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97 que cuando el paciente consume frutas o dulces, se le precipita estados hipoglucemia graves que son responsables del retraso mental. La hipoglucemia se presenta porque irá a ocurrir un bloqueo en el proceso de la Glucogenolisis hepática ya que cada vez que la fructosa es fosforilada a Fructosa 1-P se estará consumiendo ATP, y para regenerarlo, tendría que ponerse a reaccionar el ADP con el Pi. Cuando las reservas hepáticas del Pi, hayan caído en más del 50% entonces se le irá a bloquear el proceso de la glucogenolisis hepática, llevando a la hipoglucemia. La enfermedad se manifiesta cuando el niño comience a ingerir fuentes de fructosa. Mientras esté siendo amamantado no tendrá el problema, el problema se presentará cuando se desteta. 5.2 METABOLISMO DE LA GALACTOSA. La principal fuente de la galactosa en la dieta son los productos lácteos a partir de la lactosa, la cual al hidrolizarse se obtiene glucosa y galactosa. 6. La galactosa es fosforilada en posición 1 por la Galactoquinasa para formar Galactosa 1-P. 7. Para metabolizarse la Galactosa 1-P se necesita que del proceso de glucogenogénesis se sustraiga UDP-glucosa y así ponerlo a reaccionar con la Galactosa 1-P y producir UDP-galactosa y Glucosa 1- P, gracias a la Galactosa 1-P uridiltransferasa. 8. La UDP-galactosa 4 epimerasa transforma la UDP-galactosa en UDP-glucosa. 9. Se hace integración en la glucogenogénesis. La galactosa se almacena en hígado en forma de glucógeno. Al finalizar el embarazo, en las glándulas mamarias de la mujer, se empieza a producir lactosa, la cual se sintetiza a partir de la reacción entre UDP-galactosa y la Glucosa, gracias a la Lactosa sintasa, de la cual se produce Lactosa y UDP. La reacción ocurre en presencia de la globulina α Lacta albúmina, la cual es sintetizada al final del embarazo cuando el nivel de la progesterona sérica cae. En el caso de que la mujer no esté embarazada el UDP-galactosa, reacciona con la N-acetil glucosamina, y sintetiza N-acetil lactosamina y UDP. APLICACIÓN - GALACTOSEMIA CONGÉNITA La galactosemia congénita clásica obedece a la deficiencia de Galactosa 1-P uridil transferasa. Que se expresa con el restraso ponderal, daño hepático, hiperbilirrubinemia, ictericia y cataratas prematuras. Las cataratas prematuras se explican por la vía del poliol. Al alterarse el metabolismo hepático de la galactosa, la cual no puede metabolizarse en el hígado, alcanza el plasma, presentando galactosuria, daño renal por albuminuria y aminoaciduria. Esa galactosa llega a los tejidos, entre ellos el humor acuoso y ahí se hace sustrato de la Aldosa reductasa, la cual la irá a convertir en Galactitol (Azúcar-alcohol de la galactosa), el cual es una sustancia osmoticamente activa, aumentando el contenido de agua del humor acuoso; esto se explica porque el Galactitol no es permeable a la membrana del humor acuso, es decir una vez allí, no puede salir, y hace que se cargue de agua, lo que lleva al daño del cristalina, aumentando la opacidad y la consecuente catarata. 98 Esta enfermedad como se dijo, producirá, aumento de las transaminasas, daño renal, daño hepático. La galactosemia congénita se puede deber a la deficiencia de Galactosa 1-P uridil transferasa, Galactoquinasa o UDP-galactosa. 1 99 6. ALTERACIONES DEL METOBOLISMO DEL GLUCÓGENO. GLUOGENOSIS O TESAUROSIS TIPO DEFICIENCIA DEFICIENCIA DE ENZIMA DATOS CLÍNICOS 0 - Glucógeno sintasa Hipoglucemia; hipercetonemia; muerte temprana Ia Enfermedad de von Gierke Glucosa 6-fosfatasa Acumulaciión de glucógeno en hígado y en las células de túbulos renales; hipoglucemia; academia láctica; cetosis; hiperlipidemia Ib - Transportador de glucosa 6-fosfato en el retículo endoplásmico Igual que el tipo Ia; neutropenia y función de neutrófilos alterada, que lleva a infecciones recurrentes. II Enfermedad de Pompe α1→4 y α1→6 glucosidasa (maltasa ácida) lisosómica Acumulación de glucógeno en lisosomas: variante de inicio juvenil, hipotonía muscular, muerte por insufiencia cardiaca hacia los dos años de edad; variante de inicio en el adulto, distrofia muscular IIIa Dextrinosis límite, enfermedades de Forbe o de Cori Enzima desramificadora en hígado y musculo Hipoglucemia en ayuno, hepatomegalia durante lactancia; acumulación de polisacárido ramificado característico (dextrina límite); debilidad muscular IIIb Dextrinosis límite Enzima desramificadora en hígado Igual que el tipo IIIa, pero sin debilidad muscular IV Amilopectinosis, enfermedades de Andersen Enzima ramificadora Hepatosplenomegalia; acumulación de polisacárido con pocos puntos de ramificación; muerte por insuficiencia cardiaca o hepática antes de los 5 años de edad. V Deficiencia de mielofosforilasa síndrome de McArdle Fosforilasa muscular Poca tolerancia al ejercicio; glucógeno muscular anormalmente alto (2.5 a 4%); lactato en sangre muy bajo después de hacer ejercicio. VI Enfermedad de Hers Fosforilasa hepática Hepatomegalia; acumulación de glucógeno en hígado; hipoglucemia leve, pronóstico en general bueno. VII Enfermedad de Tauri Fosfofructocinasa 1 muscular y de eritrocitos Poca tolerancia al ejercicio; glucógeno muscular anormalmente alto (2.5 a 4%); lactato en sangre muy bajo después de hacer ejercicio; también anemia hemolítica VIII Fosforilasa cinasa hepática Hepatomegalia; acumulación de glucógeno en hígado; hipoglucemia leve, por lo general buen pronóstico. IX Fosforilasa cinasa hepática y muscular Hepatomegalia; acumulación de glucógeno en hígado y músculo; hipoglucemia leve; pronóstico en general bueno X Proteína cinasa A dependiente de cAMP Hepatomegalia; acumulación de glucógeno en hígado 6.1 ENFERMEDAD DE VON GIERKE Acumulación patológica de glucógeno tanto a nivel renal como a nivel hepático y se subdivide en Ia y Ib. El Ia obedece al déficit de la enzima Glucosa 6 fosfatasa y el Ib obedece al déficit de Translocasa. La Glucosa 6 fosfatasa es una enzima que está ligada a la membrana del retículo endoplásmico, por lo tanto, para que la Glucosa 6-P llegue hasta ese lugar, y la enzima que permitirá esto, será una Translocasa de la enzima. Las principales manifestaciones clínicas serán, retraso ponderal, retardo mental, el cual se deberá a la alteración de Glucogenolisis hepática y la Gluconeogenesis hepática, procesos encargados de sacar la glucosa hacia el plasma, con el fin de corregir la hipoglicemia, por eso otra manifestación clínica es la hipoglicemia en el ayuna, lo que se traduce en daños irreversibles a nivel del Sistema Nervioso Central. Como se afectada la gluconeogénesis, el lactato producido por los tejidos anaerobios, no se puede reconvertir a glucosa, por esta razón, llegan a la acidosis láctica, la cual hará que el umbral renal para el urato aumente, con lo que se verá deprimida la excreción renal de ácido úrico. 100 Por otro lado este bloqueo de la glucogenolisis y la gluconegenesis, estimulará la Via de las pentosas, y esto aumentará la disponibilidad de la Ribosa 5-P, el cual es el sustrato para la vía de síntesis de Novo de las purinas, y esto aumenta los niveles de Fosforibosil pirofosfato y estimulando la biosíntesis de purinas y su catabolia, por lo tanto habrá sobre producción de urato, manifestándose con hiperuricemia y GOTA. La hipoglucemia, es el principal estímulo para que el páncreas secrete el glucagón, el cual, llega al hígado y trata de estimular los procesos de glucogenolisis y gluconeogénesis, sin respuesta, por la deficiencia enzimática. Este mismo glucagón, viaja al tejido adiposo, y ahí estimula, la lipólisis; entonces las grasas que estaban almacenadas en el este tejido se hidrolizan a ácidos grasos libres y glicerol. Entonces el nivel de ácidos grasos libres y triglicéridos, aumenta, llevando a la hiperlipemia. Estos ácidos grasos que salen del tejido adiposo, llegan al hígado, el cual los beta oxida, aumentando el nivel de AcetilCoA, estimulando la Cetogénesis, por esta razón, el niño o paciente hace cetosis. Desde el punto de vista morfológico la distribución del cuerpo del niño es anormal porque son extremadamente“cabezones” y hay poco desarrollo de la musculatura del miembro inferior. El depósito patológico de glucógeno en el hígado, lleva al crecimiento masivo del hígado y el niño hace hepatoesplenomegalia. El tratamiento es paliativo, y consiste en prevenir la hipoglucemia, suministrándole vía parenteral la dextrosa. El pronóstico de vida es malo. CASO CLÍNICO – VON GIERKE La paciente era una niña de 12 años que presentaba una distensión abdominal muy importante. Tenía antecedentes de episodios frecuentes de debilidad, sudoración y palidez que desaparecían comiendo. Su desarrollo había sido algo lento; se sentó al año de edad y caminó sin ayuda a los dos años y su rendimiento escolar era pobre. La exploración física reveló presión arterial de 110/58 mmHg (14,7/7.7kPa), temperatura de 38°C, peso de 22,4 kg (bajo) y talla de 128cm (baja). La paciente presentaba una auscultación pulmonar y cardiaca normal. Se observó una dilatación venosa leve en el abdomen distendido. El hígado estaba aumentado de tamaño, con una consistencia firme y lisa y llegaba hasta la pelvis. No se palpaba el bazo ni los riñones. El resto de la exploración con física estuvo dentro de los límites normales, salvo por el escaso desarrollo muscular. Los hallazgos de laboratorio para una muestra sanguínea obtenida en ayunas eran los siguientes: Paciente Valores normales Glucosa (mmol/l) 2,8 3.9-5.6 Lactato (mmol/l) 6,6 0.56-2.0 Piruvato(mmol/l) 0,43, 0.05-0.10 Ácidos grasos libre (mmol/l) 1,6 0.3-0.8 Triglicéridos (g/l) 3,15 1.5 Cuerpos cetónicos totales (mg/l) 400 30 pH 7,25 7.35-7.44 CO2 total (mmol/l) 12 34-30 Se obtuvo una muestra para biopsia hepática por laparotomía. El hígado era de gran tamaño, de color amarillento, consistencia firme, pero no cirrótico. Histológicamente, las células hepáticas eran prominentes y estaban dilatadas. Las áreas portales estaban comprimidas y retraídas. No existía reacción inflamatoria. La tinción para los hidratos de carbono reveló la presencia de grandes cantidades
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