APUNTES BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

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BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA 
 
Hay 2 preguntas que se deben contesta 
1. ¿Qué formulación proporciona la concentración más alta de principio activo en plasma? 
1.1 ¿Qué cantidad de fármaco, del total de la dosis administrada, es absorbida por el organismo? 
1.2 ¿Cuál es la disponibilidad relativa entre dos o más formulaciones diferentes, conteniendo la misma cantidad 
del principio activo? (Esto ya es comparando nuestras mismas formulaciones o con el estándar que indique 
COFEPRIS con cual tenemos que compararlos) 
Durante la etapa de desarrollo y evaluación de un medicamento hay dos preguntas que se deben contestar 
adecuadamente, ¿Qué cantidad de fármaco, de la dosis administrada es absorbida por el cuerpo?" y "¿Cual es la 
disponibilidad relativa del fármaco entre formulaciones diferentes, conteniendo la misma cantidad del mismo principio 
activo? 
 
EFICIENCIA DE LA ABSORCIÓN 
Es el “por ciento de fármaco absorbido con relación a la dosis administrada” 
Un medicamento del cual el principio activo se absorba completamente hacia la circulación general, tendrá una dosis 
biodisponible igual a la dosis marcada en la etiqueta. Esto normalmente se observa únicamente después de la 
administración intravenosa. Por las demás vías de administración, la cantidad biodisponible es generalmente menor a la 
dosis administrada. 
 
Los primeros investigadores que se preocuparon en que la terapia con medicamentos fuera segura, trataron de evaluar la 
biodisponibilidad utilizando métodos que variaban de técnicas cualitativas poco científicas a métodos cuantitativos muy 
precisos. Uno de los primeros intentos en estudiar la disponibilidad biológica fue reportado en la literatura en 1930 por 
Wruble, quien investigó la eficacia de la capa entérica para tabletas. Se administró por vía oral a voluntarios, tabletas que 
contenían sulfuro de calcio y azul de metileno con diferentes recubrimientos. Si la capa entérica no era adecuada, la 
tableta se desintegraba en el estómago y el sujeto eructaba con olor a sulfuro de hidrógeno y si el recubrimiento era 
efectivo para proteger a la tableta del jugo gástrico, pasaba del estómago al intestino donde se desintegraba y se 
absorbía el azul de metileno, como se demostraba por el color azul que presentaba la orina. 
 
Otros métodos utilizados para estudiar la liberación “in vivo” del fármaco fueron el uso de radiografías de rayos X 
utilizando substancias radiopacas. La primera determinación de biodisponibilidad tal como ahora se conoce, se llevó a 
cabo en 1933 por Losinski y Diver basándose en datos de excreción urinaria de salicilatos como medida de la 
biodisponibilidad de tabletas de salicilato de sodio con capa entérica. 
 
DISPONIBILIDAD BIOLÓGICA O FISIOLOGICA 
La disponibilidad biológica o fisiológica se define como: "relación en por ciento entre la eficiencia de absorción de un 
fármaco contenido en una forma farmacéutica, comparada con una preparación patrón". El término fue introducido por 
Oser en 1945 cuando llevó a cabo estudios de disponibilidad biológica de vitaminas y definó el por ciento de 
biodisponibilidad como "Por ciento de fármaco excretado en la orina en un tiempo determinado después de la 
administración de una dosis de prueba, dividido entre el por ciento de fármaco excretado en la orina en el mismo tiempo, 
después de la administración del principio activo en forma de solución oral, multiplicado por 100".(Definición complicada) 
 
Levy en 1963 publicó sus investigaciones sobre biodisponibilidad de salicilatos, utilizando datos de concentraciones en 
sangre y la definió como: "Cantidad relativa de fármaco inalterado que alcanza la circulación después de la 
administración de una forma farmacéutica de prueba comparada con una forma farmacéutica considerada como patrón". 
 
La importancia de determinar la disponibilidad biológica del fármaco contenido en un medicamento radica en el hecho de 
que un principio activo administrado en diferentes formulaciones o por diferentes vías, puede presentar diferencias en la 
velocidad y la cantidad absorbida dependiendo de la liberación del fármaco de la formulación en la cual se encuentra y 
puede mostrar diferencias en el inicio, intensidad y duración del efecto farmacológico. 
 
El interés en este nuevo campo aumentó cuando aparecieron en la literatura reportes que mostraban que la eficacia 
terapéutica de medicamentos dependía de la disponibilidad biológica del fármaco y se aceptó que la variación observada 
en el efecto terapéutico de formulaciones conteniendo la misma cantidad del mismo principio activo, fabricadas por 
diferentes laboratorios, se debía en muchas ocasiones a las diferencias en la biodisponibilidad del fármaco. Al mismo 
tiempo se encontraron también diferencias importantes entre lotes del mismo medicamento. 
 
Actualmente se utilizan como sinónimos de biodisponibilidad en la literatura médica y de biofarmacia los términos de: 
disponibilidad biológica, disponibilidad fisiológica y disponibilidad sistémica. 
 
 
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Definición de biodisponibilidad: Biodisponibilidad actualmente se define como: “Cantidad de fármaco, en relación a la 
dosis administrada, que alcanza la circulación sistémica en su forma original y la velocidad a la cual lo hace, después de 
la administración del medicamento”. 
 
¿Por qué salió esto? Porque la concentración de fármaco en plasma son las que nos dan una mejor idea de la eficacia 
clínica del medicamento y eso, sabemos que se relaciona con las concentraciones de fármaco en plasma o con la 
cantidad de fármaco eliminado en orina, el efecto clínico/la eficacia clínica que se utiliza en la terapia 
 
La biodisponibilidad es un concepto basado en que la medida de parámetros específicos, generalmente concentraciones 
del fármaco en sangre y/o cantidad de fármaco eliminada en orina, pueden relacionarse con la eficacia clínica de un 
medicamento utilizado en la terapia. 
 
Si se encuentra en estudios de eficacia y seguridad clínica que un medicamento conteniendo un nuevo fármaco es 
efectivo en el tratamiento de una enfermedad a una dosis de 125 mg cada ocho horas y al mismo tiempo se determinan 
las concentraciones de fármaco en plasma o sangre que proporciona esa formulación, se puede suponer que la eficacia 
observada está relacionada a varios parámetros de biodisponibilidad, como son: la concentración máxima que se alcanza 
en sangre después de la administración, la velocidad de absorción del principio activo y la cantidad de fármaco 
absorbida. 
 
Conociendo esta relación, si se quiere lanzar al mercado otra formulación con la misma cantidad del mismo principio 
activo, no es necesario llevar a cabo estudios clínicos para comprobar su eficacia, si se demuestra en un estudio de 
biodisponibilidad comparativo, que se alcanza la misma concentración en sangre, la misma velocidad de absorción y la 
misma cantidad de fármaco absorbida utilizando como patrón de comparación la formulación innovadora cuya eficacia 
ya fue documentada por experiencia clínica. 
 
Esta aplicación de la biodisponibilidad se llama bioequivalencia y un estudio de biodisponibilidad en el que se comparan, 
en los mismos sujetos, formulaciones de la misma molécula terapéuticamente activa, una de las cuales se toma como 
estándar, se conoce como un estudio de bioequivalencia. 
 
Bioequivalencia: Estudio de biodisponibilidad comparativo, entre formulaciones conteniendo cantidades iguales 
de la misma molécula terapéuticamente activa 
 
Otra definición de bioequivalencia, pero más complicada es: Ausencia de difencias significativas en la velocidad 
y en la cantidad de fármacos, o molécula terapéuticamente activa, proveniente de alternativas o equivalentes 
farmacéuticos, disponible en el sitio de acción, cuando se administra a la misma dosis, bajo condiciones 
similares, en un estudio científicamente diseñado. 
 
La bioequivalencia, considera como biodisponibilidad relativa, es una comparación de la formulación de prueba 
(P) con una formulación considerada comoreferencia (R ) 
 
A pesar de que el objetivo ideal sería él demostrar la equivalencia clínica de las formulaciones, esto es complicado de 
llevarse a cabo por varias razones: es conocido que en muchas ocasiones la eficacia terapéutica de un medicamento es 
difícil de cuantificar debido a la variabilidad que existe en la respuesta a la administración del medicamento entre 
pacientes, por lo cual se requieren de estudios en un gran número de sujetos para asegurar con un 90-95% de 
probabilidad que una formulación proporciona una respuesta mayor que otra, o que las respuestas son iguales, estos 
estudios clínicos son costosos y consumen tiempo. 
 
Los estudios de biodisponibilidad utilizando concentraciones en plasma y/o datos de eliminación en orina del fármaco 
intacto y/o sus metabolismos, son por lo general menos costosos, más rápidos y más objetivos ya que se basan en datos 
reales, y si se diseñan, se llevan a cabo y se evalúan adecuadamente, pueden revelar la potencia relativa de dos 
formulaciones utilizando un número reducido de voluntarios sanos. 
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Estas razones hacen que, en la actualidad, la determinación de la biodisponibilidad sea uno de los aspectos importantes 
durante el desarrollo y evaluación de nuevas formulaciones. 
 
Un principio activo administrado en diferentes formas farmacéuticas o por diferentes vías de administración, se absorbe 
en diferente cantidad y velocidad y muestra diferencias en el inicio, la duración y la intensidad del efecto farmacológico. 
Estas diferencias pueden ser debidas al paciente o a la formulación, en el primer caso se habla de biodisponibilidad 
modificada por la fisiología y en el segundo de biodisponibilidad modificada por la forma farmacéutica. 
Diferencias originadas por el paciente: Biodisponibilidad modificada por la fisiología (por la enfermedad en si, eso 
depende del médico) 
Diferencia originadas por la formulación: Biodisponibilidad modificada por la forma farmacéutica 
. 
 
Algunos de los factores más comunes que afectan la biodisponibilidad se presentan en la siguiente tabla. Esta lista 
aunque incompleta, indica que durante la planeación, ejecución y evaluación de un estudio de biodisponibilidad, es 
importante considerar diferentes aspectos, ya que los factores que la afectan pueden ser de naturaleza química, física, 
bioquímica o fisiológica y es necesario el conocimiento de cada uno de ellos para no atribuir una diferencia en 
biodisponibilidad medicamentos a factores de la forma farmacéutica cuando puede ser que un factor fisiológico sea el 
que la esté modificando. 
 
FISIOLÓGICOS.- Edad, sexo, estado físico del paciente, 
tiempo de administración, vaciamiento gástrico, estado de enfermedad, 
presencia de comida, administración de otros fármacos al mismo tiempo, 
factores hereditarios, etc. 
 
FARMACÉUTICOS. Tamaño de partícula, forma polimórfica, solvatos, 
formación de complejos, sales, pKa, solubilidad, procedimiento de 
manufactura, vehículos, excipientes, etc. 
 
Tabla No. 1. Factores fisiológicos y del medicamento que afectan la biodisponibilidad del fármaco. 
 
DIFERENCIAS EN BIODISPONIBILIDAD: 
Las diferencias en biodisponibilidad y probablemente en la respuesta clínica, debidas a factores farmacéuticos, para un 
principio activo, contenido en diferentes formulaciones, pueden presentarse de las siguientes situaciones en orden de 
importancia. 
 
1. De una forma farmacéutica del fármaco a otra, administradas por la misma o diferente vía de administración. 
2. De la misma forma farmacéutica, fabricada por diferentes compañías. 
3. De lote a lote de un mismo medicamento fabricado por el mismo laboratorio. 
 
CAUSAS PARA UNA BIODISPONIBILIDAD INCOMPLETA 
a) Vía de administración 
b) Factores relacionados con el fármaco 
c) Factores relacionados con la formulación (excipientes, ect) 
d) Factores relacionados con el paciente 
e) Administración de medicamentos al mismo tiempo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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EFECTO DEL PRIMER PASO (ELIMINACIÓN PRESISTÉMICA) 
 
¿Qué pasa al administrar un medicamento nuevo? Primero un efecto de primer paso, Eliminación presistémicas, 
se elimina antes de que esté el fármaco en la circulacion sistemica. Se administra una tableta en tracto 
gastrointestinal, puede haber hidrólisis y eliminacion por metabolismo, puede haber excreción sin cambios (que 
no se absorba igualmente o que no pase ne las paredes) por lo que un cantidad menor llega a la pared intestinal, 
puede haber metabolismo en la pared intestinal, entoces es una cantidad menor que llega por la vena porta hacia 
el higado. La vena porta puede metabolizar el fármaco, entonces la cantidad que nos llega, no es la cantidad que 
se está administrando. Hay excrecion biliar y metabolismo hepático. 
Los metabolitos no tienen ninguna acción y se eliminan por orina. 
 
Efecto de primer paso: Proceso por medio del cual un fármaco sufre metabolismo, acumulación y/o alguna 
forma de eliminación cuando pasa a través de un pórgano, antes de llegar a la circulación sistémica 
 
Concentracion de lidocaina 
Administrada por cualquier vena periferica, que no pasa 
directamente al higado, en donde está la concentracion 
maxima 
 
Vena porta, adminsitrado directamente a la vena porta 
antes de llegar al hígado. Llega al higado, el cual es el 
organo con mayor facilidad de eliminacion del fármaco 
(Lo metaboliza a un metabolito que no es efectivo o que 
es más toxico). 
 
La diferencias entre vena periferica y porta, para inyectar 
en vena porta tienen que estar en el hospital, diferencia 
en los metabolitos, pueden ser adecuado o no 
 
 
 
 
 
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A continuación, se presentan definiciones de términos utilizados en la literatura de biofarmacia. 
 
Biodisponibilidad Absoluta 
 
Cantidad relativa de fármaco proveniente de una forma farmacéutica que se absorbe hacia la irculación general, 
comparada con una administración intravenosa de la misma dosis. 
 
Biodisponibilidad Relativa 
 
Biodisponibilidad de un fármaco proveniente de una forma farmacéutica comparada con una formulación considerada 
como estándar o patrón que contiene la misma cantidad del mismo principio activo. (lo decide COFEPRIS) 
 
En este tipo de estudios no se considera la cantidad absorbida y se conocen como estudios de bioequivalencia. 
 
Equivalentes Farmacéuticos 
 
Medicamentos que contienen la misma cantidad de la misma sustancia activa en la misma forma farmacéutica. 
 No necesariamente contiene los mismos excipientes y cumple con las normas oficiales de identidad, pureza, calidad y 
potencia. 
 
Alternativas Farmacéuticas. 
 
Medicamentos que contienen idéntica molécula terapéuticamente activa o su precursor, pero no necesariamente en la 
misma cantidad, formafarmacéutica o sustancia química. 
Ejemplo: penicilina sódica, penicilina o derivado. Esta la penicilina 
 
Equivalentes Biológicos 
 
Equivalentes o alternativas farmacéuticas que, al ser administrada a los mismos individuos, bajo el mismo régimen de 
dosis, presentan una biodisponibilidad comparable. 
 
Equivalentes Terapéuticos 
 
Equivalentes o alternativas farmacéuticas que. al administrarse a los mismos individuos, bajo el mismo régimen de dosis, 
presentan la misma eficacia y toxicidad, 
 
Medicamentos que contienen cantidades iguales de la misma molécula terapéuticamente activa y producen efectos 
similares en el organismo. 
 
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Productps bioequivalentes que producen los mismos efectos terapéuticos. 
 
TÉRMINOS COMPARATIVOS DE BIODISPONIBILIDAD 
BIOEQUIVALENCIA Biodisponibilidad comparativa 
EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA Efectividad y seguridad clínica comparable 
BIOINEQUIVALENCIA Diferencia estadísticamente significativa en biodisponibilidad 
INEQUIVALENCIA TERAPÉUTICA Diferencia en biodisponibilidad clínicamente importante 
 
Desempeño de medicamentos in vivo: Biodisponibilidad y Bioequivalencia 
 
Desempeño de medicamentos. El desempeño de medicamentos in vivo se define como la liberación del fármaco del 
medicamento que lo contiene, permitiendo su biodisponibilidad. 
 
La farmacodinamia es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos en el cuerpo. Incluye el 
mecanismo de la acción del fármaco y la relación entre la concentración y el efecto farmacológico producido. Es la 
interacción entre el fármaco con el/los receptores para producir un efecto. 
 
La evaluación del desempeño de los medicamentos es importante debido a que la respuesta farmacológica/ 
farmacodinámica del cuerpo está relacionada a la biodisponibilidad del fármaco. Las pruebas de desempeño relacionan 
la calidad del producto farmacéutico con su eficacia clínica y su seguridad. 
 
El efecto farmacodinámico o farmacológico, puede ser el efecto terapéutico para el cual se administró el fármaco o una 
reacción tóxica o indeseable. Frecuentemente los fármacos producen la respuesta terapéutica esperada y efectos tóxicos 
no deseados. El efecto farmacodinámico está relacionado a la dosis/concentración. Mientras más alta es la dosis, se 
tendrá una concentración más alta del fármaco en el cuerpo y el efecto farmacodinámico será más intenso hasta llegar a 
un límite. Es deseable que los efectos secundarios o la toxicidad ocurra a concentraciones más altas del fármaco que las 
necesarias para producir el efecto terapéutico, desafortunadamente en muchas ocasiones, los efectos indeseables 
ocurren a dosis terapéuticas. 
 
La biodisponibilidad es una característica del medicamento que relaciona su desempeño con la primera formulación que 
salió al mercado, de la cual se tienen estudios de seguridad y eficacia. 
 
Los estudios de bioequivalencia son pruebas comparativas de desempeño de un producto (prueba) con un segundo 
producto (referencia). La biodisponibilidad y la bioequivalencia se consideran como medidas in vivo del desempeño de un 
producto. 
Durante el desarrollo de un medicamento, los estudios de bioequivalencia se utilizan para comparar: 
 
a) Formulaciones utilizadas para estudios clínicos. 
b) Formulaciones utilizadas en estudios clínicos y pruebas de estabilidad, si son diferentes. 
c) Formulaciones de estudios clínicos y productos que serán lanzados al mercado, si son diferentes. 
d) Diferentes dosis del mismo producto. 
e) Nuevas formulaciones de productos previamente autorizados. 
f) Nuevas combinaciones de dosis fijas. 
g) Formulaciones de liberación modificada de productos originales de liberación inmediata. 
 
Después de que el producto sale al mercado, se pueden requerir estudios de biodisponibilidad, para soportar la 
aprobación de cambios importantes en: formulación, procedimiento de fabricación, sitio o equipo de fabricación, 
fabricante del fármaco, dosis diferentes, etc. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Formulación 
para 
estudios clínicos 
Fármaco 
Producto en el 
mercado (Marca) 
Cambios post 
aprobación 
Estudios de 
biodisponibilidad 
y farmacocinética 
Perfiles de 
disolución y/o 
bioequivalencia 
Perfiles de 
disolución y/o 
bioequivalencia 
Estudios clínicos 
de seguridad y 
eficacia 
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Figura No. 1. Etapas durante el desarrollo de un nuevo medicamento. 
 
Los estudios de desempeño de medicamentos son importantes durante el desarrollo de productos genéricos. Un 
producto genérico es un producto de diferente procedencia que se somete para su aprobación por la Agencia Regulatoria 
como un equivalente terapéutico al producto de la lista de referencia, usualmente el innovador, y ha demostrado tener un 
desempeño equivalente. Estudios de seguridad y eficacia, generalmente, no se llevan a cabo en productos genéricos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura No. 2. Etapas durante el desarrollo de un producto genérico. 
 
Debido a que la formulación y el método de fabricación pueden modificar la biodisponibilidad y estabilidad del fármaco, el 
fabricante del genérico debe demostrar que el medicamento es equivalente al producto de marca utilizado para la 
comparación. La comparación del desempeño para productos genéricos se establece, generalmente en base a estudios 
de bioequivalencia in vivo en adultos, sanos, bajo condiciones de ayuno y con alimentos. La comparación del desempeño 
in vitro incluye el perfil de disolución. El fabricante del genérico puede hacer cambios después de la aprobación en la 
formulación, proveedor del activo, proceso de fabricación, u otros cambios y se debe demostrar que el cambio no altera 
el desempeño del producto. 
 
Los datos obtenidos de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia son importantes en el proceso de aprobación 
de productos farmacéuticos antes de que salgan al mercado tanto para medicamentos nuevos como genéricos. 
 
MÉTODOS PARA DETERMINAR BIODISPONIBILIDAD 
 
De acuerdo a la definición dada por Levy, la siguiente fórmula define la disponibilidad biológica: 
 
 
 BD = = = (1) 
 
 
Donde Ac es la cantidad de fármaco en el cuerpo después de la administración del estándar o de la muestra. 
 
Si se considera que el área bajo la curva de concentración en plasma contra tiempo es equivalente a la cantidad de 
fármaco que llega a la circulación, dividida entre el volumen de distribución por la velocidad de eliminación, se puede 
sustituir la ecuación (2) en la (1) para dar la ecuación (3). 
 
 ABC = (2) 
 
 
 
( )
( ) keVdABC
keVdABC
DB
s
p
= (3) 
 
Como se utiliza el mismo fármaco, Vd y ke tienen el mismo valor y la ecuación se puede simplificar a: 
 
 
( )
( )s
p
ABC
ABC
DB = (4) 
 
La biodisponibilidad expresada en porciento es igual a (si tienen misma dosis): Donde s: estándar y p: prueba 
Ac(P) 
Vd ke 
ke 
 
Ac(S) 
Fármaco Medicamento 
genérico 
Perfiles de disolución 
y/o bioequivalencia 
comparativos contra el 
estándar 
Cambios post 
aprobación 
Perfiles de disolución 
y/o bioequivalencia 
comparativos contra el 
estándar 
Ac(P) 
Ac 
 
Ac(P) 
 8 
 
 
( )
( )
100x
ABC
ABC
DB%
s
p
= (5) 
 
Si las dosis de estándar y problema son diferentes, es necesario hacer una corrección y la ecuación se convierte a: 
 
 
( ) ( )
( ) ( )
100x
DABC
DABC
DB%
ps
sp
= (6) 
 
De acuerdo a Oser, la disponibilidad biológica se puede calcular a partir de las cantidades totales de fármaco excretadas 
en orina después de la administración de la formulación problema y del estándar, utilizando la siguiente ecuación: 
 
 
( )
( )
100x
Au
Au
DB%
s
p


= (7) 
 
Es necesario enfatizar que la recolección de orina se debe hacer durante periodos de tiempo suficientemente largos, 7 a 
9 vidas medias, para asegurar que todo el fármaco ha sido excretado, de no ser así, se puedenobtener datos falsos. 
 
La cantidad total de fármaco excretado en la orina en un tiempo infinito después de la administración de una dosis simple 
se representa por la siguiente ecuación: 
 
 
 DxFxfAu = (8) 
 
Donde D es la dosis; F la fracción de esta que alcanza la circulación general; y f la fracción de la dosis absorbida que es 
excretada por los riñones. 
 
Se pueden utilizar métodos directos e indirectos para la evaluación de la biodisponibilidad y/o bioequivalencia. La 
biodisponibilidad de un producto se demuestra por la velocidad de absorción y la cantidad de fármaco absorbido, 
determinadas por la comparación estadística de los parámetros farmacocinéticos medidos. Las Agencias Regulatorias 
consideran los siguientes métodos para determinar bioequivalencia en orden de exactitud, sensibilidad y reproducibilidad: 
 
- Medida in vivo de la molécula activa en fluidos biológicos (estudio farmacocinético). 
- Comparación farmacodinámica in vivo. 
- Comparación clínica limitada in vivo. 
- Comparación in vitro. 
- Cualquier otra metodología que la Agencia Regulatoria considere aceptable. 
El diseño del estudio de biodisponibilidad y/o bioequivalencia depende de: los objetivos del estudio, facilidad para 
analizar el fármaco y metabolitos en fluidos biológicos, farmacodinamia del principio activo, vía de administración y 
naturaleza del producto farmacéutico. 
 
Para fármacos de efecto sistémico, con muy pocas excepciones, la bioequivalencia debe demostrarse con un estudio en 
el que se comparen las curvas de concentración contra tiempo de la molécula activa en fluidos biológicos, ya que este es 
el método más sensible, exacto y reproducible. Los acercamientos farmacodinamicos, clínicos o in vitro, son más 
apropiados para fármacos que actúan localmente que no son absorbidos sistémicamente, como los administrados por vía 
tópica o que actúan localmente en el tracto gastrointestinal. 
 
METODOS PARA DETERMINAR BIODISPONIBILIDAD 
Los diferentes procedimientos para la determinación de la biodisponibilidad de un fármaco contenido en un medicamento 
o la bioequivalencia de dos productos conteniendo el mismo principio activo son: 
 
1. DATOS SANGUÍNEOS. 
 
 A.- Administración de dosis única simple. 
 
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a) Máxima concentración del fármaco en sangre o plasma, (Cpmax). 
b) Tiempo al cual aparece la máxima concentración, (tmax). 
c) Area bajo la curva de concentración de fármaco en plasma contra tiempo, (ABC). 
 
 B.- Administración de dosis múltiples. 
 
a) Area bajo la curva durante un intervalo de dosificación entre dos administraciones sucesivas. 
b) Concentración máxima en el estado de estacionario. 
 
2. DATOS URINARIOS.. 
 
a) Cantidad de fármaco acumulado excretada en la orina, (Au). 
b) Velocidad de excreción del fármaco, (dAu/dt). 
c) Tiempo para la máxima excreción urinaria, (t). 
 
3. COMPARACIÓN BASADA EN UN PUNTO FINAL FARMACODINÁMICO (EFECTO FARMACOLÓGICO). 
 
4. COMPARACIÓN BASADA EN UN PUNTO FINAL CLÍNICO. 
 
 
1. DATOS SANGUINEOS. 
 
La medida de concentraciones de fármaco en sangre, plasma o suero, es el camino más directo y objetivo para 
determinar la biodisponibilidad sistémica del fármaco. Con un muestreo apropiado de la sangre se puede obtener una 
descripción exacta del perfil de concentración de la sustancia activa contra el tiempo, utilizando un método de análisis 
validado. 
 
A) Administración de Dosis Única. 
 
a) Máxima concentración de fármaco en plasma (Cpmax). Este parámetro representa la concentración más alta que 
alcanza el fármaco en la circulación sistémica después de la administración del medicamento por cualquier vía 
excepto la intravenosa, se conoce también como el pico de la curva y se reporta en unidades de cantidad entre 
volumen, (mcg/mL, ng/ml, U/mL, mg/100 mL, etc.). Aunque no tiene unidades de velocidad, Cpmax es utilizado como 
una medida de velocidad de la biodisponibilidad del fármaco, así, si la Cpmax es más alta, el pico será mayor y si la 
velocidad de absorción es menor, el pico será más pequeño 
 
La importancia de este parámetro radica en que la máxima concentración, está relacionada a la intensidad de la 
respuesta y su valor debe estar dentro de la ventana terapéutica para obtener el efecto deseado, provee una 
indicación de que el fármaco se absorbe sistémicamente para producir una respuesta farmacodinámica y de un 
posible nivel tóxicocon un mínimo de efectos secundarios. En la figura No. 3 se presentan las curvas de 
concentración de fármaco en plasma contra tiempo, de dos formulaciones del mismo hipnótico, la formulación A 
producirá sueño, mientras que la formulación B, aún cuando es totalmente absorbida, no producirá el efecto 
farmacológico deseado. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura No. 3. Curvas de formulaciones que proporcionan diferentes concentraciones del fármaco en plasma. La 
formulación A da concentraciones arriba de la CME por lo que será efectiva, mientras que la formulación B no 
presentará el efecto farmacológico esperado por no tener concentraciones dentro de la ventana terapéutica. 
 
TIEMPO (HR)
C
O
N
C
E
N
T
R
A
C
IÓ
N
 E
N
 P
L
A
S
M
A
 
(M
C
G
/M
L
)
1 4 8 10 142 6 12 201816
CME
CT
10
30
40
20
.5
FORMULACIÓN A
FORMULACIÓN B
PICO
PICO
 10 
b) Tiempo de la máxima concentración del fármaco en plasma (tmax). Este parámetro corresponde al tiempo requerido 
para alcanzar la concentración máxima del fármaco en plasma, después de la administración. A tmax, la velocidad de 
absorción es igual a la velocidad de eliminación y aunque después de este tiempo continúa el proceso de absorción, esta 
se lleva a cabo a menor velocidad. Este parámetro se utiliza como una medida de la velocidad de absorción y su 
importancia se puede ver en la figura No. 4, en la cual se presentan dos formulaciones del mismo fármaco con diferentes 
velocidades de absorción. El inicio de la acción farmacológica se presenta a los 30 min en la formulación A, con un efecto 
máximo a los 60 min, mientras que en la formulación B, el inicio de la acción es a las 2 horas con el máximo a las 4 h. 
También se puede observar que la formulación A presenta un efecto más intenso, pero de menor duración que la 
formulación B. Las unidades para tmax son unidades de tiempo (hr o min). Para muchos fármacos que se absorben 
sistémicamente, pequeñas diferencias no son significativas para el efecto clínico, sin embargo, para medicamentos de 
acción retardada diferencias mayores pueden tener un impacto clínico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura No. 4. Curvas de concentración de fármaco en plasma contra tiempo, representativas de dos 
formulaciones que presentan diferentes velocidades de absorción del principio activo. 
 
¿Qué significa que la curva intravenoso me corte al máximo en las curvas extravenosasoral? Significa que se 
absorbió el 100% oral, se absorbe la misma cantidad 
 
c) Área bajo la curva (ABC). El tercero y tal vez el parámetro farmacocinético más importante es el área bajo la 
curva de concentración de fármaco contra tiempo, es una medida de la cantidad de fármaco que alcanza la circulación 
sistémica, generalmente se mide de tiempo cero a tiempo infinito y es igual a la cantidad de fármaco absorbido entre la 
depuración. 
 
   

=
o
o dtCpABC (9) 
 
  
Cl
DF
keVd
DF
ABC ==

0 (10) 
 
El ABC se reporta en unidades de concentración por tiempo, (mcg/mL x hr, etc.) o en cm2. En el caso de la figura No. 4, a 
pesar de que las curvas son muy diferentes con relación al pico máximo y al tiempo en que este se presenta, la cantidad 
de fármaco absorbida es la misma, ya que las áreas son prácticamente iguales. 
 
Para muchos fármacos, el ABC es directamente proporcional a la dosis, es decir si la dosis de un fármaco se aumenta de 
250 mg a 1000 mg, el ABC mostrará un incremento también de cuatro veces, En algunos casos esto no necesariamente 
se cumple, sobre todo a ciertos niveles de dosis, cuando las concentraciones en sangre son muyaltas, el proceso puede 
llegar a saturarse aumentando la vida media de eliminación y por lo tanto el ABC, ya que en proporción a la dosis se está 
eliminando menor cantidad de fármaco. 
 
En algunos casos el ABC no es proporcional a la dosis para algunos niveles de dosis, por ejemplo, si la dosis se 
aumenta, alguno de los procesos de metabolismo y/o excreción puede llegar a saturarse y el ABC aumenta de manera 
desproporcional al aumentar la dosis, como se puede apreciar en la figura No. 5.. 
 
 
 
 
TIEMPO (HR)
C
O
N
C
E
N
T
R
A
C
IÓ
N
 E
N
 P
L
A
S
M
A
 
(M
C
G
/M
L
)
1 4 8 10 142 6 12 201816
CME
CT
10
30
40
20
.5
FORMULACIÓN A
FORMULACIÓN B
PICO
PICO
ABC 171.0 mcg / ml x hr
ABC 169.8 mcg / ml x hr 
 11 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura No. 5. Relación entre dosis y área bajo la curva. (A) Relación directamente proporcional, (B) Relación 
cuando se satura el proceso del metabolismo o excreción del principio activo.( no sigue cinética de primer 
orden, sigue proceso de orden cero en eliminacion) 
 
Cuando el ABC no es directamente proporcional a la dosis, es difícil evaluar la biodisponibilidad porque la cinética puede 
ser dosis dependiente. Por otro lado, el proceso de absorción puede también llegar a saturarse, dando como resultado 
datos más bajos que los esperados para el ABC, como se puede ver en la siguiente figura. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura No. 6. Relación entre dosis y área bajo la curva. (C) Relación directamente proporcional, (D) Relación 
cuando se satura el proceso de absorción del principio activo. (proceso de orden cero en absorcion) 
 
B) ADMINISTRACIÓN DE DOSIS MÚLTIPLE. 
 
a) ABC entre dos administraciones. En ocasiones es preferible determinar la biodisponibilidad después de 
administración múltiple ya que representa a una situación clínica real y ofrece algunas ventajas en la evaluación de este 
parámetro. 
 
En 1965 Wagner demostró que el ABC de concentración de fármaco contra tiempo después de una dosis simple del 
medicamento, es igual al ABC entre el intervalo de dos administraciones continuas, cuando se ha alcanzado el equilibrio, 
durante un régimen de dosis múltiples, es decir: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DOSIS 
A
R
E
A
 
B
A
J
O
 
L
A
 C
U
R
V
A
 
A
R
E
A
 B
A
JO
 L
A
 C
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R
V
A
A
R
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A
 
 B
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L
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C
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V
A
DOSISDOSIS
A
B
C
 
D
 
A
R
E
A
 
B
A
J
O
 
L
A
 C
U
R
V
A
 
DOSIS 
 12 
 
  
 =
0
t
t
2
1
dtCpdtCp (11) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura No. 7. Representación gráfica para determinar la bioequivalencia de dos formulaciones utilizando las 
áreas bajo la curva después de administración múltiple. 
 
Tomando esta relación como base, la biodisponibilidad comparativa entre dos formulaciones se puede determinar 
comparando las áreas en el estado de equilibrio, de acuerdo a la siguiente ecuación: 
 
 
s
t
t
p
t
t
2
1
2
1
dtCp
dtCp
DB








=




 (12) 
 
Este método se debe utilizar después de que se ha alcanzado el estado estacionario, es decir, una vez que el proceso de 
acumulación de fármaco ha terminado y se obtenga un equilibrio entre Cmax, y Cmin. 
 
En la práctica, se administra la formulación considerada como estándar a intervalos de tiempo iguales al t1/2, hasta que se 
alcanza el estado estacionario y se calcula el ABC entre dos administraciones. Sin interrupción y manteniendo el mismo 
intervalo entre las dosis, se administra el medicamento problema hasta que se alcanza nuevamente el estado 
estacionario y se vuelve a determinar el ABC entre dos administraciones, (figura No.8). 
 
b) Máxima concentración en el estado de equilibrio. - Otro método para determinar la biodisponibilidad es comparar el 
pico máximo de concentración de fármaco en sangre que produce la preparación estándar con el del medicamento 
problema. La administración de las dos formulaciones se hace de la misma manera que para la determinación del ABC . 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura No. 8. Representación gráfica para determinar la biodisponibilidad comparativa de dos formulaciones 
utilizando el método de máxima concentración, Cpmax, después de administración múltiple. 
 
 
( )
( )s
p
Cmax
Cmax
DB = (13) 
D D D D D DD D D DA A A A A A BBBB
t t t t t t t t t t
C
O
N
C
E
N
T
R
A
C
IÓ
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 P
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TIEMPO
D D D D D D
BAAA B B
tt t t t t
TIEMPO
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R
M
A
C
O
 
 
 
 
 
 
E
N
 P
L
A
S
M
A
Cp
Cp
MAX
MAX
 13 
 
2. DATOS URINARIOS. 
 
La excreción urinaria del fármaco puede utilizarse como un método indirecto para determinar la biodisponibilidad. Los 
datos de excreción pueden utilizarse siempre y cuando el principio activo se elimine por esta vía en cantidad significativa 
y en cada toma de muestra se colecte el total de orina. 
 
a) Cantidad acumulada de fármaco excretado en la orina, (Ae
∞). - La cantidad acumulada eliminada en orina es 
proporcional a la cantidad de fármaco absorbido por lo que este parámetro puede ser utilizado para conocer la 
biodisponibilidad de un fármaco contenido en un medicamento considerado como problema, comparándolo con una 
preparación estándar. Experimentalmente, las muestras de orina se colectan periódicamente después de la 
administración del medicamento y cada muestra es analizada para el fármaco libre utilizando métodos validados. Se 
construye una gráfica de cantidad acumulada excretada contra el tiempo de toma de las muestras. Cuando el fármaco es 
prácticamente eliminado, la concentración en plasma se aproxima a cero y se obtiene directamente de la gráfica la 
cantidad máxima de fármaco excretada en orina, 
 
Para poder utilizar este método es necesario recolectar la orina por un periodo de tiempo suficientemente largo para 
asegurar la excreción de toda la dosis absorbida (7 a 10 vidas medias biológicas). 
 
Velocidad de excreción del fármaco en la orina. - Debido a que la mayoría de los fármacos se eliminan por 
 procesos de primer orden, la velocidad de excreción es dependiente de la constante de velocidad de eliminación de 
primer orden y de la concentración del fármaco en el plasma. 
 
Con base en esta relación, la curva de velocidad de excreción en orina contra tiempo será idéntica a la curva de 
concentración de fármaco en plasma contra tiempo de acuerdo a la figura No. 6. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C
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C
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N
T
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A B C
TIEMPO
V
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C
ID
A
D
 
D
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X
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IÓ
N
 14 
 
 
Figura No. 9. Relación entre las curvas de concentración de fármaco en plasma contra tiempo y la obtenida al 
graficar velocidad de excreción contra tiempo. 
 
Velocidad de eliminación: 
 
 
b) Tiempo para la máxima excreción urinaria. - En la figura No. 9, la pendiente del segmento A-B de la curva esta 
relacionada a la velocidad de absorción del fármaco mientras que el punto C representa el tiempo requerido para 
que, el fármaco absorbido sea totalmente eliminado, (t), y este parámetro ha sido utilizado en algunos estudios para 
comparar la bioequivalencia de varios productos 
 
En el caso de excreción urinaria no se utilizan las áreas bajo las curvas para la determinación de la biodisponibilidad, ya 
que proporcionan diferentes valores, aunque la cantidad de fármaco absorbido sea la misma. Esto se puede observar en 
la figura No. 10, donde la cantidad total de fármaco excretado Ae a t, es la misma para las tres formulaciones, sin 
embargo, las áreas bajo la curva de to a t difieren grandemente. 
 
Los dos métodos importantes para evaluación de la biodisponibilidad, el área bajo la curva de una gráfica de 
concentración de fármaco en plasma contra tiempo y la cantidad total de fármaco (o sus metabolitos) eliminados en 
orina, presentan ventajas y desventajas, aunque el método utilizado con más frecuencia para la mayoría de los 
medicamentos es el de niveles sanguíneosdespués de administración única del medicamento 
. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura No. 10. Curvas de cantidad total eliminada en orina que muestran diferentes patrones de eliminación, por 
lo que no es posible tomar el ABC como medida de la biodisponibilidad 
 
EFECTO FARMACOLÓGICO 
 Observaciones clínicas 
1. Construir una curva efecto-tiempo para el estándar y el problema 
2. Graficar la respuesta cintra logaritmo de la dosis después de administración intravenosa 
3. Convertir los datos del punto 1 a cantidad de fármaco en el sitio de acción, utilizando la gráfica obtenida en el 
punto 2 
4. Utilizando el logaritmo de los datos obtenidos, construir una curva de cantidad de fármaco en el sitio de acción 
contra tiempo para el estándar y el problema 
5. Comparar las áreas bajo la curva 
Tiempo 
C
A
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ID
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A
 
 
 
L 
 
 15 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura No. 11. Curvas de concentración de fármaco en plasma y las correspondientes de cantidad total 
acumulada en orina de tres formulaciones hipotéticas con la misma cantidad de principio activo. 
 
La ventaja de utilizar datos de excreción urinaria es que no es necesario molestar a los sujetos con técnicas invasivas 
como es la punción venosa y por lo tanto no existen riesgos en este sentido, sin embargo, esta técnica tiene varios 
inconvenientes que limitan su confiabilidad. 
 
1. La eliminación urinaria puede representar solamente una pequeña porción de la dosis absorbida. 
2. S si la vejiga no se vacía totalmente en cada toma de muestra, la orina remanente se diluirá con la que se forma 
durante el siguiente período y la velocidad de excreción del fármaco obtenida será errónea, dando un dato falso 
de velocidad de absorción del fármaco. 
3. La colección frecuente de muestras puede ser difícil y puede requerir de caterización además de la necesidad de 
administrar a los sujetos cantidades mas o menos grandes de agua, antes de iniciar el estudio y mantener el 
suministro en aproximadamente 200 mL por hora y aunque esta opción es la mas conveniente, puede influir 
artificialmente en los datos de biodisponibilidad debido a modificaciones en el proceso de absorción en el 
estómago y/o intestinos. 
4. Si se llega a perder una muestra de orina, no será posible construir la curva acumulativa de excreción urinaria y 
por lo tanto no se podrá calcular la cantidad total absorbida del fármaco. 
5. El período de recolección de muestras necesario para obtener la excreción completa del principio activo puede 
llegar a ser de varios días, (7 a 10 vidas medias biológicas) dependiendo del tiempo de vida media biológica del 
fármaco. 
6. El manejo de cantidades grandes de muestra puede tener algunos inconvenientes. 
TIEMPO
C
B
A
C
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 E
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IN
A
A B
C
ABC = ABC
ABC = 0.5 ABC
A
A
B
C
 16 
 
Por estas razones los métodos basados en concentraciones del fármaco en plasma son más confiables y a menos que 
no se puedan tomar muestras sanguíneas o que estas no puedan ser analizadas, este deber ser el método a seleccionar. 
 
En la siguiente tabla se presenta la relación que existe entre la velocidad de absorción y la cantidad total absorbida y 
como afectan cambios en estos parámetros al contorno de las curvas de concentración de fármaco en plasma contra 
tiempo y las curvas de excreción urinaria, en la figura No.8 se presentan las curvas de tres formulaciones del mismo 
fármaco a la misma dosis administradas a los mismos voluntarios sanos en un diseño cruzado al azar. Los datos de 
excreción urinaria confirman estas observaciones. 
 
 
LA CANTIDAD BIODISPONIBLE AUMENTA LA VELOCIDAD DE ABSORCIÓN AUMENTA 
 
 PARÁMETRO CAMBIO PARÁMETRO CAMBIO 
 
DATOS EN PLASMA 
 
 tmax Sin cambio tmax Disminuye 
 Cpmax Aumenta Cpmax Aumenta 
 ABC Aumenta ABC Sin cambio 
 
DATOS EN ORINA 
 
 t∞ Sin cambio t∞ Sin cambio 
 (dAu/dt)max Aumenta (dAu/dt)max) Aumenta 
 Au∞ A umenta Au∞ Aumenta 
 
 
Tabla No. 2. Relación entre los parámetros farmacocinéticos en plasma y orina y los cambios en 
biodisponibilidad . 
 
El método de administración única tiene la ventaja de que el sujeto toma únicamente una dosis del medicamento, que 
puede ser importante para los voluntarios sanos. Este tipo de estudios requiere de periodos de tiempo más cortos para 
llevarse a cabo. Sin embargo, la curva de niveles sanguíneos debe construirse por un periodo de tiempo equivalente a 
cuando menos cinco vidas medias, lo que requiere de doce muestras aproximadamente, lo que es un inconveniente para 
el sujeto. Además, hay que tomar en cuenta que en ocasiones es difícil la determinación del fármaco en fluidos biológicos 
después de la administración de una dosis única por la concentración que se alcanza en sangre y la sensibilidad del 
método. 
 
La ventaja del método de dosis múltiples es que la concentración del principio activo en la sangre es mayor que después 
de una dosis única, la determinación analítica es más fácil y precisa y la medida del fármaco se lleva a cabo en niveles 
terapéuticos. El número de muestras sanguíneas es menor si se utiliza el ABC, ya que este parámetro se determina 
solamente entre un intervalo de dosis. Si se utiliza Cmax, únicamente se requieren de una a tres muestras y no hay 
necesidad de calcular otros parámetros farmacocinéticos. 
 
Otra ventaja es que el sujeto se convierte en su propio control, ya que el medicamento problema se administra 
inmediatamente después de que se alcanza el estado estacionario y se determina el ABC o Cmax con la formulación 
utilizada como estándar. La desventaja de este método, es que para asegurar que se alcanza el estado de equilibrio, el 
fármaco debe administrarse por aproximadamente 5 o 6 intervalos de dosis, antes de que las muestras empiecen a 
colectarse y por lo tanto se requieren periodos de tiempo más largos en comparación con el de dosis única y es más 
probable que las condiciones fisiológicas o patológicas de los sujetos puedan variar en el curso del estudio. Aunque es 
posible controlar la dieta, el consumo de comida y líquidos, actividad, etc., siempre será más difícil hacerlo durante 
periodos de tiempo largos. 
 
 
3 COMPARACIÓN BASADA EN UN PUNTO FINAL FARMACODINÁMICO (EFECTO FARMACOLÓGICO). 
 
Para algunos principios activos, el método de análisis para la determinación cuantitativa del fármaco en plasma u orina 
no existe o no tiene la suficiente exactitud y/o reproducibilidad y es necesario recurrir a la medida del efecto 
farmacológico, como, por ejemplo, el diámetro de la pupila, el ritmo cardíaco, la presión sanguínea, etc., para la 
evaluación de la biodisponibilidad. 
 
Los puntos importantes con los que se tiene que cumplir para poder utilizar un punto final farmacodinámico en un estudio 
de bioequivalencia son: 
 
 17 
- Se tiene que demostrar una relación dosis-respuesta. 
- El efecto farmacodinámico a la dosis seleccionada debe estar en la fase ascendente de la curva dosis-respuesta 
como se muestra en la siguiente figura. 
- Es necesario tomar y analizar suficientes muestras para asegurar un perfil confiable de la respuesta 
farmacodinámica. 
- Las técnicas de medición deben validarse y deben ser específicas, exactas, sensibles y precisas. 
Para productos que no se absorben sistémicamente, como por ejemplo corticosteroides tópicos. Las concentraciones de 
fármaco en plasma, no reflejan la biodisponibilidad del fármaco y debe buscarse un efecto farmacodinámico agudo como 
el volumen expiración forzado (VEF) para broncodilatadores inhalados, o decoloración de la pielpara corticosteroides 
tópicos. En estos casos, el efecto farmacodinámico se debe hacer con suficiente frecuencia, por un periodo de tiempo 
cuando menos de tres vidas medias biológicas del fármaco, para tener un estimado razonable. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 COMPARACIÓN BASADA EN PUNTOS FINALES CLÍNICOS 
 
 
 
Tabla No. 3. Productos en los que se utilizan estudios de bioequivalencia con punto final farmacodinámico. 
 
Para poder utilizar un efecto farmacodinámico para determinar la biodisponibilidad, generalmente se requiere de una 
curva dosis-respuesta de donde los parámetros farmacodinámicos, incluyendo el ABC, el tiempo del pico y el pico 
máximo del efecto, pueden determinarse. 
 
El uso de puntos finales farmacodinámicos para medir biodisponibilidad y bioequivalencia presenta mucha más variación 
que la medida de concentraciones en plasma y orina. En la siguiente tabla se presentan ejemplos de fármacos a los 
cuales se les hace estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia basados en un punto final farmacodinámico 
 
4 COMPARACIÓN BASADA EN UN PUNTO FINAL CLÍNICO 
 
Durante muchos años se ha observado en la clínica que después de la administración de un medicamento el paciente 
presenta una de las tres situaciones siguientes: falta de respuesta terapéutica, una respuesta adecuada o signos de 
toxicidad y reacciones secundarias. De estas observaciones es obvio que el principio activo administrado llega al sitio de 
acción en diferentes cantidades y/o a diferentes velocidades. 
 
Los estudios con punto final clínico son los menos precisos, los menos exactos y los que presentan mayor variación a 
diferencias en biodisponibilidad. Se utiliza una respuesta clínica, que depende de muchos factores, para evaluar 
comparativamente un efecto en los pacientes, por lo que se requiere de un gran número de participantes que aumentan 
el costo y requieren de tiempos más largos para completarlos. 
 
Siempre se debe incluir en el diseño del estudio un brazo placebo, para demostrar que la técnica es suficientemente 
sensible para identificar el efecto. Este tipo de estudios se llevan a cabo solamente cuando no existen métodos analíticos 
ni farmacodinámicos disponible y son recomendables para productos que no llegan al sistema circulatorio y que no tienen 
una medida farmacodinámica identificada. Se han utilizado para establecer la bioequivalencia de medicamentos 
 PRODUCTO INDICACIÓN MECANISMO DE ACCCIÓN PUNTO FINAL 
 
Acarbosa tabletas Tratamiento de diabetes Inhibición de α-glucosidasa Reducción en los niveles de 
 Tipo 2 intestinal, disminución de la azúcar en sangre 
 absorción de almidones y 
 oligosacáridos 
 
Fluticasona crema Reducción inflamación y Blanqueo de los vasos de la Medida de decoloración de 
 comezón de la piel piel (no es el mecanismo, pero la piel (cromometro) 
 es medible cuantitativamente) 
 
Orlistat cápsulas Tratamiento de obesidad Inhibición de la lipasa intestinal Cantidad de grasa eliminada 
 reduciendo la absorción de en heces después de 24 h 
 acidos grasos en el estado estacionario 
 
 
Fluticasona y Enfermedad crónica Antiinflamatorio Medida del área bajo la curva 
salmeterol polvo obstructiva pulmonar y del VEF contra tiempo a 
para inhalación asma intervalos designados, el 1er 
 dia y el último día de 4 
 semanas de tratamiento 
 18 
antifúngicos tópicos (ketoconazol) y preparaciones tópicas para el acné. En la siguiente tabla se presentan ejemplos de 
estudios con punto final clínico para evaluar la bioequivalencia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabla No. 4. Medicamentos en los que se utilizan estudios de bioequivalencia con punto final clínico. 
 
ESTUDIOS IN-VITRO. 
 
Los estudios comparativos de disolución/liberación, pueden dar una indicación de la biodisponibilidad del fármaco. 
Idealmente, la disolución del fármaco in vitro se debe correlacionar con la biodisponibilidad in vivo. 
 
Perfiles de disolución comparativos, se consideran similares si el factor de similitud (f2) es mayor a 50. Para fármacos 
cuya velocidad de disolución está relacionada con la velocidad de absorción sistémica, la formulación que tiene la 
velocidad de disolución más rápida, in vitro, generalmente tiene la biodisponibilidad más rápida in vivo. 
 
Las agencias regulatorias pueden requerir otro tipo de estudios in vitro para establecer bioequivalencia. Se han utilizado 
el uso de biomarcadores y estudios de unión con otras moléculas. Por ejemplo, para la colestiramina, resina cuaternaria 
de amonio, hidrofílica, insoluble en agua y que no se absorbe en el tracto gastrointestina, su bioequivalencia se 
demuestra por estudios de equilibrio y unión cinética con sales de ácidos biliares. Para tabletas de acetato de calcio, que 
actúa por su unión con fosfatos en el tracto gastrointestinal, se recomienda un estudio simple in vitro, basado en la 
relación de unión del producto prueba contra el de referencia, con varias soluciones de diferentes concentraciones de 
fosfatos. 
 
APLICACIONES DE LOS ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD 
 
1.- Establecer la bioequivalencia de dos o más formulaciones y/o formas farmacéuticas del mismo ingrediente activo. 
2.- Determinar los factores del fármaco y de la formulación que afectan la biodisponibilidad del principio activo. 
3.- Conocer el efecto de los alimentos sobre la absorción del fármaco. 
4.- Establecer interacciones en la biodisponibilidad. 
5.- Determinar si la edad o un estado específico del paciente afectan la absorción del fármaco. 
6.- Conocer la magnitud y variabilidad del efecto del primer paso. 
7.- Conocer si la administración de 2 o más principios activos afectan la biodisponibilidad de alguno de ellos. 
 PRODUCTO INDICACION DURACIÓN PUNTO FINAL 
 
Calcipotrieno crema Psoriasis 56 dias Proporción de pacientes con tratamiento efectivo 
 y éxito clínico. 
 
Miconazol nitrato Candidiasis vaginal 21 – 30 dias Proporción de pacientes con cura terapéutica, 
crema vaginal definida como ausencia del hongo y cura clínica
 en el análisis de la prueba de la visita final. 
 
Nitazoxanida tabletas Diarrea causada por 10 dias Proporción de pacientes con respuesta clínica 
 Giardia lamblia de buena, definida como (1) no síntomas, no 
evacuaciones acuosas, no más de 2 
evacuaciones suaves, sin presencia de sangre 
en las últimas 24 h, o (2) no síntomas y no 
evacuaciones sin forma en las últimas 48 h. 
 
Sucralfato tabletas Úlcera duodenal 8 semanas Proporción de pacientes con curación de la úlcera 
 activa soportada por endoscopía, la semana 8 
 
Ketoconazol shampoo Ceborrea 28 dias Proporción de pacientes con cura definida como 
 0 o 1 en la Escala de EvaluaciónGlobal 
 
 
 19 
8. Conocer las diferencias en biodisponibilidad entre diferentes poblaciones. 
 20 
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA. 
 
RAZÓN PARA LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA 
Medicamentos en el mercado, considerados como equivalentes o alternativas farmacéuticas, no proporcionan los 
mismos efectos terapéuticos en los pacientes 
 
La importancia que tienen en la actualidad los estudios de bioequivalencia se debe a que se ha demostrado que 
productos considerados como equivalentes farmacéuticos que se encuentran en el mercado, presentan diferencias en su 
efecto terapéutico. En muchos casos estas diferencias se han podido correlacionar con concentraciones del fármaco en 
sangre, causadas por diferencias en la absorción, que provienen, generalmente, por diferencias en la liberación del 
principio activo de la forma farmacéutica. 
 
A finales de los años 50s, Morrison utilizó el análisis de orina para evaluar la disponibilidad biológica de riboflavina de 
tabletas entéricas y grageas multivitamínicas y demostró que existía una variación del 14% al 81% de la dosis de 
vitamina recobrada en la orina dependiendo de la marca comercial del medicamento. 
 
En 1960 Levy publicó su trabajo sobre tabletas de aspirina y estableció las bases para entender la relación de la 
disolución y la biodisponibilidad en la eficacia clínica del medicamento. En 1962 Catz y otros investigadores reportaron la 
ineficacia de productos conteniendo tiroides. Cuando estos productos se substituyeron por la levotiroxina en los mismos 
pacientes con hipotiroidismo, se obtuvieron resultados clínicos satisfactorios. 
 
En 1963 Carter reportó la ineficacia clínica de algunas marcas genéricas de tolbutamida y un poco después Lu reportó 
que el tiempo para que se disolviera el 50% del fármaco de 26 lotes que contenían este hipoglicemiante, varió de 3 a 120 
min. Los efectos de estas diferencias tan grandes en la efectividad clínica del medicamento cuando se cambiaba de una 
marca a otra, fueron evidentes. 
 
En Australia en 1968 se reportaron varios casos de intoxicación por difenilhidantoina, fármaco antiepiléptico ampliamente 
utilizado y cuyas concentraciones en sangre deben mantenerse dentro de intervalos muy estrechos para evitar 
intoxicación. Al conocerse la formulación, se descubrió que un cambio en los excipientes producía un aumento 
significante en la biodisponibilidad. 
 
En los años siguientes se reportaron casos de bioinequivalencia de otros productos en el mercado: cloranfenicol, 
(Glazko, 1968); oxitetraciclina y tetraciclina, (Brice y Hammer, 1969); nitrofurantoina, (varios autores, 1967 a 1981); 
digoxina, (Lindenbaum, 1971), etc. 
 
Estas variaciones en la biodisponibilidad de fármacos importantes para la terapia y la demostración de sus 
consecuencias en seguridad y eficacia terapéutica, hicieron que la bioequivalencia pasara a ser de un tema puramente 
académico a una preocupación de farmacéuticos, médicos, agencias reguladoras y fabricantes. 
 
Al diseñar un estudio de bioequivalencia, una de las formulaciones en estudio se selecciona como patrón de referencia, 
contra el cual se comparanlos demás productos. El estándar debe contener el fármaco o la molécula terapéuticamente 
activa en su forma más disponible (solución o suspensión) y de preferencia a la misma concentración que las otras 
formulaciones. Cuando no se cuenta con una solución o suspensión del fármaco, el estándar debe ser una formulación 
aprobada para su venta para la cual existen datos de su eficacia y seguridad o un producto aceptado por la profesión 
médica y que ha sido utilizado extensamente en la clínica. Generalmente se utiliza como estándar el primer producto que 
salió al mercado o innovador. 
 
DISEÑO Y EVALUACIÓN DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA 
a) Comparación de la velocidad y el grado de absroción del fármaco de un producto de prueba con un estándar de 
referencia en un diseño experimental cruzado 
b) La velocidad de la absorción se determina comparando las Cpmax y la tmax obtenidas después de la 
administración de los dos productos 
c) El grado de la absorción del fármaco de los dos productos se determina comparando las ABC 
 
Las agencias regulatorias han establecidos los criterios para requerir estudios de bioequivalencia y los casos en 
los que no son necesarios 
 
Estudios de Biodisponibilidad para Medicamentos Conteniendo Nuevos Fármacos. 
 
En la actualidad se reconoce la necesidad de llevar a cabo estudios de biodisponibilidad para nuevos productos que se 
encuentren en desarrollo, ya que es posible, con los datos obtenidos, optimizar la formulación y evitar una falta de 
eficacia o efectos secundarios innecesarios. 
 21 
 
Si el nuevo medicamento esta diseñado para un uso extravascular, es necesario establecer la absorción del principio 
activo. En un estudio diseñado adecuadamente. Si es posible, se debe administrar el fármaco en solución intravenosa 
para tener como referencia toda la dosis en la circulación sistémica, es decir, "el fármaco 100 % biodisponible". 
 
Para determinar la absorción local, el fármaco se debe administrar, siempre que sea posible, en forma de solución 
utilizando la misma vía de administración recomendada para el nuevo medicamento, si se está desarrollando una tableta 
o cápsula para administración oral, se debe utilizar una solución oral del fármaco, si la forma farmacéutica es un 
supositorio, o para ser administrada intravaginalmente, la solución del fármaco se debe administrar como enema o como 
ducha vaginal. El utilizar una solución elimina el efecto que pueda tener la liberación del fármaco en el proceso de 
absorción. 
 
Comparando estadísticamente las curvas de concentración de fármaco en sangre o los datos de excreción urinaria, la 
formulación original con la solución administradas por la misma vía, se puede concluir si existen efectos o no de la forma 
farmacéutica sobre la biodisponibilidad y comparando con los datos obtenidos después de la administración intravenosa 
se puede conocer la cantidad total de fármaco absorbida. 
 
Es necesario y conveniente llevar a cabo estudios de evaluación de la forma farmacéutica "in vitro", tales como 
desintegración, disolución, uniformidad de contenido, etc. antes de iniciar los estudios "in vivo" y tratar, si es posible, de 
establecer una correlación. 
 
Estudios de Biodisponibilidad para Medicamentos Conteniendo Fármacos que se Encuentran en el Mercado. 
 
La controversia que existe en este momento sobre productos en el mercado conteniendo la misma cantidad del mismo 
principio activo no es con relación a sí uno es superior a otro, sino más bien si se pueden considerar como equivalentes 
terapéuticos, es decir, si producen los mismos efectos en la clínica. 
 
Si un fármaco está disponible en el mercado en una particular forma farmacéuticas, fabricada por diferentes compañías, 
es necesario garantizar al médico y al paciente que los productos dan una respuesta igual. Lo mismo es cierto para 
formas farmacéuticas administradas por diferente vía, aunque en estos casos se esperarían diferencias en el inicio, la 
intensidad y la duración del efecto farmacológico. 
 
Para establecer la bioequivalencia entre dos o más formulaciones, la cantidad absorbida, o fracción de la dosis que 
alcanza la circulación y la velocidad de absorción no deben ser muy diferente y poder obtener curvas similares de 
concentración de fármaco en sangre contra tiempo. 
 
En la actualidad solamente son aprobados para su venta los productos bioequivalentes tomando como formulación 
patrón o de referencia el producto innovador. ¿Pero que pasa si el nuevo producto tiene una mayor biodisponibilidad que 
el innovador? ¿Se le debe pedir al fabricante que lo reformule para ajustarse al comportamiento del innovador? La 
respuesta no es sencilla. A pesar de que existen datos, en ocasiones de varios años de experiencia en la clínica, con el 
innovador, algunas opiniones están a favor de que el producto con la biodisponibilidad más baja, no importando quesea 
el innovador, sé reformule para igualarse a la nueva formulación, con el argumento de que productos con baja 
biodisponibilidad tienden a presentar una mayor variación en la absorción y por lo tanto los niveles sanguíneos son poco 
predecibles, lo que es cierto para algunos principios activos pero no para otros. En ocasiones la velocidad de absorción 
y/o la cantidad total absorbida no deben ser los únicos parámetros para tomar una decisión y será necesario un estudio 
clínico para poder probar mayor efecto farmacológico sin aumento de efectos secundarios. 
 
Para poder demostrar que dos productos son bioequivalentes es necesario cumplir con dos condiciones. 
 
a) Que la velocidad de absorción y la cantidad total absorbida, determinadas por la concentración del fármaco en sangre 
y/u orina o por la medida del efecto farmacológico específico no sean significativamente diferentes de los del producto de 
referencia. 
 
b) Que el diseño estadístico detecte diferencias en la velocidad de absorción o en la cantidad total absorbida que no 
puedan ser atribuidas a la variabilidad de los sujetos. 
 
FACTORES QUE DETERMINAN EL REQUISITO PARA EL ESTABLECIMEINTO DE BIOEQUIVALENCIA 
➢ Factores terapéuticos 
➢ Factores fisicoquímicos 
➢ Factores farmacocinéticos 
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CRITERIOS PARA LLEVAR A CABO ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA. 
 
Los siguientes criterios representan una guía que puede ser útil para establecer la necesidad de llevar a cabo estudios de 
bioequivalencia de diferentes formulaciones. 
 
1.- Evidencias terapéuticas 
 
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a Evidencia de estudios clínicos u observaciones controladas en pacientes, que diferentes productos con la misma 
cantidad del mismo fármaco no proporcionan efectos terapéuticos comparables, o que, al substituir una marca con otra, 
existen cambios en los efectos terapéuticos, o en el estado clínico del paciente. 
 
b El fármaco tiene una ventana terapéutica muy estrecha, por ejemplo, una diferencia menor al doble entre la dosis letal 
media, DL50 y la dosis efectiva media, DE50, o entre la CME y la CT, por lo que su uso efectivo y seguro requiere de una 
cuidadosa titulación de la concentración y una contínua observación del paciente. 
 
c Conocimiento de que la falta de bioequivalencia producirá efectos secundarios serios en el tratamiento o prevención de 
una enfermedad peligrosa. 
 
2. Evidencias fisicoquímicas: 
 
a.- El fármaco tiene una solubilidad muy baja en agua. Menos de 5mg/ml. 
b.- La disolución en el estómago es crítica para la absorción. 
c.- El volumen de líquido requerido para disolver el fármaco es mucho mayor que el volumen del fluido gástrico. 
d.- La velocidad de disolución del fármaco de la forma dosificada es lenta. Menos del 50% en 30 min utilizando un 
método oficial o difiere significativamente de un producto similar en el mercado. 
e.- El tamaño de partícula o el área de superficie del fármaco es crítico para su biodisponibilidad. 
f.- Características estructurales del principio activo, (formas polimórficas, solvatos complejos, etc.) con disolución lenta. 
g.- El medicamento tiene una relación cantidad de excipiente a principio activo mayor de 5 a 1. 
h.- Algunos ingredientes específicos de la formulación, (excipientes hidrófobos, lubricantes, etc.), interfieran con la 
absorción del principio activo. 
 
3.-Evidencias farmacocinéticas: 
 
a.- El fármaco o su precursor se absorbe en un segmento particular del tracto gastrointestinal. 
b.- La cantidad absorbida del principio activo o su precursor es menor al 50% en comparación con una dosis intravenosa. 
c.- Existe un metabolismo muy rápido del fármaco en la pared intestinal o en el hígado durante el proceso de absorción, 
(efecto del primer paso). 
d.- La molécula terapéuticamente activa es rápidamente metabolizada o excretada por lo que se requiere una rápida 
disolución y absorción para producir el efecto. 
e.- El ingrediente activo es inestable en porciones del tracto gastrointestinal y se requieren recubrimientos o 
formulaciones especiales para una adecuada absorción. 
f.- El fármaco presenta cinética dependiente de la dosis cerca o en el intervalo terapéutico. 
 
CRITERIOS PARA NO LLEVAR A CABO ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD 
 
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Por otro lado, no tiene ningún sentido práctico el llevar a cabo estudios de bioequivalencia, a medicamentos que cumplan 
con los siguientes requisitos: 
 
1 - Soluciones para administración intravenosa. 
2 - Preparaciones tópicas para efecto local. 
3 - Formas farmacéuticas para administración oral, de las cuales el principio activo no se absorbe. 
4 - Productos para ser administrado por inhalación y contienen el ingrediente activo en solución. 
5 - El medicamento es una solución oral, elixir, jarabe, tintura, u otra forma soluble del activo que contiene al fármaco en 
la misma concentración que un producto aprobado y no contiene ingredientes que afecten significativamente la 
absorción. 
6 - El medicamento es una forma farmacéutica sólida, (sin incluir las que contienen capa entérica o de liberación 
controlada), que ha demostrado ser efectiva en estudios de eficacia y no está incluido en la lista de sustancias para las 
cuales se requiere estudios de bioequivalencia. 
7 - El medicamento es de uso parenteral, ha probado ser efectivo en estudios de eficacia y tiene una formulación idéntica 
tanto en ingrediente activo como inactivos a un producto aprobado. 
 
Tampoco se requiere llevar a cabo estudios de bioequivalencia para los siguientes productos: 
 
A.- El medicamento cumple, de acuerdo a las agencias gubernamentales con una prueba "in vitro" específica. 
B.- El producto está a diferente concentración en la misma forma farmacéutica, en formulaciones proporcionales con los 
mismos excipientes que otro medicamento fabricado por la misma compañía y cumple con las siguientes condiciones: 
 - Se ha demostrado la biodisponibilidad del primer producto. 
 - Ambas formulaciones cumplen con las pruebas "in vitro" aprobadas por la agencia reguladora. 
C.- El medicamento cumple con una prueba "in vitro" indicativa de biodisponibilidad, (una prueba "in vitro" que ha sido 
correlacionada con datos "in vivo"). 
D.- El medicamento ha sido reformulado y es idéntico, a excepción del color, sabor, forma o preservativo, a otro fabricado 
por el mismo fabricante y se cumple con las siguientes condiciones: 
- Se ha demostrado la biodisponibilidad del primer producto. 
- Ambas formulaciones cumplen con las pruebas "in vitro" aprobadas por la agencia reguladora. 
 
Se ha encontrado que la biodisponibilidad juega un importante papel en la variación observada del efecto terapéutico de 
un paciente a otro, después de la administración de formulaciones supuestamente equivalentes, conteniendo el mismo 
fármaco fabricadas por diferentes compañías, además se han documentado diferencias en biodisponibilidad en 
diferentes lotes fabricados por el mismo laboratorio. 
 
Es importante para el formulador, el farmacólogo y él medico conocer la biodisponibilidad del fármaco proveniente de un 
medicamento, ya que esta característica tiene influencia directa en el inicio y controla la intensidad y duración del efecto 
farmacológico. 
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Un conocimiento de la velocidad de absorción es de importancia especial cuando se tratan condiciones agudas tales 
como ataques de asma o shocks hiperglicémicos, en los que se requiere de una acción inmediata. Por otro lado, hay 
ocasiones en que se requiere de un inicio retardado o una respuesta menos intensa con objeto de evitar efectos 
secundarios indeseables como es el caso de ciertos antihipertensivos. 
 
La cantidad total de fármaco absorbido es generalmente de mayor importancia en el tratamiento de enfermedades 
crónicas y subcrónicas como diabetes, hipertensión y reumatismo. Para estas condiciones se prescribe un régimen de 
administración múltiple y la acumulación del fármaco en el cuerpo es un factor importante en el diseño de un apropiado 
régimen de dosis para el paciente. 
 
PRODUCTOS CON PROBLEMASDE BIOEQUIVALENCIA