ALZHEIMER

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TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DEGENERATIVOS DEL SNC
Sub grupo:
Verde 
Rojo
Grupo F
Docente:
Dr. Fabian Torrez Condarco 
Introducción a los trastornos neurodegenerativos
Los trastornos neurodegenerativos se caracterizan por la pérdida progresiva y irreversible de neuronas de regiones específicas del cerebro.
Los trastornos neurodegenerativos prototípicos incluyen la EP y la HD, donde la pérdida de neuronas de las estructuras de los ganglios basales produce anomalías en el control del movimiento
La AD, donde la pérdida de neuronas hipocampales y corticales conduce a un deterioro de la memoria y la capacidad cognitiva;
Y la ALS, donde la debilidad muscular es el resultado de la degeneración de las neuronas motoras espinales, bulbares y corticales. 
Proteinopatías: 
Cada uno de los principales trastornos neurodegenerativos se caracteriza 
por la acumulación de proteínas particulares en los agregados celulares: 
α-sinucleína en PD; Aβ y la proteína tau asociada a microtúbulos en AD; 
TDP-43 en la mayoría de los casos de ALS; y huntingtina en HD (Prusiner, 
2013).
Características comunes de los trastornos neurodegenerativos
VULNERABILIDAD SELECTIVA
ENFEMEDAD DE PARKINSON 
Destrucción extensa de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, mientras que las neuronas en la corteza y muchos otras áreas del cerebro no se ven afectadas. 
ENFERMEDAD DE ALZHEIRMER
Es más grave en el hipocampo y la neocorteza, e incluso dentro de la corteza 
La pérdida de neuronas no es uniforme , pero varía drásticamente en diferentes redes cerebrales. 
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
El gen mutante responsable del transtorno se expresa en todo el cerebro y en muchos órganos, sin embargo, los cambios patológicos son más prominentes en el neoestriado.
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA
Pérdida de neuronas motoras espinales y de las neuronas corticales que proporcionan su entrada descendente 
GENETICA Y AMBIENTE
La Enfermedad de Huntington HD es exclusivamente familiar, se transmite por herencia autosómica dominante de una repetición expandida en el gen de la huntingtina.
Los factores ambientales influyen de manera importante en la edad de inicio y la tasa de progresión de los síntomas
En el Alzheimer AD , las mutaciones en los genes que codifican APP y las presenilinas conducen a formas heredadas de la enfermedad.
El genotipo de apoE constituye un importante factor de riesgo para la AD. Existen tres isoformas distintas de esta proteína siendo el alelo de alto riesgo, ε4.
En la Enfermedad de Parkinson PD, existen mutaciones del gen dominante (α-sinucleína, LRRK2) y recesiva 
(parkin, DJ-1, PINK1) que pueden dar lugar a la PD.
Toxina MPTP.
Se ha vinculado la exposición a pesticidas con la PD.
En la Esclerosis lateral amiotrófica ALS el 10% de los casos son familiares, debido a mutaciones en el gen C9ORF72.
La exposición a sustancias químicas neurotóxicas
Los principales trastornos neurodegenerativos pueden ser de naturaleza familiar.
Influyén en la probabilidad de aparición de la enfermedad y modifican el fenotipo.
En la etiología de los trastornos neurodegenerativo 
Factores ambientales, incluidos agentes infecciosos, toxinas ambientales y daño cerebral adquirido, 
Muchas de las terapias existentes son neuroquímicas, con el objetivo de reemplazar o compensar el daño a sistemas de neurotransmisores específicos que están deteriorados selectivamente.
El objetivo es identificar terapias neuroprotectoras, que modifiquen el proceso neurodegenerativo subyacente.
El glutamato un neurotransmisor mide la transmisión, el exceso de cantidad lleva a la muerte celular excitotóxica. 
Los efectos destructivos del glutamato son mediados por NMDA, algunos efectos son como muerte neuronal, ataque cerebrovascular y traumatismo craneocefalico.
Enfoques para la terapia
Los antagonistas del glutamato han desarrollado terapias neuroprotectoras para la neurodegeneración de uso clínico.
El envejecimiento es un factor de deterioro progresivo de la capacidad de las neuronas y su metabolismo: 
daño en el DNA, a la peroxidación de los lípidos de la membrana y a la muerte neuronal
Se ha abierto un enfoque a proteínas específicas que se acumulan y agregan en cada uno de los trastornos neurodegenerativos.
Enfoques para la terapia
Enfermedad de Parkinson
Se puede presenciar:
Bradicinesia (lentitud y escasez de movimiento).
Rigidez muscular. 
Temblor en reposo (que generalmente disminuye durante el movimiento voluntario). 
Deterioro del equilibrio postural, que conduce a alteraciones de la marcha y a la caída. 
1817- Parkinson temblorosa, una pérdida de 70-80% de las neuronas que contienen DA acompaña a la PD sintomática, asociado a la muerto por inmovilidad con neumonía pulmonar con una mortalidad amplia.
Afecta el tronco encefálico, el hipocampo y la corteza cerebral, entre algunas características previas: 
anosmia o pérdida del sentido del olfato; trastorno de conducta REM, un trastorno del sueño con marcada agitación y movimiento durante los periodos de sueño REM; y alteraciones de la función del sistema nervioso autónomo, particularmente estreñimiento. 
Enfermedad de Parkinson
Afecta el tronco encefálico, el hipocampo y la corteza cerebral, entre algunas características previas: 
anosmia o pérdida del sentido del olfato; 
trastorno de conducta REM, un trastorno del sueño con marcada agitación y movimiento durante los periodos de sueño REM; 
y alteraciones de la función del sistema nervioso autónomo, particularmente estreñimiento. 
Otras características no motoras se ven más adelante en la enfermedad e incluyen depresión, ansiedad y demencia.
Hay trastornos neurodegenerativos relativamente raros, accidente cerebrovascular e intoxicación con antagonistas del receptor de DA.
Fármacos causante probables: 
antipsicóticos como haloperidol y clorpromazina 
antieméticos como proclorperazina y metoclopramida
Enfermedad de Parkinson
Fisiopatología 
- El déficit dopaminérgico en la PD (enfermedad de Parkinson) se debe a una pérdida de neuronas en la parte compacta de la sustancia negra que proporcionan inervación al cuerpo estriado. 
- Se basa la patología en el hallazgo de que el contenido de DA (dopamina) estriatal se reduce en más del 80%, con una pérdida paralela de neuronas de la sustancia negra, lo que sugiere que la sustitución de DA (dopamina) podría restaurar la función.
Síntesis de dopamina metabolismo y receptores
 La dopamina, una catecolamina, se sintetiza en las terminales de las neuronas dopaminérgicas a partir de la tirosina. Las acciones de la DA en el cerebro están mediadas por el receptor DA, del que hay dos clases amplias, D1 y D2, con cinco subtipos distintos, D1-D5.
 Los receptores del grupo D1 se unen a Gs y de allí a la activación de la ruta cíclica de AMP.
 El grupo D2 se acopla a Gi para reducir la actividad de la adenilil ciclasa y las corrientes de Ca2+ dependientes de voltaje mientras se activan las corrientes de K+. 
 Cada uno de los cinco receptores DA tiene un patrón anatómico distintivo de expresión en el cerebro. 
 Las proteínas D1 y D2 son abundantes en el cuerpo estriado y son los sitios receptores más importantes en cuanto a las causas y el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
 Las proteínas D4 y D5 son en gran parte extraestriales, mientras que la expresión de D3 es baja en el núcleo caudado y el putamen, pero más abundante en el núcleo accumbens y en el tubérculo olfatorio.
Síntesis de dopamina metabolismo y receptores
Mecanismo neural de parkinsonismo: un modelo de función de ganglios basales
 El neoestriado es la principal estructura de entrada de los ganglios basales y recibe aportes glutamatérgicos excitatorios de muchas áreas de la corteza. 
 La mayoría de las neuronas dentro del cuerpo estriado son neuronas de proyección que inervan otras estructuras de los ganglios basales. 
 Un pequeño pero importante subgrupo de neuronas estríateles consiste en interneuronas que conectan las neuronas dentro del cuerpo estriado pero que no se proyectan más allá de sus fronteras.La ACh (acetilcolina) y los neuropéptidos se usan como transmisores por estas interneuronas estríateles
GPe: globo pálido externo, SNc: sustancia negra compactada, STN: núcleo subtalámico 
Tratamiento de la enfermedad de Parkinson - Levodopa
 La levodopa (también llamada L-DOPA o L-3,4-dihidroxifenilalanina), el precursor metabólico de DA, es el agente más eficaz en el tratamiento. 
 Los efectos de la levodopa son el resultado de su descarboxilación a DA. Cuando se administra por vía oral, la levodopa se absorbe rápidamente del intestino delgado por el sistema de transporte de aminoácidos aromáticos. 
 Las concentraciones del fármaco en el plasma suelen alcanzar un máximo entre 0.5 y 2 h después de una dosis oral.
 La 1/2 en plasma es corto (1-3 h). 
 La velocidad y el grado de absorción de levodopa dependen de la tasa de vaciamiento gástrico, el pH del jugo gástrico y el tiempo que el fármaco está expuesto a las enzimas degradantes de la mucosa gástrica e intestinal. 
 La administración de levodopa con comidas altas en proteínas retrasa la absorción y reduce las concentraciones plasmáticas máximas.
Tratamiento de la enfermedad de Parkinson - Levodopa
 Efecto adverso de levodopa es la aparición de alucinaciones y confusión – en especial en pacientes de edad avanzada o disfunción cognitiva preexistente
 También como otro efecto adverso, conduce al desarrollo de “trastornos del control de los Impulsos – ejemplo comportamientos compulsivos 
 El síndrome neuroléptico maligno de confusión, rigidez e hipertermia, un efecto adverso potencialmente letal, ocurren cuando se corta abruptamente el medicamento del paciente
Tratamiento de la enfermedad de Parkinson - Levodopa
Agonistas del receptor de dopamina
 Es de conocimiento que los agonistas del receptor de la dopamina tienen duraciones de acción estrechamente más largas que las de la levodopa, hablando de su uso clínico.
 La duración de la acción de los agonistas de la dopamina, que es de 8-24 h, a menudo es más larga que la de la levodopa que tiene duración de 6-8 h
Apomorfina
 La apomorfina es un agonista dopaminérgico. Es un medicamento altamente emético y requiere terapia antiemética antes y después del tratamiento. 
 Su dosis suele variar de 2mg hasta 6mg a depender de la recepción del paciente. 
 Su uso esta utilizado como una “terapia de rescate” para el tratamiento intermitente agudo de episodios “inactivos” en pacientes con una respuesta fluctuante a la terapia dopaminérgica.
 Como efectos adversos, el uso de apomorfina trae efectos potencialmente graves, estes incluyen la prolongación del intervalo QT, las reacciones en el sitio de inyección y el desarrollo de un patrón de abuso caracterizado por una dosificación cada vez más frecuente que conduce a alucinaciones, discinesia y comportamiento anormal.
 Antagonistas del receptor muscarínico
Los antagonistas más utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson son trihexifenidilo y mesilato de benzotropina, así como el hidrocloruro de difenhidramina antihistamínico. 
Estos medicamentos poseen una actividad anti parkinsoniana relativamente modesta. 
 Los efectos adversos más problemáticos son la sedación y la confusión mental.
Amantadina
 La amantadina, es un agente antiviral usado para la profilaxis y el tratamiento de la influenza A, pero también posee actividad antiparkinsoniana. 
Su dosis se administra generalmente de 100 mg, dos veces al día. 
 Presenta efectos secundarios como mareos, letargo, efectos anticolinérgicos y trastornos del sueño, así como náuseas y vómitos, son leves y reversibles.
Enfermedad de Alzheimer
La región del cerebro más vulnerable a disfunción neuronal y pérdida de células:
Lóbulo temporal medial (incluyendo corteza entorrinal y el hipocampo)
Las proteínas acumuladas son Aβ y tau (Giacobini y Gold)
3 etapas principales: 
Etapa preclínica: Acumulación de Aβ y tau
Etapa de MCI: Pérdida de memoria episódica 
Etapa de demencia: Pérdida progresiva de habilidades funcionales. (Muerte dentro de los 6 a 12 años del inicio)
Diagnóstico clínico: Presencia de deterioro de la memoria, deficiencias cognitivas.
Biomarcadores de fluidos: Cambios en Aβ y tau en el líquido cefalorraquídeo.
Biomarcadores de imágenes: Atrofia del hipocampo en la resonancia magnética estructural y el hipometabolismo cortical en la PET con fluorodesoxiglucosa.
Diagnóstico
Avances
3 agentes aprobados por la FDA: florbetapir, flutemetamol y florbetaben
Genética
Neuroquímica
Fisiopatología
Placas amiloides - son acumulaciones extracelulares de Aβ.
Ovillos neurofibrilares intracelulares compuestos por la proteína tau asociada a los microtúbulos.
3 genes en la aparición temprana: 
APP que codifica la proteína precursora Aβ.
PSEN1 y PSEN2 que codifican la presenilina 1 y 2.
Los 3 involucrados en la producción de péptidos Aβ
Deficiencia de acetilcolina (la atrofia y la degeneración de las neuronas colinérgicas subcorticales).
Hipótesis colinergica
Tratamiento de los síntomas cognitivos
Aumento de la transmisión colinérgica: 3 antagonistas reversibles de colinesterasas; Donepezilo, Rivastigmina y Galantamina.
Retraso de 6 a 12 meses en la progresión, después se reanuda el deterioro clínico. Efectos adversos: malestar gastrointestinal, calambres musculares y sueños anómalos.
Memantina: complemento o alternativa a los inhibidores de la colinesterasa. En etapas posteriores de demencia (menos eficacia en fase temprana). Efectos adversos: cefalea leve o mareos. Se excreta por los riñones. La dosis debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal grave.
Tratamiento de los síntomas conductuales
Los síntomas que se presentan: irritabilidad, agitación, paranoia y pensamiento delirante, vagabundeo, ansiedad y depresión. 
Opciones farmacológicas:
Inhibidores de la colinesterasa como memantina
 Citalopram
 Antipsicóticos atípicos, como Risperidona, Olanzapina y Quetiapina.
 Benzodiacepinas
 Haloperidol
Tratamiento 
 Trastorno hereditario dominante caracterizado por el inicio gradual de la descoordinación motora y el deterioro cognitivo en la mitad de la vida. 
 Las características tempranas: falta de coordinación y deterioro de los movimientos oculares rápidos.
 A medida que progresa los movimientos involuntarios son más intensos, se desarrolla disartria, disfagia, y se altera el equilibrio. 
 En el trastorno cognitivo manifiesta primero lentitud del procesamiento mental y la dificultad para organizar tareas complejas. Las personas afectadas rara vez pierden el recuerdo de la familia, amigos y la situación inmediata.
Dentro de 15-30 años la persona afectada queda totalmente imposibilitada e incapaz de comunicarse.
 La muerte se puede dar por las complicaciones de la inmovilidad.
Enfermedad de Huntington
Patología y fisiopatología
Genética 
Trastorno autosómico dominante con penetración casi completa. La edad promedio de inicio es de entre 35 y 45 años, pero el rango varía desde los 2 hasta los 80 años. Aunque la enfermedad se hereda por igual de la madre y el padre, más del 80% de los que desarrollan síntomas antes de los 20 años heredan el defecto del padre.
Pérdida neuronal prominente en el núcleo estriado (caudado/putamen) del cerebro. 
La atrofia se da de manera ordenada, primero afecta a la cola del núcleo caudado y luego avanzando anteriormente desde el mediodorsal al VL.
Las neuronas de proyección estriatal (espinosas medianas) son gravemente afectadas, conduciendo a grandes disminuciones en las concentraciones estriatales de GABA.
Tratamiento
Ningún medicamento ralentiza la progresión de la enfermedad
Tratamiento sintomático:
Tetrabenazina
Reserpina
(Pueden causar hipotensión y depresión con tendencias suicidas)
Deutetrabenazina
El tratamiento sintomático es necesario en pacientes deprimidos, irritables, paranoicos, excesivamente ansiosos o psicóticos. 
La depresión puede tratarse con medicamentos antidepresivos estándar, como fluoxetina, carbamazepina.
La paranoia, los estados delirantes y psicosis se tratan con fármacos antipsicóticos.
En individuos conla enfermedad predominantemente rígida, la clozapina, la quetiapina o la carbamazepina pueden ser más efectivas para el tratamiento de paranoia y psicosis.
Esclerosis lateral amiotrófica
Trastorno de las neuronas motoras del asta ventral de la médula espinal (neuronas motoras inferiores) y las neuronas corticales que proporcionan su entrada aferente (neuronas motoras superiores). 
Se caracteriza por una debilidad rápidamente progresiva, atrofia muscular y fasciculaciones, espasticidad, disartria, disfagia y compromiso respiratorio.
 Muchos pacientes presentan cambios de comportamiento y disfunción cognitiva, es generalmente progresiva y fatal, la mayoría mueren por compromiso respiratorio y neumonía después de 2-3 años, aunque algunos pueden sobrevivir durante muchos años.
Tratamiento sintomático
Riluzol
Edaravona 
Terapia sintomática: espasticidad
La espasticidad se define como un aumento en el tono muscular que se caracteriza por una resistencia inicial al movimiento pasivo de una articulación, seguida de una relajación repentina.
Baclofeno
Tizanidina
Otros agentes pueden ser las benzodiacepinas como:
Clonazepam
Dantroleno