Prevalência de ALK em Adenocarcinoma de Pulmão

•

Biológicas / Saúde

Estudiando Medicina

27/7/2022

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Medicina

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUNTÓNOMA DE MÉXICO

PREVALENCIA DE LA EXPRESIÓN DE ALK POR TÉCNICA DE
HIBRIDACIÓN IN SITU FLUORESCENTE (FISH) EN EL
ADENOCARCINOMA DE PULMÓN DEL CENTRO MÉDICO
NACIONAL 20 DE NOVIEMBRE DEL 1 DE DICIEMBRE DEL
2012 AL 31 DE DICIEMBRE DEL 2014.

TESIS

PARA OPTAR POR EL GRADO DE:

ESPECIALISTA EN ANATOMIA PATOLÓGICA

PRESENTA:
DR. DANIEL ANDRÉS DÍAZ ARREOLA
ASESOR:
DR. MOISÉS SALAMANCA GARCÍA
PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE ESPECIALIZACION Y
ASESOR DE TESIS DEL CENTRO MEDICO NACIONAL 20 DE
NOVIEMBRE

CUIDAD DE MÉXICO FEBRERO 2016

Margarita
Texto escrito a máquina
FACULTAD DE MEDICINA

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
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mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro,
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el
respectivo titular de los Derechos de Autor.

Agradecimientos

A mis padres y mi familia que me brindaron apoyo incondicional en momentos de
fortaleza y flaqueza.
A mis maestros de carrera y de vida.
A mis amigos por sus momentos de bromas, risas y consejos.
A mi Dios que nunca me abandono en los momentos de amargura.
Gracias a todos a los que encontré en este camino, les llevare por siempre.

Autorización de tesis
Prevalencia de la expresión de ALK por técnica de hibridación in situ Fluorescente
(FISH) en el adenocarcinoma de pulmón del centro médico nacional 20 de noviembre
del 1 de diciembre del 2012 al 31 de diciembre del 2014.

------------------------------------------------------------------------------
Dra. Aurea A. Erazo Valle Solís
Oncóloga Médica, Subdirectora de Enseñanza a Investigación

------------------------------------------------------------------------------
Dr. Moisés Salamanca García
Profesor Titular del Curso de Especialización de Anatomía Patológica
Asesor de tesis.

------------------------------------------------------------------------------
Dr. Daniel Andrés Díaz Arreola
Autor de la Tesis

Índice

Abreviaturas………………………………………….……………………..……….…..…….5
Resumen……………………………………………….……………………..………….…..….6
Antecedentes………………………………………….………..………………………….....8
Justificación……………………………………………….………………………….……….22
Hipótesis…………………………………………………….……………………….………….22
Objetivo general………….……………………………….……………………….………..22
Objetivos específicos…….……………………………….……………………………….22
Diseño de estudio ………….……………………………………………………….………23
Criterios de inclusión…….….……………………………………………………….……23
Criterios de exclusión…….….…………………………………………………………….23
Criterios de eliminación……..……………………………………………………………23
Definición operacional de variables…..…………………………………………….24
Material y métodos……………………………..………………………………………….25
Análisis estadístico……………………………….…………………………………………26
Resultados……………………………………………………………………………………...26
Discusión…………………………………………………………………………………………33
Conclusiones……………………………………………………………………..……………33
Bibliografía…………………………………………………………………………..…………34

Abreviaturas

ALK: cinasa del linfoma anaplásico
AMP: Asociación de Patología Molecular
ATS: Sociedad Torácica Americana
CAP: Colegio de Patólogos Americanos
CISH: hibridación in situ cromogénica
CPCP: cáncer de pulmón de células pequeñas
CPCNP: cáncer de pulmón de células no pequeñas
EBUS: ecografía endobronquial
EDTA: ácido etilendiaminotetraacético
EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico
EML4: proteína 4 asociada al microtúbulo del equinodermo
ERS: Sociedad Respiratoria Europea
ETOP: Plataforma Oncológica Torácica Europea
FDA: US Food and Drug Administration
FFPE: fijado en formol e incluido en parafina
FISH: hibridación in situ fluorescente
H&E: hematoxilina & eosina
HER2: factor de crecimiento epidérmico humano receptor 2
iAEP: polímero intercalado de anticuerpos mejorado
IASLC: Asociación Internacional para el Estudio de Cáncer de Pulmón
IHC: inmunohistoquímica
ISH: hibridación in situ
KIF5B: miembro de la familia cinesia 5B
NOS: no especificado
NGS: secuenciación de nueva generación
PAAF: Punción-aspiración con aguja fina
RET: proto-oncogenret
ROS1: ros oncogen 1
RT-PCR: retrotranscriptasa-reacción en cadena de la polimerasa
TKI: inhibidor de la tirosina cinasa
USE: ecografía transesofágica
V: variante

Resumen
Objetivo: identificar el gen ALK en el adenocarcinoma de pulmón, en los pacientes del centro
médico nacional, mediante estudios moleculares para conocer se relación en lo reportado
internacionalmente.
Material y métodos: se estudiaron 16 casos previamente diagnosticados con hematoxilina-
eosina como adenocarcinoma primario de pulmón, 3 de ellos comprobados con
inmunohistoquimica (TTF1 y citoquetatina 7). A todos ellos se les realizo FISH en búsqueda de
reordenamiento para el gen ALK en el cromosoma 2p23 con Vysis ALK Break Apart FISH Probe
Test. La evaluación se hizo mediante microscopia de luz. La información obtenida se analizó
mediante métodos estadísticos y se correlaciono con los datos reportados en la literatura.
Discusión
En el hospital centro médico nacional 20 de noviembre el número de casos reportados como
adenocarcinoma de pulmón es relativamente bajo en comparación de otras instituciones,
debido a que los pacientes son repartidos a diferentes hospitales pertenecientes al ISSSTE o a
otras instituciones, por lo cual el universo del problema tendrá una tendencia a no ser
representativo a nivel nacional.
Conclusiones
Nuestro universo no mostro ninguna expresión del gen ALK por lo que con el número de casos
y la expresión se correlaciona con lo reportado a nivel internacional.
Nuestras variables no se relacionan entre sí, aunque aún un predominio de los casos reportados
como adenocarcinoma lepidio mucinoso, en el género femenino.
Debemos disminuir los casos reportados como moderadamente diferenciados y no
especificados para que en estudios posteriores nuestras variables pudieran ser más específicas.

Summary

Objective: To identify the ALK gene in lung adenocarcinoma in patients in the national medical
center, using molecular studies to learn is related to international reports.

Methods: 16 cases previously diagnosed with hematoxylin-eosin as primary lung
adenocarcinoma, 3 of them tested with immunohistochemistry (TTF1 and citoquetatina 7) were
studied. All subjects underwent rearrangement FISH search for the ALK gene on chromosome
2p23 with Vysis ALK Break Apart FISH Probe Test. The evaluation was done by light microscopy.
The information obtained was analyzed by statistical methods and correlated with data reported
in the literature.

Discussion: In the National Medical Center November 20 hospital the number of cases reported
as adenocarcinoma of the lung is relatively low compared to other institutions, because patients
are distributed to different hospitals belonging to the ISSSTE or other institutions, so the
universe problem will have a tendency not to be nationally representative.

Conclusions: our universe did not show any expression of the ALK gene so with the number of
cases and expression correlates with that reported internationally. Our variables are not related
to each other, although still a predominance of cases reportedas mucinous adenocarcinoma
lepidic in the female gender. We must reduce cases reported as moderately differentiated and
unspecified subsequent studies for our variables could be more specific.

Antecedentes

El cáncer de pulmón representa la neoplasia maligna más frecuente en hombres a nivel mundial
y la cuarta causa de cáncer en mujeres, con más de 1 millón y 500 mil casos estimados por año,
respectivamente, mientras que en las muertes por cáncer es la principal causa en hombres y la
segunda en mujeres con 900 ml y 450 mil muertes. En México no existe un registro de casos de
cáncer en general, por lo que es difícil estimar su incidencia real; en el registro histológico de
neoplasias malignas en el 2003 se reportaron 6711 muertes por esta neoplasia, mientras que en
el registro hospitalario de 2000 al 2004 en el INCan se reportaron 578 casos de cáncer de pulmón
lo que represento solo el 3% de todos los pacientes atendidos en este instituto.1
La incidencia y la mortalidad en GLOBOCAN 2012, reporta un estimado de numero de 4945
defunciones en hombres y 2663 mujeres en el año 2012, en el 2015 se reportan 5284
defunciones en hombres y 3049 en mujeres, con una incidencia en hombres de 5471 casos, y
2968 casos en mujeres en el año 2012, siendo para el año 2015, 5844 casos nuevos en hombres
y 3408 casos nuevos en mujeres.
El INEGI reportó 74, 685 muertes por cáncer en el 2010 (13% de muertes) de las cuales 6,795
(9%) son por cáncer de pulmón, ubicándose en el primer lugar en nuestro país, siendo 68% de
estas muertes del género masculino. Los estados más afectados son: Baja California sur, Sinaloa,
sonora, Nuevo León, Tamaulipas, Nayarit, y Chihuahua. 2
A pesar de muchos años de investigación, el pronóstico de estos pacientes sigue siendo muy
pobre, con una supervivencia global a 5 años de sólo el 14%. Por desgracia a pesar de que en
etapas tempranas puede ser curable, el 70% de los casos se presentan en etapas avanzadas, y
el 30% que podrían ser susceptibles al tratamiento potencialmente curativo sólo la mitad podrán
ser curados. Más del 50% de los pacientes tratados con intento curativo tendrán una recaída de
la enfermedad en 2 años.
El carcinógeno más importante para el cáncer de pulmón es el cigarrillo y hay una vinculación
directa de hasta el 90% en hombres y el 85% en mujeres y el riego relativo para el cáncer de
pulmón es de 17,2 para hombres y 11.6 para las mujeres.3 El humo de cigarrillo está compuesto
por alrededor de 1000 sustancias, de las cuales 60 son carcinógenas, entre los más conocidos
están: nitrosaminas, benzopirenos, radioisótopos de radón. Todos ellos con la capacidad de
alterar el ADN, y contribuir al carcinogénesis.3
Las características del consumo del tabaco en relación al cáncer pulmonar consisten en: 1) inicio.
Amas temprano el inicio del consumo del tabaco más temprano la aparición. 2) manera de
consumo. El filtro reduce 20 a 40% de la incidencia versus aquellos que lo consumen sin filtro o
el empleo de pipa y puro. 3) duración/intensidad de consumo. Es el factos más importante, el
riesgo se vuelve exponencial con la duración (meses, años), en comparación con la intensidad
(10, 20, ˃20cigarros día) de consumo, el cual es de tipo lineal al año.2
No obstante, de todas las personas que consumen tabaco, únicamente entre el 10 a 20% acaban
desarrollando cáncer de pulmón. Esto sugiere la existencia de variaciones genéticas
interindividuales de susceptibilidad y de predisposición, ya que entre familiares directos se ha
encontrado un riesgo superior de padecer esta enfermedad (Gorlova et al.,2006; Matakidou et
al2005; Schwartz et al., 1996). 4

El modelo de progresión de Hecht, descrito en 1999, está basado en el concepto general de
progresión tumoral donde un componente especifico (carcinógeno) que modifica la estructura
celular de DNA, genera una respuesta de defensa por parte del organismo de repetición durante
años hasta que dicho mecanismo se vuelve contra el huésped (carcinogénesis). La mayoría de
carcinógenos del tabaco (la mayoría) son sustrato para P450, glutatión transferasa que
detoxifica y excreta. Durante este proceso algunos compuestos que reaccionan con el ADN
forman aductos de ADN, si los aductos persisten provocan que las polimerasas durante la
replicación de ADN inserte bases equivocadas y provoquen mutaciones permanentes. Existe una
variación genética (susceptibilidad) en las enzimas metabolizantes de carcinógenos, glutatión
transferasa y c P450, que definen la resistencia del organismo a la progresión del cáncer del
pulmón.2
Dentro de los cambios moleculares se encuentra en primer lugar la perdida de alelo 3p, que es
el cambio más temprano en la carcinogénesis presente en el 96% del cáncer de pulmón y 78%
de las lesiones pre neoplásicas. El p53 (17p13) “guardián del genoma” determina reparación o
apoptosis, puedes estar indirectamente inactivado. El 6% de los carcinomas de células no
pequeñas muestra la amplificación de MDM2 que degrada el p53. 40% de los carcinomas de
células pequeñas muestran pérdida de p14 que inhibe MDM2 y no p 53. P16/RB, inhibidor de
CDKs, si se pierde las CDKs fosforilan RB y lo inactivan, perdiendo su función supresora. La
metilación de p16 es un evento pre neoplásico frecuente. La mutación /perdida del alelo RB está
presente en el 90% de los carcinomas de células pequeñas y 15 al 30% de los carcinomas de
células no pequeñas. 2
Embriología
El primordio del aparato respiratorio se reconoce ya en el embrión de tres semanas de edad
gestacional. Aparece como una evaginación endodérmica de la parte ventral del intestino
anterior. Se reconocen ocho fases del desarrollo del árbol broncopulmonar dentro de la edad
gestacional y postnatal:
Fase embrionaria 3 a 7 semanas de gestación. El divertículo respiratorio comunica con el
intestino anterior y ulteriormente queda separado del mismo por el tabique tráqueo-esofágico.
El primordio respiratorio crece hacia la región caudal y se separa definitivamente del intestino
anterior. Se forma un tubo mediano (tráquea), que se bifurca en evaginaciones laterales
llamadas yemas pulmonares. El brote derecho se divide en tres ramas y el izquierdo, en dos. Los
bronquios segmentarios se reconocen ya en la sexta semana y los subsegmentarios, en la
séptima. El mesodermo que rodea al árbol bronquial se diferencia en cartílago, musculo liso y
vasos sanguíneos. 5
Fase pseudoglandular 7 a 17 semanas de gestación. Hay bifurcación y capilarización de los
segmentos broncopulmonares. Se alcanza el número de generaciones bronquiales que se tiene
al nacimiento.5
Fase canalicular 17 a 27 semanas de gestación. Se reconoce la estructura acinar, delimitada por
mesénquima (tejido conjuntivo) más laxo. Se forman los bronquíolos respiratorios a partir de los
terminales y se completa también la capilarización.6
Fase sacular 28 a 36 semanas de gestación. Formación de los espacios aéreos transitorios,
depósitos de fibras elásticas en los futuros septos secundarios.5

Fase alveolar 36 semanas a 2 a 3 años de vida extrauterina. Se completa la formación del
sistema canalicular bronquíolo-alveolar. Se forman 6 a 7 generaciones de sacos alveolares, se
diferencian los neumocitos I, los que alcanzan estrecho contacto con los capilares de los tabiques
conjuntivos.6
Fase maduración microvascular 0 a 3 años de edad. Adelgazamiento de la pared interalveolar
fusión de la bicapa capilar a una singular.6
Fase hiperplasia activa de 0 a 3 años de edad. Aumenta el número de alvéolos poco cambio en
tamaño.6
Fase de hipertrofia de 3 a 8 años de edad. Aumento del tamaño alveolar, con un crecimiento
celular mayor al corporal. 6

Histología
El desarrollo posnatal del pulmón se caracteriza por la formación de conductos alveolares y de
alvéolos maduros. Al momento del nacimientose estima un número de 20 a 25 millones de
alvéolos y una superficie de intercambio gaseoso de 2,8 m2. En el adulto se calcula que existen
300 millones de alvéolos y unos 80 m2 de superficie de intercambio gaseoso.
Desde el punto de vista microscópico, excepto las cuerdas vocales que están recubiertas por
epitelio escamoso estratificado, todo el árbol respiratorio, incluyendo la laringe, la tráquea y los
bronquiolos estas tapizado por células epiteliales ciliadas seudoestratificadas, columnares altas,
mezcladas en las vías aéreas cartilaginosas con un gran grupo de células caliciformes secretoras
de moco. La mucosa bronquial también contiene células neuroendocrinas, que exhiben gránulos
de tipo neurosecretor y contienen serotonina, calcitonina y péptido liberador de gastrina
(bombesina). Existen numerosas glándulas submucosas secretoras de moco dispersas por
paredes de la tráquea y los bronquios (pero no en los bronquiolos).
La estructura microscópica de las paredes alveolares (o septos alveolares) consta, desde la
sangre hasta el aire de los componentes siguientes:

- El endotelio capilar, que tapiza la red entretejida de capilares anastomosados.
- Una membrana basal y el tejido intersticial adyacente, que separan las células
endoteliales de las células epiteliales del tapizado alveolar. En las porciones finas del
tabique alveolar, las membranas basales del epitelio y el endotelio están fusionadas,
mientras que las porciones más gruesas se encuentras separadas por un espacio
intersticial (intersticio pulmonar), que contiene fibras elásticas finas, fascículos
pequeños de colágeno, unas pocas células intersticiales de tipo fibroblasto, células de
musculo liso, mastocitos, y rara vez, linfocitos y monocitos.
- El epitelio alveolar forma una capa continua con dos tipos de células principales:
neumocitos tipo I (o neumocitos membranosos), aplanados, similares a placas, que
cubren el 95% de la superficie alveolar, y neumocitos tipo II redondeados. Las células
tipo II son importantes por al menos dos razones: (1) constituyen la fuente de
surfactante pulmonar, contenido en cuerpos osmiofilicos, visibles con el microscopio
electrónico, y (2) son el principal tipo celular participante en la reparación del epitelio
alveolar, después de la destrucción de las células tipo I.

- Los macrófagos alveolares, adheridos de forma laxa a las células epiteliales o libres
dentro de los espacios alveolares, que proceden de los monocitos sanguíneos y
pertenecen al sistema fagocitico mononuclear. Estos macrófagos están llenos muchas
veces de partículas de carbón y otras sustancias fagocitadas.
- Las paredes alveolares no son macizas, sino que están perforadas por numerosos poros
de Kohn, que permiten el paso de bacterias y exudados entre alveolos adyacentes.7
Los principales tipos de células del epitelio de los bronquios y bronquiolos son: células basales,
células neuroendocrinas (tipo Kulchitsky), células ciliadas, células serosas, células de clara y
células caliciformes. Las células caliciformes y ciliadas disminuyen en número a medida que se
aproxima a los bronquiolos terminales, mientras que el número de células de clara aumenta
proporcionalmente. Las células de clara tienen una función secretora y representan las
principales células progenitoras después de una lesión bronquiolar. Se reconocen ya sea en
condiciones normales, reactivas o neoplásicas por la presencia de gránulos apicales secretores
que son Pas positivos y diastasa resistentes y tienen un aspecto ultra estructural denso. Las
células de tipo Kulchitsky son parte del sistema neuroendocrino difuso. Son numerosas en el
epitelio de los bronquios y los bronquiolos del feto y del recién nacido, pero muy escasas y
difíciles en el adulto. 8
Patología
A lo largo de los últimos años se ha observado una transición en los tipos histológicos del cáncer
de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), de una alta prevalencia del carcinoma epidermoide
hacia un predominio de adenocarcinomas. Esto en parte atribuido a las modificaciones que se
han hecho a los cigarros, con menos dosis de nicotina y la introducción de filtros, lo que
indirectamente provoca que se inhale más profundamente y se incremente el número de
cigarros, logrando que el humo alcance segmentos más distales del parénquima pulmonar. 1
El origen de estos tumores está en las células epiteliales de la vía aérea, sin embargo tienen un
comportamiento diferente entre los periféricos y centrales, y las variedades histológicas que
presentan. La clasificación histológica más usada es la descrita por la OMS en 2l 2004, dividiendo
el carcinoma de pulmón en: carcinoma de pulmón de células no pequeñas y células pequeñas,
debido a su comportamiento biológico diferente. La clasificación de la internacional Association
for the Study of Lung Cancer, descrita en el 2011, es la clasificación más reciente y específica
para los adenocarcinomas.
Clasificación de la organización mundial de la salud de los tumores de pulmón OMS-IASLC 2004
Lesiones preinvasoras
- Displasia escamosa (carcinoma insitu)
- Hiperplasia adenomatosa atípica
- Hiperplasia neuroendocrina pulmonar difusa idiopática
Carcinoma epidermoide
- Papilar
- De células clara
- De células pequeñas
- Basaloide
Carcinoma de células pequeñas

- Carcinoma de células pequeñas combinado (con otros tipos)
Adenocarcinoma
- Adenocarcinoma acinar
- Adenocarcinoma papilar
- Carcinoma bronquioalveolar
- CB mucinoso
- CB no mucinoso
- CB mixto mucinoso y no mucinoso o inderteminado
- Adenocarcinoma solido con secreción de moco
- Adenocarcinoma mixto
- Variantes de adenocarcinoma
-Tipo fetal bien diferenciado
- mucinoso (coloide)
- cistoadenocarcinoma mucinoso
- células al anillo de sello
- adenocarcinoma de células clara
Carcinoma de células grandes
- Carcinoma neuroendocrino de células grandes, combinado.
- Carcinoma basaloide
- Carcinoma parecido al linfoepitelioma
- Carcinoma de células claras
- Carcinoma de células grandes con fenotipo rabdoide
Carcinoma adenoescamoso
Carcinoma sarcomatoide
- Carcinoma pleomórfico
- Carcinoma fusiforme
- Carcinoma de células gigantes
- Carcinosarcoma
- Blastoma pulmonar
- Otros
Tumor carcinoide
- Carcinoide típico
- Carcinoide atípico
Carcinoma de tipo glándula salival
- Carcinoma mucoepidermoide
- Carcinoma adenoide quístico
- Carcinoma epitelial-mioepitelial
Tumores mesenquimales
- Hemangioendotelioma epiteloide
- Angiosarcoma
- Blastoma pleura-pumonar

- Condroma
- Tumor miofibroblástico congénito peribronquial
- Linfagiomatosis pulmonar difusa
- Tumor miofibroblástico inflamatorio
- Linfangioleiomiomatosis
- Sarcoma sinovial (monofásico y bifásico)
- Sarcoma de la arteria pulmonar
- Sarcoma de la vena pulmonar
Tumores linfoproliferativos
- Linfoma B marginal de tipo MALT
- Linfoma B difuso de células grandes
- Granulomatosis linfomatoide
- Histiocitosis de células de Langerhans
Miscelánea
- Hamartoma
- Hemangioma esclerosante
- Tumor de células clara
- Tumores de células germinales
-teratoma maduro
-teratoma inmaduro
-otros tumores de células germinales
- Timoma intrapulmonar
- Melanoma.
Dentro de los cambios más importantes realizados por la clasificación del adenocarcinoma de
pulmón por IASLC/ATS/ERS. Son:
- Lesiones pequeñas ≤3cm, adenocarcinomas solitarios con un crecimiento lepídico puro,
es recomendado el término de adenocarcinoma in situ. Tienen una sobrevida del 100%
con la lesión completamente resecado.
- Lesiones pequeñas ≤3cm, adenocarcinomas solitarios con un crecimiento
predominantemente lepídico y focos pequeños de invasión de 0.5cm o menos, se
recomienda el termino adenocarcinoma mínimamente invasiva. Tienen una sobrevida
cerca del 100% con resecciónde la lesión completa. La mayoría de los casos son no
mucinosos.
- Para los adenocarcinomas no mucinosos clasificados anteriormente como subtipo mixto
en el que el subtipo predomínate consistía del patrón bronquioloalveolar no mucinoso
se recomienda el uso del término de adenocarcinoma predominantemente lepídico.
- Para las biopsias pequeñas así como en citología, se recomienda en el carcinoma de
pulmón de células no pequeñas, clasificarlo siempre que sea posible en un tipo
específico ya sea adenocarcinoma o de células escamosas.
- El término de carcinoma pulmonar de células no pequeñas de patrón no específico
deberá utilizarse lo menos posible.

Clasificación del adenocarcinoma de pulmón (IASLC/ATS/ERS)

Cuadro clínico
La presentación de cuadro clínico se puede agrupar de la siguiente manera; 27% relacionado
con el tumor primario, 32% enfermedad metastasica, 10% asintomático, 34% inespecífico y 10 -
20% síndromes paraneopláscos.2
Manifestación de enfermedad localizada
- Tos: síntoma más común , pero solo el 2% de los pacientes lo refiere
- Hemoptisis
- Dolor: relacionado con invasión torácica
- Disnea: multifactorial, tumor, obstrucción, linfangitis, neumonía, broncoespasmo.
Manifestación de enfermedad localmente avanzada
- Disfonía. Representa un tumor generalmente irresecable.
- Parálisis del nervio frénico.
- Disfagia.
- Estridor
- Derrame pleural
- Derrame pericárdico.

Estatificación del TNM 7ª edición 2010

T (Tumor Primll rio)
• TX: Tu mor pri mari o Que no puede se r eva luado, o tu mor J)fobado por la existenda de
células tumora les mali gnas en esputo o lavados bronQuiales pe ro no "; sualizado por
métodos de imagen o broncos copia
• TO: Sin e";denda de tu mor J)fimari o
• Tis: Ca rd noma in situ
• T1 : Tu mor ~3 cm en su mayor di ámetro, rodeado por pulmón o pleura "; sceral, sin
e";denda broncos cópica de invas ión más J)foxi mal de l bronQuio lobar (es dedr: no hay
invas ión en el bronQuio J)fi ndpal)
'T1 ~ : Tumor ~2 cm en su mayor diámetro
' T1b: Tu mor >2cm pe ro ~3 cm en su mayor di ámetro
• T2:Tu mor >3cm pe ro ~1 cm en su mayor diámetro o tu mor con cualQuiera de las
siguientes ca rad ensti cas (Los tu mores T2 con estas ca ractensti cas se das inca rán
como T2a si su di ámetro es ~5em) : afecta aj bronQuio J)fi ndpa l, di stante 2 cm o más
de la carin a prin dpal; invade la pleura "; sceraj ; asodado con ateled as ia o neumon iTi s
obstru cti'l/a Que se extiende hasta la región hili ar pe ro no afecta al pu lmón entero
'T2~ : Tumor >3cm pe ro ~5 cm en su mayor di ámetro
' T21I: Tu mor >5em pe ro ~1 cm en su mayor di ámetro
• Tl: Tu mor> 1cm o de cua lQuier tamaño Que invada di red amente cualQuiera de las
siguientes estructuras : pared torádca (ind uyendo los tu mores de l sulcus supe ri or),
di afrag ma, ne"';o frénico, pleura mediasUn ica, pe ri ca rdi o pa ri etaj ; o un tu mor a menos
de 2 cm de la ca rin a J)fi ndpa l pe ro sin i nvadi ~ a ; o asodado a atelectas ia o neumoniti s
obstru cti'l/a de l pulmón entero o existenda de nódu lo{s) tu moral{es ) sepa rado{s) de l
tu mor J)fimari o, en su mismo lóbu lo
· n : Tu mor de cua lQuier tamaño Que invade cua lQuiera de las siguientes estructuras
mediastin o, coraron , grandes vasos , tráQuea , ne"';o recu rrente lann geo, esófago,
cue rpo ve ~e braj , carin a; o existenda de nódu lo{s) tu moral{es ) sepa rado{s) de l tu mor
J)fimari o, en un lóbu lo diferente de l pu lmón hom,"ateraj

Genotificación del cáncer de pulmón de células no pequeñas
En el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) representa aproximadamente el 75%,
de todos los tumores pulmonares. Los genes comúnmente mutados en esta neoplasia son: el
EGFR, el KRAS y EML-ALK. Las mutaciones en el EGFR y la fusión proteína de fusión EML-ALK,
confieren sensibilidad a los inhibidores de cinasa de tirosina (TKIs), mientas que las mutaciones
de KRAS, confieren resistencia a estos. La frecuencia de este tipo de mutaciones, varía en
diferentes grupos étnicos. Por este motivo en la actualidad surge el interés de llevar a cabo la
genotipificación de cada uno de los pacientes con CPCNP, con la finalidad de personalizar en
tratamiento de acuerdo con su fondo genético.10
El gen EGFR se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma 7 y codifica para una
proteina transmembranal, con un tamaño molecular aproximado de 170 kDa. Pertenece a una
familia de cuatro receptores de membrana, con actividad de cinasas de tirosina (TK): ErbB1
(EGFR, HER1), ErbB2 (HER2/neu), ErbB3 (HER3) and ErbB4 (HER4). Todos los miembros de esta
familia, presentan una estructura similar que consiste de tres regiones: una región extracelular,
donde se localiza el dominio de unión al ligando, una región transmembrana, donde se ancla a
la membrana plasmática y una región intracelular, donde se encuentra el dominio de TK.11

ALK en cáncer de pulmón

El ALK (anaplastic lymphoma kinase, CD 246, NBLCT3) es una proteína transmembrana de 1.620
aminoácidos que está formada por un dominio extracelular con un péptido señal aminoterminal,
un dominio intracelular con un segmento yuxtamembranoso que acoge el lugar de unión para
el substrato -1 del receptor de insulina y un dominio carboxiterminal. El ALK es un receptor
tirosina quinasa de la insulina y su función fisiológica sigue siendo poco clara. Este receptor fue
identifica do por primera vez como parte de la translocación t(2;5) asociada a la mayoría de los
linfomas anaplásicos y algunos otros linfomas no Hodgkinianos. Se ha puesto de manifiesto
reciente que varios tumores como el carcinoma de pulmón de células no pequeñas, activan la
señalización de ALK con diferentes parejas, dando lugar a proteínas que activan el dominio
quinasa ALK.11

El receptor se identificó por primera vez en 1994 como parte de la traslocación T (2;5) asociada
a la mayoría de los linfomas anaplásicos de células grandes4,5; su identidad se revelo gracias a
la creación de una proteína quimérica vía traslocacion entre cromosomas (2;5) (p23:q35), que
genero una proteína de fusión NPM (nucleofosmina)-ALK. Las características globales del
receptor no se conocieron hasta 1997 cuando se determinó que la región extracelular contiene
una combinación única de dominios conocidos como MAM (meprin, A5 protein and receptor
protein tyrosine phosphatase mu) y LDLa (low-density lipoprotein class A).13

En los mamíferos, incluyendo al hombre, se han encontrado diferentes ligandos capaces de
activar el desarrollo neural, la migración celular, la supervivencia, los re arreglos del cito
esqueleto y la angiogénesis vía ALK. Los más importantes son la pleiotropina (PTN), el OSF-1
(osteoblast specific factor-1), el HARP (heparin affinity regulatory peptide), el HBNF (heparin
binding neurotrophic factor) y la MK (midkine). El PTN y la MK son los más relevantes en el curso
de la evolución de múltiples especies y activan otras vías de señalización asociadas a la
transformación de las neoplasias, entre ellas el adenocarcinoma de pulmón, la cascada RPTP
(receptor protein tyrosine phosphatase), la N-sindecan, el LRP y las integrinas α4β1 y α6β1.

El ALK se expresa en el sistema nervioso de los seres humanos y en la musculatura visceral del
tracto gastrointestinal durante la embriogénesis, y en menor proporción después del
nacimiento. Estudios de inmunohistoquimica han encontrado reactividad leve en algunos
componentes del sistema nervioso (hipocampo y región parahipocampal), el intestino delgado
y la próstata.13

EML4 es una proteína citoplasmática involucrada en la formación de microtúbulos EML4-ALK es
una fusión de genes que surge de la inversión del brazo corto del cromosoma 2 que une los
exones 1-13 de EML4 a los exones 20-29 de ALK (esquema 2).11
Esquema 2
Representación esquemática del mecanismo de fusión de ALK con EML4: inversión
(2)(p21p23).La fusión resultante genera una inversión pequeña dentro del cromosoma 2p, lo cual conduce a
la expresión de la cadena tirosina.cinasa quimérica, que induce crecimiento constitutivos de las
células, por lo tanto la fusión EML4-ALK, posee actividad oncogénica tanto in vitro como in
vivo.11
Las alteraciones moleculares de ALK se pueden identificar por hibridación in situ fluorescente
(FISH), por inmunohistoquímica (IHQ), y por transcripción reversa de la reacción en cadena de

la polimerasa (RT-PCR). Actualmente el FISH es el procedimiento diagnóstico de referencia a
nivel clínico.12
En general, los pacientes con CPCNP avanzado que tienen traslocación de ALK tienden a ser
jóvenes con escasa o nula historia de tabaquismo (˂10 paquetes de cigarrillos al año). La mayoría
de los casos de los adenocarcinomas con producción de mucina, fundamentalmente
intracelular. La presencia de reordenamientos de ALK no suele coexistir con otras mutaciones
como las de EGFR y KRAS.
Subtipos histológicos del adenocarcinoma de pulmón,
Asociaciones moleculares y radiológicas.
Tipo histológico dominante Características moleculares Apariencia en TC. Vías genéticas asociadas.
No mucinoso.
AIS
MIA
TTF1 +(100%)
Mutación EGFR
No fumadores: 10-30%
Mutación KRAS
Fumadores: 10-30%
GGN. Nódulo segmento
sólido.
No conocido
Lepídico
(no mucinoso)
TTF1 (100%)
Mutación EGFR
No fumadores: 10-30%
Amplificación EGFR: 20-50%
Mutación KRAS
Fumadores: 10%
Mutación BRAF: 5%
Parte del nódulo sólido.
GGN o nódulo sólido.
Ciclo estimulador celular
bajo.
Alto wnt.
Papilar TTF1 + (90-100%)
Mutación EGFR: 10-30%
Amplificación EGFR: 20-50%
Mutación KRAS 3% (falta de
KRAS)
Mutación ERBB2: 3%
Mutación p53: 30%
Mutación BRAF: 5%
Nódulo sólido. Ciclo estimulador celular bajo
Alto EGFR
Alto Notch
Acinar TTF1+ o – KRAS en fumadores
(20%)
Mutación EGFR no
fumadores ˂ 10%
Amplificación de EGFR: 10%
Translocación EML4/ALK ˃5%
Mutación P53: 40%
Nódulo sólido Alto PDGR
Bajo EGFR
Angiogénesis baja.
Micropapilar Mutación KRAS 33%
Mutación EGFR 20%
No conocido No conocido

Mutación BRAF 20%
Sólido TTF1 70%
MUC1 positivo
Mutación KRAS fumadores
10-30%
Mutación EGFR no
fumadores 10 30%
Amplificación EGFR 20 50%.
Translocación EML4/ALK
˃5%
Mutación p53 : 50%
Mutación LRP1B
Mutación INHBA

Sólido Ciclo estimulador celular alto
Angiogénesis alto
Alto JAK-STAT
Bajo Notch
Adenocarcinoma mucinoso
invasivo
TTF1 (0-33% positivo)
Mutación KRAS -80%-100%
No hay mutación en EGFR
MUC5+ MUC6+ MUC 2+
Consolidación
Broncograma aéreo. Menos
frecuente GGN
No conocido

Diseño de la sonda FISH
La sonda de rotura ALK está originalmente diseñada mediante el marcaje de la región 3'
(telomérica) del punto de rotura con un fluorocromo y la región 5' (centromérica) con otro
fluorocromo distinto. Existen algunas variaciones entre los diferentes reactivos comerciales o
hechos a medida para las zonas genómicas específicas cubiertas por las sondas y los distintos
fluorocromos utilizados para el marcaje. En el kit desarrollado por Abbott Molecular, la región
3' (aproximadamente de 300 kb) se representa por una señal naranja (espectro naranja, a
menudo referido como rojo en la literatura debido a que la señal es detectada por el filtro de
interferencia en la longitud de onda roja), y la región 5' (aproximadamente de 442 kb) está
representada por una señal verde (espectro verde).12
Este conjunto de sonda fue aprobado como un ensayo de diagnóstico complementario para un
inhibidor de ALK por la FDA de EE.UU. y se utiliza comúnmente en todo el mundo.

Recomendaciones pre analíticas para la obtención de buenos resultados de las pruebas de
FISH

Los segmentos 3’ y 5’ están marcados con fluorocromos rojos y verdes. Muestra de carcinoma de pulmón de célula no pequeña que
evidencia de fisiones del color rojo y de las señales verdes que representan copias normales del ALK ( flechas amarillas), y las señales
de un solo color rojo y verde (flechas rojas y verdes) que indican una ruptura cromosómica.

Frecuencia de adenocarcinoma de pulmón de células no pequeñas ALK positivos
En México, poco se conoce sobre la frecuencia de la alteración genética de ALK algunos estudios
reportan frecuencias que oscilan de 3 a. 13%. Los estudios más importantes sobre esta
alteración se describen en la siguiente tabla:
Las separaciones de
señales de color rojo y
verde en más del 15 % de
las células de la muestra
analizada implican un
resultado positivo para el
gen de fusión dependiente
a ALK.

Terapia blanco molecular para adenocarcinoma de pulmón con alteración de ALK
Es un criterio de diagnóstico la determinación de EML4-ALK, para tomar decisiones respecto al
tratamiento quimio-terapeútico con inhibidores específicos. El inhibidor de la molécula de ALK
(PF-02341066-Crizotinib), ha mostrado tener buenos resultados en pacientes con cáncer de
pulmón positivo para la translocación ALK, los cuales conducen a la muerte celular vía apoptosis
in vitro y a la reducción del tumor in vivo. Los pacientes tratados con crizotinib presentan
respuestas alrededor de 57% y control de la enfermedad a seis meses del 72%. Sin embargo, al
igual que mutaciones de EGFR en T790R, confiere resistencia a ITK, se han descubierto
adquiridas mutaciones dentro del dominio cinasa del gen EML4-ALK, que confiere resistencia al
crizotinib.11

Justificación
En el Centro Médico Nacional “20 de Noviembre” se desconoce el número de tejidos de tumores
pulmonares (adenocarcinomas) que expresan el marcador ALK, por lo que se hace necesario
conocer su prevalencia, y otorgar una herramienta más dirigida a los oncólogos clínicos que
tratan este tipo de padecimientos ya que la expresión de este modifica el tratamiento.

Hipótesis
Los tejidos de pulmón diagnosticados con hematoxilina y eosina como adenocarcinoma de
pulmón expresaran mediante la técnica de hibridación in situ fluorescente para la expresión de
ALK una prevalencia similar a la reportada internacionalmente.

Objetivo general
Identificar la mutación del gen ALK en Adenocarcinoma pulmonar, mediante estudios
moleculares para conocer su relación en lo reportado a nivel internacional.

Objetivos específicos
Conocer el número de pacientes con adenocarcinoma pulmonar, que presenten la mutación
del gen ALK, en los meses comprendidos de 1 de diciembre 2012 a 31 diciembre de 2014.
Identificar la variedad histológica de adenocarcinoma pulmonar más frecuente en la que mutó
el gen ALK.
Identificar la variedad y grado histológico de adenocarcinoma pulmonar menos frecuente en la
que mutó el gen ALK.
Identificar la asociación de la expresión de ALK y el tabaquismo en los pacientes estudiados.

Diseño del estudio
Tipo de estudio
Se realizó un estudio, retrospectivo, transversal, observacional y descriptivo.
Población del estudio
Se realizará la búsqueda de biopsias y piezas quirúrgicas, en el periodo de tiempo comprendido
entre 01 diciembre 2012 a 31 Diciembre 2014, que tengan diagnósticos de adenocarcinoma de
pulmón y que además se les hayan realizado estudios genéticos de ALK en el servicio de
Anatomía Patológica del CMN 20 de Noviembre.
Universo de trabajo
Pacientes del CMN 20 de Noviembre con diagnóstico de adenocarcinoma pulmonar del 01 de
diciembre del año 2012 al 1 de diciembre del año 2014.
Criterios de inclusión
Biopsias y piezas quirúrgicas de pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma pulmonar, que
además se les haya realizado estudio genético de ALK.
Criterios de exclusión
Biopsias con diagnóstico de adenocarcinoma, que NO se les haya realizado estudio genético de
ALK.Criterios de eliminación
Bloque de parafina con tejido mal conservado o insuficiente.
Bloque de parafina inexistente o material incompleto.
Información incompleta del paciente en el expediente electrónico.
Pacientes sin vigencia en el expediente electrónico.

Descripción operacional de las variables
Variable independiente
Adenocarcinoma pulmonar.
-Definición conceptual: Tumor maligno compuesto por células epiteliales malignas.
-Definición operacional: Buscaremos la presencia de células neoplásicas organizadas en
glándulas, de adenocarcinoma pulmonar si cuenta con tinciones de inmunohistoquímica
positivas para TTF1 y CK7 principalmente. Además se indagará en el expediente clínico, sobre el
estadio de la enfermedad, siendo de importancia el estadio III, el cual corresponde a pacientes
con evidencia histopatológica de metástasis regionales y
VARIABLE CUALITATIVA NOMINAL, (PRESENTE/AUSENTE)
Variables dependientes
Mutación del gen ALK
-Definición conceptual: El ALK es un gen que codifica para una proteína implicada en la
señalización del receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (ALK) que es importante en la
proliferación celular, la angiogénesis, la migración, la supervivencia y la adhesión celular.
VARIABLE CUALITATIVA NOMINAL, PRESENTE/AUSENTE)
Edad
-Definición conceptual: tiempo transcurrido a partir del nacimiento de un individuo.
-Definición operacional: Mediante el estudio del expediente clínico de cada paciente, se
conocerá la edad de los mismos.
(VARIABLE CUANTITATIVA CONTINUA, AÑOS)
Sexo
-Definición conceptual: es un proceso de combinación y mezcla de rasgos genéticos a menudo
dando por resultado la especialización de organismos en variedades femenina y masculina.
-Definición operacional: Mediante el estudio del expediente clínico de cada paciente, se
conocerá el sexo de los mismos.
(VARIABLE CUALITATIVA NOMINAL, HOMBRE/MUJER)
Fumador
-Definición conceptual: fumador es una persona que ha fumado diariamente durante el último
mes cualquier cantidad incluso uno, o consumo de ≥10 cajetillas al año.
-Definición operacional: mediante el estudio del expediente clínico de cada paciente, se
designara como positivo o negativo.
(VARIABLE CUALITATIVA NOMINAL, POSITIVO/NEGATIVO)

http://es.wikipedia.org/wiki/Gen%C3%A9tica
http://es.wikipedia.org/wiki/Ser_vivo
http://es.wikipedia.org/wiki/Femenino
http://es.wikipedia.org/wiki/Masculino

Material y métodos
Se revisaran expedientes de los pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma pulmonar, del
archivo del servicio de Anatomía Patológica del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, del
periodo comprendido 01 de diciembre del 2012 a 31 diciembre 2014, que además se les realizó
estudio genético de ALK.
Se buscarán los bloques de parafina de los mismos correspondientes a biopsias o piezas
quirúrgicas tomadas durante el proceso quirúrgico, y sus respectivas laminillas teñidas con
Hematoxilina-Eosina y reacciones de histoquímica (TTF1 y CK7).
Evaluación de muestras:
Las muestras con tinción de hematoxilina y eosina serán evaluadas por un anatomopatólogo
experto en el área y un médico residente de tercer año de la especialidad de anatomía patológica
en microscopio de luz marca Carl Zeiss, de múltiples cabezas, modelo Axioskop, quienes
identificarán los casos de Adenocarcinoma pulmonar.
Una vez identificadas las laminillas con adenocarcinoma pulmonar, se realiza estudio molecular
para la identificación de la mutación ALK
Del expediente clínico de cada paciente se registraran las siguientes variables: edad, sexo,
fumador.
Sistema Análisis para la Traslocación
Abbott logró la aprobación oficial de una nueva herramienta de diagnóstico molecular para la
detección de reacomodos del gen ALK (kinasa de linfoma anaplásico) en pacientes que padecen
de cáncer pulmonar de células no pequeñas. La finalidad del nuevo sistema de diagnóstico es
identificar a los pacientes candidatos para tratamiento con crizotinib, Inhibidor del ALK recién
aprobado por la FDA para este tipo de casos de cáncer pulmonar. El nombre comercial de la
nueva herramienta de Abbott es: Vysis ALK Break Apart FISH Probe Test ®. Este nuevo ensayo –
cuyo nombre abreviado será Vysis ALK FISH Test – utiliza la tecnología de hibridización
fluorescente in situ de Abbott, y su función es detectar los reacomodos del gen ALK en el
cromosoma 2p23.

Análisis estadístico
Se utilizó el programa estadístico SPSS Statistics 22 para Windows. Se comprobó la normalidad
de la distribución de los valores de edad mediante la prueba de Kolmorogov Smirnov,
posteriormente la diferencia ente la edad de cada grupo se comprobó mediante la prueba
Kruskal Wallis y ANOVA según la distribución no normal y normal respectivamente. Para
contrastar las diferencias de las proporciones de cada diagnostico se utilizó prueba de Xi
cuadrada.

Resultados
Se recabaron 20 biopsias de pacientes con diagnostico histológico de adenocarcinoma primario
de pulmón uno de ellos por la comprobación diagnostica de mesotelioma por
inmunohistoquimica, otro con diagnóstico de adenocarcinoma metastásico, y dos casos por
material insuficiente.
Nueve de los pacientes correspondieron al género masculino y siete al género femenino
representando el 56.3% y 43.8 respectivamente (tabla y grafica 1). Con una media de edad de
64 años en ambos sexos (tabla 2).

Tabla 1. Distribución de los pacientes por género

Gráfica 1. Distribución de pacientes por género

Tabla 2. Distribución de la edad de los pacientes.

En la distribución de los pacientes por grupo de edad hubo un marcado de predominio en dos
grupos, colocándose la mayoría de los pacientes en el rango de 50 a 69 años (Tabla 3 gráfica 2).

Tabla 3. Distribución de los pacientes por grupo de edad.

Gráfica 2. Distribución de los pacientes por grupo de edad.
De la información tomada del expediente clínico electrónico, nueve de los pacientes eran
formadores ya sea activos o con historia de tabaquismo en alguna etapa de su vida
representando el 56.3%, siete de los pacientes no eran fumadores ni actual ni en ninguna etapa
de la vida representado el 53.8% (Tabla 4, gráfica 3).

Tabla 4. Número de pacientes con historia de tabaquismo.

Gráfica 3. Número de paciente con historia de tabaquismo según el expediente clínico.
De los dieciséis casos con diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón solo tres se confirmó con
inmunohistoquimica utilizando los anticuerpos de citoqueratina 7 y TTF1, representando solo
18.8% de los pacientes (tabla 5, gráfica 4).

Tabla 5. Número de pacientes con comprobación diagnostica con inmunohistoquimica.

Gráfica 4. Número de pacientes con comprobación diagnostica por inmunohistoquimica.

De acuerdo al reporte histopatológico de los 16 casos el predominio del tipo de adenocarcinoma
fue el lepídico representando el 43.8%, seguido del adenocarcinoma moderadamente
diferenciado con el 37.5%, y el no especificado con el 18.8%. Cabe mencionar que el diagnostico
reportado como adenocarcinoma bien diferenciado se consideró como patrón lepídico de la
nueva clasificación adenocarcinoma de pulmón 2011 (tabla 6, gráfica 5).

Tabla 6. Distribución de los pacientes en relación a su reporte histopatológico.

Gráfica 5. Distribución de los pacientes en relación a su reporte histopatológico

La totalidad de nuestros casos fue negativo para la traslocación del gen ALK mostrando
alteraciones variables de 0% al 8% de las células, por lo cual no son candidatos para la terapia
blanco para este marcador (tabla 7, gráfica 6).

Tabla 7. Frecuencia de casos negativos por FISH

Gráfica 6. Número de casos negativos para la traslocación de ALK por FISH

De acuerdo a nuestra relación de variablesnominales de tabaquismo, edad, y género con
diagnostico histopatológico no resultaron ser relacionadas entre sí (tabla 8, 9, 10).

Tabla 8. Relación de variables, diagnostico histológico y tabaquismo

Tabla 9. Relación de variables, diagnostico histológico y género

Tabla 10. Relación de variables, diagnostico histológico y grupo de edad.

Discusión
En el hospital centro médico nacional 20 de noviembre el número de casos reportados como
adenocarcinoma de pulmón es relativamente bajo en comparación de otras instituciones,
debido a que los pacientes son repartidos a diferentes hospitales pertenecientes al ISSSTE o a
otras instituciones, por lo cual el universo del problema tendrá una tendencia a no ser
representativo a nivel nacional, sin embargo la finalidad de la tesis es mostrar la prevalencia de
adenocarcinoma de pulmón junto con las nuevas técnicas moleculares como FISH en búsqueda
de recientes traslocaciones genéticas en este caso ALK, para dar un mejor panorama de la
tendencia que tiene México. Se deberá también detallar los diagnósticos y disminuir los casos
reportados como adenocarcinoma poco diferenciado o moderadamente diferenciado y
colocarlos en los patrones de las clasificaciones vigentes con la finalidad de no tener sesgos
importantes en la frecuencia.

Conclusiones
Nuestro universo no mostro ninguna expresión del gen ALK por lo que con el número de casos
y la expresión se correlaciona con lo reportado a nivel internacional.
Nuestras variables no se relacionan entre sí, aunque aún un predominio de los casos reportados
como adenocarcinoma lepidio mucinoso, en el género femenino.
Debemos disminuir los casos reportados como moderadamente diferenciados y no
especificados para que en estudios posteriores nuestras variables pudieran ser más específicas.
Las variables de género, edad y tabaquismo no se relacionaron con el diagnostico
histopatológico. Los pacientes con género masculino en relación con el género femenino fueron
escasamente mayores mostrando la tendencia a lo reportado internacionalmente.

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Portada
Índice
Resumen
Justificación Hipótesis Objetivo General
Diseño de Estudio
Descripción Operacional de las Variables
Material y Métodos
Análisis estadístico Resultados
Discusión Conclusiones
Bibliografía