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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISiÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ "Efecto de una emulsión Iipídica parenteral elaborada a base de mezcla de aceite de oliva (80%) y aceite de soya (20%) en comparación con el uso de emulsiones base de TCM 50%+ TCL 50%, en el manejo de la hepatopatía asociada a nutrición parenteral en pacientes del Hospital Infantil de México Federico Gómez, en un periodo de 2 años (2013-2015)" TESIS PARA OBTENER El TíTULO DE ESPECIALISTA EN : GASTROENTEROLOGíA y NUTRICiÓN PEDIÁTRICA PRESENTA: DRA. FABIOLA SÁNCHEZ HERNÁNDEZ DIRECTOR DE TESIS: DR. SALVADOR VlllAPANDO CARRIÓN ASESOR: L.N. ISElA NUÑEZ BARRERA México, D.F. FEBRERO 2016 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 AGRADECIMIENTOS A MI HERMOSA FAMILIA A LUIS 3 ÍNDICE RESUMEN……………………………………………………………………………………....4 INTRODUCCIÓN……………………………………………………………………………….5 ANTECEDENTES………………………………………………………………………………7 MARCO TEÓRICO…………………………………………………………………………….10 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA……………………………………………………….14 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN…………………………………………………………...15 JUSTIFICACIÓN ……………………………………………………………………………….15 OBJETIVOS …………………………………………………………………………………….16 HIPÓTESIS……………………………………………………………………………………...16 MÉTODOS……………………………………….………………………………………………17 PLAN DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO…………………………………………………….. …..17 DEFINICION OPERACIONAL DE VARIABLES……………………………………………..18 RESULTADOS…………………………………………………………………………………..21 DISCUSIÓN………………………………………………………………………………………27 CONCLUSIONES……………………………………………………………………………… .29 LIMITACIONES DEL ESTUDIO…………..……………………………………………… …..30 BIBLIOGRAFÍA................................…………………………………………………………..31 4 RESUMEN La hepatopatía asociada a nutrición parenteral (PNALD), es una complicación grave en los pacientes pediátricos que dependen de la nutrición parenteral (NPT) para sobrevivir, en especial aquellos con algún padecimiento intestinal congénito o adquirido. Los mecanismos asociados a la fisiopatología de la PNALD aún no se comprenden completamente, sin embargo el rol de los componentes de las emulsiones lipídicas de soya utilizadas en la NPT, como los fitoesteroles, se relaciona con el desarrollo de esta patología.[12] Los fitoesteroles son componentes de la membrana celular, su estructura es similar a la del colesterol. La cantidad de colesterol y fitoesteroles en la dieta de un niño depende de la cantidad de aceite de origen animal y vegetal que ingiere. La absorción intestinal es mucho más baja que la del colesterol. En niños que requieren NPT, la fuente de energía proviene fundamentalmente de glucosa y lípidos. Los lípidos se administran en forma de emulsiones lipídicas. La emulsión lipídica que se usa comúnmente es de aceite de soya u oliva y cada una con diferentes cantidades de fitoesteroles. La asociación entre la concentración en plasma de los fitoesteroles y su participación en la fisiopatología de la colestasis asociada a NPT, se ha reportado en diferentes estudios. Se sabe que los fitoesteroles son dañinos, debido a su metabolismo hepático y debido a que inhiben la 7alfa- hidroxilasa de colesterol, que es el paso limitante en la conversión del colesterol a ácidos biliares. En 1993, el incremento de los niveles séricos de fitoesteroles se relacionó con el desarrollo de la hepatopatía asociada a nutrición parenteral (PNALD), y en 1998 se estableció una relación entre los fitoesteroles séricos y PNALD. Existen estudios donde se relaciona el tipo de emulsión lipídica con el contenido sérico de fitoesteroles y su asociación con PNALD. [3] 5 INTRODUCCIÓN: Una proporción importante de los niños que dependen de la nutrición parenteral debido a la insuficiencia intestinal desarrollan enfermedad hepática colestásica. Este trastorno es particularmente común entre los lactantes con una historia de la prematuridad y / o resección intestinal (síndrome del intestino corto), y es una causa importante de morbilidad, trasplante de hígado, y la muerte en estos pacientes. La NPT es parte esencial en el manejo de pacientes críticos, sin embargo numerosos estudios han reportado complicaciones durante la nutrición parenteral total (NPT), como es la hepatopatía asociada a nutrición parenteral (PNALD). Recientemente ha surgido mayor evidencia que implica el papel del uso de emulsiones lipídicas en la patogénesis de la PNALD. Específicamente el uso de emulsiones lipídicas a base de soya. Dentro de las opciones terapéuticas que se han propuesto para modificar el daño por PNALD, está: 1) La restricción de lípidos parenterales. 2) La modificación en su composición. La primera reduce la exposición a los lípidos parenterales intravenosos y se presume puede atenuar sus efectos deletéreos que más adelante se explican. La segunda medida terapéutica, ha llevado al reemplazo de la monoterapia con aceite de soya, por el uso de aceite de pescado o la combinación de varios aceites. [5] Tabla 1A Distintas emulsiones lipídicas con las que se cuenta actualmente: Emulsión lipídica Soya% Cártamo% Oliva% TCM% Pescado% Intralipid 100 -- -- -- -- SMOFlipid 30 — 25 30 15 Lipoplus 40 -- — 50 10 Lipofundin 50 -- -- 50 -- Clinoleic 20 80 -- -- — Douglas G. Burrin, et al, Impact of New- Generation Lipid Emulsions on Cellular Mechanisms of Parenteral Nutrition-Associated Liver Disease, American Society for Nutrition. Adv. Nutr. 5: 82-91, 2014. [5] 6 Tabla 2 Componentes de las emulsiones lipídicas Emulsión lipídica Intralipid Lipofundin Lipidem Clinoleic SMOF TCM(g/L) − 100 100 − 60 Aceite de Soya (g/L) 200 100 80 40 60 Aceite de oliva (g/L) − − - 160 50 Aceite de pescado (g/L) − − 20 - 30 Fosfolípidos de yema de huevo 12 12 12 12 12 Glicerol(g/L) 22.5 25 25 22.5 25 Campesterol (mg/L)2 61 + 3.6 62 + 3.1 71 + 2.2 21 + 2.1 33 + 2.1 B-sitosterol (mg/L)2 141 + 3.7 131 + 3.7 119 + 2.4 164 + 2.2 107 + 2.7 2 Analizado por cromatografía de gases Savini, S.; D’Ascenzo, et al, The effect of 5 intravenous lipid emulsions on plasma phytosterols in preterm infants receiving parenteral nutrition: a randomized clinical trial, American Journal of Clinical Nutrition, vol 98, num 2, 312-320, 2013.[3] 7 ANTECEDENTES La nutrición parenteral es una estrategia terapéutica que ha salvado la vida en numerosos pacientes con insuficiencia intestinal. Sin embargo, el uso prolongado de NPT conlleva el riesgo de hepatopatía progresiva. La evidencia actual sobre la patogénesis de la hepatopatía asociada a la NPT (PNALD), involucra los componentes de los lípidos a base de soya, como son las concentraciones elevadas de fitoesteroles, abundantes ácidos grasos poliinsaturados omega-6, y la relativa deficiencia de alfa- tocoferol. Las estrategias terapéuticas actuales incluyen la reducción de la dosis de las emulsiones lipídicas a base de soya, yel uso alternativo de otras emulsiones lipídicas. [6] Recientemente han surgido diversos estudios donde se compara el uso de diferentes emulsiones lipídicas, con componentes distintos y en diversas proporciones. Con el objetivo de demostrar la superioridad de unos sobre otros no sólo en la prevención o mejoría de la colestasis asociada a la NPT, sino también de otras propiedades asociadas como son las proiinflamatorias y de inmunomodulación. Buschmann et al, compara el efecto in vivo antiinflamatorio de tres emulsiones lipídicas: Clinoleic (a base de aceite de olivo) Smoflipid ( a base de aceite de pescado) y Lipofundin (a base de aceite de soya). Se observó el reclutamiento y la adhesión leucocitaria en tejido murino donde se indujo inflamación sistémica mediante lipopolisacáridos. Se concluye que las propiedades antiinflamatorias de Clinoleic son superiores a las de Smoflipid y de Lipofundin, incluso durante inflamación sistémica. Clinoleic demostró bloqueo efectivo del reclutamiento leucocitario, así como de la expresión de moléculas de adhesión leucocitaria. [8] Jonas Teng, et al, estudió el efecto en la incidencia y el resultado de la PNALD al reemplazar los lípidos IV a base de soya (Intralipid; Fresenius Kabi AG) con lípidos IV a base de aceite de oliva (Clinoleic; Baxter, Deerfield. IL), en un grupo de recién nacidos prematuros, en una UCIN, en un poblado sueco. Se compararon dos periodos de dos años cada uno, en el primero se usó soya y en el segundo aceite de olivo; PNALD se definió como la elevación de la BD > 2mg/dl o más del 20% del total de bilirrubina, en por lo menos dos determinaciones. Cada caso, se pareó al azar con dos controles. La justificación para realizar este estudio es la emergente evidencia que la colestasis asociada a NPT se debe a los componentes del aceite de soya, así como la necesidad de prevenir la deficiencia de ácidos grasos esenciales, razón por la que se escogió el aceite de oliva. Los 8 resultados reportaron un incidencia de 14.8% en (37/250) en el grupo de soya, comparado con 12.7%(34/268) en el grupo de aceite de oliva (P= 0.52). De los que desarrollaron PNALD del segundo grupo, se comenta que tuvieron más factores de riesgo, como es menor peso al nacimiento y periodos más largos de NPT. Se concluye que el cambio de soya a aceite de oliva no disminuye la incidencia de forma significativa de PNALD. Sin embargo esto se puede atribuir a la evolución más complicada que presentó el segundo grupo. El uso de aceite de oliva puede disminuir ligeramente el riesgo de desarrollar PNALD. [4] El uso de Clinoleic (Baxter), compuesto de 80% de aceite de oliva y 20% de aceite de soya, en combinación con aceite de pescado IV (Omegaven) también se ha estudiado en el manejo de la PNALD. Angsten et al. compararon morbilidad y mortalidad en 20 niños manejados con una mezcla 1:1 de Clinoleic y Omegaven, contra una cohorte histórica de 18 niños manejados únicamente con Intralipid. Observaron una menor mortalidad asociado a falla hepática en el grupo de la mezcla de emulsiones lipídicas, ( 10% vs 33%). La colestasis se resolvió en todos los sobrevivientes del grupo tratado con la mezcla de aceites parenterales, en comparación con sólo 2 sobrevivientes del grupo manejado con Intralipid. El trasplante hepático no fue necesario en ninguno de los grupos. Este estudio concluye que el uso de mezcla de emulsiones lipídicas puede representar mayor beneficio para los pacientes con uso prolongado de NPT. [11] Savini et al, 2013, realizó un estudio donde analizó el efecto de 5 tipos diferentes de emulsiones lipídicas en los niveles de fitoesteroles en plasma en niños pretérmino, y su relación con el desarrollo de PNALD. La muestra consistió en 144 niños prematuros (peso al nacimiento 500-1249grs); a los que se les asignó al azar 1 de 5 tipos de emulsiones lipídicas (S= Soya 100%; MS= TCM 50%/TCL 50%; MSF= 50%TCM/40%soya/10% aceite de pescado; OS= 80%aceite de oliva/20% aceite de soya, o SMOF = 30% TCM/25% aceite de oliva/30% soya/15% aceite de pescado).Se determinaron los niveles de fitoesteroles en plasma por espectrometría de masas en los días 7 y 14 de NPT. Los niveles más altos de fitoesteroles se reportaron en el grupo que recibió soya en comparación a los demás grupos, tanto en el día 7 como en el 14; el grupo donde se midieron los niveles más bajos fue el que recibió SMOF. Sin embargo la relación de estos hallazgos con la aparición de PNALD no se logró establecer, ya que sólo tres (2.1%) pacientes desarrollaron colestasis: 1 del grupo MS, 1 del grupo MSF y otro del grupo SMOF. Ningún caso de colestasis se presentó en el grupo S u OS. Se concluye que en pacientes pretérmino sin complicaciones u otras comorbilidades que reciben de rutina NPT, existe una relación entre la cantidad ingerida de fitoesteroles y sus niveles registrados 9 en plasma, sin embargo el desarrollo de colestasis fue raro y no hubo diferencia en las pruebas de funcionamiento hepático a las 6 semanas de observación. [3] 10 MARCO TEÓRICO Definición de la PNALD La enfermedad hepática asociada a la nutrición parenteral (PNALD, por sus siglas en inglés) se define como el daño hepático que ocurre en el contexto del uso de la nutrición parenteral (NP), si se han excluido otras causas específicas de la lesión hepática. Este compromiso puede presentarse como la alteración en las pruebas de función hepática, colestasis, elevación de las enzimas hepáticas, cirrosis, falla hepática, carcinoma hepatocelular, colecistitis acalculosa, barro biliar y colelitiasis [1]. La colestasis es la manifestación más común en niños, se define generalmente como una elevación de bilirrubina sérica ≥ 1 mg/dl o mayor al 20% del total, cuando sea mayor de 5grs. A diferencia de los adultos, donde la manifestación más común es la esteatosis. Epidemiología de la PNALD El desarrollo de colestasis es una complicación frecuente en aquellos niños con fracaso intestinal y necesidad de nutrición parenteral (NPT), así como en otras patologías que conlleven a ayunos prolongados. La incidencia estimada, es de entre 40 a 60% en series de pacientes que requieren NPT prolongada. En una revisión, La PNALD se observó en 14% de los niños que recibieron NPT por dos a cuatro semanas, el 43% de los que recibieron NPT durante cuatro a ocho semanas, 72% de los que recibieron NPT durante 8 a 14 semanas, y 85% de los que recibieron NPT durante más de 14 semanas. Prathima Nandivada, et al, reportó una incidencia del 43 al 74% en pacientes pediátricos con insuficiencia intestinal. La evolución natural puede ser fatal si las medidas terapéuticas se retrasan.[6] Cuadro clínico de la PNALD El cuadro clínico y bioquímico se caracteriza por ictericia, hiperbilirrubinemia directa, aumento discreto de transaminasas y GGT, que se inicia en promedio posterior al uso de NPT por 2 semanas, y en dependencia del número de factores de riesgo presentes en cada caso. Si no se realizan intervenciones, la evolución de la hepatopatía es hacia una cirrosis biliar con desarrollo de hipertensión portal, y de forma tardía, insuficiencia hepática. Es frecuente la formación de lodo biliar o cálculos biliares. 11 Histológicamente, en estadios iniciales, se presenta colestasis con proliferación ductular, inflamación portal aguda o crónica, retención de bilis en el canalículo o intrahepatocitaria y fosfolipidosis sinusoidal. Posteriormente si persiste la agresión, se desarrolla fibrosis portal progresiva y nódulos de hepatocitos, llevando a una cirrosis hepática. La evidencia histológica de colestasis por NPT puede aparecer en las primeras dos semanas de uso. Periodos de más de 6 semanas se relacionan con varios grados de fibrosis. Sin embargo el diagnóstico se hace de forma noinvasiva con marcadores bioquímicos. Fisiopatología de la PNALD Existen diversos factores de riesgo asociados al desarrollo de hepatopatía asociada al uso de NPT, como son prematuridad, insuficiencia intestinal en los primeros meses de vida, escaso o nulo aporte enteral, intestino corto (con resección de íleon terminal y pérdida de la válvula ileocecal), eventos infecciosos repetidos, sepsis asociadas a CVC. La fisiopatología asociada a estos factores de riesgo, que se presenta simultáneamente en varios pacientes, es la interrupción de la circulación enterohepática, sobrecrecimiento y traslocación bacteriana, y los componentes de la NPT, como exceso de hidratos de carbono, tipo de lípidos, aporte excesivo de ácidos grasos de cadena larga o de fitoesteroles, etc. En cuanto a los componentes de la nutrición parenteral, específicamente la fuente de lípidos, han sido tema de interés, en la última década. Nuevos estudios y revisiones sobre la introducción de fuentes alternativas de lípidos, han marcado diferencias en la evolución del manejo. La progresión de la PNALD hacia una insuficiencia hepática es poco común y la necesidad de trasplante hepático, ha disminuido notablemente.[9] Papel de las emulsiones lipídicas en la PNALD Varios estudios han demostrado que los componentes de la emulsión lipídica a base de aceite de soya son altamente dañinos, y que contribuyen al desarrollo de la hepatopatía. Es por esto que surge el interés por estudiar y comparar los efectos de las nuevas generaciones de lípidos IV. Hasta hace unos años la primer medida terapéutica para la PNALD era detener la NPT y dar todo el soporte nutricional vía enteral, sin embargo la tolerancia a la vía enteral como única vía de alimentación en pacientes con falla intestinal requiere de un periodo de adaptación y rehabilitación de años. La introducción de nuevas alternativas en los lípidos intravenosos (IV) de la NPT ha modificado la progresión de la enfermedad. [2] 12 Metabolismo de los lípidos (IV), papel en la esteatosis hepática grave Para prevenir la deficiencia de ácidos grasos esenciales, y facilitar el crecimiento, los pacientes que dependen de la NPT, requieren de los lípidos parenterales. El metabolismo hepático de los lípidos depende de la vía de administración. Los lípidos vía enteral, son absorbidos por el enterocito en forma de micelas y posteriormente forman quilomicrones para su metabolismo hepático. A pesar de que el tamaño de las partículas de los lípidos de las emulsiones de soya simulan ser del mismo tamaño y estructura que los quilomicrones, contienen ácidos grasos poliinsaturados omega 6(n-6 PUFAs) y carecen de colesterol. Con esto, la lipólisis es limitada y el hígado tiende a acumular las partículas de los lípidos. De esta forma se predispone a la aparición de la esteatosis hepática grave.[5] Fitoesteroles, papel en la fisiopatología de la PNALD El aceite de soya es rico en fitoesteroles, los cuales son esteroides vegetales, de estructura similar al colesterol. Cuando se administra de forma enteral la absorción es limitada (5-10%), con excreción limitada mediante su conversión a ácidos biliares. Sin embargo cuando se administra vía parenteral, los fitoesteroles tienen una total biodisponibilidad y las mismas limitaciones en su excreción; lo que permite su acumulación y lleva a concentraciones altas. Clayton et al, y Ellegärd et al, demostraron que altas concentraciones de fitoesteroles en pacientes dependientes de NPT, se correlacionan con el desarrollo de PNALD y la gravedad de la colestasis. El estigmasterol, el fitoesterol más abundante en el aceite de soya, es un antagonista del receptor X Fernesoide (FXR) también conocido como NR1H4 (de sus siglas en inglés "nuclear receptor subfamily 1, group H, member 4"), el cual es un receptor nuclear de hormonas con una actividad similar a la que poseen otros receptores de esteroides como PPAR. El receptor FXR se expresa a elevados niveles en el hígado y en el intestino. El ácido quenodeoxicólico y otros ácidos biliares son ligandos naturales de FXR. Al igual que otros receptores esteroideos, cuando se activa el FXR se transloca al interior del núcleo celular, forma un dímero y se une a un elemento de respuesta a hormonas en el ADN, lo que provoca la expresión o regresión de determinados genes. Una de las principales funciones de la activación de FXR es la supresión de la 7-alfa hidroxilasa, la cual es una enzima limitante en la síntesis de ácidos biliares. En este sentido, se establece una autorregulación de feedback negativo, mediante la cual la síntesis de ácidos biliares es inhibida cuando los niveles en célula son muy elevados. Se reportan algunos estudios en modelos murinos, donde se sugiere que el FXR puede ser hepatoprotector y que los fitoesteroles pueden contribuir al desarrollo de colestasis al disminuir la supresión de la síntesis de ácidos biliares. 13 Otros argumentos que demuestran el papel del aceite a base de soya en la patogénesis de la PNALD, son: 1) Su contenido de ácido linoleico (ácidos grasos poliinsaturados omega 6,). Tanto el linoleico como el linolénico (ácidos grasos poliinsaturados omega 3), son precursores de eicosanoides y prostaglandinas con funciones pro y antiinflamatorias. La mayor ingesta de omega 6 resulta en mayor producción de productos proinflamatorios, como factor de necrosis tumoral, factor nuclear- KB, IL-6, principalmente. Él ácido araquidónico, uno de los productos de la cascada de inflamación, es el sustrato clave para la síntesis de 2 series de prostaglandinas y tromboxanos, por la vía de la ciclooxigenasa , y de los leucotrienos vía la lipooxigenasa. El resultado es la quimiotaxis de células inflamatorias y la vasodilatación. A diferencia del efecto proinflamatorio del omega 6, los ácidos grasos poliinsaturados omega 3, tienen propiedades antiinflamatorias. EL ácido eicosaenoico , derivado del omega 3, actúa como sustrato que compite con la ciclooxigenasa y lipooxigenasa. 2) La emulsión de soya contiene menor cantidad del alfa tocoferol, el cual es un antioxidante potente. El estrés oxidativo (perooxidación lipídica) se ha propuesto como uno de los mecanismos fisiopatológicos en la esteatosis hepática, permitiendo la lesión de los hepatocitos y su apoptosis secundaria a la acumulación anormal de la grasa.[6] 14 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA El uso de NPT es una medida terapéutica que salva la vida de pacientes pediátricos que dependen de su uso para recibir aporte calórico y asegurar crecimiento; sin embargo, conlleva el riesgo de presentar insuficiencia hepática que pone en riesgo la vida. La hepatopatía asociada a NPT de uso prolongado se presenta en 40-60% de los pacientes pediátricos, a comparación de 15 – 40% de los adultos. La patogénesis es multifactorial; entre los factores identificados está el uso de lípidos IV y los fitoesteroles, contenidos en las emulsiones lipídicas derivadas de soya, los cuales disminuyen la secreción biliar. Estas emulsiones son ricas en omega 6; la mayor ingesta de omega 6 resulta en mayor producción de productos proinflamatorios, como factor de necrosis tumoral, factor nuclear- KB, IL-6, principalmente. Él ácido araquidónico, uno de los productos de la cascada de inflamación, es el sustrato clave para la síntesis de 2 series de prostaglandinas y tromboxanos, por la vía de la ciclooxigenasa, y de los leucotrienos vía la lipooxigenasa. El resultado es la quimiotaxis de células inflamatorias y la vasodilatación. Este mecanismo ha demostrado el papel de estas emulsiones en el desarrollo de PNALD. Existen varias indicaciones por las que se mantiene alimentación parenteral por más de 14 días en pacientes pediátricos, sin embargo no se establecido hasta ahora si existe una relación directa de las comorbilidades conel desarrollo de PNADL. Un ejemplo claro es la gastrosquisis, donde se presenta edema e inflamación intestinal y se asocia a un periodo prolongado de hipoperistalsis intestinal que retrasa la introducción de alimentación oral y obliga a largos periodos de NPT. El síndrome de intestino corto conlleva trastornos en la motilidad intestinal influido por varias hormonas intestinales. La enfermedad de Hirschsprung, la cual se considera un desorden de motilidad, se ha reportado como una comorbilidad que obliga al uso de largos periodos de NPT. Dentro de la evolución de estos pacientes, se han reportado múltiples factores que sumados al uso de NPT aumentan el riesgo de desarrollar PNALD, como son vómito, diarrea, infecciones relacionadas al uso de catéter central, sepsis, alteraciones hidroelectrolíticas, entre otros, por lo que se deben de analizar junto con el tipo de emulsión lipídica que se usa en cada paciente para poder realizar un análisis multivariante. 15 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ¿Es el uso de una emulsión lipídica parenteral elaborada a base de mezcla de aceite de oliva (80%) y aceite de soja (20%), con menor contenido de ácido linoleico, en comparación con el uso de emulsiones a base de TCM 50% + TCL 50%, con mayor contenido de ácido linoleico, superior en la prevención de la colestasis como parte de la hepatopatía asociada a nutrición parenteral en pacientes del Hospital Infantil de México Federico Gómez? JUSTIFICACIÓN Dentro del estudio de la fisiopatología de la PNALD, el factor de riesgo más consistente es la duración de la NPT. De las intervenciones realizadas, la única eficaz es la transición hacia la alimentación enteral y la interrupción de la NPT. Dentro de los factores de riesgo para desarrollar PNALD, el más importante es el uso prolongado de NPT; otros incluyen peso bajo al nacimiento, prematurez, enterocolitis necrosante, malformaciones intestinales y cirugía gastrointestinal. Dentro de la fisiopatología, las emulsiones lipídicas y sus componentes utilizados en la NPT, se asocian al desarrollo de la PNALD. El daño asociado a la PNALD puede atenuarse a través de diferentes medidas, como es disminuir el aporte de carbohidratos, disminuir el aporte de lípidos, ciclar la NPT; sin embargo este trabajo está enfocado a la revisión del uso de diferentes emulsiones lipídicas, y la fisiopatología relacionada con los diferentes componentes de cada emulsión. Una maniobra terapéutica es el cambio de emulsión lipídica de soya a emulsión de oliva. Existen varias hipótesis que explican el mayor riesgo de desarrollar PNALD con el uso de emulsión lipídica a base de soya. Una de ellas es su alto contenido de ácidos grasos poliinsaturados omega 6, con sus productos proiinflamatorios. Un argumento a favor de esta hipótesis es el uso exitoso en la reversión del daño de la PNALD, con el uso de la preparación lipídica a base de aceite de pescado, el cual cuenta con alto contenido de ácidos grasos poliinsaturados omega 3m, en la reversión del daño de la PNALD. Otro mecanismo propuesto del riesgo asociado al aceite de soya es por el efecto tóxico de los fitoesteroles. El aceite de oliva contiene menor cantidad de éstos. El ácido graso más abundante en el aceite de olive es el ácido graso monoinsaturado omega-9 (oleico), el cual presenta menor efecto inflamatorio comparado con el aceite de soya. Otra ventaja 16 del uso del aceite de olive se debe a su alto contenido de un antioxidante natural, que es el alfa- tocoferol, el cual puede reducir el estrés oxidativo asociado a la peroxidación lipídica. Este argumento es motivo de futuros estudios, especialmente por su posible asociación con el desarrollo de la PNALD. OBJETIVOS OBJETIVO GENERAL Comparar el efecto de una emulsión lipídica con menor porcentaje de ácido linoleico (18%) constituida por aceite de oliva (80%) y aceite de soya (20%) con el uso de una emulsión con mayor porcentaje de ácido linoleico (24%) conformada por 50%TCL / 50% TCM, en el desarrollo de colestasis ( bilirrubina D >1) como manifestación de la PNALD. En población pediátrica, de 1 día a 5 años de edad, del Hospital Infantil de México Federico Gómez, en el periodo de octubre del 2013 a diciembre del 2014. OBJETIVOS SECUNDARIOS Describir los valores de los parámetros bioquímicos que integran la definición de hepatopatía asociada a NPT, antes de iniciar NPT, a los 7 y 14 días. Observar su evolución. Describir las comorbilidades de cada paciente por las que se indicó NPT, y analizar si tienen relación con el desarrollo de PNALD. Describir los efectos adversos que se presentaron durante su evolución y analizar si tienen relación con el desarrollo de PNALD. Describir dos factores que se consideran en la literatura como protectores para el desarrollo de PNALD, que son el inicio de alimentación enteral y el ciclar la NPT. Éstos se presentaron dentro de la evolución de algunos pacientes y se analiza si mantienen este comportamiento dentro del estudio. HIPÓTESIS El uso de una emulsión lipídica parenteral elaborada a base de mezcla de aceite de oliva (80%) y aceite de soja (20%), con menor contenido de ácido linoleico, en comparación con el uso de emulsiones a base de TCM 50% + TCL 50%, con mayor contenido de ácido linoleico, es superior en la prevención de la colestasis como parte de la hepatopatía asociada a nutrición parenteral en pacientes del Hospital Infantil de México Federico Gómez 17 MÉTODOS Se trata de un estudio retrolectivo, comparativo y de cohorte. Pacientes de 1 día a 5 años de edad, que reciben NPT por primera vez, sin hepatopatías, que va a recibir NPT de uso prolongado (> 14 días). Criterio de exclusión: diagnóstico de hepatitis infecciosa durante el periodo de seguimiento (14 días a 4 semanas). Criterio de eliminación: suspensión del uso de NPT antes de 14 días. PLAN DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO. 1. Se revisaron los expedientes de los pacientes que utilizaron nutrición parenteral por 15 días mínimo, en el periodo de octubre 2013 a diciembre 2014. 2. Se encontraron 24 pacientes, de los cuales 14 recibieron NPT con emulsión lipídica con 80% aceite de oliva y 20% aceite de soya, y 10 recibieron NPT con emulsión lipídica con 50% TCM y 50% TCL. Se reportaron los valores de las pruebas bioquímicas que se obtuvieron de cada paciente antes de iniciar la NPT (basales), a los 7 días y a los 14 días de iniciar la NPT. Estas pruebas comprenden niveles de bilirrubina total, directa, gamaglutamil transpeptidasa (GGT), transaminasas (ALT, AST). Se escogieron en base a la definición de PNALD (colestasis, movilización de transaminasas, elevación de GGT). 3. De los 24 pacientes se describieron las comorbilidades que los llevaron a usar NPT y los efectos adversos que se presentaron durante su seguimiento. 4. Se realizó estadística descriptiva: media, desviación estándar, frecuencia y porcentajes de las variables 5. A las variables cuantitativas con sesgo se realizó transformación base 10 a fin de normalizar las mismas 6. Análisis univariado: se realizó Chi2, T student . 7. Se realizó Prueba de ANOVA o Brown-Forsythe según la igualdad de las varianzas para comparaciones múltiples 8. Correlaciones bivariadas con Rho de Spearman 9. Análisis multivariado: Se realizó regresión logística Binaria 18 DEFINICIÓN OPERACIONAL DE VARIABLES Las definiciones operacionales, conceptuales y la clasificación de las variables del estudio se encuentran en la siguiente tabla : Variable Definición Conceptual Definición Operacional Tipo de Variable ID Identificador Consecutivo Nominal Edad Edad desde el nacimiento hasta la fecha de inicio de la NPT Número de días, meses o años Cuantitativa discreta Origen Lugar de nacimiento Estado nominal Sexo Género al que pertenece Femenino / masculino nominalPeso (Kg) Medición de peso Número Kg Cuantitativa Continua Talla (cms) Medición de estatura Número cms Cuantitativa Continua AST (Aspartato Amino Transferasa) Concentración de enzima en plasma IU/L Cuantitativa Continua ALT (Alanino Amino Transferasa) Concentración de enzima en plasma IU/L Cuantitativa Continua BD (Bilirrubina directa) Concentración de bilirrubina en plasma IU/L Cuantitativa Continua BI (Bilirrubina indirecta) Concentración de bilirrubina en plasma IU/L Cuantitativa Continua GGT Concentración de enzima en plasma IU/L Cuantitativa Continua Gastrosquisis Presencia o ausencia 0=ausencia,1=presencia Cualitativa Dicotómica Síndrome de intestino corto Presencia o ausencia 0=ausencia,1=presencia Cualitativa Dicotómica 19 Enterocolitis Presencia o ausencia 0=ausencia,1=presencia Cualitativa Dicotómica Malabsorción Presencia o ausencia 0=ausencia,1=presencia Cualitativa Dicotómica Fístula post quirúrgica Presencia o ausencia 0=ausencia,1=presencia Cualitativa Dicotómica Hipomotilidad Presencia o ausencia 0=ausencia,1=presencia Cualitativa Dicotómica Desorden de motilidad Presencia o ausencia 0=ausencia,1=presencia Cualitativa Dicotómica Derivación intestinal Presencia o ausencia 0=ausencia,1=presencia Cualitativa Dicotómica Desnutrición Presencia o ausencia 0=ausencia,1=presencia Cualitativa Dicotómica Obstrucción intestinal Presencia o ausencia 0=ausencia,1=presencia Cualitativa Dicotómica Infecciones Presencia o ausencia 0=ausencia,1=presencia Cualitativa Dicotómica Sepsis por Catéter venoso central Presencia o ausencia 0=ausencia,1=presencia Cualitativa Dicotómica Infección de vías urinarias Presencia o ausencia 0=ausencia,1=presencia Cualitativa Dicotómica Infección por virus hepatotropos Presencia o ausencia 0=ausencia,1=presencia Cualitativa Dicotómica Diarrea Presencia o ausencia 0=ausencia,1=presencia Cualitativa Dicotómica Vómito Presencia o ausencia 0=ausencia,1=presencia Cualitativa Dicotómica 20 Deshidratación Presencia o ausencia 0=ausencia,1=presencia Cualitativa Dicotómica Alteraciones hidroelectrolíticas Presencia o ausencia 0=ausencia,1=presencia Cualitativa Dicotómica Crisis convulsivas Presencia o ausencia 0=ausencia,1=presencia Cualitativa Dicotómica 21 RESULTADOS En el periodo comprendido entre octubre del 2013 y enero del 2015, se estudiaron 24 pacientes que utilizaron nutrición parenteral total con dos tipos diferentes de emulsiones lipídicas, por un periodo mínimo de 2 semanas; un grupo de 14 pacientes recibió Clinoleic (emulsión lipídica a base de 80% aceite de oliva y 20% aceite de soya), con 18% de ácido linoleico, y el otro grupo de 10 pacientes recibió Lipofundin (emulsión lipídica a base 50% TCM/ 50% TCL), con 24% de ácido linoleico. La relación masculino femenino fue de 1.4:1. De las comorbilidades que se estudiaron en esta población, las más reportadas fueron gastrosquisis, en 9/24 pacientes (37.5%), malabsorción en 8/24 pacientes (33.3%), hipomotilidad en 14/24 pacientes (58.3%), derivación intestinal 8/24 (33.3%), desnutrición 20/24 pacientes (83.3%), obstrucción intestinal 10/24 pacientes (41.6%). En cuanto a su lugar de origen, 11 proviene del Estado de México, 9 del Distrito Federal y 4 de provincia (Oaxaca, Puebla, Veracruz, Hidalgo). Se codificaron en base a la siguiente clave: Emulsión lipídica en base a 80% de aceite de oliva y 20% aceite de soya = LARGA (CLINOLEIC) ; emulsión lipídica en base a 50% TCM , 50% TCL = MEDIA (LIPOFUNDIN). Sección 1 Características Generales de la Población Tabla 3. Características generales de los pacientes y las comorbilidades reportadas en cada grupo. Clinoleic (Larga) N = 14 Lipofundin (Media) N = 10 Edad (días) media 394 218 Género(masculino/femenino) 8/6 6/4 Origen (Edo.Méx, D.F., provincia) 6/5/3 5/4/1 Peso (kg) media 5.06 4.99 SIC 4 2 Malabsorción 5 3 Fìstula post quirúrgica 4 0 Hipomotilidad gastrointestinal 9 5 Desorden de motilidad gastrointestinal 5 0 Desnutrición 12 8 22 Gastrosquisis 5 4 Obstrucción intestinal 6 4 SIC = síndrome de intestino corto Sección 2. Eventos de colestasis Tabla 4. Chi2 entre eventos de colestasis y tipo de emulsión lipídica Emulsión lipídica valor P Media Larga Colestasis dia 7 No 9 14 0.22 Si 1 0 Colestasis dia 14 No 8 14 0.081 Si 2 0 Hubo mayores eventos de colestasis en los pacientes con emulsión media, aunque por prueba de chi2 no alcanzó diferencia estadísticamente significativa entre grupos, sin embargo hay que considerar que son pocos pacientes. Se presentaron tres casos de colestasis dentro del grupo de Lipofundin, uno a los 7 días y dos a los 14 días; sin embargo donde se observó una elevación de la bilirrubina directa de forma temprana (7 días de inicio de la NPT) fue en el grupo de Clinoleic, sin que los niveles llegaran a rangos de colestasis. Este resultado se ve influido probablemente por la presencia de comorbilidades de cada paciente y los efectos secundarios que se desarrollaron durante los 14 días. Sección 3. Diferencia en la concentración de pruebas de función hepática entre el tipo de emulsión lipídica administrada. En ambos grupos se observó diferencia estadística entre los días de la concentración de bilirrubina directa y total; sin embargo sus valores nunca salieron del límite superior normal. No se encontró diferencia significativa entre los valores basales, 7 y 14 días al utilizar la emulsión Lipofundin. Sección 4 Comorbilidades de los pacientes que recibieron las dos presentaciones de emulsión Se puede observar que hubo mayores desórdenes de la motilidad en los pacientes que recibieron la emulsión Clinoleic, con respecto al Lipofundin (p= 0.03) así como una diferencia en la presencia de fístula postquirúrgica que alcanzó una significancia estadística marginal ( p= 0.064). 23 Grafico 1 Frecuencia de comorbilidades de los pacientes que recibieron los dos tipos de emulsión 24 Gráfico 2 Frecuencia de comorbilidades de los pacientes que recibieron los dos tipos de emulsión 25 Se encontró en la correlación de Spearman que el factor que tuvo correlación estadísticamente significativa con la presencia de colestasis al día 7 fue la desnutrición y se mantuvo en un valor marginal la hipomotilidad como comorbilidad asociada a colestasis en el día 14 r= 0.35 ( p= 0.087). Sin embargo en el análisis multivariado no se encontró ningún factor tanto para el desarrollo de colestasis a los 7 ni a los 14 días. Esto por el tamaño de muestra que determinó falta de poder estadístico. Sección 5. Intervenciones sobre la alimentación, que se realizaron durante el seguimiento. Se evaluó como factores que pudieran atenuar la aparición de colestasis el inicio de la alimentación enteral y el ciclado de la alimentación parenteral. Aunque no alcanzamos poder estadístico por el tamaño de muestra, si observamos una correlación tendiente hacia la protección. Sección 6. Complicaciones asociadas a la administración de emulsión lipídica En ambos grupos se presentaron a lo largo de 14 días, complicaciones asociadas al uso de catéter venoso central, a las distintas comorbilidades, y al tipo de emulsión lipídica que recibió el paciente. A pesar de que se observa una aparente mayor prevalencia de infecciones, sepsis por catéter venoso central, vómito y alteraciones hidroelectrolíticas en los pacientes con emulsión lipídica larga, estas no alcanzaron significancia estadística en la prueba de Chi2. 26 Gráfico 3. Frecuencia de las complicaciones de la administración de emulsión lipídica Grafico 4. Frecuencia de las complicaciones de la administraciónde emulsión lipídica 0 2 4 6 8 10 12 14 No Si No Si No Si No Si Infecciones Sepsis por Catéter Venoso Central Infección de Vías Urinarias Infección por virus hepatotropos Emulsión Lipídica Media Emulsión Lipídica Larga 0 2 4 6 8 10 12 14 No Si No Si No Si No Si Vomito Deshidratación Alteraciones hidroelectrolíticas Crisis Convulsivas Emulsión Lipídica Media Emulsión Lipídica Larga 27 DISCUSIÓN En este estudio se revisó una serie de pacientes hospitalizados en diferentes salas del Hospital Infantil de México, que ameritaron manejo con nutrición parenteral por un periodo mínimo de 14 días, y que contaran con controles de laboratorio previo al inicio de la NPT, a los 7 y 14 días. Se dividieron los resultados en secciones, donde la primera describe las características generales de la población. Se estudiaron 24 pacientes que utilizaron nutrición parenteral total con dos tipos de diferentes de emulsiones lipídicas, por un periodo mínimo de 2 semanas; un grupo de 14 pacientes recibió Clinoleic (emulsión lipídica a base de 80% aceite de oliva y 20% aceite de soya, con 18% de ácido linoleico, y el otro grupo de 10 pacientes recibió Lipofundin (emulsión lipídica a base 50% TCM/ 50% TCL, con 24% de ácido linoleico. De los 24 pacientes, se reportó una relación de 1.4:1 hombre- mujer. Tenemos una gran dispersión en la edad de los pacientes y en el peso, desde 1 día hasta 5 años. En cuanto a su lugar de origen, 11 proviene del Estado de México, 9 del Distrito Federal y 4 de provincia (Oaxaca, Puebla, Veracruz, Hidalgo). Se observa que no hubo diferencia estadística significativa entre el género y el tipo de presentación de emulsión lipídica. Así como a través de la prueba de t student, no hubo diferencia en la edad y peso entre los pacientes que recibieron emulsión Clinoleic (larga) vs Lipofundin (media). Pudimos observar que hubo más pacientes que recibieron Clinoleic (58.3%) que Lipofundin (41.7%). Se estudiaron los diagnósticos de cada paciente por los que ameritaron manejo con NPT prolongada, y que se traducen como comorbilidades. En la segunda sección se estudió la presencia de colestasis a los 7 y 14 días de haber iniciado la NPT. Hubo mayores eventos de colestasis en los pacientes con emulsión con mayor porcentaje de ácido linoleico (Lipofundin), aunque por prueba de chi2 no alcanzó diferencia estadísticamente significativa entre grupos, sin embargo hay que considerar que son pocos pacientes. Este resultado responde a nuestra pregunta de investigación, ya que demuestra que la emulsión lipídica con menor porcentaje de ácido linoleico ( Clinoleic) se relaciona con menores eventos de colestasis, y en esta serie de pacientes no se reportaron casos. De las comorbilidades que se estudiaron, las más reportadas fueron: gastrosquisis, en 9/24 pacientes (37.5%), malabsorción en 8/24 pacientes (33.3%), hipomotilidad en 14/24 pacientes (58.3%), derivación intestinal 8/24 (33.3%), desnutrición 20/24 pacientes (83.3%) y obstrucción intestinal 10/24 pacientes (41.6%). 28 En la sección 3 se analiza la diferencia en la concentración de pruebas de función hepática entre el tipo de emulsión lipídica administrada. En ambos grupos se observó diferencia estadística entre los días de la concentración de bilirrubina directa y total; sin embargo sus valores nunca salieron del límite superior normal. No se encontró diferencia significativa entre los valores basales, 7 y 14 días al utilizar la emulsión Media. En la sección 4, se comentan las comorbilidades de los pacientes que recibieron las dos presentaciones de emulsión, donde se puede observar que hubo mayores desórdenes de la motilidad en los pacientes que recibieron la emulsión larga con respecto a la media (p= 0.03) así como una diferencia en la presencia de fístula postquirúrgica que alcanzó una significancia estadística marginal ( p= 0.064). Se encontró en la correlación de Spearman que el factor que tuvo correlación estadísticamente significativa con la presencia de colestasis al día 7 fue la desnutrición y se mantuvo en un valor marginal la hipomotilidad como comorbilidad asociada a colestasis en el día 14 r= 0.35 ( p= 0.087). Sin embargo en el análisis multivariado (regresión logística binaria) no se encontró ningún factor tanto para el desarrollo de colestasis a los 7 ni a los 14 días. Esto por el tamaño de muestra que determinó falta de poder estadístico. Se observa en ambos modelos que no existe comorbilidades que puedan predecir el desarrollo de colestasis. La desnutrición se asocia pero no puedo dejarlo como factor predictor de colestasis. En la sección 5, donde se comentan las intervenciones sobre la alimentación, que se realizaron durante el seguimiento, las cuales con inicio concomitante de alimentación enteral y el inicio de ciclado de NPT. El ciclado permite realizar la administración de NPT de forma más fisiológica, por lo que influye sobre la aparición de la PNALD. Se evaluaron estos factores (el inicio de la alimentación enteral y el ciclado de la alimentación parenteral). Aunque no alcanzamos poder estadístico por el tamaño de muestra, si observamos una correlación tendiente hacia la protección. A pesar de que se observa una aparente mayor prevalencia de infecciones, sepsis por catéter venoso central, vómito y alteraciones hidroelectrolíticas en los pacientes con emulsión lipídica larga, estas no alcanzaron significancia estadística en la prueba de Chi2. La única complicación que alcanzó significancia marginal, esto de 0.054 fueron los eventos de diarrea siendo mayores en los pacientes que recibieron lipofundin (Media) . 29 CONCLUSIONES La nutrición parenteral es una estrategia terapéutica que ha salvado la vida en numerosos pacientes con insuficiencia intestinal. Sin embargo, el uso prolongado de NPT conlleva el riesgo de hepatopatía progresiva. La evidencia actual sobre la patogénesis de la hepatopatía asociada a la NPT (PNALD), involucra los componentes de los lípidos a base de soya, como son las concentraciones elevadas de fitoesteroles, abundantes ácidos grasos poliinsaturados omega-6, y la relativa deficiencia de alfa-tocoferol. Las estrategias terapéuticas actuales incluyen la reducción de la dosis de las emulsiones lipídicas a base de soya, y el uso alternativo de otras emulsiones lipídicas. En este estudio se comparó el desarrollo de colestasis y la elevación de transaminasas y GGT en dos grupos distintos, que recibieron emulsión lipídica Clinoleic y Lipofundin. Ambas emulsiones son las más utilizadas en este Instituto de Salud, y los resultados obtenidos apoyan, aunque no de forma significativa, lo que se reporta en la bibliografía actual; el uso de emulsiones con menor cantidad de omega 6 y fitoesteroles, conllevan menor desarrollo de PNALD. Es importante tomar en cuenta las nuevas emulsiones lipídicas, y continuar con estudios prospectivos para comparar el uso de las nuevas alternativas, ya que la NPT es una herramienta de la que muchos pacientes pediátricos dependen para sobrevivir. 30 LIMITACIONES DEL ESTUDIO El tamaño de la muestra. El poco tiempo de seguimiento. El diseño retrospectivo que depende de los datos consignados en el expediente en su momento. 31 Bibliografía: 1. Catherine J. Klein, et al, Parenteral Nutrition- Associated Conjugated Hyperbilirubinemia in Hospitalized Infants, Journal of the American Dietetic Association, vol 110, num 11. 1684-1695 p.p, 2010. 2. Ren, T., Cong, L; et al, Lipid emulsions in parenteral nutrition: current applications and future developments, vol 10, num 11, 1533-1549, 2013. 3. Savini, S.; D’Ascenzo, et al, The effect of 5 intravenous lipid emulsions on plasma phytosterols in preterm infantsreceiving parenteral nutrition: a randomized clinical trial, American Journal of Clinical Nutrition, vol 98, num 2, 312-320, 2013. 4. Teng, J.; et al, Impact of parenteral fat composition on cholestasis in preterm infants, vol 60, num 6, 702-709, 2015. 5. Douglas G. Burrin, et al, Impact of New- Generation Lipid Emulsions on Cellular Mechanisms of Parenteral Nutrition-Associated Liver Disease, American Society for Nutrition. Adv. Nutr. 5: 82-91, 2014. 6. Prathima Nandivada, et al, Treatment of Parenteral Nutrition- Associated Liver Disease: The Role of Lipid Emulsions, American Society for Nutrition. Adv. Nutr. 4: 711-717, 2013. 7. Paul W. Wales, MD, et al, A.S.P.E.N. Clinical Guidelines: Support of Pediatric Patients with Intestinal Failure at Risk of Parenteral Nutrition-Asscociated Liver Disease, Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, vol 38, num 5, 538-557, 2014. 8. Kirsten Buschmann, et al, The Olive-Based Lipid Clinoleic Blocks Leukocyte Recruitment and Improves Survival during Systemic Inflammation: A comparative in vivo study of Different Parenteral Lipid Emulsions, Hindawi Publishing Corporation Mediators of Inflammation, vol 2015, 11 pages. 9. Zi-Wei Xu and You Sheng Li, Pathogenesis and treatment of parenteral nutrition-associated liver disease, Review Article, Hepatobiliary Pancreat Dis Int, vol 11, no.6, 2012. 10. Catherine J. Klein, et al, Parenteral Nutrition-Associated Conjugated Hyperbilirubinemia in Hospitalized Infants, J Am Diet Assoc, 2010; 110: 1684-1695. 11. Angsten G, et al, Improved outcome in neonatal short bowel syndrome using parenteral fish oil in combination with omega 6/9 lipid emulsions. J Parenter Enteral Nutr. 2012; 36:587-95. 12. Karim C. et al, Phytosterols Promote Liver Injury and Kupffer Cell Activation in Parenteral Nutrition – Associated Liver Disease, Sci Transl Med. 2013 October 9;5 (206). Portada Índice Texto Conclusiones Bibliografía
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