ALTERACIONES DE LOS AUTOSOMAS

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ALTERACIONES DE LOS AUTOSOMAS
 
TRISOMÍA 21 (SÍNDROME DE DOWN)
El síndrome de Down es el más conocido de los síndromes cromosómicos, tanto por su
frecuencia como por las consecuencias clínicas para los afectados, y se considera la
principal causa de discapacidad intelectual de origen genético. Aunque John Langdon
Down lo describió en 1866, no fue sino hasta 1959 que se conoció su causa, cuando
Lejeune registró la presencia del cromosoma 21 adicional en individuos afectados. Este
hecho dio inicio al campo de estudio de la citogenética clínica. Entre 65 y 80% de las
concepciones con trisomía 21 se pierde de manera espontánea y en recién nacidos vivos la
frecuencia es de 1 en 700 en el plano mundial. La gran mayoría de los casos no tiene una
causa hereditaria, y aunque cualquier pareja puede tener un hijo afectado, se ha identificado
la edad materna avanzada como factor de riesgo.
 
Etiología
El síndrome de Down se debe a que las células de los individuos afectados tienen un
cromosoma 21 adicional al par normal, o bien material adicional del cromosoma 21 unido a
otro cromosoma. La primera circunstancia se presenta en más del 90% de los casos y se
conoce como trisomía 21 libre o regular; la segunda corresponde en particular a la trisomía
por translocación robertsoniana, en la cual el brazo largo del cromosoma 21 y el brazo largo
de otro cromosoma acrocéntrico se encuentran unidos por su centrómero; la más común es
la translocación 14;21 (rob14q21q). Casi 80% de los casos de trisomía 21 regular se origina
por una falta de disyunción en la meiosis 1 materna. Esta falla se considera accidental y
puede suceder a cualquier edad, pero el riesgo de presentarla se incrementa en grado
significativo después de los 35 años. Las mujeres que se embarazan a esta edad tienen el
doble de riesgo que la población general, dado que alrededor de 1 de cada 350 tiene un hijo
con síndrome de Down (cuadro 6-1). Los casos por trisomía regular no se consideran
hereditarios, pero incluso en parejas jóvenes que ya tuvieron un hijo con esta trisomía se
observa un incremento de la probabilidad de recurrencia, la cual se calcula en 1% y justifica
el diagnóstico prenatal en embarazos siguientes. No se conoce por completo la causa de este
incremento, pero algunos casos raros de recurrencia pueden deberse al mosaicismo gonadal
en alguno de los padres. Por el contrario, hasta la mitad de los casos de algunas
translocaciones robertsonianas específicas puede ser hereditaria, debido a que uno de los
padres es portador del mismo reordenamiento en estado balanceado. Se debe señalar que los
portadores de una translocación balanceada poseen un riesgo elevado de pérdidas
gestacionales, dado que la mayor parte de los productos con trisomía 21 y prácticamente
todos los productos con otros desbalances derivados de la translocación se abortan de forma
espontánea (figura 6-1). Esto da lugar a que el riesgo de recurrencia observado para recién
nacidos con síndrome de Down en parejas con un portador balanceado, sea bastante más
bajo que el riesgo teórico de un tercio, pero aun así es significativo y se modifica de
acuerdo con el sexo del progenitor con el reordenamiento. La gran excepción a estas
afirmaciones es la translocación 21;21, la cual confiere un riesgo de recurrencia del 100%
debido a la imposibilidad de conformar productos balanceados (cuadro 6-2) si es heredada.
Por fortuna, la gran mayoría de las translocaciones 21;21 detectadas en pacientes con
síndrome de Down corresponde a un isocromosoma 21q que no está presente en los padres.
 
CUADRO 6–1. Prevalencia de trisomía 21 a las 40 semanas de gestación de acuerdo con la edad materna
Edad materna (años) Prevalencia
20
25
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
1/1 527
1/1 352
1/895
1/776
1/659
1/547
1/446
1/356
1/280
1/218
1/167
1/128
1/97
1/73
1/55
1/41
1/30
1/23
 
 
FIGURA
6-1
Se ilustra la segregación cromosómica de un portador balanceado de una translocación robertsoniana
(14q21q). El trivalente se forma durante la recombinación en la meiosis I y puede resolverse de forma alterna
o adyacente. De los seis posibles tipos de gametos, tres no generan productos viables después de la
fecundación (símbolo rojo), lo cual representa una probabilidad teórica de un tercio para productos normales,
un tercio para portadores balanceados y un tercio para productos con trisomía 21.
 
 
CUADRO 6–2. Riesgos de recurrencia empíricos para otro recién nacido afectado en parejas con un hijo con síndrome de Down por
translocación robertsoniana (uno de los padres es portador balanceado)
Translocación Portador Riesgo de recurrencia
rob(21q21q) Madre o padre 100%
rob(14q21q) Madre 10%a
rob(14q21q) Padre 2 a 5%a
aRiesgos muy similares se observan en el resto de las translocaciones robertsonianas.
 
 
Las causas menos comunes del síndrome de Down incluyen la trisomía 21 en mosaico y la
duplicación parcial del cromosoma 21. Los pacientes en mosaico tienen una mezcla de
células normales y células trisómicas. Esta alteración especial se debe casi siempre a la
pérdida por rezago anafásico del cromosoma 21 adicional en alguna de las primeras
divisiones de un cigoto trisómico o a una falta de disyunción en células derivadas de un
cigoto normal con la generación de la línea trisómica, la línea normal y una línea
monosómica inviable. Aunque el síndrome de Down en mosaico puede atenuar el fenotipo
(sobre todo cuando predomina la línea celular disómica), en muchas ocasiones es sólo un
hallazgo inesperado en el cariotipo de un paciente indistinguible de otros. La alteración
citogenética restante que puede causar el síndrome de Down es la duplicación específica de
la región 21q22, que algunas veces se puede reconocer sólo con estudio de FISH. Esta
región debe contener los principales genes cuyo exceso de dosis da lugar a las
manifestaciones clínicas. Definir con exactitud los genes causantes, sus manifestaciones
particulares y el mecanismo de aparición de éstas es una tarea compleja en desarrollo
activo. También existen genes fuera de la región crítica que son relevantes; uno de ellos es
el gen de la proteína precursora de amiloide (APP), cuyas mutaciones pueden provocar la
demencia de tipo Alzheimer, la cual padecen los adultos mayores con síndrome de Down.
Sin embargo, la proteína precursora del amiloide se modifica por acción de las β-secretasas,
una de las cuales es BACE2 y cuyo gen sí se localiza en la región crítica. Por último, otros
genes dentro de esta región (p. ej., GART) posiblemente se relacionan tanto con la
enfermedad de Alzheimer como con otras alteraciones del desarrollo cerebral en el
síndrome.
 
Manifestaciones clínicas
Los recién nacidos afectados pueden ser prematuros y presentar peso y talla bajos. La
restricción del crecimiento continúa en etapa posnatal, por lo que se han desarrollado curvas
de crecimiento especiales para el síndrome de Down; la talla final aproximada esperada en
mujeres es de 145 cm y en varones de 153 cm. Aunque en un principio tienen problemas de
alimentación y dificultad para ganar peso, a partir de la adolescencia tienden a la obesidad.
Los problemas iniciales de alimentación se deben casi siempre a hipotonía y escasa succión.
La hipotonía es generalizada, se acompaña de laxitud articular y está presente en casi la
totalidad de los casos desde el nacimiento; la hipotonía mejora con rapidez en la primera
infancia, pero puede persistir incluso de por vida en cierto grado. Otros datos fenotípicos
constantes son cráneo pequeño con tendencia a la braquicefalia, perfil facial aplanado,
puente nasal deprimido y fisuras palpebrales cortas y oblicuas hacia arriba y con epicanto
(figura 6-2). El aspecto de las fisuras llevó en el pasado a utilizar el término inapropiado de
“mongolismo”. Los pacientes tienden a la protrusión lingual, lo cual se explica sobre todo
por la hipotonía y la macroglosia relativa, y al final produce lengua fisurada. Los pabellones
auriculares son pequeños y displásicos y el cuello es corto y ancho, con redundancia de piel
en la nuca.En el plano abdominal pueden mostrar diastasis de rectos y hernia umbilical; en
las extremidades, además de la laxitud, tienen manos anchas, con braquidactilia,
clinodactilia del quinto dedo y pliegues palmares transversos; en los pies muestran con gran
frecuencia surco plantar y separación entre el primero y segundo ortejos (figura 6-3). La
piel se describe con aspecto “marmóreo”, debido a su patrón vascular reticulado a
temperatura fría; además, es áspera en palmas y plantas. Casi sin excepción, los pacientes
con síndrome de Down tienen discapacidad intelectual entre moderada y grave, aunque
pueden ser autosuficientes en las actividades de la vida diaria e integrarse de manera
adecuada a la sociedad. El retraso del neurodesarrollo es evidente antes del año de vida y se
puede acentuar ante la presencia de malformaciones o enfermedades concomitantes.
 
FIGURA
6-2
Paciente con síndrome de Down (trisomía 21); se observa la típica facies con fisuras oblicuas y tendencia a la
protrusión lingual, además de perfil facial plano y pabellones auriculares pequeños.
 
 
FIGURA
6-3
Otros datos frecuentes en el síndrome de Down son el pliegue transverso palmar, la braquidactilia y el surco
plantar entre el primero y segundo dedos.
La sobrevida puede estar limitada por la presencia de los defectos congénitos como la
cardiopatía o complicaciones infecciosas o neoplásicas; sin embargo, si no hay estos efectos
adversos, se espera que sea cercana a lo normal; un 40% llega a vivir 60 años. En la edad
adulta pueden aparecer complicaciones como la obesidad y el hipotiroidismo, según se ha
mencionado. Además, existe riesgo de disfunción valvular (sobre todo prolapso mitral),
incluso en individuos sin el antecedente de cardiopatía congénita. Por otro lado, es común
que hombres y mujeres desarrollen osteoporosis, favorecida por el hipogonadismo, la
escasa actividad física y el consumo de algunos fármacos. La predisposición para
Entre las malformaciones en órganos internos que pueden acompañar al síndrome destaca
la cardiopatía congénita por su mortalidad potencial, presente en más de 40% de los casos;
los tipos más comunes son el canal auriculoventricular y la comunicación interventricular.
En el contexto gastrointestinal deben descartarse defectos congénitos como el páncreas
anular, la membrana duodenal o el ano imperforado y otros que pueden pasar inadvertidos
al nacimiento, como la enfermedad de Hirschprung o la estenosis anal. También se
describen defectos congénitos genitourinarios, entre los cuales se incluyen criptorquidia o
hipospadias. Otra complicación a descartar en el periodo neonatal es la leucemia aguda
transitoria (o reacción leucemoide) presente hasta en 10% de los casos, de los cuales un
75% experimenta resolución espontánea alrededor de los tres meses. El riesgo en general de
leucemias persiste después de este periodo y es 20 veces mayor que en la población general;
casi la mitad de los casos desarrolla leucemia aguda linfocítica y el resto corresponde sobre
todo a casos de leucemia megacarioblástica aguda o M7, la cual es muy específica del
síndrome de Down y predomina en menores de tres años; en realidad, los casos que no
resuelven la reacción leucemoide desarrollan la leucemia M7. En el plano inmunológico se
espera un timo pequeño y deficiencia de células T, lo que confiere mayor susceptibilidad a
infecciones. Se ha observado que los niños con síndrome de Down tienen unas 12 veces
mayor mortalidad por infecciones, en especial de vías respiratorias bajas. En el contexto
endocrinológico, el hipotiroidismo clínico y subclínico puede estar presente hasta en el 40%
de los casos y puede ser congénito (1%) o desarrollarse a lo largo de la vida. Aunque existe
hipogonadismo en ambos sexos, éste permite un desarrollo puberal cercano a la normalidad,
sobre todo en mujeres, quienes muestran mayor interés en el sexo opuesto y pueden ser
fértiles. Con respecto a la visión, es muy común identificar defectos de refracción, además
de otras alteraciones congénitas y adquiridas, como cataratas, estrabismo o nistagmo. La
audición se puede comprometer en más de la mitad de los pacientes, dado que son muy
susceptibles a desarrollar otitis media crónica; factores que contribuyen a ella son la
disfunción de la trompa de Eustaquio y las alteraciones anatómicas del conducto auditivo.
En cuanto a la ortopedia, la laxitud articular puede ocasionar problemas comunes como pie
plano o genu valgum, o más relevantes como la inestabilidad atlantoaxial. Se ha observado
que 15% de los pacientes tiene datos radiológicos de este problema, pero el riesgo de daño
medular es muy bajo por fortuna y no parece correlacionarse de forma absoluta con este
hallazgo.
La sobrevida puede estar limitada por la presencia de los defectos congénitos como la
cardiopatía o complicaciones infecciosas o neoplásicas; sin embargo, si no hay estos efectos
adversos, se espera que sea cercana a lo normal; un 40% llega a vivir 60 años. En la edad
adulta pueden aparecer complicaciones como la obesidad y el hipotiroidismo, según se ha
mencionado. Además, existe riesgo de disfunción valvular (sobre todo prolapso mitral),
incluso en individuos sin el antecedente de cardiopatía congénita. Por otro lado, es común
que hombres y mujeres desarrollen osteoporosis, favorecida por el hipogonadismo, la
escasa actividad física y el consumo de algunos fármacos. La predisposición para
desarrollar demencia de tipo Alzheimer se ha demostrado en necropsias de individuos
mayores de 35 años ya con cambios neurofibrilares, pero el padecimiento se manifiesta en
clínica sólo después de los 40 años, y en la sexta década de la vida la mitad está afectada.
Una proporción de 15 a 20% de los pacientes con síntomas de Alzheimer desarrolla
epilepsia. En el plano neumológico, los adultos padecen a menudo apnea obstructiva del
sueño e infecciones respiratorias; en esta etapa, la neumonía es la principal causa de
admisión hospitalaria y la segunda de mortalidad, luego de las complicaciones cardiacas
tardías.
 
Diagnóstico
El fenotipo es característico y reconocible por lo que el diagnóstico clínico es relativamente
sencillo, excepto en etapa neonatal, cuando se llegan a utilizar los criterios de Hall como
una guía clínica de hallazgos sugestivos (cuadro 6-3). La confirmación diagnóstica y la
caracterización cromosómica se realizan mediante el estudio de cariotipo en sangre. Es
necesario extender el estudio a los padres únicamente cuando se encuentra que la trisomía
21 es resultado de una translocación u otro reordenamiento estructural.
 
CUADRO 6–3. Criterios de Hall y frecuencia en recién nacidos con trisomía 21
Hallazgo Porcentaje
Hipotonía
Reflejo de Moro escaso
Hiperextensibilidad articular
Pliegue nucal redundante
Perfil facial plano
Fisuras palpebrales oblicuas hacia arriba
Pabellones auriculares anormales
Displasia de pelvis
Clinodactilia de quintos dedos
Pliegue palmar transverso
80
85
80
80
90
80
60
70
60
45
 
 
El diagnóstico prenatal de este síndrome y otras alteraciones cromosómicas se revisa en el
capítulo correspondiente, pero puede realizarse mediante cariotipo en amniocitos fetales o
vellosidades coriónicas. El diagnóstico debe ofrecerse a las mujeres sin antecedentes pero
con riesgo identificado (edad materna, tamizaje de marcadores positivos, etc.), o mujeres
jóvenes que tuvieron un producto previo con síndrome de Down, dado que el riesgo de
recurrencia puede ir desde 1% para la trisomía regular hasta 100% en el caso de la
translocación 21;21, como se explicó ya.
Dentro de las entidades incluidas en el diagnóstico diferencial del síndrome de Down
figuran el hipotiroidismo congénito no tratado, con desarrollo de macroglosia e hipotonía, y
el síndrome de Zellweger, entidad peroxisomal que muestra hipotonía, facies aplanada con
epicanto y fisuras palpebrales hacia arriba, además de pliegue transverso palmar. Algunas
polisomías de cromosomas sexuales como la tetrasomía o la pentasomía del cromosoma X,
además de causar discapacidad intelectual, pueden asemejarsefacialmente al síndrome de
Down, sobre todo por la presencia del perímetro cefálico disminuido con epicanto y puente
nasal deprimido.
 
Tratamiento
De manera inicial se recomienda conocer la información de los padres acerca de la entidad
y corregir conceptos erróneos, además de facilitar la aceptación del paciente tras destacar su
potencial de sobrevida y desarrollo. La valoración cardiológica con ecocardiograma es
prioritaria y es deseable realizarla desde el diagnóstico. Si es el caso, se puede instituir
tratamiento quirúrgico temprano y en los pacientes sin cardiopatía se debe realizar
vigilancia a largo plazo por el riesgo de valvulopatías. El tamiz neonatal es importante para
descartar hipotiroidismo congénito, así como la posterior vigilancia semestral con pruebas
hormonales de funcionamiento tiroideo. En etapa neonatal también es conveniente realizar
una biometría hemática con el fin de detectar datos de reacción leucemoide. La vigilancia
posterior para leucemia debe ser esencialmente clínica. Por otro lado, además de descartar
las malformaciones gastrointestinales evidentes de manera temprana, hay que vigilar los
síntomas digestivos, ya que datos como el estreñimiento crónico pueden indicar desde
hipotiroidismo hasta enfermedad de Hirschprung. Los problemas de alimentación en
lactantes son casi siempre transitorios y no contraindican la lactancia materna; la vigilancia
posterior de peso y talla se debe basar en las curvas específicas y es importante iniciar
restricción calórica y actividad física en cuanto se detecte sobrepeso. La relativa deficiencia
inmunológica no contraindica la vacunación y justifica un tratamiento con apego estricto en
caso de infecciones.
La determinación de posible inestabilidad atlantoaxial se recomienda sólo en los pacientes
que planeen deportes de contacto o actividades que impliquen flexión súbita de cuello
(como clavados) y también en quienes tengan datos de parestesias, hiporreflexia, alteración
de la marcha o control de esfínteres. Debido a la hipotonía y el retraso del neurodesarrollo
se deben ofrecer tratamientos de rehabilitación integral desde el momento del diagnóstico,
tanto ocupacionales como del lenguaje y físicos. El fortalecimiento muscular también ayuda
a atenuar la laxitud. Otras valoraciones periódicas importantes y que pueden tener efecto en
el desarrollo son las oftalmológicas y audiológicas. No debe prescindirse de los cuidados
estomatológicos; en los casos con macroglosia se puede considerar la glosectomía parcial,
que además de mejorar el aspecto y la pronunciación puede disminuir la salivación. En
etapa escolar se debe apoyar su aprendizaje y supervisar problemas de conducta. Los padres
de niñas adolescentes con síndrome de Down deben conocer los posibles riesgos por abuso
sexual. Como se mencionó ya, la mayor parte de los afectados puede conseguir
autosuficiencia en las actividades de la vida diaria, pero siempre es necesario cierto grado
de supervisión. La polisomnografía está indicada cuando se sospeche apnea del sueño y se
ha observado que muchos individuos tienen una franca mejoría con adenoamigdalectomía.
Por último, debe señalarse que el hipotiroidismo o la depresión en adultos se pueden
confundir con los síntomas iniciales de la demencia de Alzheimer, por lo que deben
descartarse estas afecciones cuando haya sospecha de este problema. Aunque se han
probado algunos fármacos con resultado variable, se considera que el Alzheimer no tiene
tratamiento curativo, por lo que su atención es de apoyo, incluido el tratamiento
anticomicial, las medidas para incontinencia y la asistencia por cuidadores.