ADVENIMIENTO DE LA MEDICINA PREDICTIVA

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ADVENIMIENTO DE LA MEDICINA PREDICTIVA
 
Los desarrollos de la biología molecular, y sobre todo de la medicina genómica, permitieron
la aparición de la medicina predictiva, que ha desembocado hoy en día en la denominada
medicina personalizada. Con años de antelación a la aparición de las manifestaciones
clínicas es posible identificar a los individuos en riesgo de desarrollar una enfermedad
hereditaria o bien un componente genético mendeliano simple, como los padecimientos
autosómicos dominantes, autosómicos recesivos, o los ligados al cromosoma X, o que
posean una susceptibilidad de ser objeto de padecimientos poligénicos o multifactoriales,
entre ellos cáncer, diabetes, obesidad, enfermedad cardiovascular o enfermedades mentales.
Estos logros han hecho posible reforzar una de las acciones más trascedentes en el
ejercicio de la genética médica: el asesoramiento genético. La labor del asesoramiento
consiste en proporcionar a la pareja información adecuada acerca del curso, la evolución y
el pronóstico del trastorno, así como establecer en forma clara cuáles son los riesgos o
posibilidades de su aparición o recurrencia. Esta labor no debe realizarse dentro de un
marco frío de la relación médico-paciente. Por el contrario, el asesor debe entender la
dinámica familiar y los problemas psicológicos derivados de la presencia de un nacimiento
con graves malformaciones congénitas o una enfermedad muy limitante. Asimismo, debe
contribuir a sobrellevar la situación familiar con una intervención humana y proporcionar
todo recurso preventivo que la pareja decida libremente para su problema.
La importancia del asesoramiento genético se acrecienta si se toma en cuenta que en los
últimos años el control de las enfermedades infecciosas y la notable mejoría de las
condiciones nutricionales y ambientales, en la mayor parte de las áreas geográficas del
mundo, ha significado la disminución de la mortalidad infantil; no obstante, se ha
presentado de manera simultánea un incremento relativo de la mortalidad de neonatos y
niños por malformaciones congénitas y, de forma paralela al incremento de la edad en las
poblaciones del mundo, el problema de las enfermedades crónicas y degenerativas no
transmisibles se ha constituido en un verdadero problema de salud pública.
Durante el primer año de vida, una de cada cinco muertes se debe a malformaciones
congénitas y la proporción es aún mayor en los casos de óbitos fetales. En promedio, cerca
del 6% de los recién nacidos presenta alguna malformación; las más graves son los defectos
del sistema nervioso central, los del aparato cardiovascular y, en virtud del notable retardo
psicomotor que ocasionan, las secundarias a las aberraciones cromosómicas y los errores
innatos del metabolismo.
Para proporcionar un adecuado asesoramiento genético es necesario, en primer lugar,
establecer un diagnóstico preciso del padecimiento y reconocer con claridad la
trascendencia de una mutación o un polimorfismo genético en cada población. Como ya se
indicó, no todas las mutaciones ni las variaciones polimórficas tienen repercusión fenotípica
y por tanto no implican la presencia de una afección.
En cuanto a las malformaciones congénitas, los factores etiológicos de estos trastornos se
presentan en el cuadro 1-6.
 
CUADRO 1–6. Etiología de las malformaciones congénitas
Factores Frecuencia (%)
Aberraciones cromosómicas
Mutaciones génicas
Poligénicos o multifactoriales
Ambientales (teratógenos):
Radiaciones
Infecciones
Fármacos, agentes químicos y tóxicos
Factores metabólicos y nutricionales maternos
5
20
65
 
1
3
3
3
 
 
En relación con las alteraciones cromosómicas, cabe señalar que las trisomías
autosómicas, síndrome de Down (trisomía 21), trisomía 13 y trisomía 18 se presentan con
mayor frecuencia a medida que aumenta la edad materna, en particular después de los 35
años. En consecuencia, el riesgo de que una mujer después de los 40 años tenga un hijo con
síndrome de Down es de 3 a 5%, lo que significa que tiene un riesgo 60 a 100 veces mayor
que una mujer de 25 años. Por lo tanto, dado que la edad materna se relaciona con la
aparición de alteraciones cromosómicas, la edad paterna avanzada predispone a la aparición
de síndromes malformativos con herencia autosómica dominante por mutaciones frescas o
mutaciones de novo, por ejemplo la neurofibromatosis, la acondroplasia o el síndrome de
Apert. Resulta obvio, en consecuencia, que las parejas deben recibir como parte del
asesoramiento genético información acerca de la edad óptima de reproducción,
comprendida entre los 20 y 30 años, como una manera racional de prevenir la aparición de
afecciones de origen genético.
También es posible diagnosticar de forma prenatal malformaciones congénitas que tienen
en su etiología un componente poligénico o multifactorial, sobre todo los defectos del tubo
neural como la anencefalia, la espina bífida y el mielomeningocele.
Asimismo, en el asesoramiento genético también es preciso tener en consideración la edad
de aparición del padecimiento. En realidad, no todos los trastornos genéticos son
congénitos, es decir, que no se manifiestan todos en el momento del nacimiento; de igual
modo, no todo lo que es congénito es de origen genético, ya que existen numerosos agentes
ambientales que producen malformaciones congénitas y, por otra parte, las enfermedades
genéticas pueden aparecer en distintas edades durante el transcurso de la vida. Por ejemplo,
algunos errores innatos del metabolismo como la fenilcetonuria y la galactosemia se
manifiestan meses después del nacimiento; la enfermedad de Tay-Sachs comienza a
manifestarse en clínica a los seis meses de edad o la distrofia muscular de Duchenne cuando
el niño empieza a caminar; otras afecciones lo hacen en el adulto joven como la porfiria
intermitente aguda y el glaucoma juvenil hereditario, pero incluso otras lo hacen de modo
más tardío, como sucede con la enfermedad poliquística renal del adulto y la enfermedad de
Huntington, que se manifiestan alrededor de la cuarta o quinta décadas de la vida.
En estas últimas entidades, el asesoramiento tradicional enfrentaba una situación muy
particular: cuando se determinaba el diagnóstico, el individuo afectado ya había tenido por
lo general a todos sus hijos. El advenimiento de la medicina predictiva ha cambiado de
modo radical este panorama: muchos años antes de la aparición de las manifestaciones
clínicas se puede identificar a los hijos que recibieron el gen normal o el gen mutado e
incluso es posible establecer el diagnóstico prenatal temprano de estos padecimientos.
En cuanto al diagnóstico prenatal, el hombre ha tenido el deseo de conocer las
características del feto que se gesta en el útero materno y, dentro de estas características, ha
sido preocupación averiguar el sexo del niño antes de su nacimiento. Sin embargo, en las
postrimerías de la década de 1950 se perfiló un campo cada vez más amplio y fecundo para
el diagnóstico: la prevención y el tratamiento de los padecimientos de naturaleza genética.
En la actualidad existen varios procedimientos para determinar el diagnóstico prenatal que
se tratarán con amplitud en el capítulo correspondiente de esta obra.
Tal vez el cambio más notable en las indicaciones del diagnóstico prenatal ha tenido lugar
en relación con los padecimientos recesivos ligados al cromosoma X, como la hemofilia o
la distrofia muscular de Duchenne. Puesto que en estas alteraciones el riesgo de afección
depende de si el feto es masculino o femenino, las más de las veces se determinaba el sexo
del embrión en desarrollo y se eliminaba de forma selectiva a los varones. Es obvio que esto
tiene graves inconvenientes éticos, ya que el feto puede estar sano con una probabilidad del
50% por lo que se abortaban productos no afectados con el padecimiento. Con las técnicas
de biología molecular es posible no sólo determinar si la madres es o no portadora del gen
anormal, sino si el feto masculino en gestación tiene o no la mutación correspondiente.
Por otra parte, es importante señalar queel diagnóstico prenatal permite ofrecer medidas
terapéuticas tempranas, como en el caso de algunos errores innatos del metabolismo en los
que la restricción dietética evita la aparición del retardo mental o bien el tratamiento
quirúrgico permite insertar válvulas en el caso de la hidrocefalia o tratar algunas
malformaciones congénitas como las renales, las cardiovasculares o las digestivas.
Tales desarrollos han posibilitado el advenimiento de la medicina predictiva personalizada
que supone una verdadera revolución en el ejercicio profesional de la medicina. Ya se han
resaltado los logros notables de la farmacogenómica que hacen posible administrar al
paciente el fármaco más adecuado, a la dosis óptima y con los menores efectos secundarios,
con una reducción considerable del tiempo del tratamiento y una disminución de los costos
de la atención médica. Sin embargo, el avance más trascedente se alcanza en los
padecimientos genéticamente determinados, con patrones de transmisión mendeliana, que
aparecen de manera tardía en la edad adulta y para los cuales no existen en la actualidad
tratamientos efectivos. Tal es el caso de los trastornos autosómicos dominantes como la
enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer o algunas neoplasias como el
cáncer de mama y el cáncer de ovario.
En el caso de la herencia autosómica dominante, tal y como ocurre en la enfermedad de
Huntington o la enfermedad de Alzheimer cuando no es esporádica, si un individuo está
afectado tiene un riesgo de transmitirla del 50% para cada embarazo, dado que puede
transmitir el gen normal o el gen afectado. Como el padecimiento se manifiesta en la edad
adulta, el progenitor afectado lo manifiesta en clínica habitualmente cuando ya tiene a toda
su descendencia. Los desarrollos de la medicina genómica permiten precisar cuáles de sus
hijos han recibido el gen normal o el mutado, y por consiguiente con años de antelación al
cuadro clínico florido, quiénes estarán afectados y quiénes, a su vez, transmitirán el
trastorno a su descendencia.
Es obvio que esta posibilidad diagnóstica presintomática tiene notables implicaciones
éticas, legales y sociales. Las primeras preguntas que surgen deben considerar al paciente
que debe ser objeto de diagnóstico presintomático, cuándo llevarlo a cabo, bajo qué
circunstancias y cómo mantener y resguardar la información obtenida.
¿Es éticamente aceptable establecer el diagnóstico presintomático en la edad pediátrica o
juvenil, antes de tener la capacidad reproductiva?, ¿es válido hacerlo sólo para satisfacer la
curiosidad de los progenitores y reconocer cuáles de sus hijos tienen el gen normal o el
mutado?, ¿cómo mantener la relación entre el derecho a saber o no conocer?, ¿cómo
mantener el respeto irrestricto al consentimiento informado? En caso de alcanzar la edad
reproductiva, ¿cómo no informar a la pareja acerca de los riesgos hereditarios y las
posibilidades del diagnóstico presintomático? Y, ¿cómo no prever las implicaciones que la
falta de confidencialidad de la información tendría para obtener, por ejemplo, un cargo,
lograr un ascenso o tener un seguro?
Es importante considerar que hay varios genes reconocidos hoy día que tienen notable
influencia en la aparición de la enfermedad de Alzheimer para cuyo diagnóstico predictivo
hay sobresalientes repercusiones éticas. Estos genes se incluyen en el cuadro 1-7.
 
CUADRO 1–7. Genes relacionados con la enfermedad de Alzheimer
Proteína precursora beta amiloide 21q21.3
Apolipoproteína E 19q13.1
Presenilina 1 14q13.1
Presenilina 2 1q42.1
Enzima degradadora de insulina (IDE) 10q24
MAPT (proteína tau relacionada con microtúbulos) 17q21.31
 
 
En el caso de las neoplasias con transmisión hereditaria se reconocen ciertas mutaciones
que implican un riesgo elevado de desarrollar la afección en una población determinada,
pero no se conocen en grado suficiente las implicaciones de las variantes polimórficas en el
riesgo de la aparición del cáncer, por lo que no en todos los casos se puede predecir con
certeza si se desarrollará o no la neoplasia. Estas consideraciones éticas no se han tenido en
cuenta en muchas de las empresas que ofrecen estos diagnósticos en la actualidad.