C 2 Teoría autoinmunidad II

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BIOQUÍMICA CLÍNICA Y CUANTITATIVA I
	2018
ENFERMEDADES AUTOINMUNES ESPECÍFICAS DE ÓRGANO
Tiroiditis autoinmune
La tiroiditis comprende un grupo de trastornos diversos caracterizados por algún tipo de inflamación tiroidea, en este caso debida a un mecanismo autoinmune (AI). 
Patogénesis
Activación de LT específicos para Ag tiroideos. Dentro de los principales autoantígenos podemos nombrar la tiroglobulina, Ag microsomal tiroideo (peroxidasa tiroidea, TPO) y el receptor de tirotrofina (TSH-R).
Serología
Cuando de sospecha una tiroiditis crónica AI la medición de los Ac anti-tiroideo y la TSH son suficientes para establecer el diagnóstico, en general.
Los Ac anti-tiroglobulina se encuentran en un 90% de los pacientes con bocio difuso, hipotiroidismo o ambos, y el Ac anti-fracción microsomal tiroidea en un 95%.
Enfermedad de Graves
Es la causa más frecuente de hipertiroidismo endógeno. Se caracteriza por la tríada clínica:
	· Hipertiroidismo.
	· Oftalmopatía infiltrativa.
	· Dermopatía infiltrativa localizada.
	
	
	
Los factores genéticos son también importantes en la etiología de la enfermedad de Graves. Igual que la tiroiditis de Hashimoto, la propensión genética a la enfermedad de Graves podría estar relacionada con polimorfismos en genes de la función inmunitaria, como CTLA4 y PTPN22, y en el alelo HLA-DR3.
Patogenia
El hipertiroidismo de esta enfermedad está causado por un Ac específico contra el TSH-R, que se une y estimula el mismo.
La oftalmopatía está causada por un infiltrado inflamatorio compuesto principalmente de LT activados en los músculos extraoculares y tejido conectivo orbital. Se cree que puede deberse a una reacción cruzada con el TSH-R de los preadipocitos.
Ac anti-TSH-R
Inhibición, mediada por Igs, de la unión de TSH marcada a receptores tiroideos (positivos en el 80% de pacientes). Indica la presencia de Ac bloqueadores o estimulantes, pero es razonable concluir que un test positivo en un paciente con hipertirodismo corresponde a presencia de Ac estimulantes.
El bioensayo detecta la producción de AMPc en respuesta a la estimulación de los TSH-R en células que han sido transfectadas (células de tiroides de rata o CHO) con TSH-R recombinante humano (detecta un 95% de los casos no tratados).
Síndromes de poliendocrinopatías aI
	· Poliendocrinopatía AI tipo I
	· Poliendocrinopatía AI tipo II.
	· Poliendocrinopatía AI ligada a X
Síndrome poliendocrino AI tipo I
Afección rara, donde los síntomas aparecen precozmente en la vida. Típicamente son niños con infecciones producidas por Cándida, persistentes en la piel y membranas mucosas, sin otras causas de inmunodeficiencia. 
El diagnóstico se hace generalmente, cuando aparecen manifestaciones de hipocalcemia por el hipoparatiroidismo o de enfermedad de Addison.
Causado por mutaciones en un gen supresor de la AI, denominado AIRE (cromosoma 21), que codifica una proteína de igual nombre. La función del gen AIRE normal sería promover la expresión en el timo de péptidos provenientes de Ag periféricos, facilitando su tolerancia.
Síndrome poliendocrino AI tipo II
También llamado síndrome de Schmidt, que se caracteriza por la asociación de la enfermedad de Adisson (insuficiencia suprarrenal) con otra alteración endocrinológica de origen AI, como el hipotiroidismo. Es más común y con mayor variabilidad en la presentación que el tipo I.
Se presenta con hipotensión sintomática por la insuficiencia suprarrenal. Pueden existir hiperpigmentación y vitíligo (áreas despigmentadas bien delimitadas de la piel) y una historia de varios años de hipoglucemia y fatiga intermitentes y severas. La enfermedad es genéticamente compleja con familiares que presentan múltiples y diferentes enfermedades AI. 
Poliendocrinopatía LX, disfunción inmune y diarrea
Es muy raro. AI de amplio espectro fulminante y diabetes tipo 1. Se desarrolla generalmente en el período neonatal.
También se conoce como XLAAD (X-linked autoimmunity and allergic dysregulation) o IPEX (immune disfunction, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked).
Ac en poliendocrinopatía AI
· Ac anti-21-hidroxilasa, presente en el 90% de los pacientes con enfermedad de Addison.
· El 21% de los diabéticos tipo 1 tienen Ac a-transglutaminasa tisular.
· 1/3 de los pacientes con diabetes tipo 1 tienen autoanticuerpos contra tiroides y tiroiditis.
Hepatitis autoinmune (HAI)
La injuria hepática en la HAI está producida por un mecanismo inmunológico mediado por células y dirigido hacia hepatocitos genéticamente predispuestos. Lo Ag normales de superficie del hepatocito son presentados por moléculas de MHC II aberrantes. Esto conduce a la expansión de clones de LT citotóxicos autorreactivos que infiltran el tejido hepático, liberan citocinas y generan destrucción de las células parenquimatosas.
Evidencia de que la patogénesis es de tipo AI:
· Lesiones histológicas hepáticas compuestas por LT citotóxicos y células plasmáticas, principalmente.
· Autoanticuerpos circulantes (ANA, ASMA, tiroideos, LKM, Ag hepático soluble, lectina hepática).
· Asociación a hipergammaglobulinemia y a presencia de FR.
· Asociación a otras enfermedades AI.
· Respuesta al tratamiento con esteroides e inmunosupresores.
Autoanticuerpos
· ANA: Generalmente con patrón homogéneo o moteado, generalmente en títulos superiores a 1/160. Los títulos no se hallan en relación con el curso de la enfermedad, pronóstico, requerimiento de trasplante o actividad de la enfermedad.
· ASMA: Generalmente se encuentran en títulos altos. Niños pequeños títulos bajos son significativos (1/40).
· Anti-SLA/LP: En pacientes con curso severo de HAI.
· Anti-ASGPR: Sus niveles se correlacionan con la actividad inflamatoria de la HAI y con la respuesta al tratamiento.
· Anti-LC-1: Sus valores se correlacionan con la actividad de la enfermedad.
· AMA: En síndromes de superposición con CBP.
Clasificación clínica
	Características clínicas
	Tipo I
	Tipo II
	Tipo III
	Ac diagnósticos
	ANA, ASMA
	LKM-1, LKM-3 (10%)
	Anti-SLA/LP
	Edad
	Bimodal (10-20 años y 45-70 años)
	Pediátrico (2-14 años), raro en adultos
	Adultos (30-50 años)
	Mujeres (%)
	78
	89
	90
	Enfermedad AI coexistente (%)
	41
	34
	58
	Hipergammaglobulinemia
	+++
	+
	++
	IgA baja
	No
	Ocasional
	No
	Asociación HLA
	B8, DR3, DR4
	B14, DR3, C4AQO
	Incierta
	Respuesta a corticoides
	+++
	++
	+++
	Progresión a cirrosis (%)
	45
	82
	75
	
	
	
	
CBP
Anormalidades en la inmunidad humoral
Algunos pacientes presentan la incapacidad en polimerizar la IgM y, por lo tanto, poseen solamente IgM monomérica. Otros poseen una IgM altamente reactiva y son crioprecipitables.
Autoanticuerpos: Los más importantes y probablemente patogénicos son los AMA, con títulos superiores a 1/40, son sugestivos de CBP. Otros Ac pueden ser ANA, anti-tiroideos, anti-receptor de acetilcolina, anti-plaquetarios, anti-SS-A, anti-histonas y anti-centrómero.
Anormalidades en la inmunidad celular
Hay disminución en el número de LT circulantes, probablemente por secuestro en los espacios portales. Su función regulatoria está alterada. Los LT reconocen y son estimulados por las subunidades E2 del complejo de la oxoácido deshidrogenasa mitocondrial y por diferentes Ag de las células epiteliales de los conductos biliares.
Ag mitocondriales
Pertenecen a una familia de enzimas funcionalmente relacionadas, las 2-oxoácido deshidrogenasas.
Comprende a la piruvato deshidrogenasa (principalmente), la 3-metil-2-oxobutanona deshidrogenasa (deshidrogenasa de los BCAA, aminoácidos de cadena ramificada) y la oxoglutarato deshidrogenasa. Estos Ag son reconocidos por los anticuerpos anti-M2.
Los AMA se detectan en el 95% de los pacientes con CBP y tienen una especificidad del 98% para esta enfermedad. Su rol patogénico es desconocido. Los títulos no se correlacionan con la actividad de la enfermedad. La fluorescencia específica se observa en los citoplasmas de los túbulos proximales y distales renales y en el citoplasma de las células parietales gástricas.
Esclerosis múltiple
Enfermedad neurológica crónica de naturaleza inflamatoria y autoinmune caracterizadapor el desarrollo de lesiones desmielinizantes, y de daño axonal en el SNC. Se produce en personas genéticamente predispuestas. El mecanismo se desconoce y es posible que existan varios mecanismos que conduzcan al daño tisular. 
La presencia de bandas oligoclonales de IgG demuestran la activación de los linfocitos en el SNC. La naturaleza oligoclonal de la respuesta sugiere que hay un mecanismo local mediado por LB asociado a la enfermedad. Las bandas oligoclonales son bandas de Igs que se ven cuando se analiza el suero de un paciente o el líquido cefalorraquídeo. Se utilizan en el diagnóstico de diversas enfermedades neurológicas y sanguíneas, especialmente en la esclerosis múltiple.
Mecanismos posibles de injuria y reparación
· Factores genéticos y ambientales pueden facilitar el paso desde la circulación y a través de la barrera hemato-encefálica de LT autoreactivos y Ac desmielinizantes.
· En el SNC, factores locales pueden aumentar la expresión de moléculas de adhesión que facilitan la entrada de LT autorreactivos.
· Distintas proteasas, incluyendo las metaloproteinasas, aumentan la migración de las células inmunes autorreactivas degradando las macromoléculas de la matriz celular. Las citocinas proinflamatorias liberadas por las células T activadas, como IFN- y TNF-α pueden potenciar la expresión de moléculas de superficie en los linfocitos locales y en las APC.
· La unión a los considerados Ag de la esclerosis múltiple, como proteína básica de mielina (PBM), glicoproteína asociada a mielina, glicoproteína de mielina de los oligodendrocitos (MOG), proteína proteolipídica, proteína aB-cristalina, fosfodiesterasas y proteína S-100 al complejo molecular TCR-MHC II puede promover la respuesta inmune o la tolerancia a estos Ag.
Miastenia gravis
Enfermedad neuromuscular autoinmune y crónica caracterizada por grados variables de debilidad de los músculos esqueléticos del cuerpo.
En la unión neuromuscular normal, las vesículas liberan acetilcolina en lugares especializados de secreción. La acetilcolina cruza el espacio sináptico para alcanzar los receptores que se encuentran en la cima del sitio funcional. La acetilcolinesterasa, en la hendidura, termina rápidamente la transmisión hidrolizando la acetilcolina. En la placa miasténica se observa disminución del número de receptores, pliegues sinápticos simples, espacio sináptico ampliado y terminal nerviosa normal.
Inmunopatogénesis
· Los Ac anti-receptor de acetilcolina (anti-ACh-R) se encuentran en el 80-90% de los pacientes.
· Los Ac reducen el número de ACh-R por diferentes mecanismos, como endocitosis acelerada, degradación de los receptores, bloqueo funcional de los sitios de unión de la ACh y daño mediado por complemento de los ACh-R.
· No se ha demostrado que la participación citotóxica directa de las células T sea importante en la patogenia de la miastenia gravis.
Propiedades funcionales de loa Ac anti-ACh-R y severidad de la enfermedad
La concentración sérica de los Ac anti-ACh-R en diferentes pacientes no se correlaciona con la severidad de la miastenia gravis.
La actividad funcional de los Ac para acelerar la degradación o el bloqueo de los ACh-R sí se corresponde con la severidad de la debilidad y en algunos pacientes un efecto predomina sobre otro, sugiriendo que se unen a diferentes epitopes.
Anemia perniciosa
La anemia perniciosa es la principal causa de deficiencia de vitamina B12 y se aplica únicamente a la patología asociada a atrofia gástrica. La asociación patogénica a Ac contra el factor intrínseco y contra células parietales la de define como una enfermedad AI.
Autoanticuerpos
Los Ac contra células parietales gástricas (APCA) se detectan por IFI sobre secciones de estómago de ratón. Se encuentran en el 90% de los pacientes y en el 30% de los familiares de primer grado no anémicos de estos pacientes y en pacientes con endocrinopatías AI.
Para los APCA la fluorescencia específica se ve en las células parietales gástricas. El citoplasma y el borde luminal de los túbulos renales son negativos. Tener en cuenta que AMA puede ser positiva la fluorescencia de las células gástricas y los túbulos renales.
Ac contra el factor intrínseco
· Tipo I: Bloquean la unión de la vitamina B12 al factor intrínseco. Se encuentran en el suero del 70% de los pacientes.
· Tipo II: Se unen a un sitio diferente al de unión de la vitamina B12 al factor intrínseco. Se encuentran en el 35-40% de los pacientes y raramente se encuentran aislados de la presencia de los Ac de tipo I.
Enfermedades AI ampollosas de la piel
Pénfigo vulgar
Enfermedad ampollosa que afecta la piel y las mucosas, caracterizada por la presencia de ampollas intraepidérmicas suprabasales. Se asocia a la presencia de Ac anti-sustancia intercelular, de clase IgG, dirigidos contra polipéptidos de 85, 130 (desmogleína 3) y 210 kDa, que son importantes en la adhesión celular.
La lesión característica es una ampolla flácida, que se rompe fácilmente, dejando amplias áreas erosivas en la mucosa oral o en la piel.
Diagnóstico: El diagnóstico se confirma por inmunofluorescencia directa (IFD), que muestra depósitos de IgG en el espacio intercelular, alrededor de los queratinocitos, en el 90% de los pacientes y depósitos de C3 en el 30% de los casos. El nivel de los Ac se relaciona con la actividad de la enfermedad.
Pénfigo foliáceo
Se caracteriza por la presencia de ampollas intraepidérmicas situadas en la capa granulosa, justo por debajo de la capa córnea. Pueden verse, asimismo, células acantolíticas y un infiltrado inflamatorio mixto en la dermis.
Los patrones de IFD e IFI son superponibles a los del pénfigo vulgar, con depósitos de IgG y complemento en los espacios intercelulares de la epidermis.
El Ag que reconocen los Ac responsables de estos depósitos es distinto al del pénfigo vulgar. Corresponde a un complejo de 260 kDa que está formado por la desmogleína 1 (160 kDa) y otro polipéptido de 85 kDa identificado como la placoglobina.
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