Quimioterapia-hipertermica-intraperitoneal-como-terapia-de-consolidacion-al-momento-de-ciruga-citorreductiva-en-carcinoma-epitelial-de-ovario-estadio-IIIC

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E 
INVESTIGACIÓN 
INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS MÉDICAS Y 
NUTRICIÓN SALVADOR ZUBIRÁN 
“QUIMIOTERAPIA HIPERTÉRMICA INTRAPERITONEAL COMO 
TERAPIA DE CONSOLIDACIÓN AL MOMENTO DE CIRUGÍA 
CITORREDUCTIVA EN CARCINOMA EPITELIAL DE OVARIO 
ESTADIO IIIC” 
TESIS 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALIDAD EN 
CIRUGÍA GENERAL 
PRESENTA 
DR. FRANCISCO ULISES PASTOR SIFUENTES 
 
TUTOR DE TESIS 
DR. HERIBERTO MEDINA FRANCO 
CIUDAD UNIVERSITARIA. CD. MX, 2018 
� 	1
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
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ÍNDICE 
Resumen………………………………………………………………………... 4-5 
Marco teórico…………………………………………………………………… 6-15 
Planteamiento del problema………………………………………………….. 16 
Justificación…………………………………………………………………….. 16 
Objetivos………………………………………………………………………… 17 
Pacientes y métodos………………………………………………………….. 18-21 
Resultados………………………………………………………………………. 22-24 
Discusión……………………………………………………………………….. 25-27 
Conclusiones…………………………………………………………………… 27-28 
Referencias……………………………………………………………………... 29-36 
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RESUMEN 
El tratamiento estándar para el cáncer epitelial de ovario (CEO) avanzado es la 
cirugía citorreductiva (CCR), tratando de resecar toda la enfermedad 
macroscópica seguida de quimioterapia adyuvante a base de cisplatino o 
carboplatino y paclitaxel. Sin embargo, la mayoría de los casos avanzados tiene 
una baja supervivencia, con un promedio alrededor de 36 meses. Además, aún 
cuando las pacientes tengan una respuesta exitosa al tratamiento inicial, más de 
del 50% tendrá recurrencia en el peritoneo dentro de los siguientes 5 años. Dado 
que gran proporción de la historia natural del CEO se mantiene confinado a la 
cavidad peritoneal, y a que es quimiosensible una estrategia para su tratamiento 
puede ser la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) como terapia de 
consolidación al momento de la CCR. El razonamiento para utilizar HIPEC es que 
ciertos agentes quimioterapéuticos directamente administrados en el peritoneo 
incrementan exponencialmente la exposición a la droga en cavidad peritoneal, 
cuando se compara con la administración intravascular. Además, debido a que la 
administración de hipertermia per se es tumoricida, la sinergia de entre hipertermia 
y quimioterapia intraperitoneal debería ser una estrategia plausible para el 
tratamiento del CEO en estadios avanzados. 
Las ventajas del uso de HIPEC al momento de la CCR son que 1) las adherencias 
intraperitoneales son removidas de la cavidad peritoneal de tal forma que la 
solución con quimioterapia alcanzaría toda la cavidad peritoneal de forma 
uniforme, 2) que el tumor se encuentra en el mínimo volumen posible, dejando 
solo enfermedad microscópica y células tumorales aisladas que podrían ser 
tratadas con este método, 3) y que el tratamiento sería administrado de manera 
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inmediata por lo que pudiera conferir una ventaja en la supervivencia o al menos 
en la reducción de las tasas de recurrencia. 
De enero de 2015 a junio de 2018 se llevaron a cabo dentro del Instituto Nacional 
de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán 12 cirugías citorreductivas + 
HIPEC posterior a 6 ciclos de QT neoadyuvante. Hasta el momento se han 
documentado dos recaídas por elevación de marcador y estudio de imagen a los 5 
y a los 7 meses respectivamente. No ha existido mortalidad en relación al 
tratamiento médico, procedimiento quirúrgico, o en relación con la enfermedad. 
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MARCO TEÓRICO 
Cáncer de ovario 
El cáncer de ovario representa a nivel mundial la séptima causa de cáncer en 
mujeres con un total de 238,719 nuevos casos reportados, y la octava causa de 
muerte por cáncer en la mujer con 151,917 muertes registradas1. En México, de 
acuerdo al reporte histopatológico de neoplasias malignas del 2003, se 
presentaron 18,432 casos en un periodo de 10 años, siendo la tercera neoplasia 
más frecuente en las mujeres.2 La edad promedio al momento del diagnóstico es 
de 63 años, siendo de importancia mencionar que un 70% de los pacientes 
presentan enfermedad avanzada o metastásica.1 
Las neoplasias malignas del ovario se denominan de acuerdo a la célula que le da 
origen, por lo que se dividen en tres tipos. En el 90% de las ocasiones se originan 
de la capa epitelial que cubre la superficie ovárica y son conocidos como tumores 
epiteliales del ovario; los otros dos tipos son los tumores de las células germinales, 
y los tumores derivados del estroma y de los cordones sexuales que representan 
el 5 y 7% respectivamente de los tumores malignos del ovario.3 Ya que el más 
frecuente y más agresivo es el cáncer de origen epitelial, el resto del texto se 
referirá a este tipo de lesiones, y lo referiremos como cáncer epitelial de ovario 
(CEO). El tratamiento estándar para el cáncer de ovario avanzado, es cirugía de 
citorreducción (CCR), tratando de resecar toda la enfermedad macroscópica, 
seguido de quimioterapia adyuvante a base de cisplatino o carboplatino y 
paclitaxel. Bristow y cols. han demostrado que por cada decremento de 10% del 
volumen tumoral, se incrementa un 5.5% la mediana de supervivencia.4 
Desafortunadamente, para la mayoría de los casos avanzados, la supervivencia 
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permanece pobre, con un promedio de alrededor de 36 meses.4 Aún cuando la 
paciente tenga una respuesta exitosa al tratamiento inicial, más del 50% tiene 
recurrencia en el peritoneo dentro de los siguientes 5 años.5 
Razonamiento para el uso de quimioterapia hipertérmica intraperitoneal 
(HIPEC por sus siglas en inglés) 
Esta modalidad se ha propuesto desde hace varios años para el tratamiento de 
enfermedades con diseminación predominantemente peritoneal, tales como el 
mesotelioma o el pseudomixoma peritoneal. El razonamiento de utilizar 
quimioterapia hipertérmica se basa en el hecho que desde hace varias décadas se 
ha demostrado que la administración de ciertos agentes quimioterapéuticos 
directamente en el peritoneo incrementa exponencialmente la exposición a la 
droga en cavidad peritoneal, cuando se compara con el compartimiento 
intravascular.6 Para drogas activas en CEO, la relación de las concentraciones 
intraperitoneales/intraplasmáticas varía de 18 a 20x para carboplatino y cisplatino, 
y de 120 a >1000x para los taxanos, docetaxel y paclitaxel. El CEO debe ser un 
buen blanco para tratamiento intraperitoneal porque es quimiosensible y 
permanece confinado a cavidad peritoneal durante una gran proporción de su 
historia natural. 
La hipertermia per se es tumoricida7 ya que induce la apoptosis y activa proteínas 
de choque térmico que sirven como receptores para células NK, inhibe la 
angiogenesis y tiene un efecto citotóxico directo al promover la desnaturalización 
de proteínas.8 Además incrementa la penetración y citotoxicidad de muchos 
agentes quimioterapéuticos tanto en cultivo de células tumorales humanas como 
en modelos animales.9-11 Mucha investigación en ésta área se ha llevado a cabo 
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con cisplatino habiéndose demostrado a nivel celular un incremento en el daño al 
DNA con fusión del mismo7, así como una penetración mas profunda en los 
implantes peritoneales cuando se administra intraperitonealmente con hipertermia.
12 Los mecanismos molecularesexactos de este fenómeno son aún desconocidos. 
La posible sinergia entre la hipertermia y la quimioterapia combinada con la 
posibilidad de administrar estas dos modalidades directamente en cavidad 
peritoneal han estimulado la realización de múltiples ensayos clínicos en muchas 
neoplasias incluidos cáncer gástrico13, mesotelioma14, cáncer de apéndice15, de 
endométrio16, y colorrectal17. De los anteriores, existe evidencia de ensayos 
clínicos fase III del beneficio en supervivencia con la cirugía citorreductiva + 
HIPEC comparada con quimioterapia sistémica únicamente en cáncer gástrico18 y 
colorrectal19, en éste último con beneficio sostenido a 8 años de seguimiento20. 
El tratamiento estándar del CEO avanzado (estadio III) después de un intento de 
CCR máxima involucra la combinación de regímenes a base de platino/taxanos 
administrados únicamente por vía intravenosa o combinado (intravenoso/
intraperitoneal normotérmico)21. La quimioterapia intraperitoneal normotérmica 
concomitante con quimioterapia intravenosa ha demostrado en CEO avanzado 
impacto en la supervivencia libre de enfermedad y global; sin embargo la toxicidad 
secundaria y dificultad en su administración ha limitado su uso generalizado. Una 
vez completada la terapia sistémica y CCR, la recomendación de la National 
Comprehensive Cancer Network como “terapia adyuvante secundaria” es 
observación o participación en un ensayo clínico22. Para el tratamiento del CEO 
recurrente una gran variedad de agentes han mostrado actividad además de los 
platinos y taxanos incluyendo topotecán, etopósido, doxorrubicina liposomal, 
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doxorrubicina, epirrubicina, gemcitabina, hexametilmelamina, vinorelbina, 
ifosfamida, irinotecán, 5-fluorouracilo (5-FU), melfalán y mitoxantrona con tasas de 
respuesta entre 20 y 77% en enfermedad sensible al platino y hasta 28% en 
enfermedad resistente a platino23. 
Bases para la cirugía citorreductiva 
El papel de la CCR como tratamiento de primera línea en CEO ha sido 
demostrado en múltiples estudios, incluido un meta-análisis con más de 6,800 
pacientes tratadas con platino, donde se reportó que por cada 10% de incremento 
en el porcentaje de pacientes en quienes se lograba una CCR óptima, se 
documentaba un incremento de 5.5% en la mediana de supervivencia4. La razón 
que la CCR es efectiva cuando se combina con quimioterapia es que en teoría 
remueve enfermedad voluminosa que contiene tejido poco oxigenado, con células 
fuera de la etapa de proliferación, dejando células en fase proliferativa, más 
sensibles a la quimioterapia. Aunque en el pasado se aceptaba como “óptima” una 
cirugía que dejaba implantes < 2 cm24, actualmente se acepta que el mejor 
pronóstico se obtiene cuando se elimina la enfermedad macroscópica25. 
Actualmente no hay una definición universalmente aceptada de CCR “óptima”; en 
una encuesta a los miembros de la Sociedad Americana de Ginecólogos-
Oncólogos, la mayoría opinaba que dicha CCR óptima se da cuando se dejan 
implantes < 1 cm25. Basado en la evidencia in vivo e in vitro que la difusión de la 
quimioterapia administrada intraperitonealmente en los tumores no va más allá de 
2.5-5 mm aún con hipertermia26, el tamaño de lesiones residuales antes de 
administrar HIPEC no debe ser mayor de 5mm e idealmente menos. Algunas 
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drogas como la doxorrubicina, carboplatino y oxaliplatino tienen una mucho menor 
capacidad de penetración intraperitoneal al tumor. 
Momentos para la utilización de HIPEC en CEO 
a) Front-line: El tratamiento estándar para CEO es CCR seguido de 
administración intravenosa de quimioterapia, generalmente carboplatino/
paclitaxel. Aunque la respuesta a la quimioterapia es elevada, de 20 a 30% 
de los tumores son resistentes a platino27 y de 60 a 70% presentarán 
recurrencia con una sobrevida a 5 años de alrededor de 50%28. El interés 
por la investigación clínica del tratamiento regional del CEO ha existido por 
muchos años, pero en enero de 2006 el grupo de oncología ginecológica de 
Estados Unidos (GOG-172) reportó un estudio aleatorio de 415 pacientes 
con CEO tratadas con quimioterapia intravenosa vs. mismo tratamiento + 
quimioterapia intraperitoneal postoperatoria (sin hipertermia), demostrando 
incremento en supervivencia libre de enfermedad y global de 18 y 23 meses 
en el grupo estándar vs. 49 y 66 meses en el grupo experimental20. Este 
estudio es uno de tres que han demostrado el beneficio de la quimioterapia 
intraperitoneal21,29,30. Una revisión sistemática de Cochrane de los estudios 
aleatorizados con quimioterapia intraperitoneal en CEO involucrando 1,819 
pacientes, también demostró un beneficio de este abordaje31. El HIPEC 
administrado al momento de la cirugía inicial tendría las siguientes ventajas 
sobre la quimioterapia intraperitoneal estándar: 1) las adherencias 
intraperitoneales serían removidas de tal forma que la solución con 
quimioterapia alcanzaría todas las superficies de la cavidad peritoneal, 2) el 
tumor se encuentra en el mínimo volumen posible, dejando solo 
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enfermedad microscópica y células tumorales aisladas para ser tratadas por 
éste método, 3) el tratamiento sería administrado de inmediato, muchos 
días antes que la quimioterapia estándar postoperatoria es administrada y 
4) todas las pacientes recibirían tratamiento, mientras que en la 
quimioterapia intraperitoneal postoperatoria estándar, las pacientes que 
desarrollan complicaciones quirúrgicas no reciben el tratamiento o lo harían 
en forma muy tardía. 
b) Citorreducción de intervalo: Aunque el tratamiento estándar de las 
pacientes con CEO es CCR inicial, esto frecuentemente no es posible por 
factores como comorbilidades de la paciente o situaciones técnicas como 
involucro de la porta hepatis, parénquima hepático, raíz del mesenterio u 
obstrucción intestinal alta. En estas circunstancias, la quimioterapia 
neoadyuvante pude permitir mejorar el estado general de la paciente o bien 
la resecabilidad del tumor. Lo anterior ha demostrado reducir la pérdida 
sanguínea transoperatoria, acortar la estancia hospitalaria, el tiempo 
quirúrgico y la tasa de admisión a la unidad de terapia intensiva33. Otra 
indicación para la quimioterapia neoadyuvante es la carencia de un cirujano 
experto en la localidad. Ryu34 reportó 57 mujeres sometidas a HIPEC al 
momento de CCR de intervalo o cirugía de segunda vista después de haber 
recibido terapia de primera línea pero no se especifica cuántas fueron 
tratadas en cada grupo. Recientemente un ensayo clínico aleatorizado 
demostró que la citorreducción de intervalo + HIPEC aumenta la sobrevida 
libre de recurrencia y la sobrevida global en 3.5 y 11.8 meses 
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respectivamente en comparación con sólo cirugía, sin aumentar las 
complicaciones posquirúrgicas8. 
c) Recurrencia: La mayoría de las pacientes con CEO responden inicialmente 
al tratamiento y luego recurren. El tratamiento estándar para la recurrencia 
comprende quimioterapia sistémica (monodroga) con una gran variedad de 
agentes. La recurrencia generalmente no es curable, pero la duración de la 
sobrevida depende principalmente del intervalo de tiempo entre el 
tratamiento inicial y la recurrencia. Las pacientes con tumores resistentes a 
platino tienen tasas de respuesta a otros agentes de hasta 28% con una 
mediana de sobrevida global de 6 a 12 meses, mientras que las pacientes 
con tumores sensibles a platino tienen tasas de respuesta de hasta 77% 
con medianas de sobrevida de 12-40 meses35. Para pacientes con 
enfermedad confinada a la cavidad peritoneal la CCR secundaria puede 
tener un papel en prolongar la sobrevida con o sin la administración de 
quimioterapia normotérmica postoperatoria35. Las pacientes en quienes se 
logra la resección de toda la enfermedad macroscópica con CCR 
secundaria pueden alcanzar sobrevidas de 44-60 meses, con la mejor 
sobrevida en aquellas pacientes con tumores sensibles a platino, ausenciade ascitis, periodo libre de enfermedad mayor de 12 meses y resección R0. 
El primer estudio en evaluar HIPEC en CEO recurrente fue el de van der 
Vange y cols en 2000. Los estudios que reportan resultados para 
enfermedad recurrente/persistente, demuestran medianas de sobrevida de 
28.1, 31, 41.4 y 57 meses36-39, sobrevida a 2 años de 55%40 y 60%37 y 
sobrevida a 3 años de 37.5%41, 51%36 y 55%42. Rufian reporta sobrevida a 
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5 años de 75% para mujeres con enfermedad recurrente < 55 años de 
edad36 y Panteix reporta sobrevida global a 7 años de 12.5%41. 
d) Consolidación: A pesar de la elevada tasa de respuesta del CEO a la 
terapia inicial, la mayoría de las pacientes recurren. En el mencionado 
estudio GOG-172, 65% de las pacientes en el brazo experimental 
(quimioterapia intravenosa/intraperitoneal) que tuvieron mejor pronóstico, 
desarrollaron enfermedad metastásica21. Hace casi dos décadas que se 
reportó que en pacientes con estadios III y IV en quienes se demostró 
respuesta patológica completa en una cirugía de segunda vista 
experimentaban tasas de recurrencia de 28% a 2 años, 56% a 5 años y 
60% a 10 años43. Una forma de mejorar el pronóstico en CEO es considerar 
métodos de consolidación a la terapia inicial en aquellas pacientes sin 
evidencia de enfermedad. Al momento actual no existe un método de 
consolidación aprobado en CEO. En 2003, el grupo europeo EORTC 
reportó un estudio aleatorizado de consolidación con cuatro ciclos de 
quimioterapia intraperitoneal con cisplatino versus no terapia adicional 
después del tratamiento primario. El estudio fue detenido por pobre 
reclutamiento, sin embargo se aleatorizaron mas de 150 pacientes. Las 
tasas de recurrencia fueron de 49% en el grupo experimental y 55% en el 
grupo control44. El Hospital Memorial de Nueva York reportó una revisión a 
largo plazo de pacientes tratadas con quimioterapia intraperitoneal. En un 
grupo de 89 pacientes con respuesta patológica completa después de 
quimioterapia inicial tratadas con terapia de consolidación, la mediana de 
sobrevida fue de 8.7 años45. En un estudio fase II de la misma institución 
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usando cisplatino y etoposido intraperitoneal, 36 pacientes fueron 
comparadas con 46 controles históricos, con tasas de recurrencia de 39 vs. 
54%, respectivamente46. No existen estudios aleatorizados del uso de 
HIPEC como terapia de consolidación en CEO. Ryu y cols34 reportaron 57 
pacientes sometidas a CCR + quimioterapia IV seguido de una segunda 
cirugía + HIPEC y comparadas con 60 controles históricos tratadas en 
forma estándar (CCR + quimioterapia IV solamente). El HIPEC se 
administró con carboplatino a dosis de 350 mg/m2 e interferón alfa a 
temperaturas de 43-44ºC. El periodo libre de enfermedad y la supervivencia 
global fueron significativamente mejores en el grupo experimental, pero el 
estudio incluyó pacientes con tumores germinales y no se determinó 
cuántas pacientes requirieron CCR secundaria al momento de la segunda 
cirugía. Gori y cols47 reportaron 51 pacientes con CEO sometidas a CCR 
con enfermedad residual < 2 cm seguido de quimioterapia IV con cisplatino 
y ciclofosfamida. De este grupo, 32 pacientes fueron llevadas a cirugía de 
segunda vista y HIPEC con cisplatino y 19 que rechazaron la segunda 
laparotomía constituyeron el grupo control. Se reportó una tendencia a 
mejor pronóstico en el grupo de HIPEC con mediana de sobrevida de 64.4 
meses vs. 46.4 meses en el grupo control (p=0.29). El HIPEC tiene un 
papel teórico ideal en el contexto de terapia de consolidación en CEO. La 
administración de tratamiento inmediatamente después de la CCR óptima 
garantiza la administración de la terapia a todas las pacientes, una 
distribución uniforme del fármaco en cavidad peritoneal cuando hay cierta 
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evidencia que el tratamiento de consolidación intraperitoneal puede conferir 
ventaja en supervivencia o al menos reducción de tasas de recurrencia. 
Cuando se agrupan varias series que han reportado el uso de HIPEC después de 
CCR en CEO, se reporta una mortalidad perioperatoria (8/236 pacientes) de 
3.7%48, comparada con 1.4% en pacientes sometidas a CCR por CEO 
recurrente49. La toxicidad hematológica grado 3-4 tras CCR+HIPEC fue 4.7% y la 
elevación de creatinina, asociada al uso de cisplatino 3.4%. La tasa de fugas de 
anastomosis fue 1.7% y perforaciones intestinales 2.5%48. La incidencia de fugas 
de anastomosis parece ser baja, aunque el número de estomas derivativos no se 
especifica en muchos estudios. Otras morbilidades reportadas son infección de 
herida quirúrgica en 11%, peritonitis en 0.8% y absceso intra-abdominal en 1%. En 
general, las tasas de morbilidades severas reportadas después de CCR+HIPEC 
no son mucho más elevadas que las reportadas después de CCR sola (11%)49. En 
nuestro instituto se realizó un estudio piloto sobre seguridad de CCR y HIPEC en 
diversas histologías, correspondiendo el 46% a pacientes con CEO. Se 
documentó una tasa de morbilidad de 23% con 0% de mortalidad50. 
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PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
La mayor parte de los CEO se presentan en etapas avanzadas (estadio IIIC de la 
AJCC) y más del 50% recurren en el peritoneo posterior a un tratamiento exitoso 
con cirugía citorreductiva y quimioterapia sistémica. Hasta el momento ningún 
tratamiento de consolidación ha demostrado mejorar el pronóstico de éste grupo 
de pacientes. El tratamiento con HIPEC tiene el potencial de incrementar la 
citotoxicidad y la supervivencia libre de recurrencia en mujeres con CEO 
avanzado. 
JUSTIFICACIÓN 
El CEO es la segunda causa de mortalidad por cáncer ginecológico en el mundo. 
En México, como en otros países, la mayoría de las pacientes se presentan en 
etapas avanzadas y si bien el tratamiento inicial es exitoso, la vasta mayoría de las 
pacientes presentan recurrencia, para la cual no existen terapias con elevada 
efectividad. La mayoría de las recurrencias del CEO se dan en el interior del 
peritoneo por lo cual es posible que una terapia de consolidación con 
administración intraperitoneal de quimioterapia, aunada a cirugía citorreductiva 
óptima e hipertermia pueda disminuir la tasa de recidiva de esta neoplasia. Deberá 
probarse la seguridad y eficacia oncológica de dicho abordaje en el contexto 
específico de CEO. 
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OBJETIVOS 
Objetivo general: 
Determinar la supervivencia libre de recurrencia en pacientes con CEO avanzado 
tratadas con quimioterapia neoadyuvante intravenosa y cirugía citorreductiva + 
HIPEC. 
Objetivos secundarios: 
1. Comparar la supervivencia libre de recurrencia en pacientes con CEO 
avanzado tratadas con quimioterapia neoadyuvante intravenosa y cirugía 
citorreductiva + HIPEC versus controles históricos: a) Pacientes tratadas 
con CCR + quimioterapia adyuvante intravenosa y b) Pacientes tratadas 
con quimioterapia intravenosa neoadyuvante + CCR 
2. Establecer la seguridad (morbilidad y mortalidad) de cirugía citorreductiva y 
HIPEC en CEO avanzado posterior a quimioterapia sistémica 
neoadyuvante (intravenosa). 
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PACIENTES Y MÉTODOS 
Tipo de estudio: 
• Estudio prospectivo, experimental, no aleatorio. 
Criterios de inclusión: 
• Mujeres con CEO estadio IIIC de la AJCC. 
• Edad entre 40 y 70 años. 
• Karnofski >80%. 
• ECOG 0-1. 
• En tratamiento con quimioterapia neoadyuvante (intravenosa) antes de 
cirugía citorreductiva y HIPEC. 
• Firma del consentimiento informado. 
Criterios de exclusión: 
• Tumores germinales o estromales del ovario. 
• CEO estadios I, II y IV de acuerdo a la FIGO. 
• Derrame pleural maligno (para la exclusión de éste grupo se requerirá 
demostración de malignidad en el líquido pleural, el derrame pleural per se 
NO es criterio de exclusión) 
• Metástasis intraparenquimatosas en el hígado o bazo. 
• Ganglios extra-abdominales con metástasis de CEO. 
• Historia de otras neoplasias malignas (excepto carcinoma de piel no-
melanoma, y carcinoma cervico-uterinotratado en etapa temprana). 
• Riesgo cardiovascular elevado (ASA III o mayor). 
• Cirugía citorreductiva no óptima (implantes peritoneales > 5 mm después de 
máximo esfuerzo quirúrgico). 
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• Reacción alérgica (grado 3-4) a cualquier componente de la quimioterapia 
neoadyuvante según CTCAE v 5. 
• Falla renal (creatinina >1.2 mg/dL). 
Metodología: 
Pacientes con CEO avanzado (estadio IIIC de la AJCC) que cumplan criterios de 
inclusión y firmen consentimiento informado serán incluidas. La paciente será 
evaluada con la misma rutina de todas las pacientes con sospecha de CEO a 
saber: historia clínica completa y examen físico, biometría hemática, química 
sanguínea, pruebas de función hepática, tiempos de coagulación y determinación 
de niveles del marcador tumoral CA-125, así como tomografía computada de 
tórax, abdomen y pelvis, con contraste oral e IV. La paciente será sometida a 
laparoscopía o minilaparotomía en caso de estar contraindicada laparoscopía 
(cirugías previas múltiples con sospecha de adherencias) con toma de biopsias 
para establecer el diagnóstico histopatológico de CEO en estadio avanzado. Así 
mismo, durante esta intervención quirúrgica se establecerá el volumen de 
enfermedad peritoneal basado en el índice de carcinomatosis peritoneal descrito 
por Sugarbaker (ICP). En el momento de la cirugía se colocará un acceso vascular 
a permanencia para quimioterapia sistémica. La paciente recibirá tratamiento 
sistémico con 6 ciclos de quimioterapia intravenosa a base de carboplatino (AUC 
5) día 1 y paclitaxel (175 mg/m2SC) día 1 c/21 días. Durante los 6 ciclos de 
quimioterapia se realizará la medición de la concentración sérica del antígeno 
Ca-125. Al término de la quimioterapia sistémica, la paciente será evaluada 
nuevamente con el mismo protocolo que al momento del diagnóstico. En un 
término de seis semanas máximo después de haber completado la quimioterapia 
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sistémica, la paciente será llevada a quirófano, donde se realizará una laparotomía 
para realizar cirugía citorreductiva donde se buscará la resección de toda la 
enfermedad macroscópica posible. Al momento de la laparotomía se establecerá 
nuevamente el ICP. La cirugía citorreductiva incluirá la realización de histerectomía 
total abdominal, salpingo-oforectomía bilateral, disección ganglionar pélvica y 
retroperitoneal en casos de haber enfermedad sospechosa en estos sitios por 
estudios de imagen, así como omentectomía supra e inframesocólica y resección 
de implantes peritoneales, en fondos de saco, correderas parietocólicas y ambos 
hemidiafragmas. En caso de enfermedad que involucre el mesenterio del intestino 
o la pared del mismo, se realizará resección intestinal, así como esplenectomía en 
casos de involucro del hilio esplénico o parénquima del bazo y apendicectomía de 
encontrarse involucrado éste órgano. Al término de la cirugía citorreductiva y antes 
de realizar las anastomosis intestinales-de ser éstas necesarias- se colocarán dos 
cánulas de entrada 28 FR hacia ambos hemidiafragmas en conjunto con un 
termómetro intracorpóreo y dos cánulas de salida hacia la pelvis del mismo calibre 
y con un termómetro de salida. Se realizará cierre de la piel con surgete continuo y 
se iniciará la circulación de solución de diálisis hasta establecer un circuito con 
temperatura de salida >40ºC. Una vez lograda la temperatura deseada se 
agregará a la solución cisplatino a dosis de 100 mg/m2 de superficie corporal y se 
hará circular a una temperatura constante por 90 min. Al término del HIPEC se 
abrirá nuevamente la cavidad abdominal, se lavará extensamente con solución 
fisiológica y de ser necesario se realizarán las anastomosis intestinales 
requeridas. Una vez verificada la hemostasia se realizará el cierre de la pared 
abdominal en la forma habitual. La paciente será trasladada a la sala de 
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recuperación o a la unidad de cuidados intensivos de acuerdo al comportamiento 
fisiológico transoperatorio de acuerdo a criterio del anestesiólogo tratante. En el 
periodo postoperatorio se darán los cuidados habituales con énfasis en signos 
vitales y balance hídrico, con administración de antibióticos profilácticos y medidas 
antitrombóticas habituales. 
Se realizará seguimiento diario durante 30 días o hasta el alta hospitalaria (lo que 
ocurra primero), registrándose signos vitales, diuresis, evidencia clínica de 
complicaciones como: hemorragia intra-abdominal, infección del sitio quirúrgico, 
absceso intra-abdominal, dehiscencia y/o fístula en anastomosis intestinales, 
atelectasias, neumonía, trombosis venosa profunda, tromboembolia pulmonar. Los 
pacientes serán evaluados para seguridad utilizando los criterios de la clasificación 
de Clavien-Dindo51 y para toxicidad no quirúrgica se utilizaran los criterios del NCI 
CTC versión 4.0352, se considerara como evento adverso serio en ambas 
clasificaciones aquellos grado 3-4. La vigilancia oncológica postoperatoria se 
realizará de acuerdo al protocolo habitual con estudios de laboratorio incluido 
marcador tumoral en forma trimestral durante el primer año, con tomografía 
computada a los tres meses postoperatorios y posteriormente en caso de 
incremento en las cifras del CA-125 (duplicación del valor pre-quirúrgico) o 
sospecha clínica de recurrencia. 
Tamaño de la muestra: 
De acuerdo a los resultados de la EORTC43 esperamos una delta de 25% entre los 
pacientes tratados con HIPEC como consolidación y los controles históricos. Con 
un nivel de confianza del 95% y poder del 80% a dos colas se requieren de 124 
pacientes en total sin considerar pérdidas. 

� 	21
RESULTADOS 
De enero de 2015 a junio de 2018 se han reclutado 12 pacientes con diagnóstico 
de cáncer epitelial de ovario EC IIIC, siendo el de tipo seroso el más prevalente 
(66.6%). Todas las pacientes han concluido los 6 ciclos de QT neoadyuvante y han 
sido sometidas a CCR + HIPEC en el mismo tiempo quirúrgico (Tabla 1). La edad 
promedio de las pacientes reclutadas es de 54 años (rango 44-73), 7 de ellas 
encontrandose en la posmenoapusia al momento del diagnóstico, con un IMC 
promedio de 26.9 kg/m2. Al momento del diagnóstico 10 pacientes presentaron 
ascitis, con una Ca-125 promedio de 4,221.4 U/mL (rango 28.3-2,1141.3). Todas 
las pacientes concluyeron los 6 ciclos de QT neoadyuvante, presentando mejoría 
clínica y serológica; Ca-125 prequirúrgico promedio de 33.4 U/mL (11-5-109.3). 
Las cirugías fueron realizadas en el periodo de julio de 2015 a junio de 2018, con 
un promedio de duración de 293 minutos aproximadamente. Dentro de los 
hallazgos quirúrgicos los pacientes presentaron un índice de carcinomatosis 
peritoneal promedio de 9 (rango 3-17), logrando realizar una citorreducción óptima 
en el 100% de los casos; una paciente requirió de resección colónica con creación 
de colostomia. El promedio de temperatura durante el HIPEC fue de 42º. Tres 
pacientes presentaron complicaciones posquirúrgicas: colección intrabdominal 
drenada por radiología intervencionista, perforación intestinal que requirió 
reoperación, e inestabilidad hemodinámica que requirió de apoyo con aminas 
vasoactivas durante el posquirúrgico con estancia en UTI por 2 días, 
clasificándolas de acuerdo a la escala de Clavien-Dindo en III en los primero dos 
casos y IV en el último. Todas los pacientes egresaron de hospitalización, con un 
tiempo de estancia promedio de 11.5 días (rango 5-42). 
� 	22
Hasta el momento dos pacientes han presentado recaída de la enfermedad por 
marcador tumoral e imagen. La primera de ellas presentando elevación del 
marcador 5 meses posterior de la cirugía, siendo evidente por estudios de imagen 
13 meses posterior a la cirugía donde se documentaron la presencia de ganglios 
mediastinales. La segunda paciente presentó elevación del marcador 7 meses 
posterior a la cirugía, se realizaron estudios de imagen donde se documentaron 
lesiones hipodensas en hígado, imágenesnodulares medibles al colon derecho 
sugerentes de depósitos secundarios así como los implantes pleurales 
supradiafragmático derechos, además de derrame pleural; se realizó biopsia de 
pleura con reporte histopatologico compatible con carcinoma metastásico. 
Actualmente el resto de las pacientes continuan en seguimiento, libres de 
enfermedad; documentada por marcador Ca125; seguimiento más largo de 36 
meses (promedio de 14). No se ha registrado ninguna muerte en la cohorte. 
Tabla 1. Información demográfica, curso de la enfermedad y cirugía
Variable Cirugía + HIPEC 
(N=12)
Edad promedio (rango) 54 (44-73)
Tipo histológico -no. (%)
 Seroso 8 (66.6%)
 Seroso limítrofe 2 (16.66%)
 Mixto 1 (8.3%)
 Carcinoma indiferenciado 1 (8.3%)
Posmenopausia
 No 5
 Si 7
Cirugías previas
 No 6
 Si 5
� 	23
IMC promedio 26.9
Ascitis al diagnóstico
 No 2
 Si 10
Ca-125 U/mL al diagnóstico promedio 
(rango) 4,221.4 (28.3-2,1141.3)
Ca-125 U/mL prequirúrgico promedio 
(rango) 33.4 (11.5-109.3)
Índice de Sugarbaker promedio (rango) 9 (3-17)
Resección intestinal ⎯no. (%) 1 (8.3%)
 Colostomia 1
Temperatura promedio ⎯(ºC) 42
Tiempo quirúrgico promedio ⎯min. 294
Citorreducción óptima 100%
Complicación posquirúrgica 
(Clavien-Dindo)
 III 2
 IV 1
Tiempo de hospitalización promedio 
(rango) ⎯días. 11.5 (5-42)
Recaída 2
 Paciente 1 ⎯meses. 5
 Paciente 2 ⎯meses. 7
Sobrevida libre de enfermedad ⎯meses. 6
Seguimiento promedio ⎯meses. (rango) 14 (4-36)
Mortalidad 0
� 	24
DISCUSIÓN 
El cáncer epitelial de ovario (CEO) representa la segunda neoplasia más frecuente 
a nivel mundial. En México representa la sexta causa de muerte por cáncer. El 
CEO es una neoplasia en la que cerca de 80% de los casos responde al 
tratamiento primario, presentando alta frecuencia de recaída, esto debido a que 
aproximadamente el 75% de los casos se diagnostican en estadios III y IV. 
Después del tratamiento estándar del cáncer de ovario, el sitio de mayor 
frecuencia de recaída es la cavidad peritoneal8, representando cerca del 35-45% 
de los sitios de recurrencia en pacientes sometidos a CTR primaria y cirugía de 
intervalo respectivamente53. Debido a que el CEO permanece restringido a la 
cavidad peritoneal durante la mayor parte de su historia natural, la administración 
de quimioterapia intraperitoneal resulta especialmente atractiva. Es por esto último 
el razonamiento del uso del HIPEC en pacientes con carcinomatosis peritoneal, 
dicha terapia ha sido implementada en distintas etapas para el tratamiento de la 
enfermedad: al momento de la cirugía primaria cuando fue posible realizar una 
CTR óptima, durante la cirugía de intervalo, como terapia de consolidación 
después de haber presentado respuesta patológica completa posterior al 
tratamiento inicial; confirmada por laparotomía second-look, en presencia de 
recurrencia, y como terapia de salvamento54. 
Un metaanálisis realizado por Huo, et al en 2015 mostró que la CTR + HIPEC + 
QT aumentaba la supervivencia comparado con CRT + QT, teniendo tasas de 
morbilidad y mortalidad comparables entre si. Sin embargo en este estudio no se 
especifica la temporalidad y/o secuencia de los tratamientos dados. 
Recientemente un ensayo clínico aleatorizado demostró que la citorreducción de 
� 	25
intervalo + HIPEC aumenta la sobrevida libre de recurrencia y la sobrevida global 
en 3.5 y 11.8 meses respectivamente en comparación con sólo cirugía, sin 
aumentar las complicaciones posquirúrgicas8. Todas las pacientes en este estudio 
recibieron 3 ciclos de QT neoadyuvante, pudiendo reiniciar posterior al evento 
quirúrgico los ciclos de QT en todos los casos8. La QT neoadyuvante antes de la 
CRT + HIPEC parece tener un rol favorable para los pacientes con CEO 
avanzado, sugiriendo que el HIPEC es más efectivo cuando se realiza al momento 
de la cirugía de intervalo; posterior a 3 o 6 ciclos de QT neoadyuvante. 
De nuestras series históricas de pacientes tratadas con cáncer de ovario 
avanzado, no hubo diferencia significativa entre la sobrevida libre de enfermedad y 
sobrevida global entre los grupos de citorreducción primaria + QT adyuvante (6 
ciclos) vs cirugía de intervalo + QT neoadyuvante (6 ciclos), y si entre la cantidad 
de pacientes en quienes se logró un resección R0; siendo esta mayor en los 
pacientes con QT neoadyuvante, además de encontrarse una menor tendencia a 
presentar complicaciones posquirúrgicas en este grupo de pacientes. Dicho 
estudio demuestra que parece ser seguro administrar 6 ciclos de QT 
neoadyuvante previo a la cirugía, con el beneficio de reducir la morbilidad y 
mortalidad posquirúrgica dandole así la oportunidad a las pacientes de recibir los 
ciclos completos de QT que de otro modo podrían retrasarse con la presencia de 
complicaciones posquirúrgicas57. 
En lo que respecta al presente estudio, este busca determinar si el HIPEC usado 
como terapia de consolidación posterior a la QT neoadyuvante por 6 Ciclos + CTR 
puede aumentar la supervivencia libre de recurrencia. Actualmente no se cuenta 
con el tamaño muestral suficiente para llevar a cabo del análisis, ni poder realizar 
� 	26
a cabo comparaciones con muestras históricas. Sin embargo la evidencia actual 
parece mostrar cierto beneficio del HIPEC en el CEO después de recibir QT 
neoadyuvante. 
En nuestro Instituto se tiene experiencia con la realización de cirugía citorreductiva 
y HIPEC desde el 2011 para el tratamiento de diferentes neoplasias. En 2015 se 
realizó un estudio piloto donde se documentó niveles de morbimortalidad 
comparables a centros de alto volumen; 23% y 0% respectivamente50. Dichos 
resultados son comparables actualmente con la morbilidad y mortalidad vistas 
hasta el momento, por lo que se puede inferir que es un procedimiento seguro. Se 
requiere un mayor volumen de pacientes para concluir el efecto de la cirugía 
citorreductiva + HIPEC, sin embargo se cree que disminuirá la tasa de 
recurrencias a cavidad peritoneal. Hasta el momento sólo una paciente ha 
presentado recaída en cavidad abdominal, la otra recaída documentada 
corresponde a enfermedad extraperitoneal, misma que no puede ser controlada 
por la quimioterapia hipertérmica. El resto de las pacientes se encuentran vivas y 
libres de recurrencia. 
CONCLUSIONES 
La quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) ha demostrado su utilidad 
para el tratamiento de las pacientes con cáncer epitelial de ovario. Actualmente 
existe evidencia que el uso del HIPEC posterior a la citorreducción de intervalo 
aumenta la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global. El actual 
estudio pretende determinar el uso del HIPEC como terapia de consolidación 
posterior a 6 ciclos de QT neoadyuvante. Actualmente se tiene una cohorte de 12 
pacientes, de las cuales dos han presentado recaída. Se requiere un mayor 
� 	27
volumen de pacientes para concluir el efecto de la CCR + HIPEC, sin embargo por 
la evidencia actual se cree que disminuirá la tasa de recurrencias a cavidad 
peritoneal. 
� 	28
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� 	36
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