A Teoría inmunodeficiencias primarias

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INMUNODEFICIENCIAS (ID)
Enfermedades causadas por alteraciones cuali o cuantitativas de uno o más componentes, específicos o inespecíficos, del sistema inmune que determinan una mayor susceptibilidad a padecer ciertas infecciones. Por lo tanto una ID debe sospecharse en todo paciente, sin importar edad, que tiene infecciones recurrentes, persistentes, graves o poco comunes.
Pero también en las ID se observa una susceptibilidad aumentada a padecer ciertas neoplasias y mayor incidencia de procesos autoinmunes.
Clasificación
· ID primarias: Errores en los mecanismos de defensa específicos o inespecíficos, derivados de alteraciones genéticas que conducen a deficiencia funcional de algunos de los elementos de la respuesta inmunitaria, imposibilidad para el reconocimiento del Ag y alteración de la interconexión del sistema inmunitario. Estos procesos predisponen a los sujetos afectados a un aumento en la frecuencia y gravedad de infecciones, desregulación inmune, que favorece la aparición de enfermedades autoinmunes y respuestas inflamatorias aberrantes, y cáncer.
· ID secundarias: Las causas más comunes son malnutrición, post transfusión, infecciones crónicas, secundarias a infecciones virales (HIV, sarampión), secundarias al tratamiento con inmunosupresores, quimioterapias, esteroides, esplenectomía.
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS (IDP)
En general las alteraciones genéticas se dan en el desarrollo o función de los linfocitos. Son raras a excepción del déficit de IgA. El 50% forman parte de las deficiencias de Ac, el 20% son combinadas (humoral y celular) y el 10% corresponden a deficiencias celulares. De menor frecuencia son las deficiencias de fagocitos (18%) y del complemento (2%).
La historia clínica y el examen físico son pilares del diagnóstico debiendo descartarse alteraciones anatómicas u otras patologías que condicionen ID secundarias.
Es necesario considerar:
· Infecciones que no responden a tratamientos antibióticos (ATB) adecuados.
· Frecuencia, duración, severidad, complicaciones de las infecciones y respuesta al tratamiento ATB.
· Edad de inicio: Posterior a los 7 meses orienta hacia defecto de inmunoglobulinas, mientras que los defectos celulares se manifiestan precozmente y ocasionan infecciones severas que comprometen la vida.
Gérmenes involucrados en las infecciones
· Cuando son producto de microorganismos oportunistas hay que descartar defecto celular, ya que los LT CD8+ son esenciales en el control de microorganismos intracelulares (micobacterias, Pneumocystis jiroveci, Candida). Los déficit humorales en general se presentan como infecciones sinopulmonares por gérmenes capsulados (Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae) y meningoencefalitis por enterovirus (Coxsackie, Echovirus).
· A nivel intestinal el déficit de IgA secretora puede presentarse como diarrea crónica secundaria a giardiasis refractaria (Giardia lamblia), infección por Campylobacter, Yersinia o sobrecrecimiento bacteriano intestinal.
· La presencia de un absceso hepático por gérmenes catalasa positivos, sin existir factor predisponente, obliga en un niño a descartar enfermedad granulomatosa crónica (EGC) que se caracteriza por alteración de la producción del peróxido de hidrógeno (H2O2).
· El síndrome de hiper-IgE y de Job se caracterizan por presentar piodermia (infección de la piel) y neumonías con tendencia a la formación de neumatoceles (existencia, en el interior del parénquima pulmonar, de una cavidad de paredes finas que se encuentra llena de aire, en ocasiones contiene también líquido).
· El retardo de la caída del cordón umbilical después de las 8 semanas o la falta de cicatrización se asocian a defectos de moléculas de adhesión.
· Las infecciones recurrentes por Neisseria hacen sospechar defecto en el complejo de ataque de membrana del complemento (C5 a C9).
· Los déficits de C3 se manifiestan por septicemia, especialmente por bacterias Gram negativas.
Datos para sospechar de IDP
· Al menos 8 infecciones óticas en un año.
· Al menos 2 sinusitis infecciosas graves en un año.
· Al menos 2 neumonías en un año.
· Al menos 2 infecciones sistémicas (meningitis, osteomielitis o sepsis).
· Abscesos recurrentes en órganos internos y/o cutáneos profundos.
· Muguet persistente en boca o candidiasis en piel después del año de vida.
· Encefalitis crónica.
· Infecciones recurrentes por Neisseria.
· LES.
	Clasificación de las IDP
	1. Inmunodeficiencias combinadas
	Inmunodeficiencias combinadas propiamente dichas, inmunodeficiencias combinadas severas (SCID).
	2. Deficiencia de Ac
	Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (enfermedad de Bruton, XLA), inmunodeficiencia común variable, síndrome de hiper-IgM, deficiencia de IgA, deficiencia selectiva de subclases de IgG, hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia, etc.
	3. Defectos en la fagocitosis
	EGC, defecto de la adhesión leucocitaria, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa del neutrófilo, síndrome de Swachman-Diamond, neutropenia congénita severa.
	4. Enfermedades autoinflamatorias
	Síndrome de fiebre periódica, fiebre mediterránea familiar.
	5. Defectos de la inmunidad innata
	Infecciones por un grupo reducido de microorganismos (IRAK4, síndrome de Whim, epidermodisplasia verruciforme, encefalitis por herpes simple) y también la displasia ectodérmica anhidrótica con infecciones de repetición.
	6. Fenocopias de las IDP
	
	7. Enfermedades por inmunodisregulación
	Inmunodeficiencias con hipopigmentación, síndromes linfoproliferativos con infecciones, con autoinmunidad e infecciones, sin infecciones ni autoinmunidad, linfohistiocitosis hemofagocítica familiar, síndromes autoinmunes genéticos.
	8. Otros síndromes de ID
	Síndrome de Wiskott-Aldrich, ataxia telangiectasia, anomalía de DiGeorge.
	
	
Diagnóstico de IDP
La realización de la anamnesis y una exploración física detalladas es realmente importante para descartar IDS. Dentro de las exploraciones generales hay que tener en cuenta las siguientes:
· Hemograma, con conteo manual de leucocitos y comprobación cuidadosa de cifras absolutas.
· Otras determinaciones bioquímicas (Ca2+, ácido úrico, enzimas hepáticas).
· RX: La ausencia de tejido adenoideo en cavum o de timo (difícil de valorar en RX simple) sugieren IDP.
· IgG y subclases, IgA, IgM e IgE se deben comparar con cifras normales para la edad y el laboratorio. Siempre se deben repetir las determinaciones para Igs.
· Para descartar IDS (VIH, CMV, etc.) hay que tener en cuenta que las serologías pueden ser falsamente negativas si hay defecto de Ac, se debe intentar obtener gérmenes (cultivos, PCR de virus).
· Determinaciones dirigidas a diagnóstico diferencial (FQ, malabsorción, problemas locales, etc.).
· Ac antitetánicos (mayores de 5-6 meses), Ac antirrubeola IgG (vacunados mayores de 12-15 meses), Ac naturales (ABO, Forsmann), Ac antineumococo y control tras vacuna polisacárida.
· Intradermorreacciones.
· Estudio de poblaciones linfocitarias (protocolo básico): CD3+ (LT totales), CD3+ y CD4+ (LT helper), CD3+ y CD8+ (LT citotóxicos), CD19+ (LB), CD16+ y CD56+ (NK). Comparar con valores normales para la edad y valorar cifras absolutas y porcentuales.
· Poblaciones linfocitarias (protocolo extenso): Cadena γ común (CD132), CD40L (CD154) en linfocitos T estimulados, CD40 en linfocitos B, CMH I y II, TCR.
· Cultivos linfocitarios: Estimulación con mitógenos (fitohemaglutinina o PHA, Concavalina A o ConA), medición de captación de timidina H3+, Ac monoclonales (anti CD3, anti CD28), Ag. Adición de IL-2 u otras citoquinas. Medición de marcadores de activación, IL o Ig en sobrenadante.
· Complemento: C3, C4, CH-50 (determinación de la actividad total del complemento).
· Cuantificación de otros factores de complemento y de actividad de las vías alternativa y de las lectinas.
· Capacidad oxidativa del neutrófilo (Burst test).
· Estudios especiales: Cariotipo estándar, con MTX, FISH.
· Biopsia intestinal, ganglio, MO.
· Citoquinas intracelulares (IL2, IFN , IL4).
· Proteínas (ZAP-70, JAK3, TAP1/2).
· Estudios genéticos (btk, Rag1/2, IFNR, ATM, WASP).
Entonces, queda claro que el diagnóstico de las ID se realiza siguiendo tres criterios principales (clínico, inmunofenotípico y molecular y genético).
Manifestaciones clínicas
	Déficit de Ac
	Déficit celulares
	Déficit de complemento
	Déficit de fagocitos
	Otitis
Sinusitis
Neumonías
Gastroenteritis
	Meningitis
Hepatitis
Encefalitis
Dermatomiositis
	CMV
Sarampión
Varicela
	Candidiasis crónica
Diarreas víricas
	Meningitis
Gonococias
Infecciones piógenas (piel)
Hipergammaglobulinemia
	Infecciones repetidas de piel y mucosas
Abscesos cutáneos
Neumonías encapsuladas
Hipergammaglobulinemia
	Problemas digestivos
	Alteraciones cutáneas
	Alteraciones hemáticas
	Otras manifestaciones
	Diarreas
Parasitosis
Síndrome de malabsorción
Celiaquía
Hiperplasia nodular linfoide
	Infecciones
Dermatitis atópica
Eczema seborreico
Exantemas
Colagenosis
Alteraciones vasculares
Alteraciones cutáneas y anexos
	Linfopenia
Neutropenia
Trombocitopenia
Anemias
Alteraciones morfológicas
	Endocrinológicas
Neurológicas
Metabólicas
Esqueléticas
Cromosómicas
	
	
	
	
Utilidad de las técnicas de genética molecular en las ID:
	1. Confirmación diagnóstica.
	2. Diagnóstico de portadores.
	3. Diagnóstico prenatal.
	
	
	
IDP ligadas al cromosoma X (LX): Defecto molecular
	Enfermedad
	Gen responsable
	Agammaglobulinemia LX
	Tirosin quinasa de Bruton (btk)
	SCID LX
	Cadena γ del receptor IL-2
	Síndrome de Wiskott-Aldrich
	Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP)
	Síndrome de hiper-IgM
	CD40L
	
	
Algunas IDP autosómicas recesivas (AR): Defecto molecular
	Agammaglobulinemia AR
	Cadena m
	SCID por defecto recombinación
	RAG1 y RAG2
	Deficiencia ADA
	Adenosina desaminasa
	Deficiencia PNP
	Purin nucleótido fosforilasa
	Deficiencia de receptor IL-7
	Cadena α del receptor
	Deficiencia de ZAP-70
	ZAP-70
	
	
Tratamiento de IDP
	Medidas profilácticas
	Medidas generales
	Terapéutica sustitutiva
	Consejo genético
Diagnóstico prenatal
Diagnóstico precoz
	Evitar infecciones
Cuidados nutricionales
Antibióticoterapia selectiva
Evitar transfusiones
Evitar vacunas con gérmenes vivos
	Gammaglobulina
Trasplante de MO
Otras fuentes de células madre
Terapéutica génica
Interferón gamma
	
	
	
Indicaciones del uso de gammaglobulinas
1. INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS
Los niños que nacen sin células T se ven normales durante las primeras semanas o meses. Luego, comienzan a sufrir infecciones oportunistas y mueren durante la infancia. La ausencia de LT funcionales causa SCID. Severa porque resulta fatal, y combianda porque los LB no pueden realizar su función sin la cooperación de LT. El resultado es la perdida de la inmunidad tanto humoral como celular. Esta enfermedad es debida a diversos defectos genéticos. Su incidencia es mayor en varones que en mujeres (3:1), ya que la forma más común es la ligada al cromosoma X (55% de los casos)
	Inmunodeficiencias combinadas
	Inmunodeficiencias combinadas severas
	Deficiencia de la cadena α del receptor de IL-2
Deficiencia de la enzima PNP
Defecto de expresioin de las moléculas de MHC (HLA I o II)
Defectos en la producción de citoquinas
Deficiencia en ZAP-70 (LT CD8+)
	Disgenesia reticular
Deficiencia de la enzima adenosin desaminasa (ADA)
Deficiencia de la cadena γ común (LX)
Deficiencia de JAK3
Deficiencia de RAG1
Deficiencia de RAG2
	
	
SCID
Afecta al desarrollo de las células T y B, caracterizado por niveles bajos de linfocitos circulantes, incapacidad para inducir respuestas inmunitarias mediadas por células T, falta de desarrollo del timo (no se convierte en órgano linfoide primario, diagnóstico confirmatorio de SCID), no responden a mitógenos. A su vez, los linajes mieloides y eritroides se encuentran normales.
Los pacientes padecen infecciones recurrentes, con susceptibilidad a hongos y virus a los que habitualmente controla la inmunidad mediada por células. La presencia de esta ID es mortal en los primeros años de la vida. No se detecta defecto de la inmunidad humoral en los lactantes porque reciben los Ac por vía transplacentaria y por la leche materna. 
Algunas manifestaciones clínicas comprenden diarrea crónica, neumonías, lesiones de piel, boca y garganta, infecciones oportunistas.
La causa principal de SCID es el defecto de la cadena γ del receptor de IL-2. La cadena γ del receptor de IL-2 es común a los receptores de IL-15, IL-4, IL-9 e IL-7. La maduración de células precursoras T y B (Pre-T y Pre-B) requiere de IL-7. 
Otra causa de SCID es el defecto de la kinasa JAK3. Es similar al defecto de la cadena del receptor de IL-2. La proteína JAK3 es parte de una vía de señalización llamada vía JAK/STAT, que transmite señales desde el exterior de la célula al núcleo. Las señales transmitidas por JAK3 regulan el crecimiento y la maduración de ciertos linfocitos. El defecto de la cadena α del receptor de IL-7 compromete la maduración de las células T y B pero tiene células NK normales.
SCID ADA
Forma autosómica recesiva de SCID. Está causada por una mutación localizada en el cromosoma 20 que provoca una deficiencia de la enzima ADA. Esta enzima tiene la función de transformar la adenosina y desoxiadenosina, en inosina y desoxiinosina respectivamente, y finalmente en productos de desecho que son excretados (ácido úrico). 
La deficiencia enzimática provoca un cuadro de SCID a través de varios mecanismos, uno de ellos es la acumulación de metabolitos de adenina (nucleótidos sustrato) que son tóxicos para los LT, y en menor medida para los LB, dificultando la síntesis de ADN e impidiendo la multiplicación de estas células que son claves para el adecuado funcionamiento del sistema inmunológico.
Los homocigotos para esta mutacion muestran la forma más linfopénica de SCID. 
SCID ZAP-70
La deficiencia de ZAP-70 (zeta-chain-associated protein kinase 70) es una forma autosómica recesiva de SCID que se caracteriza por una falta de células T CD8+ circulantes, con presencia normal de células T CD4+, es decir, afecta la inmunidad celular. ZAP-70 se encuentra codificada en el cromosoma 2.
ZAP-70 es importante en la transmisión de señales en el LT, formando parte del TCR, y en la selección en el timo. La deficiencia de ZAP-70 causa defectos en la activación del LT.
SCID por defecto en el transportador TAP
TAP (transporter associated with antigen processing) es un complejo proteico, perteneciente a la superfamilia de transportadores ABC. Entrega péptidos citosólicos al retículo endoplásmico, donde se unen a las moléculas nacientes de MHC de clase I, por lo tanto es una molécula importante en la presentación de Ag intracelulares.
SCID por ausencia de moléculas del MHC II
Bare lymphocyte sindrome (BLS) es una afección causada por mutaciones en ciertos genes del MHC o involucrada con el procesamiento y la presentación de moléculas MHC. 
BLS de tipo II es una condición genética recesiva rara en la que no se expresa un grupo de genes del MHC clase II, encargados de la presentación de Ag extracelulares. La protección inmunitaria contra bacterias, virus y hongos se encuentra ausente.
2. DEFICIENCIA DE ANTICUERPOS
Agammaglobulinemia de Bruton
Es un defecto en la maduración de LB. Enfermedad congénita, de origen genético y transmisión hereditaria ligada al cromosoma X, que se caracteriza por provocar un déficit de inmunidad. Está originada por una mutación en el gen btk que se encuentra situado en el cromosoma X. La BTK juega un papel crucial en la maduración de los linfocitos B. 
Características:
· Niveles muy bajos de IgG y ausencia de otras Igs.
· Los pacientes no tienen células B periféricas y sufren infecciones bacterianas recurrentes a partir de los 9 meses de edad.
· Se debe realizar administración periódica de Igs.
· Defecto en la transducción de señales en LB (tirosin kinasa de Bruton).
· Células en estado pre-B (cadenas H redistribuidas y L en configuración de línea germinal).
Síndrome de hiper-IgM ligado a X
Defecto o deficiencia de una proteína que se encuentra en la superficie de los LT. La proteína afectada se llama CD40 ligando y se encuentra codificada en el cromosoma X. Por lo tanto,esta enfermedad se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X y se encuentra por lo general solo en niños varones.
Como consecuencia de la deficiencia de CD40L, los LT afectados del paciente no pueden instruir a los LB para que produzcan el cambio de isotipo de IgM a IgG, IgA o IgE, es decir, estos pacientes solo producen IgM e IgD. La única excepción son las respuestas provocadas por algunos Ag con epitopes repetitivos (polisacáridos o Ag T-independientes). 
· Niveles elevados de IgM (hasta 10 mg/mL, con un valor de referencia de 1,5 mg/mL).
· Infecciones recurrentes de vías respiratorias
· Problemas más graves que los esperados para un defecto de Igs.
· No hay cambio de clase y desarrollo de células B de memoria.
· Ausencia de centros germinales.
· Defecto de la activación de macrófagos.
· Susceptibilidad a patógenos intracelulares.
Se ve afectada tanto la inmunidad humoral como la celular. Al igual que en el caso de agamaglobulinemia se verán infecciones de tipo piógenas (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus). Por otro lado, los defectos en la inmunidad celular provocan suceptibilidad a las infecciones oportunistas. El defecto en la inmunidad celular sugiere que el CD40L participa en la activación de macrófagos mediada por LT. El defecto puede corregirse administrando factor estumulante de células granulocito-macrófago (GM-CSF).
	BIOQUÍMICA CLÍNICA Y CUANTITATIVA I
	2018
Defectos de la activación y diferenciación de células B:
· ID variable común (CVID).
· Deficiencia de IgA.
· Deficiencia de IgG.
· Deficiencia de IgM.
	Resultado clínico de las distintas deficiencias de IgG
	IgG1
	IgG2
	IgG3
	IgG4
	Hipogammaglobulinemia
Infecciones recurrentes
Síndrome de fatiga crónica
Deficiencia de IgG3
	Infecciones recurrentes del tracto respiratorio
Deficiencia de IgA e IgG4
Candidiasis mucocutánea crónica
Respuesta deficiente a infecciones bacterianas
Deficiencia de interferón γ
Retardo físicomotor y en el crecimiento
	Infecciones recurrentes
Enfermedad pulmonar crónica
Candidiasis mucocutánea crónica
Síndrome Wiskott-Aldrich
	Infecciones recurrentes del tracto respiratorio
Síndrome Wiskott-Aldrich
Ataxia telangiectasia
Alta incidencia de colitis
Niveles reducidos en pacientes HIV+ o bajo tratamientos de radioterapia
	
	
	
	
3. DEFECTOS EN LA FAGOCITOSIS
· Linaje Mieloide.
· Trastorno de los procesos fagocíticos.
· Infección microbiana recurrente.
· Procesos afectados: Quimiotaxis, adherencia, fagocitosis, lisis intracelular.
· Deficiencias cuantitativas del número de neutrófilos:
· Agranulocitosis < 800/mm3.
· Neutropenia < 1500/mm3.
· Progenitor mieloide, defectos de G-CSF.
EGC
Uno de los mecanismos más importantes, del que forman parte los fagocitos, es la producción de H2O2 y radicales superóxidos, que dentro del fagosoma elevan el pH y permiten el ataque de las enzimas a los microoganismos.
La NADPH oxidasa es un gran complejo enzimático, formado por cinco subunidades de ubicaciones celulares diferentes. A nivel del ADN se encuentran codificados en cromosomas autosómicos o en el brazo corto del cromosoma X (gp91-phox). Es decir, defectos genéticos diferentes son posibles en la alteración funcional de la NADPH. Cualquier de ellos conlleva a EGC, siendo la más frecuente la LX (70% de los casos).
Síndrome de Chediak-Higashi
Fagocitos con gránulos gigantes incapaces de destruir bacterias. Producto de un defecto en una proteína que regula la formación, fusión y tránsito de vesículas lisosomales. Se afecta la función de las células NK pero no de los LT CD8+.
4. SÍNDROMES AUTOINFLAMATORIOS
Entidades que cursan con una desregulación del fenómeno inflamatorio, genéticamente determinado. Pueden ser:
· Fiebre mediterránea familiar: Enfermedad genética por mutación del gen MEFV, que consiste en episodios repetitivos de fiebre e inflamación que con frecuencia afecta el revestimiento del abdomen, el tórax o las articulaciones.
· Síndrome de hiper-IgD: Enfermedad rara autoinflamatoria, caracterizada por ataques periódicos de fiebre y una reacción inflamatoria sistémica (linfadenopatía cervical, dolor abdominal, vómitos, diarrea, artralgia y afectación cutánea).
· Síndrome de fiebre periódica asociado al receptor del TNF: Causa episodios recurrentes de fiebre que duran de 3 a 6 días, úlceras orales, dolor de garganta e inflamación de los ganglios linfáticos. Es causado por una mutación del gen de TNFRSF1A, que codifica una proteína de membrana que une al TNFα.
· Síndrome CINCA: Síndrome crónico infantil neurológico, cutáneo y articular.
· Síndrome de Muckle-Wells.
· Síndrome FCAS: Síndrome autoinflamatorio familiar por frío.
Característica fundamental
Recurrencia de la fiebre acompañada de algún otro síntoma de naturaleza inflamatoria como dolor abdominal, diarrea, lesiones dérmicas polimorfas y síntomas musculoesqueléticos. Estos episodios son autolimitados con una duración de unos días, reapareciendo recurrentemente, tras periodos libres de síntomas.
Las manifestaciones clínicas varían con los distintos síndromes, pero todos ellos se acompañan de fiebre y elevación de los reactantes de fase aguda durante las crisis, que confirman la naturaleza inflamatoria de los procesos.
Inflamosomas
Los patógenos y las señales de peligro (PAMPs) son reconocidos por RRPs (TLR, NLR), los cuales activan diferentes cascadas de señalización que conducen a la respuesta inflamatoria. Uno de ellos, NALP3 o criopirina, es de particular interés porque forma el andamiaje central de una proteína compleja denominada inflamasoma. El inflamasoma es una plataforma molecular responsable de la activación de las citocinas proinflamatorias IL-1β e IL-18.
La activación de la proteína NALP3 por diferentes agonistas despliega esta molécula y permite su ensamblaje con otros componentes del inflamasoma (cardinal, ASC y procaspasa 1). Esta oligomerización del inflamasoma induce la degradación de la procaspasa 1 a su forma activa, lo que da lugar a la generación de IL-1β activa desde su precursor inactivo pro-IL1β.
Esta citocina se libera del citoplasma y desencadena una respuesta inflamatoria, que incluye la producción de reactantes de fase aguda por el hígado, induce fiebre (a través del centro termorregulador en el hipotálamo), estimula la activación de linfocitos y neutrófilos, y también actúa sobre el hueso estimulando su resorción y el daño del cartílago. Cuando las proteínas reguladoras del inflamasoma se encuentran mutadas alteran el normal funcionamiento de este, lo que conduce a un estado anormal de hiperinflamación.
8. OTROS SÍNDROMES DE ID BIEN DEFINIDOS
Son desórdenes en que se afecta el sistema inmune y otros sistemas orgánicos. En contraste con las otras ID, la mayoría de las alteraciones no inmunes son la forma de presentación inicial. Si bien se clasifican dentro de la categoría “otros síndromes de ID bien definidos”, también incluyen patologías de las otras categorías. Este término enfatiza en el fenotipo extrainmune que puede ser prominente.
Pueden ser causados por defectos de un solo gen, aberraciones metabólicas, anomalías cromosómicas o desconocido. En general el defecto genético impacta en un proceso celular importante que afecta múltiples líneas celulares u órganos.
Síndrome de DiGeorge
Afectación hereditaria causada por la deleción de una pequeña parte del cromosoma 22, generando un defecto embrionario en el desarrollo del timo (aplasia tímica) que afecta todas las poblaciones de células T (CD4+ y CD8+).
Está afectada especialmente la inmunidad frente a microorganismos intracelulares, con las siguientes características:
· Anormalidades faciales características. 
· Hipoparatiroidismo.
· Cardiopatía congénita.
· Origen embrionario: Síndrome del tercero y cuarto saco faríngeo.
· Niveles muy bajos de células T con falta de reacción a mitógenos.
· Niveles normales de células B.
· No producen Ac como respuesta a inmunización con Ag específicos.
· Síndrome de Nezelhoff: Hipoplasia tímica.
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Los LT muestran alteración de su citoesqueletode actina, cuya capacidad de reorganización por despolimerización y repolarización es fundamental para cumplir sus funciones normales. Esto conlleva a una profunda alteración en la inmunidad, fundamentalmente la mediada por células.
El citoesqueleto cortical (el que se encuentra debajo de la membrana plasmática) es clave a la hora del contacto entre las células. El mismo sufre adaptaciones, en la interacción entre receptores de la célula T con los LB y otras células. En otras palabras, está rota la relación entre la función del citoesqueleto y su interacción con las moléculas de los receptores (por ejemplo Ag-MHC) a nivel de las membranas. De tal modo que esta alteración implicará, ente otras consecuencias:
· Trastornos en la diferenciación en distintos isotipos.
· Falla en la generación de células de memoria.
· La alteración de la secreción de citocinas en el punto adecuado.
· Incapacidad migratoria.
· Ausencia de actividad citotóxica.
· Incapacidad de proliferación por distintos mitógenos.
El gen mutado responsable de este síndrome se ubica en el brazo corto del cromosoma X. Dicho gen codifica para una proteína llamada proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich (WASP), que presenta homología con las proteínas del citoesqueleto de unión a la actina en leucocitos y plaquetas. 
Se caracteriza por infecciones repetidas (piógenas y oportunistas), eczema y trombocitopenia con plaquetas pequeñas, con aumento de destrucción de estas plaquetas por el bazo. Las células B y los fagocitos son normales. 
A MODO DE RESUMEN
Lo más importante a tener en cuenta en IDP
· Edad de presentación: > 7 meses (humoral) y < 6 meses (celular).
· Antecedentes familiares.
· Agentes infecciosos intracelulares: Déficit celular (micobacterias, Pneumocistis jirovecii, Cándida).
· Gérmenes capsulados: Déficit humoral (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae).
· Infecciones por Neisseria: Déficit de complemento.
· Estudios de laboratorio, de imágenes, anamnesis.
· Vacunas: Cuanto más severa la IDP, más contraindicadas las vacunas (ante sospechas, no vacunar con vacunas hechas con gérmenes vivos).
Determinaciones en el laboratorio
I. Valoración de la deficiencia primaria de Ac:
· Electroforesis de proteínas séricas.
· Inmunoelectroforesis o inmunofijación: Cuando la banda monoclonal se encuentra en la electroforesis de proteínas séricas.
· Cuantificación de Igs séricas y subclases.
· Titulación del Ac post vacunación: Tétanos, antineumococo.
· Subpoblaciones de linfocitos en SP: Recuento porcentual y absoluto de LB (CD19, CD20, IgS).
· Respuestas de transformación linfocitaria: Respuestas proliferativas de LB a mitótgenos y producción de Ig in vitro.
II. Valoración de la inmunidad celular:
· Recuento porcentual y absoluto de LT (CD2, CD3, CD4, CD8).
· Respuesta proliferativa in vitro de LT a mitógenos (PHA, ConA), a Ag de recuerdo (toxoide tetánico) y a Ac anti CD3, CD2, CD28 y CD43).
· Respuestas cutáneas de hipersensibilidad tardía.
III. Valoración de la inmunidad inespecífica:
· Recuento y morfología de neutrófilos.
· Adherencia de neutrófilos.
· Capacidad de migración (quimiotaxis).
· Prueba de reducción del NBT.
· Capacidad de fagocitosis y lisis.
· Componentes del complemento.
Características diferenciales de las enfermedades por déficit inmunitario