INFLAMACION CRONICA EN FARMACOLOGIA

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REPASO 
Corteza suprarrenal: sintetiza varias hormonas esteroideas 
• MINERALOCORTICOIDES: aldosterona y desoxicorticosterona en la zona glomerulosa 
• GLUCOCORTICOIDES: cortisol y corticosterona en la zona fasciculada 
• ESTEROIDES SEXUALES: deshidroepiandrosterona, androstenodiona y testosterona en la 
zona reticular 
 
Regulación del eje Hipotálamo Hipofisario Suprarrenal 
El hipotálamo libera CRH (hormona liberadora de corticotrofina) que estimula la hipófisis para liberar 
ACTH (adrenocorticotrofina). La ACTH x sangre llega a la suprarrenal, donde estimula en la zona de la 
corteza para producir las hormonas 
• Tiene una retroalimentación NEGATIVA en base a los glucocorticoides 
• Tiene una retroalimentación POSITIVA en base a la CRH 
El cortisol no solo tiene impacto sobre los macrófagos y sistema inmunitario, sino que, también es un 
modulador negativo del ft de transcripción nuclear NF-kB en el hipotálamo → produciendo la 
regulación negativa (feedback -) 
 
Ritmo circadiano: la estimulación de la ACTH no se produce a cualquier hora del día 
• La secreción basal de cortisol es de 14-20 mg/día (importante para ver la dosis que vamos a 
necesitar reponer en un paciente que tenga déficit) 
• La secreción de cortisol es máxima a la mañana (aprox. 8 am) dsp va descendiendo a las 12am y 
comienzo de la tarde. Luego se eleva +- a la tardecita-noche (18:00) y luego desciende de 
nuevo 
• Por la tarde-noche es mínima 
• En las personas con trabajo nocturno, esto se ve alterado 
• La secreción no es constante, sino pulsátil, que va descendiendo con el pasar del día 
• La concentración plasmática es de 1-5 μg/mL a 15-20 μg 
Otros modificadores de la secreción de cortisol: influencias neurogénicas y químicas 
• Estrés psicológico 
• Esfuerzo físico 
• Estímulos nocivos: hipertermia, hipoglucemia, frío, quemaduras, radiaciones, hipotensión, 
hipovolemia, cirugías 
Estos estimulan la secreción de CRH en el hipotálamo 
CORTICOSTEROIDES: 
• Compuestos derivados del ciclopentanoperhidrofenantreno (lipídico). 
• Sintetizado en la corteza suprarrenal 
• Se encarga de regular: 
- Metabolismo de los hidratos de carbono, grasas y proteínas 
- El equilibrio hidrosalino 
- Modifica funciones del sistema inmune 
- Es mediador celular responsable de los procesos inflamatorios crónicos 
• Tb reciben este nombre todo compuesto sintético q tiene grados variables de afinidad y 
eficacia sobre los rc de esteroides endógenos 
• Hormonas naturales 
• Lipofílico 
• Grupo esteroideo 
• Tienen acciones diversas 
Rc y Especificidad 
• Los efectos de los glucocorticoides se deben a su interacción con 2 tipos de rc nucleares: 
- Rc glucocorticoide (GR o de tipo II) 
- Rc mineralocorticoide (MR o tipo I) 
• En ausencia del ligando, el rc GR está localizado en el citoplasma como un complejo proteico 
en unión con las ptns de choque térmico (HSP) 90, p60, HSP-70 y HSP-40 y otras moléculas 
chaperonas. En ausencia de ligando se encuentran unidas a ptns, para que estos rc no puedan 
migrar, y cumplan su función en el ADN 
Rc intranucleares: Poseen distintas zonas: un extremo amino terminal donde está el dominio de 
transcripción, que cuentan con un dominio central donde se une al ADN. El extremo c-terminal, 
tiene la especificidad del ligando. 
1. RC MINERALOCORTICOIDES (MR): 
• Se expresa de manera restringida en células epiteliales del riñón, colon, gl salivales, y en 
algunas no epiteliales del cerebro (septum, hipocampo, áreas periventriculares, núcleo del 
tracto solitario) y corazón. 
• Este rc es estimulado tanto por los gluco como los mineralocorticoides, pero si queremos que 
solo actúen en estos rc los mineralocorticoides, debemos tener una enzima que desnaturalice 
el cortisol. Esa enzima es la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que convierte el cortisol en 
cortisona, la cual carece de capacidad para fijarse al rc MR. De esta manera se impide que el 
cortisol ejerza función sobre este rc. 
• En presencia del ligando, el complejo receptor-chaperona se disocia y se dirigen al núcleo en 
donde se une como homodímero. Va a interactuar con secuencias específicas de ADN, 
localizadas en las zonas de regulación de los genes, denominadas elementos de respuesta 
glucocorticoide (GRE). Los GRE, son los que dotan de especificidad a la modulación de la 
transcripción génica. Esta modulación puede ser tanto positiva (promueve su síntesis) como 
negativa (inhibe su síntesis). Esta acción reguladora es ejercida mediante la interacción directa 
del GR con el ADN (proteína-ADN), o con otras proteínas nucleares (interacción proteína-
proteína) 
Mecanismo de acción: 
Los glucocorticoides son sust liposolubles (difunden fácilmente x memb), cuando llegan al citoplasma 
se unen al rc MR (células epiteliales del riñón, colon, gl salivales, , y en algunas no epiteliales del 
cerebro) o GR, q son rc intracelulares. Una vez q se une al GR se disocia el complejo Rc-chaperona 
(sin ligando se encuentra unido a histonas p/ impedir su salida)→ cambio conformacional → 
hiperfosforilación → se activa x 2 vías distintas: 
• Genómica: rc-ligando activado se transloca al núcleo. Puede actuar de 3 formas: 
1. DIRECTA: Rc-ligando se unen a GRE, q son zonas regulatorias de genes en el ADN. Reg 
positiva (↑ síntesis de ptns) o – (↓ síntesis de ptns)→ 
➔ Anexina 1: inhibe FLA2 → ↓ producción de ac araquidónico, leucotrienos y PG 
➔ GILZ: ↓ expresión de las subunidades p65 y p50 del IKB (son los q activan la expresión 
génica de citocinas, enz inflamat, molec adhesion, quimiocinas) 
➔ IKB: inhibe NFkB al unirse con el → no activa la transcripción de genes q regulan la 
inflamación (citocinas, quimiocinas, molec de adhesión, enzimas y tb regula la 
proliferación, apoptosis, morfogénesis y diferenciación celular) 
Pero, frente a estímulos como: citocinas, estrés lipopolisacáridos, se activan KINASAS q 
fosforilan la IkappaB → se separan sus complejos permitiendo q se transloque al núcleo 
las subunidades P50 y P65 q activan la expresión génica de ptns como citocinas, 
quimiocinas, enzimas inflamatorias, molec de adhesión. 
2. ANCLAJE: rc-ligando se unen a otros ft de transcrip → pueden activar o reprimir estos 
genes. Pero acá NO entra en contacto con el ADN. (mayoría de efectos antinflamatorios, 
al interactuar con ft de transcrip proinflamatorios como el NF KappaB, el Rc activado 
puede unirse a este ft de transcrip pudiendo reprimirlo) 
3. UNIÓN COMPUESTA: Rc se une tanto a secuencias de ADN que contiene elementos de Rta 
a glucocorticoides (GRE) como también elementos de respuesta a OTROS factores de 
transcripción. 
 
• No genómica: x medio de q ejercen acciones fisiológicas rápidas 
- En células inmunes da como resultado rápida reducción del intercambio Ca/Na++ lo que se 
traduce a inmunosupresión y reducción de inflamación 
- ↓ producción de ATP al inhibir procesos de oxidación, fosforilación y ↑ de fuga de H+, ATP es 
esencial para células inmunitarias, migración, fagocitosis y por lo tanto podría contribuir a 
efecto inmunosupresor y antinflamatorio 
- En linfocitos el Rc de glucocorticoide citosólico su forma activa puede translocarse a 
mitocondria y regular proceso de apoptosis 
- Pueden inhibir el crecimiento y proliferación celular al interactuar con Rc de membrana de 
caveolas independiente de expresión génica 
Además, favorecen síntesis de Rc β2, favoreciendo BD. 
Recordar que si estoy recibiendo corticoides para inmunosupresión, si tengo una infección 
oportunista AUMENTO LA DOSIS DE CORTICOIDES ya que el cuerpo está sufriendo estrés, por lo necesito 
más corticoides de los que tenía 
Acciones: 
• MODIFICAN EL METAB INTERMEDIO: (glúcidos, proteínas, lípidos): gluconeogénesis, ↑ glucógeno 
hepático. Efecto catabólico proteico para formar A.A. ↓ acción insulina sobre adipocito (EA: DBT, 
↑ del colesterol y TAG → ↑ aterosclerosis), ↓ utilización periférica de glucosa. Acción lipolítica, 
redistribución tejadiposo (xq ↑ sensib a insulina a nivel periferico y ↓ a nivel central → Cushing) 
• METABOLISMO HIDROELECTROLÍTICO: Reabsorción de Na+ y H2O (EA: edemas, HTA). Eliminación 
de K+ y H+ (EA: hipopotasemia)(acción mineralocorticoidea). ↓ de absorción intestinal de Ca++ y 
↑ su eliminación 
• RENAL: ↑ filtración glomerular → causa la VD de las arteriolas aferentes→ ↑ flujo de sangre renal y la 
filtración glomerular. 
• ACCIONES CARDIOVASCULARES: Regulación de excreción renal de Na+, H2O y K+. ↑ Rta 
vasomotora a catecolamina (acción permisiva de los glucocorticoides). Regulación de acción de 
angiotensina. Adecuación del gasto cardiaco y resistencia periférica. Regulación ascendente de 
β1 (o sea, ↑ nº rc) → EA: taquicardia, palpitaciones 
• METABOLISMO FOSFOCALCICO: Activación de parathormona (hipercalcemia)↓matriz ósea 
proteica, ↓ absorción intestinal de calcio +↓[] plasmática de calcio + Activación de osteoclastos + 
Inhibición de osteoblastos, ↑ excreción renal de Ca++ → EA: osteoporosis, debilidad 
 
• Acción hematológicas: ↑ del contenido eritrocitario de hemoglobina (es muy raro, es + frec en 
pctes q tienen trasplantes renales → EA: poligobulia) . Estimulación de la salida de PMN y 
plaquetas de médula ósea . Modificación de las moléculas de adhesión de los PMN, q llevan al 
torrente sanguíneo a los que están adosados al endotelio (desmarginalización), por lo que se 
produce neutrofilia . Disminución de la cantidad de LF circulantes (linfopenia relativa). A dosis altas 
produce apoptosis las células de la serie linfoide 
• Efecto antialérgico. Inhibición de IL del complejo Ag-Ac. VC que favorece reabsorción de edema 
(uso agudo en shock anafiláctico). Inhibe liberación de autacoides. Favorece efecto β2 
(broncodilatación) 
• Efecto permisivo de las catecolaminas: El cortisol es necesario para mantener la presión sanguínea 
normal y desempeña un papel permisivo en las arteriolas regulando por incremento los rc αlfa 1 
adrenérgicos →x eso se requiere el cortisol para la rta vasoconstrictora de las arteriolas a las 
catecolaminas. En el hipocortisolismo hay hipotensión (xq ↓ rc alfa 1 → predomina VD); en el 
hipercortisolismo → hipertensión (↑ alfa 1 que es VC) 
• Otras acciones: 
- Crecimiento y división celular 
- Desarrollo del SNC 
- Maduración pulmonar fetal → ↑ surfactante 
Ea: Supresión del eje H-H-S: x encima de las 2 semanas de uso, NO IMPORTA LA DOSIS, LO QUE 
IMPORTA ES EL TIEMPO EN EL QUE FUE ADMINISTRADO. Endocrinos: DBT, osteoporosis, síndrome de 
Cushing (1ª causa de Cushing, debido a exposición prolongada a un exceso de cortisol)Es la primera 
causa que produce Cushing. Cardiovascular: HTA, ↑ del colesterol y TAG → ↑ aterosclerosis 
CORTICOIDES: interactúan con sus rc intracelulares induciendo la síntesis, vía genética, de rc 2, que 
son los responsables de la crisis tiroidea, favoreciendo 
la BD. Es una regulación heteróloga 
ascendente farmacológica. 
 
 
• Acciones farmacológicas y aplicaciones clínicas: terapia de reemplazo hormonal, 
antiinflamatorias, inmunosupresoras, antitumorales, otras. 
- Antiinflamatorias: 
o Inhibe la síntesis de PG y LT 
o Inhibe la síntesis de factor de agregación plaquetaria 
o Acción sobre el factor tumoral de necrosis (↓TNF α) 
o ↓ de la producción de interleuquinas I 
o ↓ la vía de la COX y NOX xq lo dejan sin sustrato 
o Características: 
▪ ↓ etapa vascular y celular de la inflamación 
▪ Acción local inespecífica 
▪ Correlación con inmunidad 
▪ Aparece con dosis fisiológicas 
- Acción inmunosupresora: ⇒ 1 mg/kg día (dosis supra fisiológica). Actúa tanto en la 
inmunidad adquirida como en la innata. Es dosis dependiente. 
o Inhibe la presentación y procesamiento macrofágico del antígeno 
o Inhibición de la acción de gamma interferón y de interleuquinas 1 y 2 
o Inhibición de los linfocitos NK 
o ↓ producción de linfoquinas 
o ↓ activación de linfocitos citotóxicos 
- Acciones hidroelectrolíticas (mineralocorticoides) 
o Retención de sodio y H2O 
o Hipertensión 
o Edemas 
o Hipopotasemias 
- Acciones sobre SNC: 
o Psiconeurosis 
o Insomnio 
o Intranquilidad 
o Hiperactividad 
o Ansiedad 
o Depresión 
- Osteomusculares: 
o Disminución de masa muscular 
o Fatiga 
o Debilidad 
o Osteoporosis 
- Efectos cardiovasculares: 
o Contribuye a ocasionar hipertensión como un efecto inotrópico sobre corazón 
• Potencias (equivalencias) 
 
Potencia → acción antiinflamatorio. Tiene relación con el metabolismo de glúcidos, lípidos y 
péptidos (metabolismo intermedio) 
Retención de Na → acción mineralocorticoide. Tiene relación con la capacidad de estimular 
el rc mineralocorticoideo 
• Aplicaciones terapéuticas: 
- Tratamiento de reemplazo hormonal: 
▪ Insuficiencia suprarrenal crónica primaria o secundaria 
▪ Insuficiencia suprarrenal aguda 
▪ Hiperplasia suprarrenal congénita 
- Tratamiento antiinflamatorio: 
▪ Enfermedades reumáticas y colagenopatías 
▪ Enfermedades oculares 
▪ Dermatosis inflamatorias y sistémicas 
▪ Reacciones alérgicas graves, rinitis alérgicas, asma bronquial 
- Tratamiento inmunosupresor: 
▪ Enfermedades del tejido conectivo 
▪ Glomerulopatías 
▪ Enfermedades inflamatorias intestinales 
▪ Hepatopatías autoinmunes 
▪ Sarcoidosis 
▪ Anemia hemolítica autoinmune 
▪ Trasplante de órganos 
- Tratamiento antineoplásico: 
▪ Protocolos oncológicos de tumores sobre todo tipo oncohematológicos. Trata 
neoplasias de origen linfoide 
- Otros: 
▪ Edema cerebral tumoral 
▪ Para prevenir las complicaciones de la meningitis por Hib 
▪ Neumonía 
▪ Estimulación de maduración fetal pulmonar 
▪ Hipercalcemia 
 
• Los síntomas de supresión brusca de esteroides consisten en: náusea, vómitos, anorexia, 
cefalea, hipotensión, hipotensión ortostática, artralgias, mialgias, fiebre, letargo, pérdida de 
peso e hipoglucemia; es decir síntomas de insuficiencia suprarrenal aguda. 
El eje H-H-S se ve alterado con la supresión de corticoides ⇒ suprime el eje, por eso, se debe 
bajar la cantidad de apoco. Que pasa? vos estas dando corticoides de forma exógena, los 
cuales te inhiben tu propia producción endógena, porque dijimos que el cortisol tiene una 
regulación negativa sobre el hipotálamo. 
Tapering→ disminuir la cantidad de fármaco de forma progresiva 
 
• Efectos permisivos de los glucocorticoides: los corticoides van a favorecer la función de otras 
hormonas 
- No esta bueno combinar AAS con prednisona 
- En las cirugías ↑ el estrés → ↑ cortisol → inhibe el eje H-H-S, por eso se da cortisol de forma 
exógena 
- Los corticoides, al darse por vía inhalatoria permite que sea de forma rápida, de acción 
localizada, y para evitar efectos adversos.