AGENTES ANTIMICOTICOS

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EL REINO DE LOS HONGOS Y SU IMPACTO EN LOS HUMANOS
ANTIMICÓTICOS SISTÉMICOS: FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO 
DE INFECCIONES MICÓTICAS INVASORAS PROFUNDAS
 ■ Anfotericina B
 ■ Flucitosina
 ■ Imidazoles y triazoles
 ■ Equinocandinas
 ■ Otros agentes antimicóticos sistémicos
 ■ Agentes activos contra la microsporidios y Pneumocystis
AGENTES ANTIMICÓTICOS TÓPICOS
 ■ Imidazoles tópicos y triazoles
 ■ Agentes individuales
 ■ Agentes antimicóticos estructuralmente diversos
El reino de los hongos y su impacto en los humanos
Existen 200 000 especies conocidas de hongos, y las estimaciones del ta-
maño total del reino Fungi superan el millón. Los residentes del mismo 
son muy diversos e incluyen levaduras, mohos, setas y hongos. Alrede-
dor de 400 especies de hongos causan enfermedades en animales, e in-
cluso menos causan enfermedades humanas. No obstante, las infecciones 
micóticas se asocian con una morbilidad y mortalidad significativas. La 
incidencia de infecciones fúngicas potencialmente mortales ha aumenta-
do en las últimas décadas debido a un aumento en las poblaciones de 
pacientes inmunodeficientes, como los que reciben trasplantes hematoló-
gicos o de órganos sólidos, la quimioterapia contra el cáncer y los medica-
mentos inmunosupresores, así como aquellos con HIV/SIDA (Richardson, 
2005). Esto ha hecho que los agentes antimicóticos sean cada vez más 
importantes para la práctica de la medicina moderna. Con la farmacopea 
antimicótica disponible en la actualidad, continúan siendo inaceptable-
mente altas las tasas de mortalidad por hongos invasores (Brown et al., 
2012).
Los hongos son eucariotas, por lo que el descubrimiento y desarrollo 
de fármacos que se dirigen al agente patógeno, sin presentar una toxici-
dad significativa para el huésped, constituye una tarea desafiante. Las 
diferencias en la biosíntesis de esteroles de membrana, la capacidad de 
los hongos para desaminar citosina, y la pared única de células fúngicas 
que contiene glucanos y quitinas han sido explotadas para producir agen-
tes antimicóticos relativamente seguros y eficaces para el tratamiento de 
infecciones fúngicas (Roemer y Krysan, 2014). Desde el advenimiento del 
anfotericina B-desoxicolato, a fines de la década de 1950, la investigación 
ha buscado alternativas más seguras y efectivas para el tratamiento de las 
infecciones micóticas sistémicas. Mientras que la anfotericina B continúa 
siendo el estándar de oro de la farmacoterapia antimicótica sistémica pa-
ra una amplia gama de infecciones, han surgido terapias alternativas para 
muchos patógenos fúngicos clínicamente importantes.
Este capítulo proporciona una descripción general de las opciones te-
rapéuticas disponibles en la actualidad para el tratamiento de infecciones 
fúngicas invasivas, mucosas y superficiales. Con sólo unas pocas excep-
ciones, los antimicóticos en uso clínico común actúan sobre todo en sitios 
que involucran la pared y la membrana celulares (figura 61-1). La tabla 
61-1 resume las infecciones fúngicas comunes y su farmacoterapia. Las
dosis recomendadas para adultos se discuten de forma breve para cada
agente y las recomendaciones de dosificación para antimicóticos en ni-
ños se han revisado en fecha reciente en otro sitio (Autmizguine et al., 
2014).
Antimicóticos sistémicos: fármacos para el tratamiento 
de infecciones micóticas invasoras profundas
Anfotericina B
Química
La anfotericina B es una molécula macrólida poliena anfipática o anfoté-
rica con el espectro más amplio de actividad de cualquiera de los fárma-
cos antimicóticos disponibles en la actualidad. Los compuestos de 
polieno macrólido comparten las características de cuatro a siete enlaces 
dobles conjugados, un éster cíclico interno, baja solubilidad acuosa, toxi-
cidad sustancial cuando se administran por vía sistémica y un mecanis-
mo común de acción antimicótica. La anfotericina B, un macrólido 
heptaeno, contiene siete enlaces transdobles conjugados y una 3-ami-
no-3,6-dideoximanosa (micosamina) conectada al anillo macrólido a tra-
vés de un enlace glucosídico (figura 61-2). Las propiedades anfóteras del 
fármaco, del que deriva su nombre, se deben a la presencia de un grupo 
carboxilo en el anillo principal y un grupo amino primario en la micosa-
mina; estos grupos confieren solubilidad acuosa a valores extremos 
de pH.
Capítulo
Agentes 
antimicóticos
ANFOTERICINA B
Mecanismo de acción
La actividad antimicótica de la anfotericina B depende principalmente de 
su capacidad para unirse al ergosterol en la membrana de hongos sensi-
bles. Desde hace tiempo, se considera que la anfotericina B forma poros 
o canales que aumentan la permeabilidad de la membrana y permiten la 
fuga de moléculas e iones citosólicos, lo que conlleva a la pérdida de la
integridad de la membrana. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere
que la anfotericina B forma agregados que se apoderan del ergosterol de
las bicapas lipídicas de manera similar a una esponja, lo que resulta en la 
muerte de las células fúngicas (Anderson et al., 2014) (figura 61-2).
Formulaciones
Cuatro formulaciones de anfotericina B están disponibles comercialmen-
te: C-AMB, ABCD, L-AMB y ABLC. La tabla 61-2 resume las propiedades 
farmacocinéticas de las preparaciones de anfotericina B disponibles, revi-
sadas con exhaustividad en fecha reciente (véase Hamill, 2013).
C-AMB. La anfotericina B es insoluble en agua, pero cuando se formula
con la sal biliar desoxicolato, se vuelve adecuada para la infusión intrave-
nosa. El complejo se comercializa como un polvo liofilizado para inyec-
ción. La C-AMB forma un coloide en el agua, con partículas en gran
parte de menos de 0.4 µm de diámetro. Como resultado, los filtros en las 
líneas de infusión intravenosa que atrapan partículas de más de 0.22 µm 
de diámetro eliminarán cantidades significativas de fármaco. Además, la 
adición de electrolitos a soluciones de infusión hará que el coloide se
agregue y complique la administración.
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ABCD. La dispersión coloidal de anfotericina B contiene cantidades apro-
ximadamente equimolares de anfotericina B y sulfato de colesterilo for-
muladas para inyección. Al igual que la C-AMB, la ABCD forma una 
solución coloidal cuando se reconstituye en solución acuosa. La ABCD 
proporciona niveles sanguíneos mucho más bajos que la C-AMB en hu-
manos. En un estudio practicado en pacientes con fiebre neutropénica, 
en el cual se comparó ABCD diaria (4 mg/kg) con C-AMB (0.8 mg/kg), los 
escalofríos y la hipoxia fueron significativamente más frecuentes en pa-
cientes con ABCD que con C-AMB (White et al., 1998). La hipoxia se aso-
ció con reacciones febriles graves. En un estudio que comparó la ABCD 
(6 mg/kg) con la C-AMB (1-1.5 mg/kg) en pacientes con aspergilosis inva-
siva, la ABCD fue menos nefrotóxica que la C-AMB (15% vs. 49%) pero 
causó más fiebre (27% vs. 16%) y escalofríos (53% vs. 30%) (Bowden et al., 
2002). En la actualidad, la ABCD no está disponible comercialmente en 
Estados Unidos.
L-AMB. La anfotericina B liposomal es una formulación en la cual el AMB 
se incorpora dentro de una formulación de vesícula liposómica unilami-
nar pequeña. El fármaco se suministra como un polvo liofilizado y se re-
constituye con agua estéril para inyección (Boswell et al., 1998). Los 
niveles sanguíneos después de la infusión intravenosa son casi equivalen-
tes a los obtenidos con la C-AMB, y debido a que la L-AMB puede admi-
nistrarse en dosis más altas, se han logrado niveles sanguíneos que 
superan los obtenidos con la C-AMB (Boswell et al., 1998) (tabla 61-2).
ABLC. El complejo lipídico de anfotericina B es un complejo de anfoterici-
na B con dos fosfolípidos (dimiristoilfosfatidilcolina y dimiristoilfosfatidil-
glicerol (Slain, 1999). El ABLC se administra en dosis de 5 mg/kg en 
dextrosa al 5% en agua, infundida por vía intravenosa una vez al día du-
rante 2 h. los niveles de anfotericina B son mucho más bajos con el ABLC 
quecon la misma dosis de la C-AMB. El ABLC es efectivo en una variedad 
de micosis, con la posible excepción de la meningitis criptococócica. El 
medicamento está aprobado para terapia de rescate de micosis profundas.
Comparaciones
En comparación con la C-AMB, las tres formulaciones lipídicas de anfo-
tericina B parecen reducir el riesgo de lesión renal aguda (definida como 
una duplicación de la creatinina sérica del paciente) durante la terapia en 
un 58% (Barrett et al., 2003). En pacientes con alto riesgo de nefrotoxici-
dad, se ha observado que el ABLC es más nefrotóxico que la L-AMB 
(Wingard et al., 2000). Las reacciones asociadas con la infusión no se re-
ducen consistentemente con el uso de preparaciones de lípidos. La 
ABCD causa más reacciones relacionadas con la infusión que la C-AMB. 
Aunque, según los informes, la L-AMB provoca menos reacciones asocia-
das con la infusión que el ABLC durante la primera dosis (Wingard et al., 
2000), la diferencia depende de si la premedicación se administra y ello 
varía de forma significativa entre los pacientes. Las reacciones asociadas 
con la infusión disminuyen típicamente con infusiones posteriores. Si 
bien son menos tóxicas, las formulaciones de lípidos son mucho más cos-
tosas que la C-AMB, haciéndolas no disponibles en muchos países y dis-
poniendo un uso prudente en Estados Unidos y otras áreas ricas en 
recursos. De manera curiosa, los neonatos prematuros toleran el C-AMB 
mucho mejor que los niños mayores y los adultos; como resultado, sigue 
siendo una parte importante del formulario antimicóticos en la sala de 
cuidados intensivos (Autmizguine et al., 2014).
ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)
De todas las formulaciones de anfotericina B, la absorción gastrointesti-
nal es insignificante, y la administración intravenosa está indicada para 
uso sistémico. En el plasma, la anfotericina B está unida en más del 90% 
a las proteínas. Las propiedades farmacocinéticas difieren entre las pre-
paraciones (tabla 61-2). La azotemia, la insuficiencia hepática y la hemo-
diálisis no tienen un impacto mensurable en las concentraciones 
plasmáticas. La concentración de anfotericina B (a través de la C-AMB) 
en fluidos de pleura inflamada, peritoneo, sinovial y humor acuoso es 
aproximadamente dos tercios de las concentraciones en plasma. Con in-
dependencia de la formulación, muy poca anfotericina B penetra en el 
líquido cefalorraquídeo, el humor vítreo o el líquido amniótico normal.
Actividad antimicótica
La anfotericina B tiene actividad clínica útil contra un amplio espectro de 
hongos patógenos, incluyendo Candida spp., Cryptococcus neoformans, Blas-
tomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii, Coccidioi-
des spp., Paracoccidioides brasiliensis, Aspergillus spp., Penicillium marneffei, 
Fusarium spp. y Mucorales. La anfotericina B tiene actividad limitada contra 
el protozoo Leishmania spp. y Naegleria fowleri. El medicamento no tiene 
actividad antibacteriana.
Abreviaturas
ABC: (ATP-binding cassette) Casete de unión a ATP
ABCD: (amphotericin B colloidal dispersion) Dispersión coloidal 
anfotericina B
ABLC: (amphotericin B lipid complex) Complejo lipídico anfotericina B
AUC: (area under the CP-time curve) Área bajo la curva de 
concentraciones plasmáticas
C-AMB: (conventional amphotericin B) Anfotericina B convencional
CGD: (chronic granulomatous disease) Enfermedad granulomatosa 
crónica
CNS: (central nervous system) Sistema nervioso central
CSF: (cerebrospinal fluid) Líquido cefalorraquídeo
CYP: (cytochrome P450) Citocromo P450
dTMP: (deoxythymidine-5′-monophosphate) 
Desoxitimidina-5’-monofosfato
dUMP: (deoxyuridine-5′-monophosphate) Desoxiuridina-5’-monofosfato
FDA: (Food and Drug Administration) Administración de Medicamentos 
y Alimentos
5FdUMP: (5-fluoro-2′-deoxyuridine-5′-monophosphate) 
5-fluoro-2’-desoxiuridina-5’-monofosfato
5FU: (5-fluorouracil) 5-fluorouracilo
5FUDP: (5-fluorouridine-5′-diphosphate) 5-fluorouridina-5’-difosfato
5FUMP: (5-fluorouracil-ribose monophosphate) Monofosfato de 
5-fluorouracil-ribosa
5FUTP: (5-fluorouridine triphosphate) Trifosfato de 5-fluorouridina
GVHD: (graft-versus-host disease) Enfermedad de injerto contra huésped
ARTE: (antiretroviral therapy) Terapia antirretroviral
HIV-SIDA: (human immunodeficiency virus–acquired immunodeficiency 
síndrome) Virus de la inmunodeficiencia humana-síndrome de 
inmunodeficiencia adquirida (HIV-sida)
L-AMB: (liposomal amphotericin B) Anfotericina B liposomal
PCP: (Pneumocystis carinii pneumonia) Neumonía por Pneumocystis 
carinii 
PJP: (Pneumocystis jiroveci pneumonia) Neumonía por Pneumocystis 
jiroveci 
SBECD: (sulfobutyl ether β-cyclodextrin) Sulfobutiléter β-ciclodextrina
TLR: (toll-like receptor) Receptor del tipo Toll
UPRTase: (uracil phosphoribosyl transferase) Uracil fosforribosil 
transferasa
Función de membrana
anfotericina B
Conjunto de microtúbulos
griseofulvina
Síntesis de ácido 
nucleico
5-fluorocitosina
Síntesis de ergosterol
fluconazol
itraconazol
voriconazol
naftifina
terbinafina
Síntesis de la pared celular
caspofungina
Aminoacil tRNA 
sintasa
oxaboroles
Figura 61-1 Sitios de acción de agentes antimicóticos. Muchos agentes antimicóti-
cos actúan en sitios que implican la función de la membrana celular y de la 
pared celular. La anfotericina B y otros polienos (p. ej., la nistatina) se unen 
al ergosterol en las membranas celulares fúngicas y aumentan la permeabili-
dad de la membrana. Los imidazoles y triazoles (itraconazol, etc.) inhiben la 
14-α-esterol desmetilasa, evitan la síntesis de ergosterol y conducen a la acu-
mulación de 14 α-metilesteroles tóxicos. Las alilaminas (p. ej., naftifina y ter-
binafina) inhiben la escualeno epoxidasa y evitan la síntesis de ergosterol. 
Las equinocandinas (p. ej., la caspofungina) inhiben la formación de gluca-
nos en la pared celular fúngica. Los metabolitos de la 5-fluorocitosina pueden 
alterar la síntesis de RNA y DNA en los hongos. La griseofulvina inhibe el 
ensamblaje de los microtúbulos, bloqueando así la mitosis fúngica. Los oxa-
boroles inhiben la aminoacil tRNA sintasa fúngica, lo que inhibe la síntesis 
de proteínas fúngicas.
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TABLA 61-1 ■ Farmacoterapia de las micosis
MICOSIS PROFUNDA MEDICAMENTOS MICOSIS SUPERFICIAL MEDICAMENTOS (modo de administración)
Aspergilosis invasiva Candidiasis
Inmunosuprimido
No inmunodeprimido
Blastomicosis
Progresivo con rapidez o CNS
Indolente y no CNS
Candidiasis
Profundamente invasivo
Coccidioidomicosis
De rápido progreso 
Indoloro
Meníngea
Criptococosis
No sida y sida inicial
Mantenimiento sida
Histoplasmosis
Pulmonar crónico
Diseminado
Progresa rápidamente o CNS
Indolente no CNS
Mantenimiento sida
Mucormicosis
Pseudallescheriasis
Esporotricosis
Cutáneo
Extracutáneo
Profilaxis en el paciente 
inmunocomprometido
La terapia empírica en pacientes 
inmunocomprometidos (categoría no 
reconocida por la FDA)
Infección por Microsporidia
Neumonía por Pneumocystis carinii
Voriconazol, isavuconazol, 
anfotericina B
Voriconazol, isavuconazol, 
anfotericina B, itraconazol
Anfotericina B
Itraconazol
Anfotericina B, fluconazol, 
voriconazol, caspofungina, 
micafungina, anidulafungina
Anfotericina B, itraconazol, 
fluconazol
Fluconazol, anfotericina B 
intratecal
Anfotericina B, flucitosina 
Fluconazol
Itraconazol
Anfotericina B
Itraconazol
Itraconazol
Anfotericina B, isavuconazol
Voriconazol, itraconazol
Itraconazol
Anfotericina B, itraconazol
Fluconazol
Posaconazol
Micafungina
Anfotericina B
Caspofungina
Fluconazol
Albendazol
Fumagilina
Trimetoprim-sulfametoxazol
Pentamidina
Vulvovaginal
Orofaríngeo
Cutáneo
Tópico
Butoconazol, clotrimazol, miconazol, nista-
tina, terconazol, tioconazol
Oral
Fluconazol
Tópico
Clotrimazol, nistatina
Oral (sistémico)
Fluconazol, itraconazol
Posaconazol
Tópico
Anfotericina B, clotrimazol, ciclopirox, eco-
nazol, ketoconazol, miconazol, nistatinaTiña Tópico
Butenafina, ciclopirox, clotrimazol, econa-
zol, haloprogina, luliconazol, ketoconazol, 
miconazol, naftifina, oxiconazol, 
sertaconazol, sulconazol, terbinafina, 
tolnaftato, undecilenato
Sistémico
Griseofulvina, itraconazol, terbinafina
Onicomicosis Sistémico
Griseofulvina, itraconazol, terbinafina
Tópico
Efinaconazol
Resistencia a los hongos
Los aislamientos de Candida lusitaniae son con frecuencia resistentes a la 
anfotericina B. Aspergillus terreus y Aspergillus nidulans parecen ser menos 
susceptibles a la anfotericina B que otras especies de aspergillus (Stein-
bach et al., 2004). Los mutantes seleccionados in vitro para la resistencia 
a la nistatina (un polieno antimicótico afín usado de forma tópica) o la 
anfotericina B reemplazan el ergosterol con ciertos esteroles precursores. 
Las mutaciones en los genes de biosíntesis de ergosterol ERG2, ERG3, 
ERG5, ERG6 y ERG11 reducen la susceptibilidad a la anfotericina B, pro-
bablemente como resultado de la reducción del ergosterol en la membra-
na celular de estos aislados (Geber et al., 1995; Hull et al., 2012; Martel et 
al., 2010). Se supone que la resistencia entre los aislados clínicos de cual-
quier especie de hongo es muy rara porque la anfotericina B es fungicida 
y las mutaciones que afectan a este esterol de membrana crítico están 
asociadas con costos significativos de disposición física.
Usos terapéuticos
Las dosis típicas en adultos para cada formulación de anfotericina B se 
resumen en la tabla 61-2. La esofagitis candidósica responde a dosis mu-
cho más bajas que las micosis profundamente invasivas. La infusión in-
tratecal de C-AMB parece ser útil en pacientes con meningitis causada 
por Coccidioides. Se pueden inyectar pequeñas dosis de C-AMB (de 0.01 a 
1.5 mg, una a tres veces por semana) en el CSF de la columna lumbar, en 
la cisterna magna o en el ventrículo cerebral lateral. La fiebre y el dolor 
de cabeza son reacciones comunes que pueden disminuir mediante la 
administración intratecal de 10-15 mg de hidrocortisona. Sin embargo, el 
uso general de la administración intratecal de C-AMB no puede recomen-
darse debido a la falta de datos clínicos. Las inyecciones locales de anfo-
tericina B, en un líquido de dializado articular o peritoneal, comúnmente 
producen irritación y dolor. La inyección intraocular después de la vitrec-
tomía de la porción plana se ha usado para tratar la endoftalmitis fúngica.
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Ergosterol
Anfotericina B
A B
C
Micosamina
OH
H
H
H
HO O
O
OH
OH
OH
OH
HO
HO
HO
H
–
O
OH
O
OH
NH3+
O
O
O
Ergosterol en la membrana fúngica
FLUCITOSINA
TABLA 61-2 ■ Datos Pk para formulaciones de anfotericina B, después de múltiples administraciones en humanos
PRODUCTO DOSIS (mg/kg) Cmáx (μg/mL) AUC(1-24h) (μg.h/mL) V (L/kg) Cl (mL/h/kg)
L-AMB 5 83 ± 35.2 555 ± 311 0.11 ± 0.08 11 ± 6
ABCD 5 3.1 43 4.3 117
ABLC 5 1.7 ± 0.8 14 ± 7 131 ± 7.7 426 ± 188.5
C-AMB 0.6 1.1 ± 0.2 17.1 ± 5 5 ± 2.8 38 ± 15
Para más detalles, véase el trabajo de Boswell et al. (1998) De Boswell GW, et al. AmBisome (anfotericina B liposomal): una revisión comparativa. J Clin Pharmacol 
1998;38:583-592. © 1998 The American College of Clinical Pharmacology. Reimpreso con permiso de SAGE Publications.
Figura 61-2 Mecanismo de acción de la anfotericina B. La actividad antimicótica de 
la anfotericina B depende de su capacidad para unirse al ergosterol en la 
membrana de la célula fúngica. A. La anfotericina es una molécula anfipática 
con un resto de micosamina (que se muestra en azul) en un extremo de una 
cadena hidrofóbica de 14 carbonos. La cristalografía de rayos X muestra que 
la molécula es rígida y tiene forma de varilla, con los grupos hidroxilo hidró-
filos del anillo macrólido formando una cara opuesta a la porción poliénica 
lipófila. B. El ergosterol, aquí representado como una varilla verde, decora 
ambas bicapas de la membrana fúngica. C. La anfotericina B parece formar 
agregados que secuestran y extraen eficazmente ergosterol de bicapas lipídi-
cas, muy similar a una esponja selectiva, alterando la estructura de la mem-
brana y dando como resultado la muerte de las células fúngicas.
La administración intravenosa de anfotericina B es el tratamiento de 
elección para la mucormicosis invasiva y en combinación con 5-flucitosi-
na es el estándar de oro para el tratamiento de inducción de la meningitis 
criptococócica. La anfotericina B también está indicada para el tratamien-
to de la histoplasmosis grave o rápidamente progresiva, la blastomicosis, 
la coccidioidomicosis y la peniciliosis. La anfotericina B es una terapia de 
rescate para pacientes que no responden al tratamiento con azoles para 
la aspergilosis invasiva, la esporotricosis extracutánea, la fusariosis, la al-
ternariosis o la tricosporonosis. La anfotericina B (C-AMB o L-AMB) tam-
bién puede administrarse a pacientes seleccionados con neutropenia 
profunda con fiebre que no responden a los agentes antibacterianos de 
amplio espectro durante 5-7 días. Sin embargo, los azoles y las equino-
candinas, desarrollados más recientemente, por lo general son los fárma-
cos de elección para tales pacientes debido a su toxicidad reducida.
Efectos adversos
Las principales reacciones agudas a las formulaciones de anfotericina B 
intravenosa son fiebre y escalofríos relacionados con la perfusión. Esto se 
debe a la inducción de una respuesta proinflamatoria en las células del 
sistema inmune innato que señaliza a través de TLR2 y CD14 (Rogers et 
al., 1998; Sau et al., 2003). Las reacciones asociadas con la infusión son 
más prominentes con ABCD mientras que la administración de L-AMB 
parece asociarse con menos frecuencia a este evento adverso. La taquip-
nea, el estridor respiratorio o la hipotensión moderada también pueden 
ocurrir, pero el broncoespasmo y la anafilaxia son raros. Los pacientes 
con enfermedad cardiaca o pulmonar preexistente pueden tolerar escasa-
mente las demandas metabólicas de la reacción y desarrollar hipoxia o 
hipotensión. La reacción termina de forma espontánea en 30-45 minu-
tos; el tratamiento con meperidina puede acortarlo. El tratamiento previo 
con acetaminofén o ibuprofeno oral o el uso del succinato sódico de hi-
drocortisona intravenosa (hemisuccinato), 0.7 mg/kg al inicio de la infu-
sión, disminuye las reacciones. Con las infusiones posteriores, las reacciones 
febriles tienden a disminuir.
La azotemia ocurre en el 80% de los pacientes que reciben la C-AMB 
para micosis profundas (Carlson y Condon, 1994). Las formulaciones de 
lípidos son significativamente menos nefrotóxicas que la C-AMB. La toxi-
cidad es dependiente de la dosis, por lo general transitoria, y es incre-
mentada mediante terapia concurrente con otros agentes nefrotóxicos, 
como aminoglucósidos o ciclosporina. Aunque los cambios histológicos 
permanentes en los túbulos renales ocurren incluso durante cursos cor-
tos de C-AMB, el deterioro funcional permanente es poco común en 
adultos con función renal normal antes del tratamiento, a menos que la 
dosis acumulada exceda los 3-4 g. La acidosis tubular renal y el desgaste 
renal de K+ y Mg2+ también se pueden ver durante y varias semanas des-
pués del tratamiento. Se requiere K+ suplementario en un tercio de los 
pacientes con terapia prolongada. La carga de solución salina ha dismi-
nuido la nefrotoxicidad, incluso en ausencia de agua o privación de sal. 
La administración de 1 L de solución salina normal por vía intravenosa el 
día que se va a administrar la C-AMB ha sido recomendada para adultos 
que pueden tolerar la carga de Na+.
La anemia hipocrómica y normocítica suele ocurrir durante el trata-
miento con C-AMB. La anemia es menor con las formulaciones de lípidos 
y, por lo general, no se ve en las primeras dos semanas. La anemia proba-
blemente se deba a la disminución de la producción de eritropoyetina y a 
menudo responde a la administración de eritropoyetina recombinante. 
El dolor de cabeza,las náuseas, los vómitos, el malestar general, la pérdi-
da de peso y la flebitis en sitios de infusión periférica son comunes. La 
aracnoiditis se ha observado como una complicación de la administra-
ción intratecal de C-AMB.
Flucitosina 
La flucitosina (5-fluorocitosina) es una pirimidina fluorada relacionada 
con fluorouracilo que tiene un papel limitado en el tratamiento de infec-
ciones fúngicas invasivas.
Mecanismo de acción
Todos los hongos susceptibles son capaces de la desaminación de flucito-
sina en 5FU (figura 61-3), un potente antimetabolito que se usa en la qui-
mioterapia del cáncer. El fluorouracilo se metaboliza primero en 5FUMP 
por la enzima UPRTasa. El 5FUMP luego se incorpora al RNA (a través de 
la síntesis de trifosfato de 5-fluorouridina) o se metaboliza a 5FdUMP, un 
potente inhibidor de la timidilato sintasa, privando finalmente la síntesis 
de DNA. La acción selectiva de la flucitosina se debe a la falta de citosina 
desaminasa en las células de mamíferos, lo que impide el metabolismo a 
fluorouracilo. 
ADME 
La flucitosina muestra una excelente biodisponibilidad en la administra-
ción oral y se absorbe rápido desde el tracto GI. Se distribuye con ampli-
tud en el cuerpo, con un volumen de distribución que se aproxima al 
agua corporal total y está mínimamente unido a las proteínas plasmáti-
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5FU
5FUMP
dUMP dTMP
5FUDP
5FdUMP 
5FUTP
RNA
Flucitosina
citosina 
deaminasa
PRT
ribonucleótido 
reductasa
timidilato 
sintasa
MICONAZOL
FLUCONAZOL
Figura 61-3 Acción de la flucitosina en hongos. La flucitosina es transportada por 
la citosina permeasa a la célula fúngica, donde se desamina a 5FU. El 5FU se 
convierte en 5FUMP, luego se transforma en 5FUTP y se incorpora en el RNA 
o se convierte mediante ribonucleótido reductasa en 5FdUMP, que es un 
potente inhibidor de la timidilato sintasa.
cas. La concentración plasmática máxima en pacientes con función renal 
normal es de cerca de 70-80 µg/mL, alcanzada 1-2 horas después de una 
dosis de 37.5 mg/kg. La concentración de flucitosina en el CSF es cerca 
de 65-90%, de la que se encuentra a la vez en el plasma. Este fármaco 
también parece penetrar en el humor acuoso.
Cerca del 80% de una dosis dada se excreta sin cambios en la orina; las 
concentraciones de orina están en el rango de 200 a 500 µg/mL. La t1/2 
del fármaco es de 3-6 h en individuos normales y puede durar hasta 200 
h en pacientes con insuficiencia renal. El aclaramiento de flucitosina 
equivale, aproximadamente, al de la creatinina. En pacientes con función 
renal disminuida es necesaria la reducción de la dosis; la CP debe medirse 
con periodicidad. Las concentraciones máximas deben oscilar entre 50 y 
100 µg/mL. La flucitosina se elimina por hemodiálisis, y los pacientes que 
se someten a dicho tratamiento deben recibir una dosis única de 37.5 mg/
kg después de la diálisis. El medicamento también se elimina mediante 
diálisis peritoneal.
Actividad antimicótica y resistencia a los hongos
La flucitosina se usa en la actualidad, principalmente, como un agente 
coadyuvante con anfotericina B en la fase de inducción de la terapia me-
ningoencefalitis criptococócica. Ésta tiene actividad in vitro contra varios 
patógenos, pero la aparición de resistencia limita su utilidad como tera-
pia de agente único.
La resistencia a los medicamentos que surge durante el tratamiento 
(resistencia secundaria) es una causa importante de fracaso terapéutico 
cuando se usa sólo la flucitosina para la criptococosis y la candidiasis. El 
mecanismo para esta resistencia puede ser la pérdida de la permeasa ne-
cesaria para el transporte de citosina, o la actividad disminuida de la 
UPRTasa o de la citosina desaminasa (figura 61-3).
En C. albicans, la sustitución de citosina por timidina en el nucleótido 
301 en el gen que codifica la UPRTasa (FURl) hace que la cisteína se con-
vierta en arginina, aumentando moderadamente la resistencia a la fluci-
tosina (Dodgson et al., 2004). La resistencia a la flucitosina aumenta aún 
más si los dos alelos FURl en el hongo diploide han mutado.
Usos terapéuticos
La flucitosina se administra por vía oral, 50-150 mg/kg/d, en cuatro dosis 
divididas a intervalos de 6 h. La dosis debe ajustarse para la función renal 
disminuida. La flucitosina se usa casi exclusivamente en combinación 
con anfotericina B para el tratamiento de la meningitis criptococócica, y 
esta combinación, en comparación con la anfotericina B sola, se asocia 
con una mejor supervivencia entre los pacientes con meningitis criptoco-
cócica (Day et al., 2013). Con base en este ensayo, la adición de flucitosina 
a la anfotericina B es el estándar de oro actual para el tratamiento de la 
meningitis criptococócica asociada al HIV. En la meningitis criptococóci-
ca de pacientes sin sida, el papel de la flucitosina es menos claro. La adi-
ción de flucitosina a 6 semanas o más de terapia con C-AMB corre el 
riesgo de supresión sustancial de la médula ósea o colitis si la dosis de 
flucitosina no se ajusta rápidamente hacia abajo a medida que ocurre la 
azotemia inducida por la anfotericina B.
Efectos adversos
La flucitosina puede deprimir la médula ósea y provocar leucopenia y 
trombocitopenia. Los pacientes son más propensos a esta complicación si 
tienen un trastorno hematológico subyacente, están siendo tratados con 
radiación o medicamentos que lesionan la médula ósea o tienen antece-
dentes de tratamiento con dichos agentes. Se han observado otros efec-
tos adversos que incluyen erupción cutánea, náuseas, vómitos, diarrea y 
enterocolitis grave. En aproximadamente 5% de los pacientes, los niveles 
plasmáticos de enzimas hepáticas son elevados, pero este efecto se re-
vierte cuando se interrumpe el tratamiento. La toxicidad es más frecuen-
te en pacientes con sida o azotemia (incluidos los que reciben al mismo 
tiempo anfotericina B) y cuando las concentraciones del fármaco en plas-
ma superan los 100 µg/mL. La toxicidad puede ser el resultado de la con-
versión de flucitosina en 5FU por la flora microbiana en el tracto intestinal 
del huésped.
Imidazoles y triazoles
Los antimicóticos azoles incluyen dos clases amplias, imidazoles y triazo-
les. De los medicamentos en el mercado de Estados Unidos actualmente, 
el clotrimazol, miconazol, ketoconazol, econazol, butoconazol, oxicona-
zol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol y el luliconazol son imidazoles; el 
efinaconazol, terconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, posacona-
zol y el isavuconazol son triazoles. El uso tópico de antimicóticos azoles se 
describe en la segunda sección de este capítulo.
Mecanismo de acción
El efecto principal de los imidazoles y triazoles sobre los hongos es la in-
hibición de 14-α-esterol desmetilasa, un CYP y el producto del gen ERG11 
(figura 61-4). Los imidazoles y los triazoles perjudican la biosíntesis de 
ergosterol, lo que resulta en el agotamiento del ergosterol de la membra-
na y la acumulación del producto tóxico 14α-metil-3,6-diol, lo que lleva a 
la detención del crecimiento (Kanafani y Perfect, 2008), posiblemente al 
interrumpir el empaquetado de las cadenas acílicas de fosfolípidos y la 
alteración de las funciones de los sistemas enzimáticos unidos a la mem-
brana. Algunos azoles aumentan de manera directa la permeabilidad de 
la membrana citoplásmica fúngica, pero las concentraciones requeridas 
quizás sólo se obtengan con el uso tópico.
Actividad antimicótica
Los azoles como grupo tienen actividad clínicamente útil contra C. albi-
cans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, C. neoformans, Blastomyces 
dermatitidis, H. capsulatum, Coccidioides spp., Paracoccidioides brasiliensis y 
los hongos de la tiña (los dermatofitos). Aspergillus spp., Scedosporium 
apiospermum (Pseudallescheria boydii), Fusarium y Sporothrix schenckii son 
de susceptibilidad intermedia. Candida glabrata exhibe susceptibilidad re-
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Ergosterol
Esteroles 
14-α-metílicos 
tóxicos
Esteroles
tóxicos
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Ergosterol
Erg11 Erg3
Azoles
Erg3
Erg11 Erg3
Ergosterol
TABLA 61-3 ■ Interacciones de agentes antimicóticos azole con CYP hepáticos
FLUCONAZOL VORICONAZOL ITRACONAZOL POSACONAZOL ISAVUCONAZOL
Inhibidor de CYP3A4,5,7 
(moderado)
Inhibidor y sustrato de 
CYP2C9
Inhibidor y sustrato 
CYP3A4,5,7
Inhibidor de CYP3A4 
(potente)
Inhibidor y sustrato de 
CYP3A4
Inhibidor de CYP2C9 
(fuerte)
CYP3A4,5,7 inhibidor Inhibidor de CYP2B6
Inhibidor de CYP2C19 Inhibidor y sustrato de 
CYP2C19
Figura 61-4 Biosíntesis de ergosterol y el mecanismo de acción de los antimicóticos azoles. A. La síntesis de ergosterol fúngico se produce a través de una serie de etapas 
enzimáticas que incluyen Erg11, una 14-α-esterol desmetilasa. El ergosterol terminado se inserta entonces entre las dos capas de la membrana. B. Los antimi-
cóticos de imidazol y triazol inhiben la actividad de 14-α-esterol desmetilasa, reduciendo así la biosíntesis de ergosterol y llevando a la acumulación de 14-α-me-
tilesteroles. Estos metilesteroles son tóxicos, interrumpiendo el empaquetado cercano de cadenas de acilo de fosfolípidos, deteriorando las funciones de ciertos 
sistemas enzimáticos unidos a la membrana, y por tanto inhibiendo el crecimiento de los hongos.
ducida a los azoles, mientras que Candida krusei y los agentes de mucor-
micosis son más resistentes. El posaconazol y el isavuconazol tienen un 
espectro de actividad moderadamente mejorado in vitro contra los agen-
tes de la mucormicosis.
Resistencia
En C. albicans, la resistencia al azol puede deberse en parte a la acumula-
ción de mutaciones en ERG11, el gen que codifica la diana azol, 14-α-es-
terol desmetilasa. El aumento del eflujo de azol por la sobreexpresión de 
ABC y/o los principales transportadores de la superfamilia facilitadora 
imparten resistencia al azol en C. albicans y C. glabrata. La sobreexpresión 
de estos genes se debe a la activación de mutaciones en los genes que co-
difican sus reguladores transcripcionales. La mutación del gen de esterol 
desaturasa C5,6 en ERG3 también puede aumentar la resistencia al azol 
en algunas especies (Cowen et al., 2014); tales mutaciones previenen la 
formación del producto tóxico 14α-metil-3,6-diol a partir de 14α-metilfe-
costerol; la acumulación resultante de 14α-metilfecosterol produce mem-
branas funcionales y supera el efecto de los azoles. Al aumentar la 
producción de 14-α-esterol desmetilasa ocurre la sobreexpresión de 
ERG11, debido a la activación de mutaciones en el gen que codifica su 
regulador transcripcional Upc2.
La resistencia primaria al azol se ha descrito en algunos aislados de A. 
fumigatus con una mayor exportación de azol y una disminución del con-
tenido de ergosterol, pero se desconoce su importancia clínica. La dismi-
nución de la susceptibilidad a fluconazol se ha descrito en C. neoformans 
aislado en pacientes con sida que no logran una terapia prolongada.
Interacción de antimicóticos azoles con otros fármacos
Los azoles interactúan con los CYP hepáticos como sustratos e inhibido-
res (tabla 61-3), proporcionando innumerables posibilidades para la inte-
racción de los azoles con muchos otros medicamentos. Por tanto, los 
azoles pueden elevar los niveles plasmáticos de algunos medicamentos 
coadministrados (tabla 61-4). Otros medicamentos coadministrados pue-
den disminuir las concentraciones plasmáticas de agentes antimicóticos 
azólicos (tabla 61-5). Como consecuencia de estas y otras interacciones, 
las combinaciones de ciertos medicamentos con medicamentos antimicó-
ticos azólicos pueden estar contraindicadas (tabla 61-6).
Agentes disponibles
Ketoconazol. El ketoconazol, administrado por vía oral, ha sido reempla-
zado por el itraconazol, excepto cuando el menor costo del ketoconazol 
supera la ventaja del itraconazol. El ketoconazol está disponible para uso 
tópico, como se describe más adelante en este capítulo.
Itraconazol. El itraconazol es un triazol que carece de la supresión de 
corticosteroides asociado con ketoconazol mientras conserva la mayoría 
de las propiedades farmacológicas del ketoconazol y extiende el espectro 
antimicótico. Es importante destacar que, contrario a los imidazoles, el 
itraconazol tiene actividad contra Aspergillus spp. El itraconazol ha sido 
reemplazado por otros triazoles en el tratamiento de infecciones por hon-
gos invasivos, pero continúa siendo un importante agente profiláctico en 
la prevención de infecciones por hongos en algunos pacientes (p. ej., pa-
cientes con CGD).
ADME. El itraconazol está disponible como una tableta, una cápsula y 
una solución en hidroxipropil β-ciclodextrina para uso oral. La forma de 
cápsula del fármaco se absorbe mejor en estado de alimentación, pero la 
solución oral se absorbe mejor en ayunas, proporcionando concentracio-
nes plasmáticas máximas de más del 150% de las obtenidas con la cápsu-
la. El itraconazol se metaboliza en el hígado. Es tanto un sustrato como 
un potente inhibidor de CYP3A4. El itraconazol está presente en el plas-
ma con una concentración aproximadamente igual a la de un metabolito 
biológicamente activo, hidroxiitraconazol. El fármaco y el metabolito na-
tivos se unen en más del 99% a las proteínas plasmáticas. Ninguno de los 
dos aparece en la orina o en el CSF. La t1/2 de itraconazol en estado esta-
cionario es de alrededor de 30-40 h. Los niveles de itraconazol en estado 
estable no se alcanzan durante 4 días y los de hidroxiitraconazol durante 
7 días; por tanto, se recomiendan dosis extras de carga cuando se tratan 
micosis profundas. La enfermedad hepática grave aumentará las concen-
traciones plasmáticas de itraconazol, pero la azotemia y la hemodiálisis 
no tienen efecto.
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TABLA 61-4 ■ Medicamentos que exhiben Cp elevada cuando se coadministran con agentes azoles antimicóticos
Alcaloides ergot Efavirenz Imatinib Risperidona
Alcaloides de vinca Eletriptán Irinotecán Saquinavir
Alfentanilo Eplerenona Losartán Sildenafilo
Alprazolam Erlotinib Lovastatina Sirolimús
Astemizol Eszopiclona Metadona Solifenacina
Buspirona Felodipino Metilprednisolona Sunitinib
Busulfán Fenitoína Midazolam Tacrolimús
Carbamazepina Fexofenadina Nevirapina Triazolam
Ciclosporina Gefitinib Omeprazol Vardenafilo
Cisaprida Glimepirida Pimozida Warfarina
Digoxina Glipizida Quinidina Zidovudina
Docetaxel Halofantrina Ramelteona Zolpidem
Dofetilida Haloperidol Ranolacina
El mecanismo de interacción presumiblemente se produce sobre todo a nivel de los CYP hepáticos, en especial los CYP 3A4, 2C9 y 2D6, pero también puede afectar 
a la P-glucoproteína y a otros mecanismos. No todos los medicamentos enumerados interactúan por igual con todos los azoles.
TABLA 61-5 ■ Algunos fármacos que disminuyen la concentración de azoles cuando son coadministradas
FÁRMACO FLUCONAZOL VORICONAZOL ITRACONAZOL POSACONAZOL ISAVUCONAZOL
Antagonistas de H2 + + −
Antiácidos (simultáneos) − + − −
Barbitúricos + +a +
Carbamazepina + + + +
Didanosina +
Efavirenz + +
Fenitoína − + + +
Inhibidores de la bomba 
de protones
− −b + + −
Nevirapina + +
Rifabutina + + +
Rifampicina + + + + +
Ritonavir + −c
a El fenobarbital solamente.
b El omeprazol y voriconazol aumentan las concentraciones de cada uno en el plasma; reduzca la dosis de omeprazol en un 50% cuando inicie la terapia con 
voriconazol.
c Con dosis estándar de ritonavir.
Usos terapéuticos. El itraconazol es el fármaco de elección para pa-
cientes con infecciones indolentes no meníngeas por B. dermatitidis, H. 
capsulatum, P. brasiliensis y Coccidioides immitis. El fármaco también es útil 
en el tratamiento de la aspergilosis invasora indolente fuera del CNS, en 
particular después de que la infección se ha estabilizado con anfotericina 
B. Aproximadamente la mitad de los pacientes con onicomicosis subun-
gueal distal responden al itraconazol (Evansy Sigurgeirsson, 1999). Aun-
que no es un uso aprobado, el itraconazol es una opción razonable para 
el tratamiento de la pseudallescheriasis, una infección que no responde 
al tratamiento con anfotericina B, así como a la esporotricosis cutánea y 
extracutánea, la tiña corporal y la extensa tiña versicolor. Los pacientes 
infectados por el HIV con histoplasmosis diseminada o peniciliosis tie-
nen una reducida incidencia de recaída si reciben terapia prolongada de 
“mantenimiento” con itraconazol. El itraconazol no se recomienda para 
el tratamiento de mantenimiento de la meningitis criptococócica en pa-
cientes infectados por HIV debido a la alta incidencia de recaídas. La te-
rapia a largo plazo con itraconazol se ha utilizado en pacientes no 
infectados por el HIV con aspergilosis broncopulmonar alérgica para dis-
minuir la dosis de glucocorticoides y reducir los ataques de broncoespas-
mo agudo (Salez et al., 1999). La solución de itraconazol es efectiva y está 
aprobada para su uso en la candidiasis orofaríngea y esofágica. Debido a 
que la solución tiene más efectos secundarios GI que las tabletas de flu-
conazol, la solución de itraconazol generalmente se reserva para pacien-
tes que no responden al fluconazol. Por último, el itraconazol también se 
usa como profilaxis de Aspergillus en pacientes con CGD.
Dosificación. En el tratamiento de micosis profundas, se administra 
una dosis de carga de 200 mg de itraconazol, tres veces al día durante los 
primeros 3 días. Después de las dosis de carga, se administran dos cápsu-
las de 100 mg dos veces al día con alimentos. Las dosis divididas pueden 
aumentar el AUC. Para la terapia de mantenimiento de pacientes infecta-
dos por HIV con histoplasmosis diseminada, se usan 200 mg una vez al 
día. La onicomicosis se puede tratar con 200 mg una vez al día, durante 
12 semanas o, en infecciones aisladas de las uñas, con ciclos mensuales 
de 200 mg, dos veces al día durante una semana, precedido por un perio-
do de 3 semanas sin terapia; ésta es la denominada terapia de pulso 
(Evans y Sigurgeirsson, 1999). La terbinafina (250 mg) se usa vez al día, 
sin embargo, es superior a la terapia de pulso con itraconazol. Para la can-
didiasis orofaríngea, la solución oral de itraconazol debe tomarse durante 
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TABLA 61-6 ■ Algunas combinaciones de fármacos azoles contraindicadas
FÁRMACO FLUCONAZOL VORICONAZOL ITRACONAZOL POSACONAZOL ISAVUCONAZOL
Alfuzosina x x x
Artemeter x x
Bepridilo x
Clopidogrel x
Conivaptán x x x x
Dabigatrán x
Darunavir x
Dromedarona x x x x
Everolimús x x x x
Hierba de San Juan x x
Lopinavir x
Lumefantrina x x
Mesoridazina x
Nilotinib x x x x
Nisoldipina Usar con precaución x x x
Quinina x x
Rifapentina x Usar con precaución Usar con precaución
Ritonavir x Usar con precaución Usar con precaución Usar con precaución
Rivaroxabán x x
Salmeterol x x x
Silodosina x x x
Simvastatina Usar con precaución x x
Tetrabenazina x x
Tioridazina x x
Tolvaptán x x x
Tolvaptán x x
Topotecán x
Ziprasidona x x
el ayuno en una dosis de 100 mg (10 mL) una vez al día, y batirse vigoro-
samente en la boca antes de tragar para optimizar cualquier efecto tópico. 
Los pacientes con aftas esofágicas, sin respuesta o refractarios al trata-
miento con tabletas de fluconazol, reciben 100 mg de la solución dos ve-
ces al día durante 2-4 semanas. La dosis típica para la profilaxis fúngica 
en pacientes con CDG es de 5 mg/kg por día.
Efectos adversos. La hepatotoxicidad grave ha llevado, en casos raros, a 
la insuficiencia hepática y la muerte. Si se presentan síntomas de hepato-
toxicidad, se debe suspender el medicamento y evaluar la función hepáti-
ca. En ausencia de interacción entre medicamentos, las cápsulas y la 
suspensión de itraconazol son bien toleradas a 200 mg al día. La diarrea, 
los calambres abdominales, la anorexia y las náuseas son más comunes que 
con las cápsulas. De los pacientes que recibieron 50-400 mg de las cápsulas 
por día, se produjeron náuseas y vómitos, hipertrigliceridemia, hipocalie-
mia, aumento de la aminotransferasa sérica y erupción cutánea en 2-10%. 
En ocasiones, la erupción requiere la suspensión del medicamento, pero la 
mayoría de los efectos adversos se pueden manejar con la reducción de la 
dosis. Se ha observado hipocaliemia profunda en pacientes que reciben 
600 mg o más diarios y en aquellos que recientemente han recibido terapia 
prolongada con anfotericina B. La dosis de 300 mg dos veces al día ha pro-
ducido otros efectos secundarios que incluyen insuficiencia suprarrenal, 
edema de las extremidades inferiores, hipertensión y, en al menos un caso, 
rabdomiólisis. No se recomiendan dosis mayores a 400 mg por día para uso 
a largo plazo. Rara vez se ha observado anafilaxia, así como erupción cutá-
nea grave, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. El itraconazol está 
contraindicado para el tratamiento de la onicomicosis durante el embarazo 
o para mujeres que estén considerando el embarazo.
Interacciones medicamentosas. Las tablas 61-4, 61-5 y 61-6 listan las 
interacciones seleccionadas de azoles con otros medicamentos. Muchas 
de las interacciones pueden provocar una toxicidad grave del medicamen-
to complementario, como la inducción de arritmias cardiacas potencial-
mente fatales cuando se usa con quinidina, halofantrina (un medicamento 
huérfano utilizado para la malaria), levometadilo (un medicamento huér-
fano utilizado para la adicción a la heroína), pimozida o cisaprida (dispo-
nible sólo bajo un programa de acceso limitado en investigación en 
Estados Unidos). Otros medicamentos pueden disminuir los niveles séri-
cos de itraconazol por debajo de las concentraciones terapéuticas (tabla 
61-5).
Fluconazol. El fluconazol es un bistriazol fluorado.
ADME. El fluconazol se absorbe casi por completo del tracto GI. Las 
concentraciones plasmáticas son en esencia las mismas ya sea que el medi-
camento se administre por vía oral o intravenosa, y su biodisponibilidad no 
se ve alterada por los alimentos o la acidez gástrica. Las concentraciones 
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plasmáticas máximas son de 4-8 µg/mL después de dosis repetitivas de 100 
mg. La excreción renal representa más del 90% de la eliminación, y la eli-
minación t1/2 es de 25-30 h. El fluconazol se difunde fácilmente en los flui-
dos corporales, incluida la leche materna, el esputo y la saliva; las 
concentraciones en CSF pueden alcanzar 50-90% de los valores simultá-
neos en plasma. El intervalo de dosificación debe aumentarse de 24 a 48 h 
con un aclaramiento de creatinina de 21-40 mL/min y a 72 h a 10-20 mL/
min. Se debe administrar una dosis de 100-200 mg después de la hemodiá-
lisis. Alrededor del 11-12% del fármaco en el plasma está unido a proteínas.
Usos terapéuticos.
•	 Candidiasis. El fluconazol, 100-200 mg al día durante 7-14 días, es 
eficaz en la candidiasis orofaríngea. Una sola dosis de 150 mg es efec-
tiva en la candidiasis vaginal no complicada. Una dosis de carga de 
800 mg seguida de 400 mg diarios es útil en el tratamiento de la can-
didemia de pacientes no inmunosuprimidos (Pappas et al., 2007; Rex 
et al., 1994). Aunque la respuesta a las infecciones del torrente sanguí-
neo de C. glabrata en ensayos aleatorizados con fluconazol ha sido 
comparable a la de C. albicans, C. glabrata presenta una susceptibilidad 
reducida inherente y puede volverse altamente resistente con la expo-
sición prolongada al fluconazol. El uso empírico de fluconazol por 
sospecha de candidemia puede no ser aconsejable en pacientes que 
han recibido profilaxis con fluconazol a largo plazo y, como resultado, 
pueden ser colonizados con C. glabrata resistente a azol. En base a la 
resistencia in vitro, no se espera que C. krusei responda al fluconazol u 
otros azoles.
•	 Criptococosis. El fluconazol, 400 mg al día, se usa durante las prime-
ras 8 semanas de la fase deconsolidación del tratamiento de la menin-
gitis criptococócica en pacientes con sida. La terapia de inducción 
implica un ciclo inicial de al menos 2 semanas de anfotericina B intra-
venosa. Si, después de 8 semanas a 400 mg por día, el paciente ya no 
presenta síntomas, la dosis se reduce a 200 mg diarios y continúa in-
definidamente. Si el paciente ha completado 12 meses de tratamiento 
de criptococosis, responde a HAART, tiene un recuento de CD4 man-
tenido por encima de 200/mm3 durante al menos 6 meses y es asinto-
mático por meningitis criptococócica, es razonable discontinuar el 
mantenimiento con fluconazol, siempre que la respuesta CD4 se man-
tenga. Se ha recomendado el fluconazol, 400 mg diarios, como terapia 
de continuación en pacientes sin sida con meningitis criptococócica 
que han respondido a un ciclo inicial de C-AMB o L-AMB y para pa-
cientes con criptococosis pulmonar (Perfect et al., 2010).
•	 Otras micosis. El fluconazol es el fármaco de elección para el trata-
miento de la meningitis coccidioidal debido a la buena penetración en 
el CSF y mucha menos morbilidad que con la anfotericina B intratecal. 
En otras formas de coccidioidomicosis, el fluconazol es comparable al 
itraconazol. El fluconazol no tiene actividad útil contra la histoplasmo-
sis, la blastomicosis o la esporotricosis y no es efectivo en la preven-
ción o el tratamiento de la aspergilosis. El fluconazol no tiene actividad 
en la mucormicosis.
Dosificación. El fluconazol se comercializa en Estados Unidos como 
tabletas de 50, 100, 150 y 200 mg para administración oral, polvo para 
suspensión oral que proporciona 10 y 40 mg/mL y soluciones intraveno-
sas que contienen 2 mg/mL en solución salina y dextrosa. La dosis diaria 
de fluconazol debe basarse en el organismo infectante y la respuesta del 
paciente a la terapia. Las dosis recomendadas habitualmente son de 50 a 
400 mg una vez al día para administración oral o intravenosa. El primer 
día de la terapia se administra, por lo general, una dosis de carga del do-
ble de la dosis de mantenimiento diaria. Es posible que se requiera una 
terapia de mantenimiento prolongada para prevenir una recaída. Los ni-
ños son tratados con 12 mg/kg una vez al día (máximo 600 mg/d) sin una 
dosis de carga. En pacientes adultos, se han administrado con seguridad 
dosis de hasta 1 200 mg en ensayos clínicos para el tratamiento de la me-
ningitis criptococócica. 
Efectos adversos. Los efectos secundarios en pacientes que reciben 
más de 7 días de medicamento, con independencia de la dosis, incluyen 
náuseas, dolor de cabeza, erupción cutánea, vómitos, dolor abdominal y 
diarrea (todos al 2-4%). La alopecia reversible puede ocurrir con una tera-
pia prolongada a 400 mg al día. Se han informado casos raros de muertes 
debido a insuficiencia hepática o síndrome de Stevens-Johnson. El fluco-
nazol se ha asociado con deformidades esqueléticas y cardiacas en al me-
nos tres bebés nacidos de dos mujeres que tomaron dosis altas durante el 
embarazo. Aunque un estudio clínico reciente no encontró asociación 
entre la recepción de fluconazol por las madres y la mayoría de los defec-
tos congénitos en sus hijos, este estudio encontró un aumento estadísti-
camente significativo en la tetralogía de Fallot en bebés nacidos de 
madres que recibieron fluconazol (Mølgaard-Nielsen et al., 2013). El flu-
conazol debe evitarse durante el embarazo.
Interacciones medicamentosas. El fluconazol es un inhibidor de 
CYP3A4 y CYP2C9. Las interacciones farmacológicas de fluconazol se 
muestran en las tablas 61-4, 61-5 y 61-6. Los pacientes que reciben más de 
400 mg diarios o pacientes azotémicos que tienen niveles elevados de flu-
conazol en sangre pueden experimentar interacciones con otros medica-
mentos que de otro modo no se verían.
Voriconazol. El voriconazol es un triazol con una estructura similar a la 
del fluconazol, pero con una mayor actividad in vitro, un espectro expan-
dido y una escasa solubilidad acuosa.
ADME. El voriconazol está disponible como tabletas de 50 o 200 mg 
o una suspensión de 40 mg/mL cuando está hidratado. Las tabletas con-
tienen lactosa, pero no la suspensión. Debido a que las comidas altas en 
grasa reducen la biodisponibilidad de voriconazol, el medicamento oral 
debe administrarse una hora antes o una hora después de las comidas. 
La biodisponibilidad oral es del 96%; el volumen de distribución es alto 
(4.6 L/kg), con una amplia distribución del fármaco en los tejidos. El me-
tabolismo ocurre a través de los CYP2C19 y 2C9; el CYP3A4 juega un 
papel limitado. La eliminación plasmática t1/2 es 6 h. El voriconazol exhi-
be un metabolismo no lineal, por lo que las dosis más altas provocan un 
aumento mayor que el lineal en la exposición sistémica al fármaco. Los 
polimorfismos genéticos en CYP2C19 pueden causar hasta cuatro veces 
más diferencias en la exposición al fármaco: alrededor del 20% de los 
asiáticos son metabolizadores lentos homocigotos, en comparación con 
el 2% de los blancos y afroamericanos. Menos del 2% del fármaco origi-
nal se recupera de la orina; el 80% de los metabolitos inactivos se excre-
tan en la orina. La dosis oral no tiene que ajustarse para azotemia o 
hemodiálisis. Los pacientes con cirrosis leve a moderada deben recibir la 
misma dosis de carga de voriconazol, pero la mitad de la dosis de man-
tenimiento. La formulación intravenosa de voriconazol contiene SBECD, 
que se excreta por el riñón. Se produce una acumulación significativa de 
SBECD con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 mL/min; en ese 
contexto, se prefiere el voriconazol oral. La monitorización terapéutica 
de fármacos se usa con frecuencia, con concentraciones séricas objetivo 
entre 1 y 5 mg/L, pensadas para maximizar la eficacia y minimizar los 
eventos adversos.
Usos terapéuticos. El voriconazol muestra una eficacia superior al 
C-AMB en el tratamiento de la aspergilosis invasiva utilizando la tasa de 
respuesta como el punto final primario (Herbrecht et al., 2002); la super-
vivencia también es superior con voriconazol. El voriconazol se comparó 
con la L-AMB para el tratamiento empírico de pacientes neutropénicos 
cuya fiebre no respondió a más de 96 h de terapia antibacteriana. Debido 
a que el intervalo de confianza del 95% en este ensayo de no inferioridad 
permitió la posibilidad de que el voriconazol fuera más del 10% peor que 
la L-AMB, la FDA no aprobó el voriconazol para este uso (Walsh et al., 
2002); sin embargo, en un análisis secundario, hubo menos infecciones 
de avance con voriconazol (1.9%) que con L-AMB (5%).
El voriconazol está aprobado para su uso en la candidiasis esofágica. 
En pacientes no neutropénicos con candidemia, el voriconazol es compa-
rable en eficacia y menos tóxico que el C-AMB inicial seguido de fluconazol 
(Kullberg et al., 2005). El voriconazol está aprobado para el tratamiento 
inicial de la candidemia y la aspergilosis invasiva, así como para la terapia 
de rescate en pacientes con P. boydii (S. apiospermum) e infecciones 
por Fusarium. Las respuestas positivas en pacientes con infecciones fún-
gicas cerebrales sugieren que el medicamento penetra el cerebro infec-
tado.
Dosificación. El tratamiento usualmente se inicia con una infusión in-
travenosa de 6 mg/kg cada 12 h para dos dosis, seguida de 3-4 mg/kg 
cada 12 h, administrada no más rápido que 3 mg/kg/h. A medida que el 
paciente mejora, la administración oral se continúa con 200 mg cada 12 
h. Los pacientes que no responden pueden recibir 300 mg cada 12 h.
Efectos adversos. El voriconazol es teratogénico en animales y por lo 
general está contraindicado en el embarazo. Aunque en conjunto se tole-
ra bien, se han notificado casos ocasionales de hepatotoxicidad y se debe 
controlar la función hepática. El voriconazol puede prolongar el intervalo 
QTc, un problema significativo en pacientes con otros factores de riesgo 
de torsades de pointes. Las alucinaciones transitorias visuales o auditivas 
son frecuentes después de la primera dosis, casi siempre por la nochey 
particularmente con la administración intravenosa. Los síntomas dismi-
nuyen con el tiempo. Los pacientes que reciben su primera infusión in-
travenosa han tenido reacciones anafilactoides. El salpullido ocurre en el 
6% de los pacientes. El componente de ciclodextrina de las formulaciones 
intravenosas puede ser tóxico para el riñón; por tanto, el voriconazol in-
travenoso debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia re-
nal (Neofytos et al., 2012).
Interacciones medicamentosas. El voriconazol se metaboliza e inhibe 
por los CYP 2C19, 2C9 y 3A4 (en ese orden de potencia decreciente). El 
principal metabolito de voriconazol, el N-óxido de voriconazol, también 
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inhibe estos CYP. Los inhibidores o inductores de estos CYP pueden au-
mentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de este fármaco, res-
pectivamente. El voriconazol y su principal metabolito pueden aumentar 
las concentraciones plasmáticas de otros fármacos metabolizados por es-
tas enzimas (tablas 61-4, 61-5 y 61-6). Debido a que el AUC del sirolimús 
aumenta 11 veces en presencia de voriconazol, la coadministración está 
contraindicada. Cuando se inicia el tratamiento con este último en un 
paciente que recibe 40 mg/d o más de omeprazol, la dosis de omeprazol 
debe reducirse a la mitad.
Posaconazol. El posaconazol es un análogo estructural sintético de itraco-
nazol con el mismo amplio espectro antimicótico, pero con una actividad 
hasta cuatro veces mayor in vitro contra levaduras y hongos filamentosos, 
incluidos algunos, pero no todos, de los agentes que causan mucormicosis 
(Frampton y Scott, 2008). La actividad contra las levaduras in vitro es si-
milar al voriconazol. El mecanismo de acción es el mismo que otros imida-
zoles, la inhibición de la 14-α-desmetilasa de esterol.
ADME. El posaconazol está disponible como una suspensión aroma-
tizada que contiene 40 mg/mL. La biodisponibilidad de la suspensión 
oral se ve significativamente mejorada por la presencia de alimentos 
(Courtney et al., 2003; Krieter et al., 2004). El fármaco tiene una larga t1/2 
(25-31 h), un gran volumen de distribución (331-1 341 L) y una extensa 
unión a proteínas (>98%). La exposición sistémica es cuatro veces mayor 
en los metabolizadores lentos homocigotos del CYP2C19 que en los me-
tabolizadores homocigóticos de tipo salvaje. Las concentraciones en es-
tado estable se alcanzan en 7-10 días cuando se dosifican cuatro veces al 
día. El deterioro renal no altera las concentraciones plasmáticas; la insu-
ficiencia hepática causa un aumento modesto. Casi el 80% del fármaco se 
excreta en las heces, con un 66% como fármaco inalterado. La ruta meta-
bólica principal es la glucuronidación de UDP hepática (Krieter et al., 
2004). La hemodiálisis no elimina el medicamento de la circulación. El 
ácido gástrico mejora la absorción (Krishna et al., 2009); los fármacos que 
reducen el ácido gástrico (p. ej., la cimetidina y el esomeprazol) disminu-
yen la exposición al posaconazol en un 32-50% (Frampton y Scott, 2008). 
La diarrea reduce el Cp promedio en un 37% (Smith et al., 2009). La ta-
bleta de liberación retardada y las formulaciones intravenosas proporcio-
nan una biodisponibilidad más constante en presencia de enfermedades 
concomitantes, medicamentos y consideraciones dietéticas que alteran 
las concentraciones que se pueden lograr con la suspensión oral (Gua-
rascio y Slain, 2015).
Usos terapéuticos. El posaconazol está aprobado para el tratamiento 
de la candidiasis orofaríngea, aunque el fluconazol es el fármaco preferi-
do debido a la seguridad y el costo. El posaconazol también está aproba-
do para la profilaxis contra la candidiasis y la aspergilosis en pacientes 
mayores de 13 años con neutropenia prolongada o GVHD grave (Ull-
mann et al., 2007). Está aprobado en Estados Unidos como terapia de res-
cate para la aspergilosis y varias otras infecciones, como el itraconazol y 
el voriconazol.
Dosificación. Para la profilaxis de infecciones invasivas por Aspergillus 
y Candida, la dosis intravenosa para adultos es de 300 mg, dos veces el 
primer día, y de 300 mg diarios a partir de entonces. La duración de la 
terapia se basa en la recuperación de la neutropenia o inmunosupresión. 
La misma dosis se usa para las tabletas de liberación retardada. La dosis 
para la suspensión oral es de 200 mg (5 mL), tres veces al día.
Efectos adversos. Los efectos adversos comunes incluyen náuseas, vó-
mitos, diarrea, dolor abdominal y dolor de cabeza (Smith et al., 2009). 
Aunque se producen efectos adversos en al menos un tercio de los pa-
cientes, la tasa de interrupción debido a los efectos adversos en los estu-
dios a largo plazo ha sido sólo del 8%.
Interacciones medicamentosas. El paroconazol inhibe el CYP3A4. La 
coadministración con rifabutina o fenitoína aumenta la concentración 
plasmática de estos fármacos y disminuye la exposición al posaconazol 
en dos veces. El posaconazol aumenta el AUC de ciclosporina, tacrolimús 
(121%), sirolimús (790%), midazolam (83%) y otros sustratos de CYP3A4 
(tabla 61-4) (Frampton y Scott, 2008; Krishna et al., 2009; Moton et al., 
2009). El posaconazol puede prolongar el intervalo QTc y no debe admi-
nistrarse conjuntamente con medicamentos que sean sustratos del 
CYP3A4 que también prolonguen el intervalo QTc, como la metadona, el 
haloperidol, la pimozida, la quinidina, la risperidona, el sunitinib, el ta-
crolimús y la halofantrina (tabla 61-4).
Isavuconazol. El isavuconazol es un triazol que se administra como el 
profármaco de isavuconazonio.
ADME. El isavuconazol está disponible en formulaciones intravenosas 
tanto orales como sin ciclodextrina. Es altamente biodisponible (98%) y 
más del 99% se une a proteínas del suero. La administración de isavucona-
zonio oral con alimentos reduce el AUC en alrededor de un 20%. El isavu-
conazol se elimina por metabolismo hepático, sobre todo por CYP3A4 y 
CYP3A5. Menos del 1% de isavuconazol se excreta sin cambios en la orina. 
No es necesario ajustar la dosis renal (Rybak et al., 2015).
Usos terapéuticos. El isavuconazol exhibe un amplio espectro de acti-
vidad contra la mayoría de las especies de levadura, incluyendo las espe-
cies de Candida, Cryptococcus gattii y C. neoformans, y moldes tales como 
las especies de Aspergillus y el complejo de especies de Mucorales. El me-
dicamento está aprobado para el tratamiento de la aspergilosis invasiva y 
la mucormicosis invasiva y se encuentra bajo investigación para el trata-
miento de la candidemia y la candidiasis invasiva.
Dosificación. El isavuconazol se dosifica como 372 mg de sulfato de 
isavuconazonio (equivalente a 200 mg de isavuconazol) cada 8 h para seis 
dosis seguido de 372 mg de sulfato de isavuconazonio por vía oral o intra-
venosa una vez al día, comenzando 12 a 24 h después de la última dosis 
de carga.
Efectos adversos. El isavuconazol por lo general se tolera bien. Los 
trastornos GI, la pirexia, la hipocaliemia, el dolor de cabeza, el estreñi-
miento y la tos son los efectos adversos informados con mayor frecuencia.
Interacciones medicamentosas. El isavuconazol es a la vez un sustrato 
y un inhibidor de CYP3A4. En consecuencia, se produce un aumento de 
cinco veces en el AUC de isavuconazol cuando se administra con inhibi-
dores potentes de CYP como ketoconazol. Las reducciones sustanciales 
en el AUC de isavuconazol también resultan de la coadministración de 
isavuconazol con rifampicina. Las AUC de midazolam y sirolimús au-
mentan con la administración conjunta de isavuconazol. Es importante 
destacar que el isavuconazol no parece prolongar el QTc.
Equinocandinas
Las equinocandinas son lipopéptidos cíclicos con un núcleo hexadepsi-
péptido. Tres equinocandinas están aprobadas para uso clínico: la caspo-
fungina, la anidulafungina y la micafungina. Todas actúan a través del 
mismo mecanismo, pero difieren en las propiedades farmacológicas. Los 
hongos que son susceptibles a las equinocandinas incluyenCandida y As-
pergillus spp. (Bennett, 2006).
Características farmacológicas generales
Mecanismo de acción. Las equinocandinas inhiben la síntesis de 
1,3-β-d-glucano, que es un componente esencial de la pared celular de los 
hongos y se requiere para la integridad celular (figura 61-5).
Actividad antimicótica. Las equinocandinas exhiben actividad fungicida 
contra especies de Candida. Por el contrario, son fungistáticos contra es-
pecies de Aspergillus y causan cambios morfológicos en los filamentos. 
Las equinocandinas no parecen tener actividad clínicamente útil contra 
hongos dimórficos, tales como H. capsulatum, no tienen actividad contra 
C. neoformans, Trichosporon spp., Fusarium spp. o agentes de mucormico-
sis.
Resistencia. La resistencia a la equinocandina ha surgido como un pro-
blema clínico y el resultado de mutaciones que conducen a sustituciones 
de aminoácidos en las subunidades Fks de la glucano sintasa (Cowen et 
al., 2014). Los transportadores multifármacos no parecen jugar un papel 
en la resistencia a la equinocandina. Las mutaciones que confieren resis-
tencia se producen en dos regiones “calientes” conservadas de FKS1 en 
C. albicans y en FKS1 y FKS2 en C. glabrata. El complejo de Candida parap-
silosis y Candida guilliermondii muestran una reducción de la susceptibili-
dad a la equinocandina in vitro en comparación con otras especies de 
Candidas debido a polimorfismos inherentes en las regiones de puntos 
calientes de Fks. Los puntos de corte clínico específicos de especies para 
las equinocandinas se han descrito recientemente.
Las equinocandinas difieren un tanto farmacocinéticamente (tabla 
61-7), pero todas comparten una unión proteica extensa (>97%), incapa-
cidad para penetrar en el CSF, falta de aclaramiento renal y sólo un ligero 
a modesto efecto de la insuficiencia hepática sobre las concentraciones 
plasmáticas del fármaco (Kim et al., 2007; Wagner et al., 2006). Las equi-
nocandinas disponibles en la actualidad también carecen de biodisponi-
bilidad oral y aparecen sólo para administración intravenosa. En términos 
generales, los efectos adversos son mínimos y rara vez conducen a la in-
terrupción del tratamiento (Kim et al., 2007). Los tres agentes son bien 
tolerados, con la excepción de la flebitis en el sitio de infusión. Se han 
informado efectos similares a la histamina con infusiones rápidas. Las 
tres equinocandinas están contraindicadas en el embarazo.
Agentes disponibles
Caspofungina. El acetato de caspofungina es un lipopéptido semisintéti-
co soluble en agua sintetizado a partir del producto de fermentación de 
Glarea lozoyensis (Johnson y Perfect, 2003; Keating y Figgitt, 2003).
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Complejo de glucano
sintasa
Equinocandinas
Espacio extracelular
Citoplasma
Pared celular
Glucano
Membrana de plasma
Periplasma
QuitinaManoproteína
CASPOFUNGINA
TABLA 61-7 ■ Datos Pk para equinocandinas en humanos
FÁRMACO DOSIS (mg) Cmáx (μg/mL) AUC0-24h (mg • h/L) t1/2 (h) CL (mL/min/kg) Vd (L)
Caspofungina 70 12 93.5 10 0.15 9.5
Micafungina 75 7.1 59.9 13 0.16 14
Anidulafungina 200 7.5 104.5 25.6 0.16 33.4
Para más detalles, véase Wagner C, et al. Las equinocandinas: comparación de su farmacocinética, farmacodinámica y aplicaciones clínicas. Pharmacology, 
2006;78:161-177.
Figura 61-5 La pared celular y la membrana de los hongos y la acción de las equinocandinas. La fuerza de la pared celular de los hongos se mantiene mediante polisacári-
dos fibrilares, en gran parte β-1,3-glucano y quitina, que se unen covalentemente entre sí y con las proteínas. Un complejo de glucano sintasa en la membrana 
plasmática cataliza la síntesis de β-1,3-glucano; el glucano se extruye en el periplasma y se incorpora a la pared celular. Las equinocandinas inhiben la actividad 
del complejo glucano sintasa, lo que resulta en la pérdida de la integridad estructural de la pared celular. La subunidad Fks1p de la glucano sintasa parece ser 
el objetivo de las equinocandinas, y las mutaciones en Fks1p causan resistencia a las equinocandinas.
ADME. El catabolismo es en gran parte por hidrólisis y N-acetilación, 
con excreción de los metabolitos en la orina y las heces. La insuficiencia he-
pática leve y moderada aumenta el AUC en un 55 y 76%, respectivamente.
Uso terapéutico. La caspofungina está aprobado para el tratamiento 
de la candidiasis invasiva y como terapia de rescate para pacientes con 
aspergilosis invasiva que no toleran o son intolerantes con los medica-
mentos aprobados, como las formulaciones de anfotericina B o voricona-
zol. La caspofungina también está aprobada tanto para candidiasis 
esofágica como invasiva (Mora-Duarte et al., 2002; Villanueva et al., 2001) 
y para el tratamiento de pacientes neutropénicos febriles persistentes con 
sospecha de infecciones fúngicas (Walsh et al., 2004).
Dosificación. La caspofungina se administra por vía intravenosa una 
vez al día durante 1 h. Para la candidemia y la terapia de rescate de la as-
pergilosis, la dosis inicial es de 70 mg, seguida de 50 mg al día. La dosis 
debe aumentarse a 70 mg al día en pacientes que reciben rifampicina, así 
como en aquellos que no responden a 50 mg. La candidiasis esofágica se 
trata con 50 mg diarios. En insuficiencia hepática moderada, la dosis de-
be reducirse a 35 mg al día.
Interacciones medicamentosas. La caspofungina aumenta los niveles 
de tacrolimús en 16%, lo que debe controlarse mediante un seguimiento 
estándar. La ciclosporina aumenta ligeramente los niveles de caspofungi-
na. La rifampicina y otros fármacos que activan el CYP3A4 pueden cau-
sar una ligera reducción en los niveles de caspofungina.
Micafungina. La micafungina es una equinocandina semisintética solu-
ble en agua derivada del hongo Coleophoma empedri.
ADME; interacciones medicamentosas. La micafungina tiene una far-
macocinética lineal en un amplio rango de dosis (1-3 mg/kg) y en edades 
(bebés prematuros y ancianos). Pequeñas cantidades del medicamento 
son metabolizadas en el hígado por arilsulfatasa y catecol O-metiltransfe-
rasa. La hidroxilación por CYP3A4 es apenas detectable. A diferencia de 
la caspofungina, no se requiere la reducción de la dosis de micafungina 
en insuficiencia hepática moderada. La micafungina muestra aclaramien-
to dependiente de la edad en niños, con aclaramiento rápido en bebés 
prematuros y aclaramiento intermedio en niños de 2 a 8 años de edad, en 
comparación con niños mayores y adultos.
En voluntarios normales, la micafungina parece ser un inhibidor leve de 
CYP3A4, aumentando el AUC de nifedipina en un 18% y sirolimús en un 
21%. La micafungina no tiene efecto sobre el aclaramiento de tacrolimús.
Usos terapéuticos. La micafungina está aprobada para el tratamiento 
de la candidiasis invasiva (Fritz et al., 2008) y la candidiasis esofágica y 
para la profilaxis en receptores de trasplante de células madre hematopo-
yéticas.
Dosificación. La micafungina se administra por vía intravenosa como 
una dosis diaria de 100 mg durante 1 h para adultos, con 50 mg recomen-
dados para la profilaxis y 150 mg para la candidiasis esofágica. No se re-
quiere dosis de carga.
Anidulafungina. La anidulafungina es un compuesto semisintético inso-
luble en agua extraído del hongo A. nidulans, del que deriva el nombre 
del medicamento.
ADME; interacciones medicamentosas. La anidulafungina se elimina 
del organismo por una degradación química lenta (Vázquez y Sobel, 
2006). No se produce metabolismo hepático o excreción renal de fármaco 
activo; por tanto, no se necesita un ajuste de dosis para insuficiencia hepá-
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tica o renal. Ninguna interacción relevante clínicamente fármaco-fármaco 
se ha observado con medicamentos que con probabilidad se coadminis-
tran con anidulafungina.
Uso terapéutico y dosificación. La anidulafungina está aprobada para 
el tratamiento de la candidemia y otras formas de infeccionespor Candida 
(Reboli et al., 2007), incluido el absceso intraabdominal, la peritonitis y la 
candidiasis esofágica. Para la candidiasis invasiva, la anidulafungina se 
administra diariamente como una dosis de carga de 200 mg seguida de 
100 mg al día. Para la candidiasis esofágica, una dosis de carga de 100 mg 
es seguida por 50 mg diarios.
Otros agentes antimicóticos sistémicos
Griseofulvina. La griseofulvina es un agente antimicótico fungistático ad-
ministrado por vía oral y en su origen aislado de Penicillium griseofulvum. 
Es prácticamente insoluble en agua.
Mecanismo de acción. La griseofulvina inhibe la función de los micro-
túbulos y, por tanto, interrumpe el ensamblaje del huso mitótico, lo que 
altera la división de las células fúngicas.
ADME. Los niveles en sangre después de la administración oral de 
griseofulvina son bastante variables. Algunos estudios han demostrado 
una mejor absorción cuando el medicamento se toma con una comida 
rica en grasas. Debido a que las tasas de disolución y desagregación limi-
tan la biodisponibilidad de la griseofulvina, ahora se usan polvos en ta-
maño microscópicos y ultramicroscópicos. La griseofulvina tiene un 
plasma t1/2 de aproximadamente un día; aproximadamente el 50% de la 
dosis oral puede detectarse en la orina en 5 días, sobre todo en forma de 
metabolitos; de ellos el primario es la metilgriseofulvina. Los barbitúricos 
disminuyen la absorción de griseofulvina del tracto GI. 
La griseofulvina se deposita en células precursoras de queratina; cuan-
do estas células se diferencian, el fármaco se une con fuerza y persiste en 
la queratina, lo cual proporciona una resistencia prolongada a la invasión 
de hongos. Por esta razón, el nuevo crecimiento de cabello o uñas es el 
primero en liberarse de la enfermedad. A medida que la queratina que 
contiene hongos se desprende, es reemplazada por tejido normal. La gri-
seofulvina es detectable en el estrato córneo de la piel dentro de las 4-8 
horas posteriores a la administración oral. El sudor y la pérdida de líqui-
do transepidérmico juegan un papel importante en la transferencia del 
fármaco en el estrato córneo. Sólo una fracción muy pequeña de una do-
sis del fármaco está presente en los fluidos y tejidos corporales.
Actividad antimicótica. La griseofulvina es fungistática in vitro para 
varias especies de los dermatofitos Microsporum, Epidermophyton y Tri-
chophyton. El fármaco no tiene efecto en otros hongos o las bacterias. 
Aunque la falla de las lesiones de la tiña no es rara, los aislados de estos 
pacientes por lo general aún son susceptibles a la griseofulvina in vitro.
Usos terapéuticos. La enfermedad micótica de la piel, el cabello y las 
uñas debido a Microsporum, Trichophyton o Epidermophyton responde a la 
terapia con griseofulvina. Para la tiña del cabello en los niños, la griseo-
fulvina sigue siendo el fármaco de elección en cuanto a eficacia, seguri-
dad y disponibilidad como suspensión oral. La eficacia es mejor para la 
tiña de la cabeza causada por Microsporum canis, Microsporum audouinii, 
Trichophyton schoenleinii y Trichophyton verrucosum. La griseofulvina tam-
bién es efectiva para la tiña de la piel glabrosa; tiña crural y tiña corporal 
causadas por M. canis, Trichophyton rubrum, T. verrucosum y Epidermo-
phyton floccosum; y tiña de las manos (T. rubrumand y Trichophyton menta-
grophytes) y barba (especies de Trichophyton). La griseofulvina también es 
muy efectiva en el tratamiento de la tiña del pie, cuya forma vesicular se 
debe con mayor frecuencia a T. mentagrophytes y el tipo hiperqueratósico 
a T. rubrum. La terapia tópica es suficiente para la mayoría de los casos de 
tiña del pie. Las infecciones por Trichophyton rubrumand y T. mentagro-
phytes pueden requerir dosis más altas que las convencionales de griseo-
fulvina. El tratamiento debe continuarse hasta que el tejido infectado sea 
reemplazado por cabello, piel o uñas normales, lo que requiere un mes 
para el cuero cabelludo y la tiña del cabello, 6-9 meses para las uñas de 
los dedos y por lo menos un año para las uñas de los pies. El itraconazol 
o terbinafina son mucho más efectivos para la onicomicosis.
Efectos adversos. La incidencia de reacciones graves debido a la gri-
seofulvina es muy baja: dolor de cabeza (15% de los pacientes), manifes-
taciones gastrointestinales y del sistema nervioso y aumento de los 
efectos del alcohol. La hepatotoxicidad ha sido observada. Los efectos 
hematológicos incluyen la leucopenia, la neutropenia, la basofilia pun-
teada y la monocitosis; estos a menudo desaparecen a pesar de la terapia 
continua. Los estudios de sangre deben realizarse al menos una vez a la 
semana durante el primer mes de tratamiento o por más tiempo. Los 
efectos renales comunes incluyen la albuminuria y la cilindruria sin evi-
dencia de insuficiencia renal. Las reacciones que involucran la piel son la 
urticaria fría y cálida, la fotosensibilidad, el liquen plano, eritema, las 
erupciones, eritema multiforme y erupciones vesiculares y morbilifor-
mes. Los síndromes de enfermedad sérica y el angioedema intenso rara-
mente se desarrollan. Se han observado efectos similares a los estrógenos 
en los niños. Un aumento moderado pero inconsistente de las protopor-
firinas fecales se ha notado con el uso crónico.
Interacciones medicamentosas. La griseofulvina induce CYP hepáti-
cos y por tanto aumenta la tasa de metabolismo de la warfarina. En con-
secuencia, la dosis de warfarina debe ajustarse en algunos pacientes. El 
medicamento también puede reducir la eficacia de los agentes anticon-
ceptivos orales de bajo nivel de estrógeno, probablemente por un meca-
nismo similar.
Terbinafina. La terbinafina es una alilamina sintética, en su estructura 
similar al agente tópico naftifina (véase discusión más adelante). Esta in-
hibe la escualeno epoxidasa fúngica y, por tanto, reduce la biosíntesis de 
ergosterol.
ADME. La terbinafina se absorbe bien, pero la biodisponibilidad es de 
alrededor de 40% debido al metabolismo de primer paso en el hígado. El 
medicamento se acumula en la piel, las uñas y la grasa. La t1/2 inicial es 
aproximadamente 12 h, pero se extiende a 200-400 h en estado estacio-
nario. La terbinafina no se recomienda en pacientes con azotemia marca-
da o insuficiencia hepática. La rifampicina disminuye y la cimetidina 
aumenta las concentraciones plasmáticas de terbinafina.
Usos terapéuticos. La terbinafina, administrada como una tableta de 
250 mg al día en adultos, es algo más efectiva que el itraconazol para la 
onicomicosis en las uñas. La duración del tratamiento varía según el sitio 
de intfección, pero por lo común oscila entre 6 y 12 semanas. La eficacia 
para el tratamiento de la onicomicosis puede mejorarse mediante el uso 
simultáneo de la laca de uñas con amorolfina al 5% (la amorolfina no es-
tá aprobada para su uso en Estados Unidos). La terbinafina también es 
efectiva para el tratamiento de la tiña de la cabeza y se ha utilizado para 
el tratamiento no indicado en la etiqueta de la tiña en otras partes del 
cuerpo.
Efectos adversos. El medicamento es bien tolerado, con una baja inci-
dencia de malestar GI, dolor de cabeza o erupción cutánea. En muy raras 
ocasiones, puede producirse hepatotoxicidad fatal, neutropenia grave, 
síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica. El trata-
miento sistémico con terbinafina para la onicomicosis debe posponerse 
hasta que se complete el embarazo.
Agentes activos contra la microsporidios 
y Pneumocistis
Los microsporidios son organismos eucariotas unicelulares formadores 
de esporas que alguna vez se consideraron parásitos, pero ahora se clasi-
fican como hongos (Field y Milner, 2015). Pueden causar varios síndro-
mes de enfermedad, incluida diarrea en personas inmunocomprometidas.
Albendazol
Las infecciones intestinales con la mayoría de los microsporidios se tra-
tan con albendazol, un inhibidor de la polimerización de α-tubulina (véa-
se “Quimioterapia de infecciones por helminto”, capítulo 55) (Anane y 
Attouchi,