posición 2- se favorece la formación de la oxepina mientras que si la sustitución se efectúa por 3-, el producto principal es el óxido de benceno. Estos hechos se pueden entender teniendo en cuenta la estabilización por resonancia de las siguientes formas tautómeras: Fig. 10.1. Formas tautómeras en 2- y 3-acetil-oxepinas En la igura 10.1 se observa que en la 2-acetiloxepina (16) hay una posible interacción conjugada con el átomo de oxígeno del anillo que no tiene lugar en el tautómero de valencia (17). En la 3-acetiloxepina (18), aunque esta interacción también existe es menos intensa, que la que tiene lugar en el tautómero óxido de benceno (19). Todas las oxepinas monocíclicas pueden reaccionar a través de sus tautómeros bicíclicos aún cuando sean estructuras menos estables. La oxepina o la 2-acetil-oxepina a través de sus tautómeros dan fácilmente reacciones Diels-Alder, reaccionando por ejemplo con anhídrido maleico para dar (20) a y b, respectivamente. Las oxepinas, también se transponen fácilmente a fenoles en medio ácido a través del correspondiente tautómero de valencia. La transposición transcurre también a través de una migración de hidruro-1,2 tal como se ha podido comprobar utilizando compuestos marcados con deuterio [10.4]. El mecanismo del proceso es análogo al de la hidroxilación biológica de los compuestos aromáticos en los que la transposición de los óxidos de areno formados implica una migración de hidruro-1,2. El anillo oxirano de los tautómeros bicíclicos, puede abrirse por reacción con iones azida y otros nucleóilos blandos, si el ataque se hace por el C-2. La oxepina, cuando es irradiada con luz de longitud de onda 310 nm y en disolvente apolar, sufre una tautomería de valencia dando lugar al isómero (21) análogo a los que se obtienen a partir de 1-etoxicarbonilazepina. Con longitudes de onda más cortas el óxido de benceno es selectivamente excitado obteniéndose fenol como producto principal. Las tiepinas simples son térmicamente inestables porque eliminan con facilidad azufre del tautómero de valencia bicíclico. No obstante, se consiguen aislar cuando la tautomería se inhibe por impedimento estérico. Así la 2,7-di-terc-butiltiepina (22) es térmicamente estable ya que el tamaño de los sustituyentes impide la isomerización a sulfuro de benceno. 10.4. DIAzEPINAS Y BENzODIAzEPINAS Existen tres grupos de diazepinas monocíclicas con los átomos de nitrógeno en las posiciones 1,2-, 1,3- y 1,4-. El sistema más estudiado es el de las diazepinas 1,2- en el que coexisten los siguientes tautómeros.

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Química Heterocíclica
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