Alteraciones del metabolismo de las purinas y de las pirimidinas

Vista previa del material en texto

1772 SECCIÓN XV Metabolismo y nutrición
Alteraciones del metabolismo 
de las purinas y las pirimidinas
INTRODUCCIÓN
Purinas (adenina y guanina) y pirimidinas (citosina, timina y uracilo) 
constituyen sillares esenciales de los ácidos nucleicos (DNA, RNA), 
de diversos mensajeros intracelulares (AMP, CDP, GTP, TTP, AMPc) 
y de cofactores del metabolismo intermediario (NAD, FAD). Los 
nucleótidos purínicos y pirimidínicos se sintetizan a partir de las bases 
púricas y pirimidínicas, respectivamente, a través de vías de novo y 
de reutilización. La vía de novo en las purinas produce la estructura 
cíclica del anillo de purina y sus posteriores modificaciones y adiciones 
a partir de precursores simples como CO2, glicina y glutamina. La 
vía de reutilización recupera bases purínicas y pirimidínicas y sus 
nucleótidos, convirtiéndolos en nuevos nucleótidos por adición de 
restos monosacarídicos y de fosforilación. En el metabolismo de las 
purinas (fig. 221-1), el nucleótido inosina monofosfato (IMP) ocupa 
un lugar central entre las dos vías de la síntesis de purinas y en la inter-
conversión a los nucleótidos adenina y guanina. La vía de degradación 
de las purinas conduce al producto final común, el ácido úrico, que 
se excreta por vía renal.
La síntesis de novo de las pirimidinas (fig. 221-2) empieza con la 
formación de carbamoilfosfato, que se condensa con aspartato para 
formar el anillo de pirimidina; a continuación, se convierte en ácido 
orótico para dar lugar al metabolito central, uridina monofosfato 
(UMP). Las otras dos pirimidinas, citosina y timina, y sus correspon-
dientes nucleótidos, derivan del UMP. La vía de degradación conduce 
a β-aminoácidos (β-alanina y β-aminoisobutirato), que se incorporan 
al metabolismo intermediario o son excretados.
El grado de síntesis y catabolismo de las purinas y las pirimidinas 
está controlado por los sustratos. Así, cuando se acumula fosforribosil-
pirofosfato (PRPP), la síntesis de purinas y la producción de ácido úrico 
se aceleran. Al contrario, algunas reacciones, como la adenina fosforri-
bosiltransferasa (APRT) y la hipoxantina-guanina fosforribosiltrans-
ferasa (HPRT), son inhibidas por sus productos. La heterogeneidad en 
el efecto de las variantes genéticas puede dar lugar a diversos grados de 
afectación de la actividad enzimática, desde deficiencia completa hasta 
sobreactividad, y producir síndromes diferentes.
PRESENTACIÓN CLÍNICA
Las enfermedades producidas por trastornos del metabolismo de puri-
nas y pirimidinas pueden afectar a cualquier tipo celular, y dan lugar a 
un amplio espectro de presentación clínica, con manifestaciones neu-
rológicas, inmunológicas, hematológicas y renales.
 Síntesis y degradación de las purinas. ADSL: adenilosuccinato liasa; AMP: adenosina monofosfato; APRT: adenina fosforribosil-
transferasa; GMP: guanina monofosfato; HPRT: hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa; IMP: inosina monofosfato; PNP: purina nucleósido fos-
forilasa; PRPS: fosforribosilpirofosfato sintetasa; SAICAR: succinil aminoimidazol carboxamida ribonucleótido; XO: xantina oxidasa (deshidrogenasa).
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 12, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
cuatro dosis) y la de riboflavina (50-200 mg/día) produce una mejoría 
evidente en algunos pacientes afectos de deficiencia múltiple de des-
hidrogenasas. Esta última es una enfermedad en que un buen número 
de los pacientes descritos son adultos.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Blau N, Duran M, Gibson KM, Dionisi-Vici C. Physician’s Guide to the 
Diagnosis, Treatment, and Follow-Up of Inherited Metabolic Diseases. 3rd 
ed. Berlin: Springer-Verlag; 2014. 
Häberle J, Boddaert N, Burlina A, Chakrapani A, Dixon M, Heumer M, 
et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle 
disorders. Orphanet J Rare Dis 2012;7:32. 
Morris AA, Kožich V, Santra S, Andria G, Ben-Omran TI, Chakrapani AB, 
et al. Guidelines for the diagnosis and management of cystathionine beta-
synthase deficiency. J Inherit Metab Dis 2017;40:49-74. 
Posset R, Gropman AL, Nagamani SC, Burrage LC, Bedoyan JK, Wong D, 
et al. Impact of Diagnosis and Therapy on Cognitive Function in Urea 
Cycle Disorders. Ann Neurol 2019;86:116-28. 
Tort F, Ferrer-Cortes X, Ribes A. Differential diagnosis of lipoic acid synthesis 
defects. J Inherit Metab Dis 2016;39:781-93. 
https://booksmedicos.org
CAPÍTULO 221 Alteraciones del metabolismo de las purinas y las pirimidinas 
©
 E
ls
ev
ie
r. 
Fo
to
co
pi
ar
 s
in
 a
ut
or
iz
ac
ió
n 
es
 u
n 
de
lit
o.
S
E
C
C
IÓ
N
 X
V
1773
Alteraciones del metabolismo 
de las purinas
A grandes rasgos, puede establecerse una clasificación de estas altera-
ciones en varios grupos de presentación clínica.
Afectación neurológica o psiquiátrica
Puede incluir retraso psicomotor, convulsiones, discapacidad intelec-
tual, hipotonía, comportamiento autista o sintomatología muscular. 
Entre ellas estarían la deficiencia de adenilosuccinato-liasa (ADSL), la 
deficiencia de cofactor de molibdeno (MoCo, deficiencia combinada 
de xantina-oxidasa, sulfito-oxidasa y aldehído-oxidasa) y la deficiencia 
de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT, síndrome de 
Lesch-Nyhan). La patogenia todavía no está bien establecida, aunque 
pueden estar implicados mecanismos de toxicidad por acúmulo de 
precursores o subproductos de los defectos enzimáticos, como las 
succinil-purinas (ADSL) y el sulfito (MoCo), o disfunción de la neuro-
transmisión dopaminérgica (en el Lesch-Nyhan). Un caso diferente 
es la deficiencia de mioadenilato desaminasa (AMPD), relativamente 
frecuente, que presenta una clínica muscular variable desde asintomá-
tica hasta intolerancia al ejercicio con mialgia.
Alteraciones renales o litiasis
La superactividad de la fosforribosilpirofosfato sintetasa (PRPPS) 
provoca incremento de la producción de purinas y, consecuentemente, 
de ácido úrico; las principales manifestaciones son artritis gotosa y 
litiasis úrica; también la deficiencia aislada de xantina-oxidasa (XO), 
que produce litiasis de xantina, y la deficiencia de adenina fosforribosil-
transferasa (APRT), que produce litiasis de 2,8-dihidroxiadenina.
Inmunodeficiencias o afectación 
hematológica
Las deficiencias de adenosina desaminasa 1 (ADA) y de purina nucleó-
tido fosforilasa (PNP) provocan inmunodeficiencia combinada grave 
precoz, y otras de afectación fundamentalmente hematológica, como 
las deficiencias de adenilato cinasa (AK).
Afectación multisistémica o visceral
La deficiencia de desoxiguanosina cinasa (DGUOK) provoca un sín-
drome de depleción de DNA mitocondrial y presentación sistémica 
o hepatocerebral.
Alteraciones del metabolismo 
de las pirimidinas
Defectos en la biosíntesis
Se caracterizan por sintomatología hematológica (deficiencia de car-
bamoilfosfato sintetasa 2 y aciduria orótica hereditaria-deficiencia de 
UMP sintasa) y también por malformaciones (deficiencia de dihidro-
orotato deshidrogenasa o síndrome de Miller).
Defectos en el catabolismo
Se caracterizan por un cuadro variable, desde leves a graves alteraciones 
neurológicas (epilepsia, discapacidad intelectual, retraso en el desarro-
llo, autismo), rasgos dismórficos (microcefalia) y alteraciones hemato-
lógicas. Incluyen las deficiencias de dihidropirimidina deshidrogenasa 
(DPYD), de dihidropirimidinasa (DHP), de ureidopropionasa (UP) 
y las dos variantes de pirimidina 5′-nucleotidasa (una de las cuales 
presenta anemia hemolítica).
Defectos en la vía de recuperación
Producen trastornos multisistémicos por afectación a la replicación 
del DNA mitocondrial. Incluyen la deficiencia de timidina fosforilasa 
(TYMP), más conocida como síndrome de MNGIE (mitocondrial 
neurogastrointestinal encephalomyopathy) y la deficiencia de timidina 
cinasa (TK), donde también se produce depleción delDNA mitocondrial. 
En estas deficiencias, el desbalance de nucleótidos en la mitocondria altera 
la replicación del DNA mitocondrial.
Véase un resumen completo de las alteraciones metabólicas en la 
tabla 221-1.
PRUEBAS DE LABORATORIO
Pruebas sistemáticas
El ácido úrico es la única determinación bioquímica que orienta espe-
cíficamente hacia los defectos del metabolismo de las purinas, pero no 
existe un marcador similar para la vía de las pirimidinas. Al interpretar 
los valores séricos de ácido úrico, el clínico ha de tener en cuenta la 
importante capacidad de excreción renal, sobre todo en los niños, 
lo que facilita el mantenimiento de concentraciones séricas dentro 
del rango de la normalidad incluso con una producción endógena 
anormalmente incrementada. Así pues, las concentraciones urinarias 
de ácido úrico son más indicativas que las séricas. Para finalidades de 
cribado diagnóstico, la determinación de ácido úrico y creatinina en 
una muestra de orina aislada puede ser orientativa, aunque hay que 
tener en cuenta la variación de los valores de la normalidad según 
la edad. En recién nacidos, el rango es muy amplio (0,2-2,8 g/g de 
 Metabolismo de las pirimidinas. CPS2: carbamoilfos-
fato sintetasa 2; DHP: dihidropirimidinasa; DPD: dihidropirimidina 
deshidrogenasa; TP: timidina fosforilasa; UMPH: uridina monofosfato 
hidrolasa (pirimidina 5′-nucleotidasa); UMPS: uridina monofosfato sin-
tetasa.
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 12, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
https://booksmedicos.org
1774 SECCIÓN XV Metabolismo y nutrición
TABLA 221-1
Trastorno Hallazgos biológicos Presentación clínica Tratamiento
Enfermedades del metabolismo de las purinas
Síndrome de Lesch-Nyhan
Deficiencia de 
hipoxantina-guanina 
fosforribosiltransferasa (HPRT)
Gen HPRT (Xq2.6-2.7)
Hiperuricemia
Aumento de hipoxantina y xantina
Retraso del desarrollo psicomotor
Distonía, coreoatetosis
Alteraciones graves 
del comportamiento
Autoagresión
Litiasis renal
Gota
Alopurinol
Citrato
Relajantes musculares (baclofeno)
Antipsicóticos, sedantes
Artilugios para la contención física
Ecopipam (antagonista del 
receptor de dopamina D1/D5) 
(en investigación)
S-adenosilmetionina (pendiente 
de confirmación)
Variantes de Lesch-Nyhan Hiperuricemia Litiasis renal
Gota
Alopurinol
Citrato
Sobreactividad 
fosforribosilpirofosfato 
sintetasa (PRPS)
Gen PRPS1 (Xq 22.3)
Hiperuricemia
Litiasis renal
Gota
Sordera neurosensorial
Alopurinol
Citrato
Deficiencia de PRPS Gen PRPS1 (Xq22.3) Sordera, ataxia, hipotonía
Síndrome de Arts
Charcot-Marie-Tooth (CMTX5)
S-adenosilmetionina
Deficiencia de adenina 
fosforribosiltransferasa (APRT)
Gen APRT (6q24.3)
2,8-dihidroxiadenina
Litiasis renal Alopurinol
Citrato
Deficiencia de adenosina 
desaminasa (ADA)
Gen ADA (20q13.11)
Linfopenia, 
hipogammaglobulinemia
Aumento de adenosina 
y desoxiadenosina
SCID (inmunodeficiencia grave 
combinada): diarrea crónica, 
fallo del crecimiento, afección 
neurológica
Trasplante de progenitores 
hematopoyéticos
PEG-ADA (tratamiento enzimático)
Terapia génica
Deficiencia de purina nucleótido 
fosforilasa (PNP)
Gen PNP (14q11.2)
Hipouricemia
SCID (inmunodeficiencia grave 
combinada)
Afección neurológica progresiva
Trasplante de progenitores 
hematopoyéticos
Deficiencia de xantina 
oxidasa (XO)
Gen XDH (2p23.1)
Hiperuricemia
Xantinuria
Litiasis renal Alopurinol
Citrato
Dieta con restricción de purinas
Deficiencia del cofactor 
molibdeno (deficiencia 
combinada de xantina oxidasa 
y sulfito oxidasa)
Gen MOCS1 (6p21.3) y MOCS2 
(5q11). Gen GPHN (14q23.3)
Hipouricemia, xantinuria
Sulfituria (Sulfitest®)
Perfil típico de AAs en el plasma 
y la orina (aumento de sulfocisteína 
y taurina)
Convulsiones neonatales
Encefalopatía grave
Subluxación del cristalino
Dismorfia
Nefrolitiasis
Tratamiento enzimático sustitutivo 
con cPMP (mutaciones de MOCS1)
Déficit de ATIC (deficiencia 
combinada de AICAR 
transformilasa e IMP 
ciclohidrolasa)
Gen ATIC (2q35)
Aumento de la excreción urinaria 
de AICAR
Retraso psicomotor
Alteraciones visuales
Deficiencia de adenilosuccinato 
liasa (ADSL)
Gen ADSL (22q13.1)
Aumento de la excreción urinaria 
de SAICAR (N-succinil AICAR)
Discapacidad intelectual
Convulsiones
Autismo
Deficiencia de mioadenilato 
desaminasa (MAD)
Gen AMPD1 (1p13-21)
Aumento de CK o curva plana de 
amonio en la prueba de isquemia 
muscular
Diagnóstico diferencial 
con la enfermedad de McArdle
Calambres musculares (miopatía)
Mialgias
Valorar ribosa (2-60 g/día) 
(vida media excesivamente corta)
Enfermedades del metabolismo de las pirimidinas
Aciduria orótica
Déficit de UMP sintetasa
Gen UMPS (3q13)
Aciduria orótica
Macrocitosis
Anemia macrocítica 
(megaloblástica)
Cristaluria, hematuria
Retraso del crecimiento
Uridina
Deficiencia de pirimidina 
5′-nucleotidasa
Gen NT5C3 (7p14.3)
Acúmulo intraeritrocitario de UMP 
y CTP Aumento de glutatión en los 
eritrocitos
Anemia hemolítica crónica
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 12, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
https://booksmedicos.org
CAPÍTULO 221 Alteraciones del metabolismo de las purinas y las pirimidinas 
©
 E
ls
ev
ie
r. 
Fo
to
co
pi
ar
 s
in
 a
ut
or
iz
ac
ió
n 
es
 u
n 
de
lit
o.
S
E
C
C
IÓ
N
 X
V
1775
creatinina), en lactantes y niños de menos de 2 años, de 0,5 a 2, y 
varía progresivamente con la edad hasta los 10-12 años (0,3-1,0 g/g 
de creatinina), y más allá de los 12 años se observan valores similares 
a los adultos (0,3-0,8). Los pacientes con síndrome de Lesch-Nyhan 
suelen presentar valores por encima de las cifras altas de la norma-
lidad (> 2,0 g/g de creatinina). La determinación de la excreción 
urinaria en 24 h corregida por la superficie corporal es más exacta 
(520 ± 147 mg/1,73 m2 al día). Alternativamente, para aumentar la 
exactitud de la determinación de ácido úrico/creatinina en una muestra 
de orina aislada, si se determina simultáneamente la concentración de 
creatinina en el plasma se puede calcular la excreción urinaria de ácido 
úrico en función del aclaramiento de creatinina:
([Ácido úrico urinario] [creatinina sérical]) / (creatinina urinaria)
0,34 0,11mg/dL de filtrado glomerular
×
= ±
Por el contrario, el hallazgo de concentraciones muy bajas de ácido 
úrico en el plasma ha de hacer sospechar un posible defecto de xantina 
oxidasa, aislado o en combinación con el déficit de sulfito oxidasa 
en la deficiencia de cofactor molibdeno, en pacientes con síntomas 
neurológicos, además de las situaciones que cursan con trastorno de la 
reabsorción renal de uratos (URAT1/SLC22A12 y GLUT9/SLC2A9).
Pruebas especiales
La práctica totalidad de los defectos del metabolismo de las purinas y 
las pirimidinas presentan alteraciones analíticas en la orina. La muestra 
principal debería ser la de la primera orina de la mañana, que debe 
congelarse y enviarse pronto al laboratorio especializado. La congela-
ción impide el crecimiento de bacterias, que pueden consumir puri-
nas y pirimidinas, y permite además la estabilización de metabolitos 
lábiles, como el succinil-aminoimidazol carboxamida ribonucleótido 
(SAICAR), el metabolito marcador de la deficiencia de adenilosucci-
nato liasa (ADSL). La excreción de SAICAR presenta una considerable 
variación diurna; es más elevada durante la mañana. Al menos 24 h 
antes de obtener la muestra, los pacientes deben restringir la ingesta de 
metilxantinas (chocolate, café, té). La mayoría de los metabolitos de 
las purinas y las pirimidinas pueden determinarse de manera fiable en 
la orina mediante cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) con 
detector UV o, más recientemente, con HPLC-MS/MS.Defectos de la 
degradación de las purinas y las pirimidinas, como la xantina oxidasa, 
la dihidropirimidina deshidrogenasa, la dihidropirimidinasa (DHP) y la 
ureidopropionasa, pueden sospecharse por la presencia de metabolitos 
marcadores en el análisis urinario de ácidos orgánicos y aminoácidos, 
además del perfil de las purinas y las pirimidinas.
La deficiencia de mioadenilato desaminasa causa miopatía no 
progresiva, que se presenta en forma de dolores y calambres mus-
culares durante el ejercicio; el defecto metabólico puede ponerse en 
evidencia por la ausencia de elevación del amonio, con aumento 
normal de lactato, en la prueba de isquemia del antebrazo. Esta 
prueba se utiliza para el diagnóstico diferencial con la enfermedad 
de McArdle, en la que se produce un aumento normal de amonio, 
pero no de lactato.
Los estudios de actividades enzimáticas pueden realizarse en eritro-
citos o fibroblastos en cultivo. Desde el punto de vista de la transmisión 
genética, la mayoría de los trastornos se heredan de forma autosómica 
recesiva, a excepción de HPRT y PRPS1 (ligadas al cromosoma X) y 
de la nefropatía familiar hiperuricémica (FJHN), que es autosómica 
dominante. El mejor conocimiento y caracterización de estas enferme-
dades ha permitido la detección creciente de formas de presentación 
moderadas y tardías en adultos.
Los estudios genéticos por secuenciación permiten la confirmación 
de las alteraciones primarias en los correspondientes genes candidatos.
([Ácido úrico urinario]×[creatinina sérical])/(creatinina urinaria)=0,34±0,11 mg/dl de filtrado glomerular
TABLA 221-1 (cont.)
Trastorno Hallazgos biológicos Presentación clínica Tratamiento
Deficiencia de dihidropirimidina 
deshidrogenasa (DPD)
Gen DPYD (1p22)
Aumento de la excreción urinaria 
de uracilo y timina
Desde asintomáticos a retraso 
psicomotor o convulsiones
Toxicidad por 5-FU
Deficiencia de 
dihidropirimidinasa (DHP)
Gen DPYS (8q22)
Aumento de la excreción urinaria 
de dihidrouracilo y dihidrotimina, 
uracilo y timina
Convulsiones
Retraso psicomotor
Asintomáticos (cribado)
Deficiencia de ureidopropionasa Gen UPB1 (22q11.23)
Aumento de la excreción 
urinaria de ureidopropionato 
y ureidoisobutirato, además 
de uracilo y timina
Retraso psicomotor
Distonía
Convulsiones
Síndromes con alteración del DNA mitocondrial
Deficiencia de desoxiguanosina 
cinasa (dGK)
Gen DGUOK (2p13.1)
Hipoglucemia neonatal
Acidosis láctica
Forma hepatocerebral: 
insuficiencia hepática, 
convulsiones, mioclonías, 
encefalopatía (diagnóstico 
diferencial con el síndrome 
de Alpers)
Deficiencia de timidina 
cinasa (TK)
Gen TK2 (16q21) Miopatía progresiva (puede 
remedar atrofia muscular espinal)
Deficiencia de ribonucleótido 
reductasa mitocondrial, 
subunidad 2
Gen RRM2B (8q22.3) Encefalomiopatía
Oftalmoplejía externa progresiva
Afectación renal
Deficiencia de timidina 
fosforilasa (TP)
Gen TYMP (22q13.33)
Aumento de timidina y 
desoxiuridina en el plasma 
y la orina
Deficiencia de timidina fosforilasa 
en las plaquetas o los leucocitos
Síndrome MNGIE: encefalopatía 
mitocondrial neurogastrointestinal
Neuropatía desmielinizante
Leucoencefalopatía
Oftalmoplejía, miopatía
Episodios de seudoobstrucción 
intestinal
Trasplante de progenitores 
hematopoyéticos en fase precoz
Diálisis peritoneal
Trasplante hepático
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 12, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
https://booksmedicos.org
1776 SECCIÓN XV Metabolismo y nutrición
SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN 
DE LOS NUCLEÓTIDOS PURÍNICOS
Enfermedad de Lesch-Nyhan
El déficit de HPRT que cataliza la conversión de las bases púricas hipo-
xantina y guanina en sus respectivos nucleótidos, inosina monofosfato 
(IMP) y guanina monofosfato (GMP), constituye el defecto básico de 
la enfermedad de Lesch-Nyhan (ELN). El gen HPRT se localiza en el 
cromosoma X (Xq26.2-q26.3) con una expresión recesiva (sólo se ha 
descrito un pequeño número de mujeres afectadas, según la expresión 
del mosaicismo del cromosoma X en ellas). En general, se observa una 
heterogeneidad de expresión clínica que se correlaciona con grados 
variables de actividad enzimática residual.
El cuadro clínico clásico puede ponerse de manifiesto ya desde el 
primer año de vida, e incluye alteraciones neurológicas, como distonía, 
movimientos involuntarios, retraso psicomotor y comportamiento 
autolesivo, junto con otras características propias de la hiperuricemia. 
Los pacientes no consiguen la deambulación ni sentarse sin soporte. 
Presentan signos extrapiramidales, como distonía, coreoatetosis u opis-
tótonos. Los signos piramidales se caracterizan por hiperreflexia, espas-
ticidad y signo de Babinski positivo. El comportamiento autoagresivo 
constituye la característica clínica más típica. Si no se aplican medidas 
de contención física efectivas, los pacientes se muerden los labios y los 
dedos, y llegan a producirse verdaderas amputaciones. Los trastornos 
neurológicos y del comportamiento parecen estar ligados a alteraciones 
de la vía dopaminérgica, con cambios cerebrales regionales que pueden 
objetivarse mediante estudios con RM y PET. La hipótesis causal estaría 
relacionada con elevadas concentraciones de hipoxantina y bajas de 
GTP, precursor de la tetrahidrobiopterina (BH4), que es necesaria para la 
conversión de tirosina a dopamina. Desde el punto de vista bioquímico, 
el marcador es la hiperuricemia (cuadro 221-1) con hiperuricosuria. 
Una elevación del cociente urato/creatinina en la orina constituye un útil 
método de cribado inicial. Las consecuencias clínicas de la hiperuricemia 
son artritis gotosa, tofos, hematuria, nefrolitiasis e infecciones urinarias, 
que, finalmente, pueden conducir a insuficiencia renal. El diagnóstico 
definitivo requiere la determinación de la actividad HPRT en eritrocitos, 
que es prácticamente indetectable en las formas clásicas de ELN, o la 
detección de variantes patogénicas en el gen HPRT.
Existen algunas variantes del déficit de HPRT con fenotipos diversos 
(gota, cálculos renales), que suelen presentar diversos grados de actividad 
enzimática residual que los diferencia claramente de la forma clásica. Sin 
embargo, algunos de estos pacientes pueden presentar actividad cero en 
el estudio de eritrocitos lisados y sólo se diferencian cuando se realiza la 
determinación en fibroblastos intactos. Con esta técnica, los pacientes con 
ELN clásica tienen una actividad inferior al 1,5%, y todas las variantes 
presentan unas actividades superiores al 8% de los controles sanos. Se 
han descrito también variantes neurológicas, como la HPRTSalamanca, 
con una actividad residual del 7,5% y clínica de diplejía espástica, y 
otras con fenotipo similar a la ELN clásica, pero con comportamiento 
e inteligencia prácticamente normales. La esperanza de vida para estas 
variantes parciales es mucho mejor que para la forma clásica, en la que los 
pacientes raramente sobreviven más allá de la tercera década de la vida. En 
cuanto a las alteraciones moleculares, la mayoría de las mutaciones son 
puntuales y de carácter familiar (no se describen mutaciones prevalentes).
El tratamiento con alopurinol es efectivo para el control de la hiper-
uricemia; se recomienda adaptar las dosis para mantener concen-
traciones de ácido úrico en el suero por debajo de 3 mg/dL. Hasta 
ahora no se ha encontrado un tratamiento efectivo para los trastornos 
del comportamiento. Existe un producto (ecopipam), derivado ben-
zodiazepínico con actividad antirreceptor de dopamina D1/D5, con 
potencial efectividad para la ELN y que ha recibido la denominación 
de fármaco huérfano por la European Medicines Agency (EMA); su 
eficacia real está pendiente de ensayos clínicos. En un pequeño grupo 
de pacientes se han descrito efectos beneficiosos sobre la distonía 
y los trastornos del comportamientocon suplementación oral con 
S-adenosilmetionina por su teórico efecto de relleno del pool cerebral 
de nucleótidos purínicos. Asimismo, la distonía puede mejorar bajo 
tratamiento con baclofeno, incluso por vía intratecal.
Deficiencia y sobreactividad 
de la fosforribosilpirofosfato sintetasa
La enzima fosforribosilpirofosfato sintetasa (PRS-1) está codificada 
por el gen PRPS1 localizado en el cromosoma X (Xq22.3). PRS-1 
cataliza el paso inicial de la síntesis de novo de purinas en la que la 
ribosa-5-P reacciona con ATP para dar lugar a PRPP + AMP. En 
función del grado de deficiencia de PRS-1, las manifestaciones clínicas 
pueden variar desde sordera neurosensorial hasta la afectación más 
acusada del síndrome de Arts (retraso global del desarrollo, hipotonía, 
sordera, ataxia).
La sobreactividad de PRS-1 conduce a una sobreproducción de 
purinas por la vía de novo que da lugar a hiperuricemia, hiperuricosuria, 
litiasis urinaria y artritis gotosa. En niños, se puede apreciar micro- o 
macrohematuria con cristaluria. Se han descrito casos aislados de 
sordera precoz. En esta entidad, la terapia de elección es el alopurinol (o 
febuxostat), para bloquear la producción de ácido úrico. El tratamiento 
suele ser más fácil que en la ELN, ya que la actividad normal de HPRT 
facilita la reutilización de hipoxantina que se acumula al bloquear la 
xantina oxidasa.
Deficiencia de adenilosuccinato liasa
Descrita en 1984 por Jacken y Van den Berghe, sus manifestaciones 
principales son neurológicas (retraso psicomotor, encefalopatía y 
convulsiones). La ADSL cataliza el paso de SAICAR a amino imidazol 
carboxamida ribosiduria (AICAR) en la vía de novo de la síntesis 
de purinas, y también actúa en la conversión de adenilosuccinato 
en AMP. El gen se ha localizado en el cromosoma 22q13.1, y la 
 • CUADRO 221-1 
Hiperuricemia
Aumento de la producción de ácido úrico
Gota por sobreproducción primaria de ácido úrico
Síndrome de Lesch-Nyhan (déficit de HPRT)
Variantes del déficit de HPRT
Sobreactividad fosforribosilpirofosfato sintetasa (PRPP)
Glucogenosis de tipo I (déficit de glucosa-6-fosfatasa)
Enfermedades hematológicas y neoplásicas
Tratamiento con citostáticos
Sobreingestión de purinas
Aumento del catabolismo de ATP
Alcoholismo
Convulsiones
Hipoxia tisular
Disminución de la excreción renal de uratos
Insuficiencia renal
Nefropatía familiar hiperuricémica (FJHN) (uromodulina)
Intoxicación por plomo
Fármacos: diuréticos, pirazinamida
Hipouricemia
Disminución de la producción de ácido úrico
Déficit de PRPP sintetasa
Déficit de purina nucleósido fosforilasa (PNP)
Déficit de xantina oxidasa
Déficit de cofactor molibdeno
Tratamiento con alopurinol
Aumento de la excreción urinaria de ácido úrico (con producción 
normal)
Tubulopatía renal
Síndrome de Fanconi
Cistinosis
Enfermedad de Wilson
Déficit de reabsorción renal de urato
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 12, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
https://booksmedicos.org
CAPÍTULO 221 Alteraciones del metabolismo de las purinas y las pirimidinas 
©
 E
ls
ev
ie
r. 
Fo
to
co
pi
ar
 s
in
 a
ut
or
iz
ac
ió
n 
es
 u
n 
de
lit
o.
S
E
C
C
IÓ
N
 X
V
1777
enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva. La acumula-
ción de adenilosuccinato y SAICAR facilita su detección en la orina 
mediante la reacción de Bratton-Marshall. La confirmación de esta 
prueba de cribado puede realizarse por la determinación de dichos 
metabolitos en el plasma, la orina y el líquido cefalorraquídeo por 
HPLC. En el líquido cefalorraquídeo, la concentración de ambos 
productos puede ser de 20 a 100 veces superior a la plasmática (cifras 
de ≤ 500 µM) y con rangos de excreción urinaria de 25 a 700 mmol/
mol de creatinina. No existe un tratamiento específico, únicamente 
fármacos anticonvulsionantes.
Amino imidazol carboxamida ribosiduria
En 2004 se describió el primer caso de esta alteración congénita de la 
síntesis de las purinas, en una paciente de 4 años de edad con retraso 
psicomotor, epilepsia, ceguera congénita y rasgos dismórficos. Se debe 
a una deficiencia de la enzima bifuncional AICAR transformilasa/IMP 
ciclohidrolasa (ATIC), que interviene en el último paso de la síntesis 
de novo. Este trastorno se caracteriza por la acumulación de AICAR 
en la orina y en los eritrocitos. Hasta ahora no parecen haberse des-
crito otros casos.
Deficiencia de adenina 
fosforribosiltransferasa
Descrita inicialmente en 1976, constituye una de las causas de uroli-
tiasis en niños y adultos. La consecuencia de este defecto enzimático 
es una inadecuada reutilización de la adenina para la síntesis de AMP 
y la deficiente oxidación de adenina a 8-hidroxiadenina (8-HA) y 
2,8-dihidroxiadenina (2,8-DHA). La 2,8-DHA se elimina por vía renal 
y, al ser muy insoluble, tiende a cristalizar y formar cálculos renales, 
que pueden confundirse con los de ácido úrico cuando se emplean 
test colorimétricos. Se conocen dos formas de este defecto enzimáti-
co: a) deficiencia completa de APRT (tipo I, estado homocigoto), y 
b) deficiencia parcial (tipo II, debida a una baja afinidad de la enzima 
por el cosustrato PRPP), descrita solamente en pacientes japoneses 
donde la enfermedad es más frecuente. La deficiencia de APRT se trans-
mite por herencia autosómica recesiva (prevalencia de heterocigosidad 
en la población general, 0,4%-1,2%). Los síntomas clínicos son los 
propios de la urolitiasis. Puede conducir a insuficiencia renal crónica. 
El diagnóstico debe realizarse ante la presencia de cálculos renales 
en un paciente joven, la identificación de los cristales característicos, 
con sedimento de color parduzco y forma esférica con núcleo oscuro 
en el microscopio óptico, y la confirmación por espectroscopia de 
infrarrojos, aumento de la excreción renal de adenina y de 2,8-DHA 
y disminución de la actividad enzimática APRT en los eritrocitos. El 
tratamiento tiene por objeto disminuir la formación de 2,8-DHA 
mediante alopurinol, inhibidor de la xantina oxidasa, asociado a una 
dieta baja en precursores purínicos y abundante ingesta hídrica para 
prevenir la formación de cálculos.
Deficiencia de xantina oxidasa 
(xantinuria hereditaria)
La deficiencia congénita de la enzima xantina oxidasa ocasiona una 
incapacidad para degradar las bases purínicas hipoxantina y xantina 
a ácido úrico. La excreción renal de hipoxantina y de xantina no es 
idéntica, ya que la hipoxantina se reutiliza para la síntesis de IMP 
gracias a la enzima HPRT. La xantina, procedente de la degradación 
de hipoxantina y guanina, tiende a formar cálculos renales por ser muy 
insoluble. Asimismo, la deficiencia de xantina oxidasa determina unas 
concentraciones muy bajas de ácido úrico en la sangre y la orina, y en 
muchos pacientes el diagnóstico se orienta a partir del signo guía de la 
hipouricemia (v. cuadro 221-1).
Se conocen tres formas de este defecto enzimático: a) deficiencia 
aislada de xantina oxidasa (tipo I); b) deficiencia combinada de xantina 
oxidasa y aldehído oxidasa (tipo II), y c) deficiencia combinada de 
xantina oxidasa, aldehído oxidasa y sulfito oxidasa (tipo III) en el 
contexto del déficit congénito del cofactor molibdeno (MOCOD), 
necesario para la acción catalítica de las tres enzimas. La deficiencia de 
xantina oxidasa se transmite mediante herencia autosómica recesiva. 
Cerca de la mitad de los pacientes con la deficiencia de tipo I refieren 
una historia de cálculos renales. En algunos pacientes se ha descrito 
la presencia de cristales de xantina en el músculo, en relación con 
dolores y calambres musculares. El diagnóstico suele realizarse ante 
la presencia de cálculos radiotransparentes de xantina, la identifica-
ción de cristales característicos, y el aumento de la excreción renal 
de hipoxantina y de xantina, con concentraciones séricas elevadas de 
xantina (10-40 vecesel valor normal de 1 µmol/L) y uratos muy dis-
minuidos. El descenso de la actividad enzimática de la xantina oxidasa 
se ha demostrado en el hígado y la mucosa intestinal. El tratamiento 
se basa en ingestión hídrica elevada, evitación de alimentos ricos en 
purinas y alcalinización urinaria para favorecer la solubilidad de la 
hipoxantina y la xantina.
Deficiencia del cofactor molibdeno 
(xantina oxidasa, aldehído oxidasa 
y sulfito oxidasa)
Las formas graves de este defecto (el 90% de los casos) presentan una 
afección neurológica grave y precoz atribuible al acúmulo tóxico de 
sulfitos en el sistema nervioso central, además de los cálculos renales 
de xantina. La presentación clásica es con convulsiones neonatales, 
habitualmente de difícil control, y una hipotonía axial marcada y 
dificultades para la alimentación. Los pacientes que sobreviven más 
allá del primer año de vida presentan retraso psicomotor global, 
subluxación del cristalino, nistagmo y microcefalia. Los estudios de 
imagen demuestran desmielinización, atrofia, microgiria, anomalías 
de tipo Dandy-Walker y calcificaciones de los núcleos de la base. 
La hipouricemia y la sulfituria son los marcadores bioquímicos 
más fácilmente reconocibles. La detección de sulfitos en la orina 
reciente puede realizarse con tiras reactivas (Sulfitest®). El principal 
marcador bioquímico es la sulfocisteína, que se forma por reacción 
directa de sulfito con cisteína y se determina por HPLC o espec-
trometría de masas. La determinación de la actividad enzimática 
sulfito oxidasa puede realizarse en los fibroblastos, así como en las 
vellosidades coriónicas para un eventual diagnóstico prenatal. El 
cofactor molibdeno está compuesto por una molibdopterina, en cuya 
síntesis contribuye el gen MOCS1 (6p21.3) y sus dos productos, 
MOCS1A y MOCS1B, necesarios para la síntesis del producto 
intermediario denominado precursor Z (piranopterina monofosfato 
cíclica), que finalmente se convierte en molibdopterina gracias a la 
acción de dos genes más: MOCS2 (5q11) y GEPH, que codifica 
la proteína gefirina (14q23.3).
Según el defecto molecular, los pacientes con MOCOD pueden 
dividirse en tres grupos de complementación: 1) grupo A, con muta-
ciones del gen MOCS1: presenta alteraciones en la fase inicial de la vía 
metabólica y las personas aquejadas pueden ser susceptibles de trata-
miento sustitutivo con precursor Z (cPMP) biosintético; 2) grupo B, 
con mutaciones en MOCS2: presenta deficiencia de la molibdopterina 
sintetasa, y 3) grupo C, con deficiencia de gefirina (esencial para las 
funciones de localización postsináptica de los receptores de neurotrans-
misores inhibidores y para la adición de molibdeno y biosíntesis de 
molibdopterina). Las formas parciales de MOCOD podrían ser sus-
ceptibles de tratamiento con dieta baja en metionina y/o altas dosis 
de molibdeno.
Deficiencia de mioadenilato desaminasa
Es la enzimopatía más frecuente del metabolismo de las purinas. En un 
estudio con gran cantidad de biopsias musculares se encontró deficien-
cia de esta enzima en el 2% de los casos, aunque muchos individuos 
pueden permanecer asintomáticos. La enzima mioadenilato desaminasa 
es la isoenzima muscular específica de la desaminasa del AMP. Esta 
enzima cataliza la conversión de AMP en IMP con producción de 
amonio. Junto con la adenilosuccinato sintasa y la ADSL, constituye 
el ciclo de los nucleótidos purínicos y proporciona energía a través del 
ciclo del ácido cítrico y repleción rápida de ATP.
La presentación clínica característica consiste en fatiga muscular, 
calambres y mialgias, habitualmente tras un ejercicio intenso o incluso 
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 12, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
https://booksmedicos.org
1778 SECCIÓN XV Metabolismo y nutrición
moderado. En los individuos afectados suelen detectarse valores eleva-
dos de CK, que aumentan principalmente tras un ejercicio muscular. 
La prueba del ejercicio isquémico del antebrazo suele desvelar una 
adecuada síntesis de lactato (respuesta evidente en la curva a varios pun-
tos), pero no de amonio (curva plana). El EMG y la biopsia muscular 
suelen ser normales o evidenciar alteraciones mínimas, y en la evolución 
clínica no se desarrolla atrofia muscular. El diagnóstico confirmatorio 
se realiza al detectar una disminución de la actividad mioadenilato 
desaminasa en una biopsia muscular o mediante la negatividad de la 
reacción histoquímica correspondiente. Se han comunicado resultados 
contradictorios con la utilización de ribosa p.o. en dosis elevadas, lo 
cual tendría un efecto beneficioso al aumentar la síntesis de PRPP por 
incrementar la disponibilidad de ribosa-5-fosfato, pero su corta vida 
media limita su empleo.
Deficiencias de adenosina desaminasa 
y purina nucleótido fosforilasa
Las deficiencias de ADA y PNP consisten en defectos enzimáticos que 
afectan primariamente a células del sistema inmunitario. El mecanis-
mo fisiopatológico consiste en la acumulación de purina nucleótidos 
y desoxinucleótidos hasta concentraciones tóxicas para los linfocitos 
T y B.
La deficiencia de ADA es la causa metabólica más frecuente 
de inmunodeficiencia combinada grave (SCID, del inglés severe 
combined immunodeficiency) y se acompaña de afección de célu-
las B con déficit de producción de inmunoglobulinas y déficit de 
inmunidad celular por alteración de las células T. La tríada clínica 
clásica consiste en diarrea, neumonía y candidiasis oral. Además 
de las neumonías, son frecuentes infecciones bacterianas de la piel, 
otitis medias recurrentes e infecciones por gérmenes oportunis-
tas. La ADA determina la desaminación irreversible de adenosina 
a inosina, y de desoxiadenosina a desoxiinosina. Dicha actividad 
puede ser determinada en los eritrocitos, y el diagnóstico prenatal 
se puede realizar en los amniocitos o las vellosidades coriónicas. El 
cribado neonatal puede realizarse en sangre seca. El gen se localiza 
en la región cromosómica 20q13.11 y la enfermedad se hereda con 
carácter autosómico recesivo. En cuanto al tratamiento, aunque se ha 
desarrollado un tratamiento enzimático sustitutivo con ADA bovina 
conjugada a polietilenglicol (PEG-ADA), el tratamiento definitivo 
consiste en el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). 
Se han descrito buenos resultados en ensayos clínicos con la terapia 
génica basada en la infusión de células CD34+ de médula ósea que 
han sido transducidas con vector-ADA.
El déficit de PNP también causa inmunodeficiencia, con un cua-
dro clínico similar a SCID, aunque la afección es principalmente 
de carácter celular más que humoral. PNP cataliza la conversión de 
inosina y guanosina a sus respectivas bases, hipoxantina y guanina. 
Bioquímicamente se caracteriza por presentar una hipouricemia mar-
cada (v. tabla 221-1). Se hereda con carácter autosómico recesivo. El 
tratamiento consiste en el TPH o trasplante de médula ósea.
SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN 
DE LOS NUCLEÓTIDOS PIRIMIDÍNICOS
El metabolismo de las pirimidinas comprende la síntesis de novo 
de nucleótidos pirimidínicos, la interconversión de nucleótidos, la 
degradación de los mismos y la reutilización de bases pirimidínicas (v. 
fig. 221-2). Al igual que los purínicos, los nucleótidos pirimidínicos 
son esenciales para la síntesis de los ácidos nucleicos (DNA y RNA). 
El nucleótido central de esta vía metabólica es la UMP. La UMP se 
utiliza para la síntesis de otros nucleótidos pirimidínicos (síntesis 
de pirimidina difosfatos: UDP y CDP, y de pirimidina trifosfatos: 
UTP, CTP y TTP). Los ribonucleótidos pirimidínicos trifosfatos 
(con citosina y timina) se reducen a desoxirribonucleótidos para la 
síntesis de DNA. La síntesis de los nucleótidos pirimidínicos (UMP, 
CMP, TMP) también se efectúa por una vía de reutilización de la 
uridina, la citidina y la timidina.La degradación de los nucleóti-
dos pirimidínicos se inicia con el catabolismo de los nucleótidos 
monofosfatos. El UMP, el CMP y el TMP se degradan a uridina, 
citidina y timidina, respectivamente, por la enzima pirimidina-5’-
nucleotidasa. Posteriormente, estas bases pirimidínicas se degradan 
en cuatro reacciones consecutivas e irreversibles en el hombre. En 
la segunda reacción, el uracilo y la timina se convierten en sus dihi-
droderivados. Mediante DHP, la dihidrotimina y el dihidrouracilo 
se catabolizan respectivamente a ácido β-ureidoisobutírico y ácido 
β-ureidopropiónico, que finalmente se convierten en β-aminoisobu-
tírico y β-alanina mediante la acción de la ureidopropionasa. Estos 
pueden ser entonces excretados, pero en otro contexto (cerebro), esta 
ruta puede ser utilizada para la síntesis de β-aminoácidos con función 
neurotransmisora. La citidina se desamina a uridina y prosigue su 
degradación por la vía del uracilo.
Clasificación de las enzimopatías 
del metabolismo de las pirimidinas
Actualmente se conocen 10 defectos enzimáticos del metabolismo de 
las pirimidinas. Sólo uno de ellos, el déficit de UMP-sintetasa, afecta 
a la vía de la síntesis de novo, para dar lugar a la aciduria orótica, y es 
el más frecuente. Los restantes defectos enzimáticos son de la vía de 
degradación.
Aciduria orótica hereditaria
La enzima deficitaria, UMP sintetasa, es una proteína bifuncional 
con dos sitios catalíticos, es decir, dos actividades enzimáticas: oro-
tato fosforribosiltransferasa (OPRT) y orotidina-5’-monofosfato 
descarboxilasa (ODC), que catalizan los últimos dos pasos de la 
síntesis de UMP. El gen que codifica la enzima UMP sintetasa se 
ha localizado en el cromosoma 3q21.2, y la transmisión genética 
es autosómica recesiva. El cuadro clínico característico presenta 
retraso de crecimiento y desarrollo psicomotor, anemia macrocítica 
(megaloblástica) hipocromática y cristaluria, que puede determinar 
hematuria y obstrucción urinaria. El diagnóstico puede realizarse con 
la detección de altas cantidades de ácido orótico en la orina y con la 
determinación de las actividades enzimáticas OPRT y ODC en los 
eritrocitos, los leucocitos o los fibroblastos. La administración de 
uridina (50-300 mg/kg al día) hace posible la regresión de los sínto-
mas de forma espectacular. La uridina, mediante la uridina cinasa, 
aumenta la síntesis de UMP y demás nucleótidos pirimidínicos (por 
reutilización de nucleótidos pirimidínicos). Recientemente se ha 
demostrado mucha mejor biodisponibilidad para el tratamiento oral 
con triacetiluridina.
Otros defectos enzimáticos del metabolismo 
de las pirimidinas
La deficiencia de pirimidina-5’-nucleotidasa se transmite de forma 
autosómica recesiva y ocasiona anemia hemolítica, posiblemente por 
acumulación intraeritrocitaria de UTP y CTP.
La deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) 
determina un aumento de la excreción renal de uracilo y timina, y 
puede encontrarse de forma parcial o completa. El déficit parcial se 
descubre en pacientes con toxicidad grave tras la administración de 
5-fluouracilo. El déficit completo aparece en la infancia asociado a tras-
tornos neurológicos, como retraso psicomotor, convulsiones y espectro 
autista. El estudio de las actividades enzimáticas puede contribuir a 
diferenciar el aumento de excreción urinaria de uracilo y timina, que 
puede ocurrir también en defectos del ciclo de la urea. Se han descrito 
al menos unos 28 pacientes con características similares a los anteriores 
con dihidropirimidinuria (marcada hiperexcreción de dihidrouracilo 
y dihidrotimina, además de uracilo y timina) por una deficiencia de 
DHP, con clínica similar al defecto inmediatamente anterior., aunque 
también hay casos asintomáticos.
El déficit de ureidopropionasa determina la aparición de grandes 
cantidades de ureidopropionato y de ureidoisobutirato, respectivamen-
te según la vía, en la orina. Los pacientes presentan retraso psicomotor, 
distonía y convulsiones. Hay que diferenciar la aciduria ureidopropió-
nica, que puede aparecer en la acidemia propiónica por inhibición de 
la ureidopropionasa por el exceso de ácido propiónico.
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 12, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
https://booksmedicos.org
CAPÍTULO 222 Porfirias
©
 E
ls
ev
ie
r. 
Fo
to
co
pi
ar
 s
in
 a
ut
or
iz
ac
ió
n 
es
 u
n 
de
lit
o.
S
E
C
C
IÓ
N
 X
V
1779
 
© 2020. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Porfirias
R. ENRÍQUEZ DE SALAMANCA LORENTE, 
A. FONTANELLAS ROMÁ 
222
BIOSÍNTESIS DEL HEMO
El objetivo de la porfirinosíntesis reside en la formación del producto 
final, el hemo, grupo prostético de diversas hemoproteínas (cua-
dro 222-1). Aunque la biosíntesis del hemo se realiza en todas las 
células del organismo, la médula ósea y el hígado son los lugares en 
los que la porfirinosíntesis es especialmente activa para la formación 
de hemoglobina y la superfamilia del citocromo microsómico P450.
En los hepatocitos, la δ-aminolevulínico sintetasa (ALA-sintetasa, 
EC 2.3.1.37) se comporta como enzima limitante de la biosíntesis 
del hemo. A su vez, este producto final controla a la enzima en varias 
etapas: regula la síntesis y la degradación del mRNA, bloquea el tránsito 
desde el citosol hasta su destino mitocondrial y aumenta la degradación 
de la enzima madura en la matriz mitocondrial.
La existencia de tasas adecuadas de los varios pools o depósitos 
(mitocondrial, microsómico y citosólico) de hemo libre regulador 
mantiene reprimida la síntesis de ALA-sintetasa, mientras que dicho 
freno cede en respuesta al vaciamiento del hemo libre regulador. Muy 
diversos xenobióticos (p. ej., fármacos, tóxicos) resultan inductores 
de la ALA-sintetasa, porque disminuyen las reservas de hemo libre al 
interferir en su ruta biosintética o al consumir o degradar en exceso el 
hemo o las hemoproteínas fabricadas. En otras circunstancias, como 
el ayuno o la ingesta de glucosa, la expresión de la ALA-sintetasa hepá-
tica está regulada por el coactivador transcripcional receptor α activado 
de proliferación de peroxisoma (PGC-1-α).
En las células eritroides, la regulación de la biosíntesis del hemo 
muestra ciertas particularidades. Las enzimas de esta vía metabólica 
están expresadas en función del grado de diferenciación celular. La 
ALA-sintetasa medular es inducida por estímulos (hipoxia) que no 
influyen sobre la enzima hepática y, en cambio, es refractaria a los 
inductores usuales de esta última. Tales hechos traducen la existencia de 
una isoenzima ubicua (cuyo gen se localiza en el cromosoma 3p21.1) y 
de otra eritroide codificada por un gen distinto localizado en el cromo-
soma X (Xp11.21), cada uno dirigido por un promotor específico. El 
hemo no ejerce en el tejido eritroide un control tan estrecho sobre su 
ruta de síntesis. La ALA-sintetasa y también la ferroquelatasa, última 
enzima de la ruta, regulan su propia síntesis al modular la capacidad 
de liberación del hierro por la transferrina.
FISIOPATOLOGÍA DE LA EXCRECIÓN 
DE PORFIRINAS
La vía biosintética del hemo es muy activa y altamente eficiente. Sólo se 
«pierden» cada día por excretas escasos miligramos de los precursores, 
ALA y porfobilinógeno (PBG), y algunos centenares de microgramos 
de porfirinas. La concentración de porfirinas no supera 1 mg/g de 
tejido hepático fresco, 1 mg/dL de plasma o 100 mg/dL de hematíes 
a base, en esta última localización, de protoporfirina en su mayor parte 
ligada al cinc.
Los denominados precursores de las porfirinas, ALA y PBG, son 
sencillas moléculas excretadas exclusivamente por la orina. Sólo las 
porfirinas plasmáticas libres (no unidas a la albúmina o la hemopexi-
na) e hidrosolubles pueden atravesar el filtro renal o las membranas 
dializadoras. Las porfirinas (y sus porfirinógenos)se eliminan por vía 
urinaria y biliofecal en razón de su hidrosolubilidad, que depende en 
forma directa del número de grupos carboxílicos que poseen. Así, la 
uroporfirina octocarboxílica es altamente hidrosoluble y se excreta casi 
con exclusividad por la orina, mientras que la hidrófoba protoporfi-
rina dicarboxílica lo hace sólo por vía biliofecal. La coproporfirina 
tetracarboxílica (y su porfirinógeno) se elimina a través de ambas vías, 
con predominio de la segunda; de este modo, los trastornos de los sis-
temas biliar y renal ejercen una lógica influencia sobre la eliminación 
 • CUADRO 222-1 
Hemoglobina y mioglobina (unión y transporte de oxígeno)
Citocromos de la cadena respiratoria mitocondrial (transporte 
de electrones)
Catalasa y peroxidasa (descomposición catalítica del peróxido 
de hidrógeno)
Ciclooxigenasa (síntesis de las prostaglandinas)
Triptófano dioxigenasa (catabolismo del triptófano)
Óxido nítrico sintetasa (síntesis de óxido nítrico)
Guanilato ciclasa (síntesis de GMPc que modula la activación 
plaquetaria y regula la contracción del músculo liso)
Citocromos microsómicos y citocromos P450 mitocondriales (síntesis 
de hormonas esteroideas y metabolismo oxidativo de compuestos 
exógenos y endógenos)
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 12, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
SÍNDROMES DEBIDOS A ALTERACIONES 
DEL ÁCIDO DESOXIRRIBONUCLEICO 
MITOCONDRIAL
Diversas alteraciones enzimáticas del metabolismo de las purinas y las 
pirimidinas están directa o indirectamente implicadas en la replicación 
o en la síntesis de precursores del DNAmit para dar lugar a síndromes 
de depleción del DNAmit o múltiples deleciones del mismo. Se incluye 
la deficiencia de desoxiguanosina cinasa (dGK) con clínica de afección 
hepatocerebral, la deficiencia de timidina cinasa 2 (TK2) con expresión 
fundamentalmente muscular —de forma parecida a la deficiencia de 
ribonucleótido reductasa subunidad 2 (RRMB2)— y la deficiencia 
de timidina fosforilasa (TP), que determina un aumento hasta concen-
traciones tóxicas de timidina y desoxitimidina en fluidos corporales que 
se correlacionan con inestabilidad del DNAmit, dando lugar al sín-
drome MNGIE (del inglés mitochondrial neurogastrointestinal encepha-
lopathy, «encefalopatía mitocondrial neurogastrointestinal»). Este grupo 
de alteraciones refuerzan la idea de que, aunque la producción de dGTP 
depende tanto de la vía de novo como de la de reciclaje, esta última es 
necesaria para el mantenimiento del número de copias del DNAmit.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Balasubramaniam S, Duley JA, Christodoulou J. Inborn errors of purine meta-
bolism: clinical update and therapies. J Inherit Metab Dis 2014;37:669-86. 
Balasubramaniam S, Duley JA, Christodoulou J. Inborn errors of pyrimidine 
metabolism: clinical update and therapy. J Inherit Metab Dis 2014;37:
687-98. 
Fasullo M, Endres L. Nucleotide salvage deficiencies, DNA damage and neu-
rodegeneration. Int J Mol Sci 2015;16:9431-49. 
Nyhan WL, O’Neill JP, Jinnah HA, Harris JC. Lesch-Nyhan Syndrome. En: 
Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stepehens K, 
eds. GeneReviews [Internet]. Seattle: University of Washington; 2000 Sep 
25. p. 1993-2019. [Updated 2014 May 15]. 
Sandrine M, van den Berghe G, Vincent M-F. Disorders of Purine and Pyri-
midine Metabolism. En: Saudubray JM, Baumgartner MR, Walter J, eds. 
Inborn Metabolic Diseases. 6th ed. Berlin: Heidelberg: Springer; 2016. 
p. 495-513. 
https://booksmedicos.org
	Push Button0: