Analisis-de-la-transferencia-vertical-de-la-infeccion-congenita-por-citomegalovirus-en-la-unidad-de-cuidados-intensivos-neonatales

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Biológicas / Saúde

Estudiando Medicina

28/7/2022

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Medicina

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE MEDICINA
DIVISiÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO
HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ
ANÁLISIS DE LA TRANSFERENCIA VERTICAL DE LA
INFECCiÓN CONGÉNITA POR CITOMEGALOVIRUS EN LA UNIDAD DE
CUIDADOS INTENSIVOS NEONATALES
T E S I S
PARA OBTENER El TíTULO DE
ESPECIALISTA EN:
NEONATOLOGíA
P R E S E N T A
DRA. SUSANA OLIVERA HERNÁNDEZ
DIRECTOR DE TESIS:
DRA. DINA VlllANUEVA GARCíA
ASESOR DE TESIS:
D EN c. JOSÉ AREllANO GALlNDO
Febrero 2015

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
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PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL

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mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro,
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respectivo titular de los Derechos de Autor.

DRA. REBECA GÓMEZ-CHICO VELASCO
DIRECTORA DE ENSEÑANZA Y DESARROLLO ACADEMICO
DRA. DINA VILLANUEVA GARCIA
DIRECTOR DE TESIS
JEFE DE SERVICIOS. DEPARTAMENTO DE NEONATOLOGíA
DR. JaSE ARELLANO GALlNDO
ASESOR DE TESIS

DEDICATORIA

A MI FAMILIA
Por enseñarme que el trabajo y la unidad son básicos para la vida.

A LA VIDA

A MIS ASESORES
Dra. Dina Villanueva García
Dr. José Arellano Galindo
Por su apoyo incondicional durante la realización del mismo.

A MIS TIOS
Alicia Juárez y Miguel Herrera, por el gran apoyo desinteresado que me brindaron durante la
realización de la especialidad.

INDICE
DEDICATORIAS………………………………………………………………………………………………….3
INTRODUCCIÓN………………………………………………………………………………………………..4
MARCO TEÓRICO……………………………………………………………………………………………..4
ANTECEDENTES………………………………………………………………………………………………..6
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA…………………………………………………………………….7
PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN………………………………………………………………………..7
JUSTIFICACIÓN…………………………………………………………………………………………………7
OBJETIVOS……………………………………………………………………………………………………….7
HIPÓTESIS…………………………………………………………………………………………………………8
MATERIAL Y MÉTODOS…………………………………………………………………………..... …….8
PLAN DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO……………………………………………………………………..10
DESCRIPCIÓN DE VARIABLES…………………………………………………………………………..11
RESULTADOS……………………………………………………………………………………………….….12
DISCUSIÓN……………………………………………………………………………………………………..14
CONCLUSIÓN………………………………………………………………………………………………....17
CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES……………………………………………………………………18
BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………………………………………..……19
LIMITACION DEL ESTUDIO……………..………………………………………………………………21
ANEXOS…………………………………………………………………………………………………………22

TITULO.
ANÁLISIS DE LA TRANSFERENCIA VERTICAL DE LA INFECCIÓN CONGÉNITA POR CITOMEGALOVIRUS
EN LA UNIDAD DE CUIDADOS INTENSIVOS NEONATALES
INTRODUCCIÓN:
La infección por citomegalovirus (CMV) es una enfermedad humana endémica. Es un virus
desoxirribonucleico de doble cadena, miembro de la familia herpesviridae (1), su cápside es
icosahédrica y está envuelta en una membrana lipídica de origen celular en la que se insertan
varios complejos glucoproteicos como gB, gN y gO. Estas glucoproteínas cumplen varias funciones
en el ataque y reconocimiento durante la infección a la célula huésped (9). Tejidos como células
epiteliales, endoteliales y fibroblastos son el blanco en una infección por CMV, aunque tejidos
como neuronas, retina, hepatocitos pueden ser también infectados (2). La prevalencia mundial
va de 40-80% en países industrializadas y de hasta 83-100% en los países no industrializados. La
seroprevalencia de la infección se incrementa con la edad en los diferentes grupos etarios y es
variable en función de la condición étnica, geográfica y socioeconómica (1).
CMV es comúnmente trasmitido por contacto directo humano, transfusiones sanguíneas,
trasplante de órganos, secreciones orofaríngeas, cervicales y vaginales, orina, esperma, leche
materna, lagrimas, sangre y en menor porcentaje a través de actividad sexual. Las mujeres
embarazadas son las más susceptibles a la infección y pueden trasmitir el virus al feto vía
placentaria (1).
MARCO TEÓRICO
EPIDEMIOLOGÍA
CMV es la infección congénita (IC) más comúnmente reportada con cifras de 0.64% - 2.3% de
todos los recién nacidos vivos. La infección congénita por CMV puede ocurrir como resultado de
una infección primaria materna, por reactivación o reinfección materna. Cada año
aproximadamente 1-7% de las mujeres embarazadas contraen una primoinfección por CMV en
Estados Unidos de América (1), que a su vez es asociada con riesgo de enfermedad congénita
sintomática (6).
Aproximadamente 10-15% de los recién nacidos (RN) infectados congénitamente son sintomáticos
al nacimiento y de estos la mortalidad perinatal tiene una frecuencia del 10%, y 70-80% de los
niños que sobreviven presentan secuelas neurológicas mayores como: (microcefalia,
corriorretinitis, ventriculomegalia, calcificaciones intracraneales, encefalitis, crisis convulsivas).
El 85-95% de los RN con IC cursan asintomáticos al nacimiento; 8-15% pueden sufrir discapacidad
psicomotora o neurosensorial a largo plazo (1).

En cuanto a los reportes de IC en recién nacidos prematuros (RNP) estos varían desde 2.1% en
Brasil hasta 1.5% en Canadá, sin embargo la infección perinatal (IP) en recién nacidos prematuros
se considera más frecuente oscilando en valores de 12% en Inglaterra, y 22% en Brasil (3).
Se cree que esta susceptibilidad es debido a que los RNP de muy bajo peso tienen un sistema
inmunitario inmaduro además de que no reciben la transferencia de inmunoglobulinas maternas
en un periodo completo ya que ésta inicia a las 28 semanas, presentándose, el parto en estos, en
un periodo inmediatamente posterior al inicio de esta transferencia , además de esto la incidencia
de infección perinatal por CMV se encuentra altamente relacionada al grado de seroprevalencia
materna, el cual a su vez es afectado por el estado socioeconómico, edad, paridad y contacto
sexual precoz (3).
La IC por citomegalovirus puede contribuir a los nacimientos pretérmino aunque no se tiene una
cifra precisa (3). La frecuencia de IC por citomegalovirus es similar en recién nacidos pretérmino y
de término, hijos de madres con alta seropositividad (4).
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS:
La enfermedad sintomática al nacimiento está caracterizada por: restricción en el crecimiento
intrauterino, microcefalia (marcador de mal pronóstico neurológico), corriorretinitis,
ventriculomegalia, calcificaciones intracraneales, encefalitis, crisis convulsivas, neumonitis,
neumonía intersticial, hepatoesplenomegalia, hepatitis, ictericia, cambios hematológicos que
incluyen trombocitopenia, neutropenia y linfocitosis con linfocitos atípicos, anemia y petequias
(2, 4, 5). No se ha encontrado diferencia significativa en la sintomatología de neonatos pretérmino
y de término.
El diagnostico neonatal se realiza por medio de la prueba de reacción en cadena de la polimerasa
(PCR) en muestra de orina, tomada en los primeros 21 días de vida cuando se sospecha infección
congénita y después de tres semanas cuando se busca infección perinatal respectivamente.
Se debe detectar el estado serológico materno antes del embarazo y en etapas tempranas del
mismo, y hacer de su conocimiento el riesgo de infección primaria a la madre, así como
proporcionar medidas de higiene para su prevención. El tamiz prenatal a todas las mujeres
embarazadas debe ser una estrategia de prevención temprana(1). La segunda medida a
considerar en el RN es un tamiz al nacimiento, para identificar a los RN infectados asintomáticos.
Este tamiz puede ser con gotas de sangre seca en tarjetas de Guthrie. Estudios demostraron la
identificación de especímenes de CMV en saliva en un 14.6% de RN con infección congénita (8).
Actualmente el tratamiento con ganciclovir intravenoso está indicado en infección sintomática,
ponderando riesgo/beneficio por los efectos adversos (2).

ANTECEDENTES
Citomegalovirus. Enfermedad humana endémica. Infección congénita más comúnmente reportada
de 0.64% - 2.3% RNV. Infección primaria, reactivación o reinfección materna. Frecuencia de
nacimientos pretérmino continua siendo alta, entre un rango de 4-12%, dependiendo de varios
factores de riesgo. La pobreza está bien reconocida como uno de estos factores. En México la
población es económicamente heterogénea, y la seropositividad puede variar de acuerdo con el
grupo de población analizado.
La incidencia de la infección congénita en México es conocida sólo por un estudio realizado en San
Luís Potosí y ésta fue reportada de un 0.89%, en recién nacidos a término (10), sin embargo datos
en recién nacidos prematuros no existen, en nuestra población.

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
No existen estudios que proporcionen información, acerca de la transferencia vertical en la
población mexicana y que influencia puede tener en el riesgo de desarrollo de secuelas a largo
plazo.
PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN:
¿Es frecuente la transferencia vertical de la infección por citomegalovirus en madres con virolactia
positiva en un grupo de pacientes de una unidad de cuidados intensivos con nacimientos en el
mismo hospital?
JUSTIFICACIÓN
El 10-15% de los recién nacidos con infección congénita por citomegalovirus son sintomáticos al
nacer, con mortalidad perinatal del 10% y 70-80% de los que sobreviven presentan secuelas
neurológicas graves.
Entre el 85-95% de los recién nacidos con infección congénita cursan asintomáticos al nacer, el 8-
15% presentan discapacidad psicomotora o neurosensorial a largo plazo.
En México el comportamiento clínico no ha sido ampliamente estudiado.

OBJETIVOS.
OBJETIVO GENERAL
Caracterizar la infección por citomegalovirus en madres y los hijos de estas durante el primer mes
de vida y el primer mes de lactación.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Describir la frecuencia de transmisión vertical de la infección por citomegalovirus en madres con
virolactia positiva en la unidad de cuidados intensivos neonatales.
Describir la seroprevalencia de la infección por citomegalovirus en madres durante el puerperio y
el primer mes de lactación.

HIPÓTESIS
Es frecuente la transferencia vertical de la infección por citomegalovirus en madres con virolactia
positiva.
METODOLOGÍA:
Diseño del estudio:
Estudio observacional prospectivo longitudinal, realizado de 2009 a 2011 en la unidad de cuidados
intensivos neonatales del hospital de la Mujer, en colaboración con laboratorio de virología del
Hospital Infantil de México Federico Gómez y hospitalización del departamento de neonatologia
del mismo hospital. Se realizó una hoja de captación de datos, (se anexa).
Previa aceptación de participar en el estudio de la madre y su hijo y firma de carta de
consentimiento (se anexa) se procedió a la toma de las siguientes muestras:
Se obtuvo muestras de lavado bucal y 4-5 gotas de sangre en papel filtro proveniente de los
pacientes neonatos y 5 ml de leche y 5 ml de sangre de las madres
Todas las muestras se enviaron al Laboratorio de Virología del Hospital Infantil de México con el
Dr. José Arellano Galindo para su procesamiento.
Muestreo de saliva
Las muestras de saliva se obtuvieron por lo menos 2horas antes a que el RN fuese amamantado
usando un hisopo estéril que consiste en un aplicador redondeado de 99 mm de ancho con punta
de algodón y un aplicador de 15 cm de largo (esponja estéril, Biológica ®, Brasil) esterilizado por
radiación gamma sin adicionar productos químicos. Se verifico la no evidencia de la presencia de
inhibidores en este dispositivo por medio de análisis de muestras de control positivo después de
que se colocó en contacto con el dispositivo y el medio de transporte. Para las muestras de saliva,
el hisopo se colocó suavemente en la superficie interior de la mejilla del bebé y se dejó allí durante
aproximadamente 1 min hasta que el aplicador se empapó y después se transfirió a un tubo estéril
que contenía 1 ml de medio de cultivo (MEM, Gibco, EE.UU.). El hisopo permaneció en el interior
del tubo cubierto durante 1 hora y entonces el fluido se liberó desde el aplicador. Los primeros
pasos para el procesamiento de muestras de PCR fueron centrifugación y calentamiento a 95 ◦ C
durante 6 min. Todas las muestras se analizaron por PCR en dos etapas (Yamamoto et al., 2001).
Se utilizarón los primeros externos MIE-4 y 5-MIE (Demmler et al., 1988) y los primeros internos-1
IE y el IE (Nogueira et al., 2000).

Detección de DNAaemia de CMV
Infección activa fue definida como la detección de ácido desoxirribonucleico (DNA) viral en sangre
por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El DNA fue extraído de leucocitos, plasma y orina
con el método modificado de fenol-cloroformo a partir de 300microlitros del medio de transporte
de la saliva y de sangre absorbida en papel filtro (dos círculos de 0.5cm), como se describe
previamente (15).
La amplificación del DNA fue realizado usando los oligonucleótidos dirigidos al cuarto exón de la
región J de la secuencia del gen IE1 obtenido. Los oligonucleótidos fueron IEP4C y IEP4D para la
primera reacción IEP4A, IEP4B para la segunda reacción.
SEROLOGIA MATERNA:
La serología IgG para CMV fue evaluada para las madres en la fase puerperal, con el objetivo de
conocer el status materno.
Genotipificación
La genotipificación fue realizada usando el método anidado de reacción en cadena de polimerasa
que ya fue descrito con extracción de DNA obtenido de leucocitos en un estudio previo
longitudinal de 30 pacientes de edades de 1-17 años, sometidos a trasplante alógenico de medula
ósea en el Hospital Infantil de México y Centro Médico Nacional la Raza, IMSS. Para la PCR, la
muestra fue una mezcla de 1X PCR buffer (Roche, Manneheim, Germany), 2.5mMMgCl2, 200µM
de dNTPs (Promega), 1 U Polimerasa Taq, 25Pmol de cada oligonucleótido (CMVQ + CMVQ-), y 1µ
de DNA de los leucocitos. La amplificación de la reacción fue realizada en un anidado del sistema
múltiple de PCR usando Gene Amp PCR System 2400 termociclador (AppliedBiosystems). Para la
primera ronda, el seguimiento de la muestra fue usando: una desnaturalización a 91° por 4
minutos seguido de 35 ciclados a 91° por minuto, 57° por 45 s, y 72° por 45 s, con una extensión
final a 72° por 10 min. La segunda ronda fue realizada con 25pmol en sentido de la primera para
cada genotipo especifico (CMV GT1 + CMVGT2 + CMVGT3 + CMVGT4 + CMVGT5+) y 25Pmol del
oligonucleótido antisentido (CMVQ2-), 1µ del producto de la primera amplificación, y la misma
concentración de los otros reactantes. La amplificación fue realizada bajo las mismas condiciones
en la primera ronda excepto que la temperatura de los primeros pasos de alineación en cada ciclo
fue de 59°. La cepa CMV AD169 (gB2 genotipo) fue usada como PCR de amplificación de control.
La frecuencia de cada genotipo y el intervalo de confianza del 95% fueron obtenidos y
comparados con nuestros resultados de otros estudios.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Todas las madres y sus recién nacidos menores de 37 semanas de gestación, que acepten
participar en el estudio previa carta de consentimiento informado, HIM 2009 040 Y HIM 2009 001.
Se incluyeron a los neonatoscon riesgo de desarrollar síndrome de dificultad respiratoria, sepsis y
asfixia perinatal.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:
Todos los Madres que no deseen participar en el estudio.
Neonatos hijos de madres con enfermedades crónicas degenerativas, o portadoras del virus de la
inmunodeficiencia humana.

PLAN DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Las variables cuantitativas son presentadas como una medición de tendencias centrales, como
una media o mediana para la población. La proporción de la prevalencia fue calculada por grupo
de edad. Los grupos de referencia fueron en el rango de 39-43 años; el intervalo de confianza (IC)
fue obtenido (95% IC). El análisis fue hecho con EPIDAT (Organización Panamericana de la Salud,
V3.0, 2003, Xunta de Galicia)

DESCRIPCIÓN DE VARIABLES:
Madre. Mujer que ha decidido procrear una familia. Escala de medición mujer que ha procreado
un hijo vivo.
Infección activa. Se definió como la detección del virus en saliva por cultivo celular y que fue
confirmada por PCR. Escala de medición infección activa o portador.
Infección Congénita. Fue definida como la detección del virus en saliva por cultivo celular durante
las primeras 3 semanas de vida. Escala de medición infección congénita o adquirida.
Infección Perinatal. Se definió como la primera determinación del virus en saliva y confirmada por
PCR tres semanas después del nacimiento. Escala de medición infección perinatal o congénita.
Infección congénita sintomática. Fue considerada de acuerdo a las característica clínicas y la
detección de citomegalovirus en positivo en cultivo de saliva acompañada por hallazgos retínales,
auditivos, microcefalia, restricción en el crecimiento intrauterino, hepatoesplenomegalia,
coriorretinitis, petequias, alteraciones trombocitopenicas, hiperbilirrubinemia y /o anemia que
acompaño la detección del citomegalovirus durante las tres primeras semanas de vida. Escala de
medición infección congénita sintomática o asintomática.
Infección perinatal sintomática. Se definió como la detección de citomegalovirus en saliva
obtenida tres semanas después del nacimiento, acompañada de neumonía, hepatitis, sepsis,
apnea, bradicardia, hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia, y anormal función hepática
(9). Escala de medición infección perinatal sintomática o asintomática.

RESULTADOS
Pacientes
Durante el periodo de estudio que se llevó a cabo en el Hospital de la Mujer, de la ciudad de
México, hubo un total de 12,500 nacimientos. De estos, 8% de los nacimientos fueron
pretérmino, y 387 neonatos de 375 madres fueron seleccionados basados en los criterios de
inclusión del estudio. Ver Tabla 1.
Serología materna
Un total de 365/375 (97.3%) de las madres fueron CMV IgG positivas. La distribución de la
serología materna se muestra en figura 1. La proporción de la seropositividad difiere entre los
grupos de edad y los subgrupos entre 19-23 años de edad (99.1%), entre 29-33 años de edad
(96.6%), y entre 34 y 38 años de edad (95.7%). La prevalencia de la seropositividad en el grupo de
madres adolescentes con un índice de prevalencia de 0.92 (95% con un IC de 0.86-0.99), entre los
14 y 18 años de edad, difiriendo más significativamente de la prevalencia del grupo total.
La seropositividad de IgG para CMV fue detectada en 59/60 (98.3%) de las madres con nivel
socioeconómico medio, en 303/312 (97.1%) madres con nivel socioeconómico bajo, y en 3/3
(100) con estado socioeconómico muy bajo, pero la diferencia entre estos grupos de edad no fue
estadísticamente significativa (X2 test, P=0.8). Ver Figura 1.
Frecuencia de infección activa por citomegalovirus
Se analizaron 387 recién nacidos pretérmino de 375 madres (366 fueron nacimientos únicos,
siete fueron gemelos, un nacimiento fue trillizo y uno cuatrillizo) mediante un examen para
detección de CMV neonatal en saliva, con seguimiento por un periodo de 30 días. La infección por
CMV encontrada en las primeras 3 semanas de vida fue considerada IC; 7/277 (2.5%) infecciones
fueron detectadas en las primeras tres semanas de vida y fueron consideradas como infecciones
congénitas, y 13/110 (11.8%) fueron detectadas después de tres semanas del nacimiento y se
consideraron infecciones perinatales. En el grupo de pacientes considerado de IP, el tiempo
promedio de detección fue de 27.5 días, con una media de 27 días, con mínimo de 25 días y un
máximo de 31 días. La distribución de la IP se muestra en la figura 2B. La mayoría de los
neonatos en este estudio presento prematuridad tardía (194/387, 50.2%), y cinco de estos (5/194)
fueron CMV positivos. De los recién nacidos que experimentaron prematuridad moderada
(120/387, 31%), nueve (9/120, 7.5%) fueron CMV positivos y de estos fueron prematuros
extremos (67/387, 16%), seis (6/62%, 9.7%) fueron CMV positivos. Solo 11 neonatos (11/387,
2.8%) experimentaron prematuridad extrema (Ver tabla 2). La mayoría de los recién nacidos
fueron clasificados como de muy bajo peso al nacer (273/387, 70.5%), y 11 de estos (11/273,
4.1%) fueron CMV positivos, en los de muy bajo peso al nacer 108/387 28%), nueve (9/108, 8.5)

fueron CMV positivos. Solo 6/387 (1.5%) de los neonatos fueron con peso extremadamente bajo al
nacer, nueve de estos fueron CMV positivos. Ver Tabla 2.
Genotipificación Gb
La genotipificación fue realizada en 17/20 muestras de gota de sangre seca que fue confirmada
como positiva por PCR. El resultado fue como sigue: 1/17 (5.9%) fue gB1, 13/17 (76.5%) fue gB2,
2/17 (11.8%) fue gB3, y 1/17 (5 .9%) mostro una mezcla de gB2 y gB4 (Ver tabla 3). No hubo
pacientes sintomáticos con IC, así mismo un paciente con IP, tipificado como gB3 fue sintomático.
Las características clínicas de este paciente son descritas abajo. De las 17/20 muestras de sangre
de gota seca que fueron clasificadas exitosamente, como se describe previamente, el genotipo gB
de 15/17 fue comparado con los resultados de muestra de leche de sus madres. Dos no pudieron
ser comparados porque el producto no pudo ser amplificado de la muestra de leche materna. De
estos 15 neonatos que albergaban el virus (identificado por muestra de gota de sangre seca) estos
fueron genotípicamente similares a los virus detectados en la leche materna: 7/15 neonatos y sus
madres portaban el genotipo gB2 de CMV, así mismo 8/15 (53.3%) madres fueron detectadas con
una mezcla de genotipos en su leche, además en un solo caso (numero 291) ambos genotipos
fueron detectados en la sangre del neonato. El genotipo gB2 estuvo presente en cinco madres con
infección mixta: dos madres con genotipo gB2/gB4, una madre con genotipo gB1/gB4, una madre
con el genotipo gB2/gB4. El genotipo gB2 fue el más frecuentemente trasmitido a los neonatos de
las cinco madres Ver tabla 4.
Análisis de la infección sintomática
Nueve de los neonatos diagnosticados en las primeras tres semanas de vida fueron sintomáticos,
pero 1/16 neonatos diagnosticados con IP fue sintomático. Estos pacientes fueron admitidos
inmediatamente a la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) después del nacimiento,
basado en los criterios de inclusión mencionados arriba. Los neonatos fueron clasificados como
prematuros moderados y con muy bajo peso al nacer, mostraron una fiebre persistente que no
respondía al día 25 de hospitalización y sepsis a los 30 días. Síndrome colestasico fue
diagnosticado, acompañado de trombocitopenia e hiperbilirrubinemia. El perfil hepático en el día
50, con aspartatoaminotransfersa y alaninoaminotransferasa se reportaron por encima de los
rangos de referencia. Al mismo tiempo, la muestra de saliva tomada al día 28 y cultivada fue
reportada positiva y se inició tratamiento con ganciclovir (12mgkgdi) hasta día 120. Con mejoría
clínica en la neumonía neonatal y el síndrome colestasico,los pacientes fueron extubados y
egresados al día 130 con significativa ganancia de peso (Figura 3A). El genotipo gB de las muestras
maternas mostro dos genotipos (gB1 y gB3), pero el método que fue usado detecto solo gB3 en el
neonato y la secuenciación de los productos de gB3. La alineación del genotipo gB3 identificado
en leche materna y sangre de gota seca del neonato se mostró 100% idéntico y 96.5% idéntico
con gB3 de cadena Toledo.

DISCUSIÓN:
Los recién nacidos usualmente adquieren la infección activa por CMV de sus madres, ya sea
infección congénita o infección perinatal. Otros estudios emprendidos en otras partes del mundo
han descrito la asociación entre la seropositividad materna y la infección por CMV en los recién
nacidos. En México, la población muestra una alta seropositividad bien documentada. Un estudio
previo realizado en el sur de México determino que el status IgG para CMV de las embarazadas
reporto una incidencia del 97% (12). Los hallazgos en este estudio fueron basados en el
seguimiento del nacimiento al primer mes de vida y durante el primer mes de lactancia de los RN
pretérmino del Hospital de la Mujer, que mostro que la seropositividad fue alta en las mujeres
puérperas similar a lo reportado en otras regiones del país. La distribución de la seropositividad
de IgG CMV fue similar en todos los grupos de edad de las madres en este estudio sin una
diferencia significativa. Solo 5 de las más jóvenes (14-18 años) y 5 del otro grupo de edad (19-43)
fueron seronegativas, lo cual pudo haber incrementado el riesgo de infección primaria. A 387
recién nacidos pretérmino se les realizó tamiz para CMV basado en cultivo de muestra de saliva
con seguimiento durante un mes. Aunque la recolección de la muestra de orina es fácil nosotros
no pudimos utilizarla debido a que no fue controlada por nosotros y se perdieron gran cantidad
de las mismas. La orina seca fue recientemente recomendada para este propósito,
lamentablemente este estudio se inició antes de que este método fuera reportado. Por lo tanto,
nosotros usamos cultivo de muestras de saliva, un método que es recomendado para la detección
de CMV con alta confiabilidad. Recientes estudios han descrito la influencia de la alimentación a
seno materno con infección por CMV, nosotros realizamos tamiz a las madres con leche mínimo 2
horas antes de amamantar a su recién nacido (s). La infección congénita por CMV fue de 2.5%
en nuestra muestra, mayor que la reportada. Un estudio previo en San Luis Potosí, describió una
incidencia de 1.48%. Otro estudio realizado en Brasil comparo la infección por CMV en recién
nacidos de termino y RN pretérmino, con una proporción total de 2.1% en RN pretérmino y
resultados muy similares en los recién nacidos de termino, con 95% de seropositividad materna
para CMV (11). En este estudio, nosotros creemos que la alta seropositvidad materna fue el factor
que más afecto los resultados. Otro estudio describió una proporción de 6.3% para la infección
congénita en un grupo RN pretérmino con una población de seropositividad materna del 100%.
Aunque en nuestro estudio, el grupo de pacientes fue pequeño, nos permitió mostrar con un
tamiz para CMV que la proporción de paciente con IC fue alta, como ha sido reportado
previamente. Todos RN fueron alimentados con leche materna desde el nacimiento, que es el
mecanismo conocido de transmisión para IP por CMV. Durante los primeros 31 días de vida,
11.8% de los bebes fueron positivos para la infección por CMV, mientras en otro estudio esta
proporción fue de 11.1% de los RN admitidos en UCIN, durante un periodo de seguimiento de seis
meses. Nuestro estudio difiere de otros estudios en que los RN fueron específicamente
seleccionados, solo RN prematuros con factores de riesgo se incluyeron. Un estudio previo
también realizado en un área endémica para CMV reporto que 22.1% de los RN pretérmino fueron

infectados dentro de un periodo de 75 días, así mismo 10 de ellos excretaron CMV dentro de los
primeros 60 días del nacimiento.
Nuestros resultados sugieren fuertemente que la población analizada en México es altamente
endémica y que un porcentaje significativo de los RN adquiere la infección perinatal poco después
del nacimiento. Promover estudios longitudinales de este tipo en población Mexicana para
determinar la proporción de la infección, con un seguimiento durante los primeros 6 meses de
alimentación a seno materno. Está bien establecido que la prematuridad asociada con bajo peso
al nacimiento contribuye a los resultados en la IC por CMV, mientras que los RN pretérmino más
comúnmente afectados por IP experimentan prematuridad extrema y peso extremadamente
bajo al nacer (13, 14). El riesgo de infección sintomática es mayor en neonatos que han
experimentado prematuridad extrema y peso extremadamente bajo al nacer (14). En este estudio
la mayoría de los neonatos CMV positivos han experimentado prematuridad moderada o grave y
han tenido bajo y muy bajo peso al nacimiento. La mayoría de los RN IC tienen bajo peso al
nacimiento y son prematuros tardíos. Sin embargo la mayoría de los RN con IP tuvo muy bajo
peso al nacimiento y prematuridad extrema, uno de estos neonatos fue sintomático, durante el
seguimiento en el primer mes de vida. Nosotros consideramos que este es uno de los varios
factores que contribuyen a la falta síntomas en la IC en nuestra muestra y también a la falta de
síntomas en la mayoría de casos de IP.
Está bien reportado que el método de extracción de DNA puede afectar la sensibilidad de la
detección de CMV en gota de sangre seca (15). Nosotros usamos fenol para la extracción de DNA,
porque es uno de los mejores métodos disponibles (16). Usando este método, infecciones por
CMV fueron confirmadas en 17 muestras de 20 RN que fueron diagnosticados como positivos en
cultivo de saliva. El genotipo gB fue exitosamente identificado en las cepas de CMV en las 17
muestras positivas de gota de sangre seca, y el gB2 fue el genotipo más frecuentemente
identificado. Solo uno de los neonatos tuvo una mezcla de genotipos. Estos resultados difieren de
otros estudios realizados en otras partes del mundo. Por ejemplo en un estudio realizado en
Estados Unidos de América y otro en Italia muestra que el genotipo más frecuente fue el gB1, en
orden de frecuencia seguido por gB3, gB2 y gB4 (15, 16). En una población de China, genotipo gB1
fue el más prevalente, seguido de gB2 y gB3 (el cual no difiere significativamente), y también
infecciones mixtas fueron observadas (17). En Brasil, gB1 y gB2 fue el predominante y no difiere
significativamente, seguido por gB3, así mismo no se encontró el genotipo gB4 (18). En otro
estudio en India se reportó que el genotipo más frecuente fue el gB2, el cual es consistente con
los resultados de este estudio. Un estudio previo realizado en pacientes sometidos trasplante
alogénico de medula ósea, gB1 y gB2 fue el más frecuente de los genotipos observados.
Cuando se analizó los genotipos de CMV en la leche de las madres de estos RN, nosotros
observamos similitud de los genotipos en todos los casos. La mitad de las madres analizadas
tuvieron una infección mixta. Así mismo ambos genotipos fueron transferidos al RN en un solo
caso, y el gB2 fue el genotipo predominante en la mayoría de los casos. Porque nosotros

analizamos nuestros pacientes en un solo mes, no podemos excluir la posibilidad de que nuestra
población neonatal pueda llegar a infectarse en los siguientes meses de lactación con otros
genotipos del virus.
Así mismo basados en estos resultados, nuestra hipótesis de que la respuesta inmune dirigida
contra un genotipo especifico juega un rol importante en el control de la replicación viral y la
diseminación, y esto influye en la transferencia del virus de la madre al RN.
Nosotrosno observamos casos de IC compatible con sintomatología por CMV. Así mismo un grupo
de neonatos con IP fue sintomático. Nosotros detectamos dos genotipos en la leche de la madre
de un neonato con IP sintomática, sugiriendo que la madre fue infectada con dos genotipos pero
el neonato fue infectado solo con uno. Esto indica que el neonato desarrollo una infección
sintomática con una sola cepa de su madre. Esto es posible ya que la madre fue previamente
infectada con una cepa que fue controlada por su respuesta inmune y que por lo tanto fue incapaz
de infectar a su hijo, así mismo otra cepa fue probablemente la causante de una nueva infección,
y la madre no tuvo respuesta inmune para proteger al neonato. La transferencia a dos gemelos
por CMV de una madre infectada con dos cepas ha sido previamente reportada. Cada gemelo fue
infectado con una cepa diferente, y solo uno de estos desarrollo infección sintomática (19).
La tasa de infecciones por CMV en neonatos prematuros con madres altamente seropositivas fue
elevada pero con una tasa nula de infección sintomática en los casos congénitos y una elevada
adquisición vertical temprana en la infección perinatal. Esto indica que las infecciones en la
población estudiada han sido adquiridas de la madre quien previamente ha montado una
respuesta inmune a la infección. Esta respuesta es transferida a su vez al recién nacido lo que
reduce el riesgo de infección sintomática. Sin embargo esto no los excluye de la posibilidad de que
a largo plazo presenten secuelas asociadas con infección temprana por CMV.

CONCLUSIONES
La tasa de IC e IP por CMV en neonatos prematuros en el primer mes de vida, nacidos de madres
altamente seropositivas fue alta, pero la tasa de infección sintomática fue baja. El genotipo más
prevalente fue el gB2, y este genotipo fue el más frecuentemente trasmitido de las madres con
infección mixta a sus recién nacidos dentro de los primeros 30 días de vida.

CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES

TEMA FECHA
Revisión bibliográfica 15 de septiembre - 1 de noviembre 2013
Captación de datos 1 de noviembre 2013 - 30 de abril 2014
Análisis de resultados 1 de mayo – 1 de junio 2014
Realización de tesis 1 de junio – 1 de julio 2014

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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infeccion?. Expert Rev Anti Infect. Ther. 2011; 9(10), 841-843.
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17. Zheng S, Shi Q, Chao C, Ji Y, Zhong S. The deteccion and clinical features of human
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Landini, Giacomo Fandella. Cytomegalovirus infection via mother’s milk: could distinct
virus strains determine different disease patterns in preterm twins? New Microbiol 2008;
31: 131-135.

LIMITACIÓN DEL ESTUDIO
Una de las limitantes de este estudio es que no se pudo dar seguimiento a los RN después de seis
meses y solo pudimos durante un mes para definir IC o IP en estos neonatos.

ANEXOS

Figura 1. Distribucion de la serologia IgG materna

Figura 2. Analisis de infeccion de CMV en recien nacidos pretérmino.

0
20
40
60
80
100
120
14-18 19-23 24-28 29-33 34-38 39-43
N
ú
m
e
ro
d
e
c
as
o
s

…
Total
Seropositivos
N: 375
67/62
92.5%
113/112
99.1%
80/80
100%
59/57
96.6%
46/44
95.7%
10/10
100%
Rango de edades
n
ú
m
e
r
o

d
e

c
a
s
o
s

ANEXOS

Figura 3. Frecuencia acumulada de casos de infección por CMV en neonatos pretérmino.
1370 1380 1390 1400 1410 1420 1430 1440 1450
1460 1470 1480 1490 1500 1510 1520 1530 1540 1550
1560 1570 1580 1590 1600 1610 1620
T T C C G G C C C
523 524 525
CGA CGG
R524R
502503 504
A C G G G C A C G
GGT GGC
G503G
Figura 4
Figura 4. Alineación de los genotipos gB3 identificados en la leche materna y DBS de los niños que
se mostraron 100% idénticos y 96.5% con gB3 de la cepa Toledo.

Casos
A. Infección congénita
B. Infección perinatal
M
U
E
S
T
R
A
S
DÍAS DE DETECCIÓN

ANEXOS
Tabla 1. Características de los Recién nacidos incluidos en este estudio
Características Número Inferior Media Máxima
Estudio
Poblacional
387
Sexo
Femenino 186
Masculino 201
Peso ( g ) 1647.36 1620 2500
Edad gestacional
( semanas)
33.26 33.5 37
Apgar a los 5
minutos
8 9 9
Circunferencia
cefálica ( cm )
29.5 30 34.5
Edad de la madre
( años )
24.8 23 43

Tabla 2. Distribución de citomegalovirus positivo en neonatos de acuerdo con la
prematuridad (basado en edad de gestación y peso al nacimiento.

No. Porcentaje
(%)
CMV positivo Porcentaje
Prematuridad
( semanas )
-
Extremo 11 2.8 - 9.6
Grave 62 16 6 7.5
Moderada 194 31 9 2.6
Tardía 120 50.2 5
Peso al
nacimiento ( g )

Bajo 267 70.6 11 4.1
Muy bajo 105 27.8 9 8.5
Extremadamente
Bajo
6 1.6 - -

ANEXOS

Tabla 3. Distribución de genotipos en neonatos pretérmino
Infección gB1 gB2 gB3 gB2/gB4 Total
Congénita 1 4 - - 5
Perinatal - 9 2 1 12
Total 1 13 2 1 17

Tabla 4. Comparación de genotipos detectados en gota de sangre seca en muestras de RN y la
leche de sus respectivas madres.
Muestra Infección DBS (Recién
nacido)
Leche (madre)
1 CI gB2 gB2/gB4
2 PI gB3 gB3/gB4
32 PI gB2 ND
173 CI gB2 gB1/gB2
174 PI gB2 gB2
252 CI gB1 gB1/gB3
273 CI gB2 gB2
274 PI gB2 ND
286 CI gB2 gB2
289 PI gB2 gB2
291 PI gB2/gB4 gB2/gB4
308 PI gB2 gB2/gB3
321 CI gB3 gB1/gB3
326 PI gB2 gB2
327 PI gB2 gB2/gB4
330 PI gB2 gB2
331 PI gB2 gB2
IC: infección congénita; IP: infección perinatal; ND no determinado
RN: Recién nacido; DBS: gota de sangre seca.

CARTA DE CONSENTIMIENTO

Carta de Consentimiento Informado para participar en el estudio de investigación:
ANÁLISIS DE LA TRANSFERENCIA VERTICAL DE LA INFECCION CONGÉNITA POR CITOMEGALOVIRUS
EN LA UNIDAD DE CUIDADOS INTENSIVOS NEONATALES
En este estudio se pretende realizar un diagnóstico temprano de una infección que puede
presentarse en su bebe si usted (madre) se ha infectado de un virus llamado citomegalovirus., esta
infección se puede adquirir durante el embarazo, debido a que este virus pasa a su bebe a través
de la placenta, además, como este virus se elimina por las secreciones que la madre produce, esta
infección también se puede adquirir al momento del parto, porque su bebe se pone en contacto
con las secreciones a su paso por el canal del parto de la usted y además si su bebe es alimentado
con la leche que usted produce (seno materno).
En caso de que su bebe haya adquirido la infección por el virus de citomegalovirus, se podrían
presentar complicaciones por esta infección dependiendo de la gravedad con que se manifieste
esta infección en su bebe, lo que en algunos casos podría llegar hasta a poner en peligro la vida de
su bebe, o se podrían presentar a través de los años problemas como disminución de la audición y
en algunos casos sí este virus llegó al cerebro de su bebe se podrían llegar a presentar algunos
problemas neurológicos como; convulsiones y retraso psicomotor.
En caso de que acepte la participación de su bebe y de usted (madre) en este estudio es necesario
tomar las siguientes muestras de sangre y saliva:
A su bebe: Con una lanceta se le da un piquetito en el talón y se obtienen cuatro-cinco gotas en
una papel especial (filtro). La muestra de saliva se tomará con la colocación de manera gentil y
cuidadosa de un hisopo de 15 cm aproximadamente de largo con algodón estéril que rodee su
punta inferior en la parte interna de la mejilla izquierda por 1 minuto, sí el recién nacido esta
alimentado por succión la muestra se deberá tomar 1 hora después de haber sido alimentado.
Madre: Se tomará 5 ml de sangre con una jeringa estéril; de la cual se colocará en un frasco estéril
con anticoagulante 2.5ml y en otro frasco estéril sin anticoagulante los otros 2.5 ml de sangre, se
colectara en un frasco estéril 5ml de leche materna.
Se realizarán estudios especiales para conocer el contenido genético en forma de ADN y la
frecuencia de resistencia del virus llamado citomegalovirus de su bebe y de usted (madre)
Los resultados de las muestras de sangre y saliva de su bebe y de sangre, orina y leche materna de
usted (madre) no tendrá ningún costo extra para usted.

Beneficios.
Es posible que los estudios que se van a realizar en usted (madre) y su bebe puedan ayudar a
tomar medidas más rápidas para tratar a los bebes con la infección por el virus llamado
citomegalovirus, o también es posible que no produzca un beneficio en ese momento y que el
resultado de los estudios realizados a su bebe y a usted (madre) junto con el de otros bebes y
madres que acepten participar en este estudio sirvan para conocer el valor de estos estudios en el
diagnóstico de la infección por el virus citomegalovirus.
Riesgos
En términos generales, las muestras que se tomen a usted (madre) de; sangre, y leche materna y
las de su bebe; gotas de sangre en papel filtro y saliva en papel filtro no tienen un alto riesgo ni
para usted (madre) ni para su bebe; sin embargo, si el médico tratante tanto del bebe como de
usted indica por cualquier motivo que no es conveniente el hacerlo, automáticamente no se
tomará la muestra, aunque usted haya aceptado ingresar a este estudio y se le informará de
inmediato esta decisión.
Alternativas
Si decide no participar en el estudio, su bebe continuará con la adecuada atención médica, que
inició desde que ingreso a este Instituto hospitalario sin ningún problema. Sin embargo, si decide
participar puede ser que el resultado pueda ayudar al tratamiento de su bebe.
Confidencialidad
Los resultados de todas las pruebas del estudio realizadas a usted (madre) y a su bebe, se
discutirán con usted y el médico tratante, con excepción de esto, el resto de la información
obtenida en este estudio será considerada confidencial y será usada sólo a efectos de
investigación. La identidad del paciente será mantenida de manera confidencial en la medida en
que la ley lo permita.
Nombre________________________________________________________ médico colaborador
de este estudio de investigación, he discutido esta información con la madre del bebe, y le he
ofrecido responder todas las preguntas que la madre tenga al respecto a este protocolo de
estudio, al inicio, durante la realización y al termino del mismo. Usted, tiene la libertad de ponerse
en contacto para cualquier pregunta relacionada con este estudio de investigación con el
colaborador responsable del Centro hospitalario al que pertenezca usted y su bebe: Hospital
Infantil de México Federico Gómez. Dra. Dina Villanueva García (Departamento de Neonatología)
Teléfono. 5228-9917 Ext.: 2122 y 2119. Hospital de la Mujer. Dr. José Luis Cruz Ramírez (Jefe de
Servicio de Neonatología.) Teléfono: 53411953 ext.1504.

El Derecho a rehusar o abandonar
La participación de usted y de su bebe en el estudio es enteramente voluntaria y usted como su
madre es libre de rehusar a tomar parte o abandonar en cualquier momento el estudio, sin afectar
ni poner en peligro la atención médica futura.
Consentimiento Informado
Estoy de acuerdo en participar yo y mi bebe en este estudio. He recibido una copia de este
impreso y he tenido la oportunidad de leerlo y comentarlo con el médico colaborador de este
estudio.
Nombre de la Madre_____________________________________________
Nombre de su bebe _______________________________________________Firma de la Madre_________________________________________________
Nombre del médico colaborador que solicito a la madre la participación en el
estudio______________________________________________________
Firma___________________________
Nombre de testigo (1)____________________________________________
Parentesco con el paciente________________________________________
Dirección______________________________________________________
Firma _________________________________________________________
Nombre de testigo (2)____________________________________________
Parentesco con el paciente________________________________________
Dirección ___________________________Firma___________________________

HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ
ANÁLISIS DE LA TRANSFERENCIA VERTICAL DE LA INFECCIÓN CONGÉNITA POR
CITOMEGALOVIRUS EN LA UNIDAD DE CUIDADOS INTENSIVOS NEONATALES
CUESTIONARIO PARA PACIENTES DIAGNÓSTICADOS CON CMV
RESPONSABLE DE LLENAR ESTA HOJA_______________________________________
FECHA DE INGRESO________ FECHA DE EGRESO____________FECHA DE ELABORACION.________
NUMERO DE REGISTRO____________________
EDAD DE GESTACIÓN_____________________FUR ( ). USG( ) CAPURRO ( ) BALLARD ( )_____
FECHA DE NACIMIENTO ________ PESO AL NACER__________SEXO Fem. ( ) MASC. ( ) OTRO ( )
APGAR 5MIN __________Se IGNORA ( ) SA______________5min. SE IGNORA________Longitud o
talla:___________ Circunferencia de la cabeza: _________________
NACIMIENTO UNICO ( ) MULTIPLE ( )
DIAGNOSTICO(S) INGRESO___________________________________
ANTECEDENTES
MADRE
EDAD (AÑOS) ____________/_______________ OCUPACION__________/_____________
ORIGEN/RESIDENCIA_________/__________ TABAQUISMO_________/_____________
ALCOHOLISMO__________/_____________ OTRA ADICCION__________/___________
GRADO EDUCATIVO ______________/_________________
ENFERMEDADES________________/_________________
ANTECEDENTES OBSTETRICOS
PARTO EUTÓCICO_____DISTÓCICO_______ GESTA_____P_______A_______C______
EVOLUCION DEL EMBARAZO
NORMAL ( ) ECLAMPSIA ( ) AMENAZA ABORTO (MES) ( ) DIABETES ( ) AMENAZA DE
PARTO PRETERMINO (MES) ( ) POLIHIDRAMNIOS ( ) INFECCION URINARIA ( ) RCIU ( )
PRECLAMPSIA ( ) ANEMIA ( ) ENFERMEDAD AUTOINMUNITARIA ( ) TROMBOSIS ( )
RETARDO EN EL CRECIMIENTO INTRAUTERINO ( ) OTRAS_______________
PATOLOGIA DEL RECIEN NACIDO, FECHA/ESPECIFIQUE

INFECCIONES CONGENITAS _____________________ INFECCION NEONATAL_______________
CARDIOVASCULAR______________________RESPIRATORIA__________________________
GASTROINTESTINAL __________________ ENDOCRINO-METABOLICA_____________________
RENALES Y URINARIA _______________NEUROLOGICA __________________________
MALFORMACIONES CONG. ____________________________ASFIXIA NEONATAL ____________
ENCEFALOPATIA HIPOXICO/ISQUEMICA ____________________
HEMATOLOGICA____________________ POLICITEMIA ___________TRAUMA OBSTETRICO
OTRAS (especificar): _____________________________________________________________
CUADRO CLINICO DEL PACIENTE
HIPOTERMIA ( ) PIEL MARMÓREA ( ) PRESENCIA DE PULSOS ( ) HIPOTENSION ( )
ANURIA ( ) NECROSIS EN PIEL ( ) PALIDEZ ( ) PETEQUIAS ( ) MICROCEFALIA ( )
HIDRANENCEFALIA ( ) TAQUICARDIA ( ) BRADICARDIA ( ) DESCOMPENSACION
VENTILATORIA ( ) INSUFICIENCIA CARDIACA ( ) HEMATURIA ( )
BRONCONEUMONIA ( ) ICTERICIA ( ) HEPATITIS ( ) CORIORRETINITIS ( ) CON O
SIN ATROFIA ÓPTICA ( ) SI ES VARÓN HERNIA INGUINAL ( )
MEGALIAS/ESPECIFIQUE____________________________________________________________
FONTANELA ABOMBADA ( ) CRISIS CONVULSIVAS ( ) TIPO____________________________
APNEA ( ) FLACIDEZ ( ) COMA ( ) OTRAS_____________________________
LESIONES HEMORRAGICAS ( ) DESCRIBA_____________________________________
ENTEROCOLITIS NECROSANTE ( ) DESCRIBA__________________________________
MEDICAMENTOS ADMINISTRADOS DESDE SU INGRESO FECHA INICIO Y TIEMPO DE
MINISTRACIÓN. (DIFERENTE A ANTIMICROBIANOS)
Fármaco
Fecha
inicio

Fecha
interrupc
ión

Días

SEPSIS
Fecha dx Microorganismo/sensibilidad Esquema antimicrobiano(días)

TRANSFUSIONES
FECHA
GRE#
CP#
PFC#
CRIOS
OTROS
OTROS#

LABORATORIO
Fecha Hb/Hto Plaquetas TP(seg/%) TTPa(P/T) BH BD/BI/BT AST/ALT LCR
Proteínas

ESTUDIOS IMAGENOLOGIA (FECHA, HALLAZGOS, DIAGNOSTICO)
TIPO FECHA HALLAZGOS DIAGNOSTICO OTROS

RADIOGRAFIA SIMPLE ANTEROPOSTERIOR Y LATERAL DE
CRÁNEO

RADIOGRAFIA SIMPLE DE HUESOS LARGOS
UST
DOPPLER
ECOCARDIOGRAMA
ANGIOGRAFIA
RESONANCIA
TOMOGRAFIA
OTROS
TAMIZ METABOLICO TIPO/FECHA Hipotiroidismo ( ) Básico ( )
AMPLIADO______________________________________________________
EVOLUCION:______________________________________________________________________
________________________________________________________________________________
_______________
________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________________
________
DXS EGRESO ___________________________________________________________________
ALTA POR MEJORIA ( ) CURACIÓN ( ) DEFUNCION ( )
DEFUNCIÓN. ESTUDIO ANATOMOPATOLÓGICO (S/N) ( )
HALLAZGOS______________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________

AGRADECIMIENTOS

Al Dr. José Luis Cruz Ramírez Jefe de Servicio de Neonatología, Hospital de la Mujer por su valiosa
contribución en la toma de muestras.
Portada
Índice
Introducción Marco Teórico
Antecedentes
Planteamiento del Problema Pregunta de Investigación Justificación Objetivos
Hipótesis Metodología
Plan de Análisis Estadístico
Descripción de Variables
Resultados
Discusión
Conclusiones
Cronograma de Actividades
Referencias Bibliográficas
Limitación del Estudio
Anexos