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UNIVERSIDAD TÉCNICA PARTICULAR DE LOJA La Universidad Católica de Loja FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD CARRERA DE MEDICINA Alteraciones en el diagnóstico de tuberculosis en pacientes diagnosticados previamente con diabetes mellitus Trabajo de titulación previo a la obtención del título de: MÉDICO Autor: Cisneros Tinoco, Franklin Ramiro Director: Bratta Castro, Diego Nicolas LOJA 2022 Esta versión digital, ha sido acreditada bajo la licencia Creative Commons 4.0, CC BY-NY- SA: Reconocimiento-No comercial-Compartir igual; la cual permite copiar, distribuir y comunicar públicamente la obra, mientras se reconozca la autoría original, no se utilice con fines comerciales y se permiten obras derivadas, siempre que mantenga la misma licencia al ser divulgada. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/deed.es 2022 http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/deed.es II Aprobación del director del Trabajo de Titulación Loja, 14 de septiembre del 2022 Doctor, VICTOR HUGO VACA MERINO. Coordinador(a) de Titulación Ciudad. - De mi consideración: Me permito comunicar que, en calidad de director del presente Trabajo de Titulación denominado: Alteraciones en el diagnóstico de tuberculosis en pacientes diagnosticados previamente con diabetes mellitus realizado por Franklin Ramiro Cisneros Tinoco ha sido orientado y revisado durante su ejecución, así mismo ha sido verificado a través de la herramienta de similitud académica institucional, y cuenta con un porcentaje de coincidencia aceptable. En virtud de ello, y por considerar que el mismo cumple con todos los parámetros establecidos por la Universidad, doy mi aprobación a fin de continuar con el proceso académico correspondiente. Particular que comunico para los fines pertinentes. Atentamente, Director: Dr. Diego Nicolas Bratta Castro C.I.: 1703844256 Correo electrónico: dnbratta@utpl.edu.ec III Declaración de autoría y cesión de derechos “Yo, Franklin Ramiro Cisneros Tinoco, declaro y acepto en forma expresa lo siguiente: Ser autor(a) del Trabajo de Titulación denominado: Alteraciones en el diagnóstico de tuberculosis en pacientes diagnosticados previamente con diabetes mellitus, de la Titulación de medicina, específicamente de los contenidos comprendidos en: Introducción, Capítulo 1. Marco teórico conceptual de alteraciones en el diagnóstico de tuberculosis en pacientes diagnosticados previamente con diabetes mellitus, Capítulo 2. Metodología de la investigación, Capítulo 3. Resultados, Capítulo 4. Discusión, Conclusiones y Recomendaciones, siendo Diego Nicolas Bratta Castro director del presente trabajo; y, en tal virtud, eximo expresamente a la Universidad Técnica Particular de Loja y a sus representantes legales de posibles reclamos o acciones judiciales o administrativas, con relación a la propiedad intelectual. Además, ratifico que las ideas, conceptos, procedimientos y resultados vertidos en el presente trabajo investigativo son de mi exclusiva responsabilidad. Que mi obra, producto de mis actividades académicas y de investigación, forma parte del patrimonio de la Universidad Técnica Particular de Loja, de conformidad con el artículo 20, literal j), de la Ley Orgánica de Educación Superior; y, artículo 91 del Estatuto Orgánico de la UTPL, que establece: “Forman parte del patrimonio de la Universidad la propiedad intelectual de investigaciones, trabajos científicos o técnicos y tesis de grado que se realicen a través, o con el apoyo financiero, académico o institucional (operativo) de la Universidad”. Autorizo a la Universidad Técnica Particular de Loja para que pueda hacer uso de mi obra con fines netamente académicos, ya sea de forma impresa, digital y/o electrónica o por cualquier medio conocido o por conocerse, sirviendo el presente instrumento como la fe de mi completo consentimiento; y, para que sea ingresada al Sistema Nacional de IV Información de la Educación Superior del Ecuador para su difusión pública, en cumplimiento del artículo 144 de la Ley Orgánica de Educación Superior. Autor: Franklin Ramiro Cisneros Tinoco C.I.: 1105071755 Correo electrónico: frcisneros@utpl.edu.ec V Dedicatoria Este trabajo de fin de titulación está dedicado a mi familia. VI Agradecimiento Agradezco a la Universidad Técnica Particular de Loja por brindarme el espacio necesario para cultivar mis conocimientos y formarme como un profesional y a todos los docentes que han formado parte de mi proceso de aprendizaje y formación. VII Índice de contenidos Aprobación del director del Trabajo de Titulación ....................................... II Declaración de autoría y cesión de derechos .............................................. III Dedicatoria ...................................................................................................... V Agradecimiento .............................................................................................. VI Índice de contenidos ..................................................................................... VII Índice de tablas ............................................................................................ VIII Resumen .......................................................................................................... 1 Abstract ........................................................................................................... 2 Introducción .................................................................................................... 3 Marco teórico ................................................................................................... 5 1.1 Diabetes Mellitus ................................................................................ 5 1.1.1 Epidemiología ............................................................................... 5 1.1.2 Diagnostico ................................................................................... 5 1.2 Tuberculosis: ..................................................................................... 7 1.2.1 Agente patógeno y transmisión ................................................... 7 Metodología ................................................................................................... 19 2.1 Estrategia de búsqueda..................................................................... 19 2.2 Criterios de inclusión y exclusión .................................................. 23 2.3 Tablas de ecuaciones de búsqueda empleadas ............................ 24 Resultados ..................................................................................................... 28 3.1 Diagramas de flujo de resultados: .................................................. 28 3.2 Tablas de resultados obtenidos: .................................................... 29 Extrapulmonary tuberculosis: a study comparing diabetic and nondiabetic patients...................................................................................................................... 41 3.3 Descripción de los artículos, evidencia y recomendaciones ....... 45 Discusión ....................................................................................................... 60 Conclusiones ................................................................................................. 63 Bibliografía ........................................................... ¡Error! Marcador no definido. VIII Índice de tablas Tabla 1..............................................................................................................9 Tabla 2.......................................................................................................... 910 Tabla 3.......................................................................................................... 145 Tabla 4........................................................................................................ 1617 Tabla 5.......................................................................................................... 212 Tabla 6.......................................................................................................... 212 Tabla 7.......................................................................................................... 223 Tabla 8.......................................................................................................... 234 Tabla 9.......................................................................................................... 234 Tabla 10 ........................................................................................................ 245 Tabla 11 ........................................................................................................ 290 1 Resumen Introducción: En conjunto la Diabetes mellitus y la tuberculosis se han convertido en una problemática mundial, donde aún existen muchas relaciones que estudiar, con este objetivo esta revisión bibliográfica busca: analizar las variaciones causadas por la diabetes mellitus en la clínica, exámenes y/o pruebas para el diagnóstico de la tuberculosis. Metodología: Una vez formulada la pregunta se realizó una exploración de textos en los motores de búsqueda PubMed, ClinicalKey, Cochrane para extraer datos y conclusiones, además se realizó una descripción de cada tipo de articulo y se presentó sus niveles de evidencia y recomendación según el NICE. Resultados: Se identificaron 31 artículos desarrollados en 28 países del mundo donde se relaciona la diabetes mellitus con la tuberculosis a través de las pruebas diagnósticas de tuberculosis y son mayoritariamente estudios de casos y controles de nivel 3 con evidencia y recomendaciones III-C. Palabras Clave: Diabetes Mellitus, Tuberculosis, Diagnostico. 2 Abstract Introduction: Diabetes mellitus and tuberculosis have become a world problem, with yet many relationships to study. The objetive of this bibliographic review is to: analyze the variations caused by diabetes mellitus in the clinic, on examinations, and/or tests for the diagnosis of tuberculosis. Methodology: Once the question was formulated, a text exploration was carried out in the search engines PubMed, ClinicalKey, and Cochrane to extract data and conclusions, in addition to a description of each type of article and considering its levels of evidence and recommendation according to the NICE. Results: It was possible to identify 31 articles developed in 28 countries where diabetes mellitus is related to tuberculosis through tuberculosis diagnostic tests. They are mostly level 3 case-control studies with evidence and III-C recommendations. Keywords: Diabetes Mellitus, Tuberculosis, Diagnosis. 3 Introducción Justificación La tuberculosis (TB) es una enfermedad infecciosa vinculada con la especie humana desde su aparición en el planeta (Garza et al., 2017). La Organización Mundial de la Salud (OMS) (2019) estima que la TB en el 2018 ha generado más de 10 millones de nuevos casos y ha cobrado la vida de aproximadamente 1,4 millones de personas. Además, el bacilo de la TB está presente en su forma asintomática en alrededor de 2,000 millones de personas en el mundo (Garza et al., 2017). En el continente americano la Organización Panamericana de la Salud (OPS) en conjunto con la Oficina Regional para las Américas de la OMS estima que existen más de 273.000 casos de TB; Ecuador se posiciona como el décimo país en la región con mayor número casos con estimaciones superiores a 8000 personas (OPS & OMS, 2018). En el año 2014, la OMS calculó la existencia de 422 millones de adultos con diabetes mellitus (DM) en el mundo, de los que 2.2 millones murieron por patologías de las cuales esta enfermedad es considerada un factor de riesgo (OMS, 2016). En Ecuador la prevalencia de DM en población de 10 a 59 años es del 1.7% (OPS & OMS, n.d.-a); y es la segunda causa de muerte en el año 2016 (Instituto Nacional de Estadisticas y Censos ([INEC], 2017). Se considera que un hasta un 40% de los casos de TB tienen una relación directa con la DM (Zheng et al., 2017). Siendo pacientes que tienen una probabilidad superior de contagio de la infección (Jeon & Murray, 2008), además de poseer mayor predisposición a la reactivación de la infección latente y a evolucionar en portadores de cepas drogo-resistentes (Yuri et al., 2012). En América la OPS 4 estima que existen 30.000 enfermos de TB con DM; en India se calcula que hasta un 15% de los casos de infección activa están directamente relacionados con la DM; En la frontera entre Estados Unidos y México se estima que el 16% de los casos de TB existentes tiene relación con DM, en Brasil la coexistencia de estas dos enfermedades se encuentra en el 16% (OPS & OMS, n.d.-b). Esta relación entre enfermedades ha provocado cambios en el perfil del paciente con TB y por esto surge a necesidad de establecer diagnóstico oportuno de la infección y la necesidad de nuevos conocimientos por parte de los profesionales de la salud (Restrepo, 2018). Existe escasa evidencia científica del efecto de las pruebas diagnósticas TB en personas con DM (Riza et al., 2014) por lo que este trabajo busca identificar los artículos que relacionen la presencia de DM con alteraciones en los criterios diagnósticos de TB propuestos por el MSP en su “Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Control de la Tuberculosis”. Pregunta ¿Cuál es la evidencia existente en la bibliografía científica de resultados atípicos en las diferentes pruebas que se realizan para el diagnóstico de infección por tuberculosis no resistente a medicamentos en pacientes que posean diagnóstico de diabetes mellitus como único factor inmunosupresor? Objetivo Analizar las variaciones causadas por la diabetes mellitus, que surgen en la presentación clínica, exámenes y/o pruebas utilizadas por el sistema Stegen, Kaplan y Toledo para el diagnóstico de la tuberculosis. 5 Marco teórico 1.1 Diabetes Mellitus La DM es un grupo de trastornos que derivan de alteraciones genéticas y ambientales o la coexistencia de ambas, poseyendo como denominador común la hiperglicemia; se clasifican de acuerdo con la causa de la hiperglicemia: la diabetes de tipo 1 se desarrolla como resultado de una respuesta autoinmune que ataca las células beta del páncreas limitando parcial o completamente la producción de insulina mientras que la diabetes de tipo 2 se caracteriza por poseer diferentes grados de resistencia a la insulina a causa de alteraciones genéticas y metabólicas multiorgánicas, la diabetes gestacional es un tipo de hiperglicemia que ocurre en las mujeres embarazadas (Longo et al., 2012). Además, existen tipos específicos de diabetes debido a otras causas, como: el síndrome de diabetes monogénica, patologías de páncreas exocrino causantes de diabetes como fibrosis quística y diabetes inducida por fármacos (American Diabetes Association [ADA], 2020). 1.1.1 Epidemiología La OMS en el año 2016 estimó que más de 422 millones de adultos en todo el mundo tienen DM y mueren cerca de 4 millones (OMS, 2016). En el Ecuador la prevalencia de esta enfermedad es de 2.7% en la población de 10 a 59 años de edad y aumenta hasta un 15.2 % de la población mayor a 64 años (MSP,2017), generando un total de 69.303 atenciones en el sistema de salud (MSP, 2016); además, de ser la segunda mayor causa de mortalidad en el país (Zavala & Fernández, 2018). 1.1.2 Diagnostico Tanto en la DM tipo 1 como en el tipo 2 las manifestaciones clínicas son el resultado del deterioro progresivo de las funciones que regulan la glicemia, estas se pueden presentar en diferentes momentos en cada paciente y tipo de diabetes, pero 6 siempre se encontrara hiperglicemia y un indistinto riesgo de desarrollar un grupo determinado de complicaciones (ADA, 2020). Típicamente la DM tipo 2 se identifica gracias a características epidemiológicas, signos y síntomas como: >45 años, historial de sobre peso, historia familiar de DM, antecedentes de DM en su gestación, etnia latina, afro-americana, nativo-americano asiático-americana o islas del pacifico, acantosis nigricans, hipertensión, dislipidemia, síndrome de ovario poliquístico (ADA, 2020), aumento del apetito, poliuria, polidipsia y pérdida inexplicable de peso (MSP, 2017). La diabetes de tipo 1 se es más común de diagnosticarla en niños generalmente a causa de su presentación clínica característica de poliuria, polidipsia y cetoacidosis diabética. En adultos este tipo de presentación puede subdiagnosticada ya que se puede presentar de forma variable (ADA, 2020). La Guía de Práctica Clínica para Diabetes mellitus tipo 2 del MSP (2017) determina el diagnóstico de DM a través de: - “Glucemia de ayuno (ninguna ingesta calórica por 8 horas antes de la prueba) medida en plasma venoso ≥ 126mg/dL en dos pruebas en diferentes días. - Glucemia medida en plasma venoso ≥ 200 mg/dL dos horas después de una carga de 75g de glucosa anhidra durante prueba de tolerancia oral a la glucosa. - Pacientes con polifagia, poliuria, polidipsia y pérdida inexplicable de peso, más una glucemia al azar medida en plasma venoso que sea igual o mayor a 200 mg/dL. - Hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥ 6.5%”. (p. 22-23) 7 1.2 Tuberculosis: 1.2.1 Agente patógeno y transmisión El género de las Mycobacterium existe en el planeta desde hace 150 millones de años siendo el bacilo Mycobacterium prototuberculosis el ancestro del actual “Complejo Mycobacterium Tuberculosis”, un subgrupo de micobacterias capaces de generar patología tanto en humanos como en animales (Arango, 2015). De este grupo la bacteria de mayor distribución y virulencia es el Mycobacterium tuberculosis y sus principales cepas son: Haarlem, Latin América-Mediterráneo, Este de África-India, Central-Asia, T, X y Beijing (Tarazona et al., 2016); las distintas cepas de la bacteria son similares en un 99% en su secuencia de nucleótidos, pero se diferencian en sus tropismos, fenotipos y patogenicidad (Brosch et al., 2002). La M. tuberculosis se identifica por ser un bacilo delgado y alargado que mide de 1-4 micras de largo y 0.3-0.6 micras de diámetro, es aerobio estricto, de crecimiento lento en los cultivos, posee una alta cantidad de lípidos de cadena larga, ácidos micólicos y enlaces cruzados en su pared celular que impide que sea decolorada con mezclas ácido-alcohol una vez ya ha sido teñida con carbolfucsina (Tortora et al., 2007). 1.2.2 Alteraciones inmunes provocadas por la DM frente a la infección por M. tuberculosis: El impacto de la tuberculosis está relacionado con la virulencia de la cepa bacteriana y la capacidad de respuesta inmune del huésped (Cooper, 2009) La DM afecta la inmunidad, generando defectos en el reconocimiento bacteriano, fagocitosis, activación celular y limitado presencia de quimiocinas y citocinas. (Ayelign et al., 2019) La hiperglucemia crea un clico que retroalimenta la hiperglucemia y afecta las vías de señalización proinflamatoria, alterando la secreción de sustancias y deteriorando su acción (Hernández et al., 2017). En el estudio invivo en ratones diabéticos realizado 8 por (Martinez et al., 2016) se notó que existe una disminución en la fagocitosis por parte de los macrófagos alveolares además de un menor reclutamiento de los mismos y de otras células. Además, la DM disminuye la destrucción del M. tuberculosis y aumenta su supervivencia intracelular, a causa de la reducción en la expresión de genes que acidifican los fagosomas como el ATP6V1H, se ha observado la disminución en la producción de peróxido de hidrógeno y óxido nítrico (Restrepo & Schlesinger, 2013). En el estudio realizado por Kumar y Babu (2017) se informa que las células dendríticas se ven reducidas en número al compararlas entre pacientes con TB-DM y TB sin DM; mientras que Restrepo et al., (2008) encontro que las citocinas de tipo 1 son más altas en pacientes diabéticos frente a no diabéticos. También en pacientes diabéticos se encuentra una reducción en los niveles de IFNγ molécula indispensable para limitar el daño creado por la TB (Stalenhoef et al., 2008). En los linfocitos de personas con TB la DM podrían alterar la secreción de interferón gamma, y disminuir la actividad y cantidad de estas células mediante la alteración en la secreción de factores estimulantes de las células T y de la respuesta a la fitohemaglutinina (Dooley & Chaisson, 2009). En estudios ex-vitro de linfocitos T CD4 en pacientes diabéticos mal controlados con TB se caracterizan por una menor producción de interferón gamma (Tsukaguchi et al., 2002). Los tratamientos utilizados para regular la glucosa plasmática también pueden producir alteración en la respuesta inmune de las células fagocíticas, los anticuerpos y el sistema de complemento frente a los bacilos de la tuberculosis, esto a causa de que conducen a la acumulación de productos finales de glicación avanzada. (Restrepo & Schlesinger, 2013). 1.2.3 Pruebas diagnosticas El diagnóstico correcto y oportuno de tuberculosis abre la posibilidad a que la persona afectada pueda acceder lo más pronto posible a un régimen adecuado de tratamiento (OMS, 2019). 9 El sistema de puntaje de Stegen, Kaplan y Toledo; fue publicado por Toledo en el año de 1979, consta de una cartilla con 6 criterios: clínico, radiológico, epidemiológico, inmunológico, bacteriológico e histológico; que asignan puntos dependiendo de la presencia o no de un criterio, estos puntos se interpretan sumándose y asignando a los pacientes en 1 de 4 grupos: (Romero et al., 2012). Tabla 1 Criterios del sistema de puntaje Stegen, Kaplan y Toledo Parámetros Criterios Puntos Bacteriológico Aislamiento de myconbacterium tuberculosis 7 Anatomo-patológico Granuloma específico 4 Inmunológico Reacción PPD = o > a 5 3 Radiológico Patrón sugestivo de TB 3 Clínico Sintomatología sugestiva de tuberculosis 2 Epidemiológico Antecedente de contactos con tuberculosis 2 Nota: PPD= derivado proteico purificado. TB=tuberculosis. Fuente: (MSP., 2018) Prevención, diagnóstico, tratamiento y control de la tuberculosis; Guía de Práctica Clínica. Tabla 2 Interpretación del del sistema de puntaje Stegen, Kaplan y Toledo Puntaje Criterio 0 a 2 No es TB 3 a 4 Sospechoso de TB debe efectuarse más investigación 5 a 6 Sugestivo de TB se puede realizar terapia 7 o más Certeza de TB Nota:TB=tuberculosis. Fuente: (MSP., 2018) Prevención, diagnóstico, tratamiento y control de la tuberculosis; Guía de Práctica Clínica 1.2.4.1 Criterios epidemiológicos. La TB es prevalente en países subdesarrollados, en los que viven grupos poblacionales subsistiendo en condiciones socioeconómicas bajas, con precarización de la vivienda, hacinamiento familiar, limitado acceso a servicios básicos o al sistema 10 de salud y privación de la libertad, déficits nutricionales, escaso conocimiento en prevención de enfermedades; hábitos tóxicos como alcoholismo o drogadicción (Alcívar et al., 2018). El MSP (2018) encuentran la diabetes mellituscomo un criterio a tomar en cuenta para el diagnóstico de la enfermedad tuberculosa: “Casos diagnosticados de TB con comorbilidades: TB/VIH, diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, tratamiento inmunosupresor, afecciones intestinales (trastornos de la absorción).” (p. 39-40) 1.2.4.2 Criterios clínicos. Los signos y síntomas que se exploran en una persona con TB dependen del estado inmunitario de esta, los órganos afectados y el progreso de la enfermedad; comúnmente existen: tos que dura más de 15 días, síntomas gripales sin infección viral, expectoración con o sin sangre, dolor de pecho, fiebre, taquicardia o palpitaciones, disnea, anorexia, pérdida de peso, sudoración nocturna, pleuresía, decaimiento, irritabilidad, vómitos, dispepsia, afonía, alteraciones en el estado de conciencia, lesiones en la piel o mucosas, alteraciones osteoarticulares (Facet, 1930), a estos se le añade alteración en el estado genera y leves crepitantes a la auscultación en ápices pulmonares (OPS et al., 2013). El MSP (2018) otorga puntuación positiva para tuberculosis cuando existe: “Tos con expectoración por más de 15 días… con o sin hemoptisis. Síntomas generales: fiebre, sudoración nocturna, pérdida de apetito, pérdida de peso, dolor torácico y astenia. En TB extrapulmonar síntomas y signos específicos por daño en órganos diana” (p.37). 1.2.4.2.1 Criterios clínicos en pacientes con TB y DM. La DM aumentan la gravedad en las lesiones provocadas por cuadro infeccioso, las complicaciones y la mortalidad de los pacientes con TB (Segura et al., 2019) La búsqueda de TB a través de cualquier síntoma en pacientes con DM posee una 11 sensibilidad del 77% y una especificidad del 67% siendo consideradas bajas, además existe poca evidencia científica de que la clínica de TB pueda verse afectada por la DM por lo que se recomienda más estudios específicos del cribado clínico en pacientes con DM (Riza et al., 2014). . En el estudio realizado por Leung et al. (2017) se relaciona la presencia de DM con una mayor frecuencia en síntomas sistémicos y menor frecuencia en síntomas específicos, esta relación puede deberse a la existencia del deterioro multisistémico que causa la diabetes. Mientras que en el estudio realizado por Syed et al. (2012) se establece que las personas con DM y TB son de mayor edad y de peso superior en comparación con personas sin DM con TB, estas variantes podrían estar relacionadas a las diferencias epidemiológicas que afectan a las dos enfermedades por separado, ya que la diabetes afecta a una población de mayor edad y la TB afecta en su mayoría a hombres jóvenes y por lo tanto la presentación de los síntomas de la TB en cada una de las poblaciones puede ser diferente; al igual puede existir un mayor número de síntomas relacionados a la TB pulmonar ya que esta es más común en pacientes diabéticos. 1.2.4.3 Criterios histopatológicos El granuloma tuberculoso se encuentra conformado por una cubierta de linfocitos, neutrófilos, eosinófilos, fibroblastos, una matriz de colágeno y principalmente macrófagos organizados, generalmente activados (células epitelioidies) algunas de las cuales se fusionan dando lugar a células gigantes multinucleadas como las células de Langhans; rodeando un foco necrótico formado a partir del tejido del órgano comprometido y células inmunitarias, este foco necrótico es una masa amorfa con apariencia de queso blando (necrosis caseosa), friable, rico en grasas y proteínas (Ferrufino, 2013). 12 El MSP (2018) recomienda el uso de criterios histopatológicos cuando: “…como apoyo al diagnóstico de TB extrapulmonar; la presencia de granuloma de tipo “específico” (caseoso) en tejidos observados con microscopía óptica sugiere diagnóstico presuntivo de TB… Y para el estudio: …anatomopatológico de la placenta y líquido amniótico como prueba diagnóstica de infección congénita, siempre que exista el antecedente de TB materna durante el embarazo.” (p.40) 1.2.4.3.1 Criterios histopatológicos en pacientes con TB y DM En el estudio invivo realizado por Podell et al. (2014) se observa que los granulomas intrapulmonares en animales no diabeticos son de estructura y forma típica, mientras que los granulomas del grupo de animales con inducción a diabetes tenían una inflamación granulocítica marcada, que alteraba la arquitectura del granuloma y macroscopicamente se identifican lesiones tipo erosion. En las lesiones extrapulmonares en animales diabeticos tambien se observo un predominio de lesiones atipicas, caracterisadas como pequeños agregados de macrófagos coalesentes entre si y muy diseminados. 1.2.4.4 Criterios inmunológicos El MSP (2018) recomienda el uso de pruebas inmunes como la “…reacción al derivado proteico purificado (PPD)...” y se considera positiva cuando es ≥ …en su diámetro a 5mm” (p.41). También se considera positiva con diámetro < 5mm en personas con HIV y cuando existan vesículas o alteraciones necróticas en la zona de inoculación (Cascante et al., 2007). La prueba de tuberculina consiste en provocar e identificar mediante la inyección de PDD una respuesta de hipersensibilidad retardada mediada por células. Existen dos métodos, el Mantoux: que consiste en la aplicación intradérmica de 2 unidades de PPD en el antebrazo; y la prueba de pinchazos múltiples en el que se aplican púas impregnadas de PDD; los resultados de estas pruebas se interpretan a las 72 horas 13 posteriores a la aplicación se realiza midiendo en milímetros el diámetro transversal de la induración (Cascante et al., 2007) 1.2.4.4.1 Criterios inmunológicos en pacientes con TB y DM Existen pocos estudios que comparen los resultados de la prueba cutánea de tuberculina entre personas diabéticas y no diabéticas, esto puede ser debido a que estas pruebas tienen como limitantes: su costo, su aplicación por personal capacitado y la interpretación se realiza bajo seguimiento de hasta 3 días (Riza et al., 2014). Desde el punto de vista del diagnóstico inmunológicos existen otras pruebas que como la TB Gold In-Tube test que no muestran diferencias en sus resultados al comparar personas diabéticas y no diabéticas (Shin et al., 2017), sin embargo estas pruebas no están contempladas en la guía para el diagnóstico de TB del MSP. 1.2.4.5 Criterios bacteriológicos Para el diagnóstico de TB pulmonar el estudio del esputo es el más común gracias a la facilidad que existe para obtenerlo (Gli, 2016); Otras muestras empleadas para la identificación del bacilo son las obtenidas con lavado bronco-alveolar, aspirado gastico, aspirado traqueal (Morínigo et al., 2018). Para el diagnóstico de TB extrapulmonar las muestras usadas típicamente son: líquido pleural, líquido peritoneal, líquido sinovial, aspirado proveniente de ascitis, líquido pericárdico, líquido cefalorraquídeo, orina y biopsias a tejido infectado (Morínigo et al., 2018). El MSP (2018) indica el uso de baciloscopia, cultivo y PCR para la identificación del bacilo de la TB. La recolección de esputo, se puede dar con muestras en días diferentes donde el paciente durante 2 o 3 días va al centro de salud para la toma de las muestras; o muestras consecutivas, donde se recoge 2 muestras el mismo día con una diferencia de 30 minutos entre muestra y muestra (Ryu, 2015). La PCR en tiempo real es una prueba que se basa en amplifica y cuantificar el ácido desoxirribonucleico (ADN) 14 del bacilo de la tuberculosis en muestras multibacilares y paucibacilares de origen pulmonar y extrapulmonar; esta prueba posee una sensibilidad general variable de entre el 2 al 100% y una especificidad de entre el 75 a 100% (Haldar et al., 2009). El cultivo de la bacteria es considerado el “gold estándar” para el diagnóstico y seguimiento de la tuberculosis ya que incrementa en un 15-20% la sensibilidad del diagnósticocon microscopia, además es de suma utilidad para casos de tuberculosis extrapulmonar, falsos negativos en baciloscopía y cepas resistentes a antibióticos (Morínigo et al., 2018). Otros estudios sugieren que el cultivo aumenta la sensibilidad del diagnóstico entre un 30 a un 60%. Tabla 3 Interpretación de hallazgos en frotis teñido con Ziehl-Neelsen y procesado bajo microscopia óptica Bacilos por campo Concusión No se encuentran bacilos en 100 campos observados Negativo Observación de 1 a 9 bacilos en 100 campos observados Se informa el número exacto de bacilos Observación de entre 10 y 99 bacilos en 100 campos observados Positivo (+). Observación de 1 a 10 bacilos por campo en 50 campos observados Positivo (++)., Observación de más de 10 bacilos por campo en 20 campos observados Positivo (+++) Fuente: Recuperado y modificado de (Morínigo et al., 2018) Guía Nacional para el manejo de la Tuberculosis 1.2.4.5.1 Criterios bacteriológicos en pacientes con TB y DM Existen varias limitantes para realizar pruebas de microscopia y cultivo de M. tuberculosis en pacientes diabéticos y compararlas con pacientes no diabéticos entre estas se destacan el costo económico y el tiempo que puede promediar los 8 días para la obtención de un resultado, además la sensibilidad y especificidad de las pruebas puede variar hasta un 20% y es necesario personal capacitado para la correcta realización del estudio, a esto se suma la negativa de pacientes diabéticos a colaborar con muestras de esputo para su análisis (Riza et al., 2014). 15 En el estudio invivo realizado por Podell et al. (2014) parece existir una relación entre la DM y una mayor carga de bacilos de la M. tuberculosis en el tejido pulmonar, esplénico y hepático además de una mayor eliminación de estas bacterias a las vías aéreas superiores, además, en el cultivo de estos bacilos existió una mayor frecuencia de crecimiento en las muestras obtenidas de individuos con DM en comparación con los no diabéticos. 1.2.4.6 Criterios imagenológicos En TB primaria se muestran generalmente linfadenopatías hiliares o mediastínicas (Miranda et al., 2004) siendo más frecuentes en lactantes o niños. Es común evidenciar opacidades en el intersticio y/o el espacio aéreo con distribución segmentaria, lobular o millar, estas alteraciones suelen ser homogéneas ya que rara vez se acompañan de cavitaciones. La estenosis bronquial se presenta en el 10 al 40% de casos y el edema pleural en el 25%, siendo típicamente unilateral (Nachiappan et al., 2017), además se pueden encontrar atelectasias, impactación mucoide, engrosamiento de la pared bronquial, e hiperinsuflación secundaria (Miranda et al., 2004). En la TB postprimaria predomina la afectación de lóbulos superiores y segmentos superiores de lóbulos inferiores, mientras que la afectación de lóbulos inferiores es rara, las consolidaciones del espacio aéreo son irregulares y marginales, se suele observar opacidades lineales, reticulares y nodulares, las lesiones tipo cavitaciones se ven en un 20 a 45% de los casos, entre el 3 y el 6% de los casos se puede observar un tuberculoma grande y solitario de 0,5cm a 4cm acompañado de pequeños nódulos satélite, los nódulos centrolobulillares se encuentran en un 95% de los casos (Nachiappan et al., 2017). 16 En la TB millar lo más común es visualizar nódulos de 1 a 3mm, uniformes, redondeados y diseminados aleatoriamente tanto en el pulmón derecho como el izquierdo esta presentación se da en el 90% de los casos (Hansell et al., 2008), además se puede ver acompañado de engrosamiento septal intra e interlobular (Skoura et al., 2015); la presencia de adenopatías puede encontrarse entre 12% de los casos en adultos y en el 95% en niños, además se puede identificar una consolidación en el sitio de diseminación hematógena primario de la enfermedad en el 12% de los casos (Castiñeira et al., 2002). Tabla 4 Clasificación de la tuberculosis en base a hallazgos clínicos y radiológicos Clase Definición: Historia clínica: Resultado de pruebas de laboratorio: Radiografía de tórax: 0 Sin exposición a tuberculosis; sin infección. Sin antecedentes de exposición. Negatividad para prueba de tuberculina o ensayo de liberación de interferón-γ. Sin evidencia radiográfica de enfermedad. 1 Exposición a tuberculosis; sin infección. Antecedentes de exposición. Negatividad para prueba de tuberculina o ensayo de liberación de interferón-γ posterior a 10 semanas de la exposición. Sin evidencia radiográfica de enfermedad. 2 Tuberculosis latente; sin enfermedad tuberculosa. No hay evidencia clínica de enfermedad. Positividad para prueba de tuberculina o ensayo de liberación de interferón-γ, pruebas bacteriológicas negativas. Sin evidencia radiográfica de enfermedad activa. 3 Enfermedad tuberculosa actual activa. Cumple criterios clínicos para enfermedad activa. Cumple criterios de laboratorio y bacteriológicos para enfermedad activa Evidencia radiográfica de enfermedad activa. 17 4 Enfermedad tuberculosa previa inactiva. Registro medico de enfermedad tuberculosa, sin evidencia actual de enfermedad. Positividad para prueba de tuberculina o ensayo de liberación de interferón-γ, pruebas bacteriológicas negativas. Evidencia radiológica de enfermedad tuberculosa previa, sin criterios de actividad actual. 5 Sospechoso de enfermedad tuberculosa en estudio. En estudio. … … Fuente: Recuperado de (Nachiappan et al., 2017) Pulmonary Tuberculosis: Role of Radiology in Diagnosis and Management. 1.2.4.6.1 Criterios imagenológicos en pacientes con TB y DM La radiografía posee una sensibilidad y una especificidad de 98% y el 75% respectivamente para TB, en estos exámenes se encuentran altas tasas de anomalías que no se pueden relacionar directamente con la presencia de DM por lo que existe débil evidencia, además, no existen estudios que relacionen las dos patologías a través de imágenes analizadas con inteligencias artificiales o bajo lectura de computadora. Puede existir una relación entre la sospecha de TB por criterios clínicos e imagenológicos en pacientes diabéticos que podrían indicar la utilidad de un cribado en este grupo de pacientes, por lo que la obtención de un mayor número de datos para establecer patrones imagenológicos certeros se considera de utilidad (Riza et al., 2014). Parece existir una relación entre una mayor extensión de las lesiones pulmonares observadas en exámenes de imagen de tórax de pacientes con TB y DM (Segura et al., 2019). Las cavidades parecen estar presentes con mayor frecuencia en pacientes con TB y diagnostico subyacente de DM, además aumentan pueden aumentar la el tiempo de conversión del esputo (Nakamura et al., 2014). En pacientes diabéticos las lesiones cavitarias podrían estar con mayor frecuencia ubicadas en los lóbulos inferiores, también se pueden observar una mayor 18 cantidad de linfadenopatías y una mayor gravedad en la presentación radiológica (Zafar et al., 2018). En el estudio realizado por Leung et al. (2017) se relaciona el diagnostico de diabetes con la mayor presencia de cavitaciones pulmonares y estas pueden contribuir en la presentación con mayor frecuencia en esputo y cultivo positivo. La DM como una enfermedad mal controlada se muestra con hiperglicemia y se evalúa a través de la HbA1c, en el estudio realizado por Huang et al. (2019) se relaciona una mayor presencia de cavidades pulmonares en radiografía y tomografía computada con valores más elevados de HbA1c. 19 Metodología 2.1 Estrategia de búsqueda Para el desarrollo de esta revisión se formulóla pregunta de investigación mediante la estrategia PICO (Paciente, Intervención, Comparación y Outcomes). Ø Pacientes: Personas previamente diagnosticas con Diabetes Mellitus. Ø Intervención: Diagnostico de tuberculosis a través de los criterios clínicos, bacteriológicos, histopatológicos, inmunológicos e imagenológicos del sistema de puntaje Stegen, Kaplan y Toledo descrito en la Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis publicada en el año 2018 por el Ministerio de Salud Pública. Ø Comparación: Se busca comparar entre los resultados de las pruebas positivas para tuberculosis en pacientes no diabéticos y pruebas de tuberculosis aplicadas en pacientes con diagnóstico previo de diabetes mellitus. Ø Resultados: Las diferentes pruebas usadas para el diagnóstico de tuberculosis que otorgan la presencia o negatividad para los criterios de Stegen, Kaplan y Toledo Se descartó el criterio epidemiológico ya que en este la presencia de diabetes consta como uno de sus puntos para la sospecha diagnostica de tuberculosis dentro de las guías de manejo de TB publicadas por el MSP. Para esta investigación los criterios diagnósticos se investigaron en conjunto y por separado. Para la investigación en conjunto se generaron las ecuaciones de búsqueda a través de términos “MESH” que se amoldan al objetivo de este trabajo y operadores 20 booleanos. Para la investigación con separación de criterios se generaron las ecuaciones de búsqueda a través de términos “MESH” que se amoldan con los exámenes recomendados en la “Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y tratamiento de la Tuberculosis” del MSP. Cada criterio será emparejado con operadores booleanos. Los motores de búsqueda en los que se realizó esta investigación son PubMed, Clinicalkey y Cochrane, a los cuales se accedió mediante el programa Google Chrome Versión 87.0.4280.141. En estas bases de datos se buscó recuperar artículos originales y ensayos clínicos de salud humana, en idioma inglés; que aborden temas relevantes a la temática que se investiga, cumplan con los criterios de inclusión y exclusión, sin importar la región o país del mundo donde fueran redactados o publicados. No se excluirá artículos por características de la muestra relacionadas con edad, sexo, religión, etnia, o estrato económico. El análisis de datos se realizó utilizando estadística descriptiva utilizando como herramienta la aplicación Exel del paquete de aplicaciones de Microsoft 365 para empresas. Los artículos recuperados en esta investigación se clasificaron de acuerdo con niveles de evidencia y grados de recomendación de SING (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) y sus recomendaciones y conclusiones se clasificaron de acuerdo con los niveles de evidencia y grados de recomendación para preguntas de diagnóstico adaptados NICE (National Institute for Health and Care Excellence) 21 Tabla 5 Niveles de evidencia científica 1++ Meta-análisis (MA), de alta calidad, revisiones sistemáticas (RS) de ensayos clínicos o ensayos clínicos de alta calidad con muy poco riesgo de sesgo. 1+ MA bien realizados, RS de ensayos clínicos o ensayos clínicos bien realizados con poco riesgo de sesgos. 1- MA, RS de ensayos clínicos o ensayos clínicos con alto riesgo de sesgos. 2++ RS de alta calidad de estudios de cohortes o de casos y controles. Estudios de cohortes o de casos y controles con riesgo muy bajo de sesgo y con alta probabilidad de establecer una relación causal. 2+ Estudios de cohortes o de casos y controles bien realizados con bajo riesgo de sesgo y con una moderada probabilidad de establecer una relación causal. 2- Estudios de cohortes o de casos y controles con alto riesgo de sesgo y riesgo significativo de que la relación no sea causal. 3 Estudios no analíticos, como informes de casos y series de casos. 4 Opinión de expertos. Fuente: Guias de Salud, (n.d.) Tabla 6 Grados de recomendación A Al menos un MA, RS o ensayo clínico clasificado como 1++ y directamente aplicable a la población diana de la guía; o un volumen de evidencia científica compuesto por estudios clasificados como 1+ y con gran consistencia entre ellos. B Un volumen de evidencia científica compuesta por estudios clasificados como 2++, directamente aplicable a la población diana de la guía y que demuestren gran consistencia entre ellos; o evidencia científica extrapolada desde estudios clasificados como 1++ o 1+. C Un volumen de evidencia científica compuesta por estudios clasificados como 2+ directamente aplicables a la población diana de la guía y que demuestren gran consistencia entre ellos; o evidencia científica extrapolada desde estudios clasificados como 2++ 22 D Evidencia científica de nivel 3 o 4; o evidencia científica extrapolada desde estudios clasificados como 2+. Fuente: Guias de Salud, (n.d.) Tabla 7 Clasificación de tipo de evidencia NICE Nivel Criterios Estudios nivel 1 ü Comparación enmascarada con una prueba de referencia (gold standard) válida. ü Espectro adecuado de pacientes. Estudios nivel 2 Presentan solo uno de estos sesgos: ü Población no representativa (la muestra no refleja la población donde se aplicará la prueba). ü Comparación con el patrón de referencia («patrón oro») inadecuado (la prueba que se evaluará forma parte del patrón oro o el resultado de la prueba influye en la realización del patrón oro). ü Comparación no enmascarada. ü Estudios casos-control. Estudios nivel 3 Presentan dos o más de los sesgos: ü Población no representativa (la muestra no refleja la población donde se aplicará la prueba). ü Comparación con el patrón de referencia («patrón oro») inadecuado (la prueba que se evaluará forma parte del patrón oro o el resultado de la prueba influye en la realización del patrón oro). ü Comparación no enmascarada. Estudios casos-control Fuente: Guias de Salud, (n.d.) 23 Tabla 8 Niveles de evidencia científica Niveles de evidencia científica Tipo de evidencia científica Ia RS con homogeneidad de estudios nivel 1. Ib Estudios de nivel 1 II Estudios de nivel 2. RS de estudios de nivel 2 III Estudios de nivel 3. RS de estudios nivel 3 IV Consenso, opiniones de expertos sin valoración crítica explícita. Fuente: Guias de Salud, (n.d.) Tabla 9 Recomendaciones de acuerdo con la evidencia según el NICE Recomendación Evidencia A Ia-Ib B II C III D IV Fuente: Guias de Salud, (n.d.) 2.2 Criterios de inclusión y exclusión Criterios de inclusión - Esta investigación busca encontrar: ensayos clínicos, estudios de cohorte y estudios de casos y controles relacionados con los objetivos. 24 - Artículos redactados en inglés. Criterios de exclusión - Artículos incompletos. - Reportes de caso. - Artículos enfocados al análisis de sepas drogo-resistentes de M. tuberculosis. - Artículos que evalúen el apoyo de inteligencias artificiales para el diagnóstico. - Artículos que investiguen y/o comparen métodos de diagnóstico no incluidos en la “Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Tratamiento de la tuberculosis del Ministerio de Salud del Ecuador. - Artículos anteriores al año 2000. - Artículos no relacionados con salud humana. - Artículos que no se relacionen con los objetivos de la investigación. 2.3 Tablas de ecuaciones de búsqueda empleadas Tabla 10 Bases de datos Descriptores y operadores booleanos Formula de búsqueda Filtros aplicados PUBMED OR AND “Diagnosis” “presentation” “diagnosed” “tuberculosis” “Mycobacterium tuberculosis” “Koch's Disease” “Pulmonary Tuberculosis” “extrapulmonary tuberculosis” “Diabetes Mellitus” “Diabetes” (((("Diagnosis"[All Fields] OR "presentation"[All Fields] OR "diagnosed"[All Fields]) AND "tuberculosis"[AllFields]) OR "Mycobacterium tuberculosis"[All Fields] OR "Koch's Disease"[All Fields] OR "Pulmonary Tuberculosis"[All Fields] OR "extrapulmonary tuberculosis"[All Fields]) AND "Diabetes Mellitus"[All Fields]) AND ((clinicaltrial[Filter] OR journalarticle[Filter] OR randomizedcontrolledtrial[Filter]) AND (humans[Filter]) AND (english[Filter]) AND (2000:2021[pdat])) -Classical article -Journal Article -Clinical study -Comparative study -Controlled clinical trial -Introductory journal Article -Humans -Full Text OR, AND “Clinical presentation” “symptoms” “signs” “clinical criteria” “Tuberculosis” (((("Clinical presentation"[All Fields] OR "symptoms"[All Fields] OR "signs"[All Fields] OR "clinical criteria"[All Fields]) AND "Tuberculosis"[All Fields]) OR "Mycobacterium tuberculosis"[All Fields] OR "Koch's Disease"[All Fields] OR 25 “Mycobacterium tuberculosis” “Koch's Disease” “Pulmonary Tuberculosis” “Extrapulmonary tuberculosis” “Diabetes Mellitus” "Pulmonary Tuberculosis"[All Fields] OR "Extrapulmonary tuberculosis"[All Fields]) AND "Diabetes Mellitus"[All Fields]) AND ((classicalarticle[Filter] OR clinicalstudy[Filter] OR journalarticle[Filter] OR observationalstudy[Filter] OR randomizedcontrolledtrial[Filter]) AND (fft[Filter]) AND (humans[Filter]) AND (medline[Filter] OR nursingjournals[Filter]) AND (english[Filter]) AND (2000:2021[pdat])) -English -MEDLINE -Nursing journals OR, AND “Sputum Testing” “Sputum smear” “Smear” “Smear microscopy” “BAAR” “Culture” “Polymerase Chain Reaction” “PCR” “Tuberculosis” “Mycobacterium tuberculosis” “Koch's Disease” “Pulmonary Tuberculosis” “Extrapulmonary tuberculosis” “Diabetes Mellitus” (((("Sputum Testing"[All Fields] OR "Sputum smear"[All Fields] OR "Smear"[All Fields] OR "Smear microscopy"[All Fields] OR "BAAR"[All Fields] OR "Culture"[All Fields] OR "Polymerase Chain Reaction"[All Fields] OR "PCR"[All Fields]) AND "Tuberculosis"[All Fields]) OR "Mycobacterium tuberculosis"[All Fields] OR "Koch's Disease"[All Fields] OR "Pulmonary Tuberculosis"[All Fields] OR "Extrapulmonary tuberculosis"[All Fields]) AND "Diabetes Mellitus"[All Fields]) AND ((classicalarticle[Filter] OR clinicalstudy[Filter] OR comparativestudy[Filter] OR journalarticle[Filter] OR observationalstudy[Filter] OR randomizedcontrolledtrial[Filter]) AND (fft[Filter]) AND (humans[Filter]) AND (medline[Filter] OR nursingjournals[Filter]) AND (english[Filter]) AND (2000:2021[pdat])) OR, AND "Tuberculin test" "Purified protein derivative” “PPD” “Mantoux test” “Tuberculosis” “Mycobacterium tuberculosis” “Koch's Disease” “Pulmonary Tuberculosis” “Extrapulmonary tuberculosis” “Diabetes Mellitus” (((("Tuberculin test"[All Fields] OR "Purified protein derivative"[All Fields] OR "PPD"[All Fields] OR "Mantoux test"[All Fields]) AND "Tuberculosis"[All Fields]) OR "Mycobacterium tuberculosis"[All Fields] OR "Koch's Disease"[All Fields] OR "Pulmonary Tuberculosis"[All Fields] OR "Extrapulmonary tuberculosis"[All Fields]) AND "Diabetes Mellitus"[All Fields]) AND ((classicalarticle[Filter] OR clinicalstudy[Filter] OR comparativestudy[Filter] OR journalarticle[Filter] OR observationalstudy[Filter] OR randomizedcontrolledtrial[Filter]) AND (fft[Filter]) AND (humans[Filter]) AND (medline[Filter] OR nursingjournals[Filter]) AND (english[Filter]) AND (2000:2021[pdat])) 26 OR, AND "Extrapulmonary tuberculosis" "Tuberculoma" "Tuberculosis" "Mycobacterium tuberculosis" "Koch's Disease" "Pulmonary Tuberculosis" "Extrapulmonary tuberculosis" "Diabetes Mellitus" (((("Extrapulmonary tuberculosis"[All Fields] OR "Tuberculoma"[All Fields]) AND "Tuberculosis"[All Fields]) OR "Mycobacterium tuberculosis"[All Fields]) AND "Diabetes Mellitus"[All Fields]) AND ((classicalarticle[Filter] OR clinicalstudy[Filter] OR comparativestudy[Filter] OR journalarticle[Filter] OR observationalstudy[Filter] OR randomizedcontrolledtrial[Filter]) AND (fft[Filter]) AND (humans[Filter]) AND (medline[Filter] OR nursingjournals[Filter]) AND (english[Filter]) AND (2000:2021[pdat])) OR, AND "Image studies" "Radiography" "Tomography" "Sonography" "Magnetic Resonance Imaging" "Tuberculosis" "Mycobacterium tuberculosis" "Koch's Disease" "Pulmonary Tuberculosis" "Extrapulmonary tuberculosis" "Diabetes Mellitus" (((("Image studies"[All Fields] OR "Radiography"[All Fields] OR "Tomography"[All Fields] OR "Sonography"[All Fields] OR "Magnetic Resonance Imaging"[All Fields]) AND "Tuberculosis"[All Fields]) OR "Mycobacterium tuberculosis"[All Fields] OR "Koch's Disease"[All Fields] OR "Pulmonary Tuberculosis"[All Fields] OR "Extrapulmonary tuberculosis"[All Fields]) AND "Diabetes Mellitus"[All Fields]) AND ((classicalarticle[Filter] OR clinicalstudy[Filter] OR comparativestudy[Filter] OR journalarticle[Filter] OR observationalstudy[Filter] OR randomizedcontrolledtrial[Filter]) AND (fft[Filter]) AND (humans[Filter]) AND (medline[Filter] OR nursingjournals[Filter]) AND (english[Filter]) AND (2000:2021[pdat])) Bases de datos Descriptores y operadores booleanos Formula de búsqueda Filtros aplicados Clinicalkey OR, AND “Tuberculosis” “mycobacterium tuberculosis” “Diabetes Mellitus” “Diagnosis” “Diagnosed” "symptoms and signs" “Clinical presentation” “Tuberculosis” OR “mycobacterium tuberculosis” AND “Diabetes Mellitus” AND “Diagnosis” OR “Diagnosed” OR "symptoms and signs" OR “Clinical presentation” -Todos -Ingles -Ensayos controlados aleatorizados -Revisiones narrativas -Ensayos clinicos -Articulos de revistas OR, AND “Tuberculosis” “mycobacterium tuberculosis” “Diabetes Mellitus” "Tuberculin test" "Purified protein “Tuberculosis” OR “mycobacterium tuberculosis” AND “Diabetes Mellitus” AND "Tuberculin test" OR "Purified protein derivative” OR “PPD” OR “Mantoux test” 27 derivative” “PPD” “Mantoux test” -Solo texto completo Todas las especialidades OR, AND “Tuberculosis” “mycobacterium tuberculosis” “Diabetes Mellitus” “BAAR” “Culture” “PCR” “Tuberculosis” OR “mycobacterium tuberculosis” AND “Diabetes Mellitus” AND “BAAR” OR “Culture” OR “PCR” OR, AND “Tuberculosis” “mycobacterium tuberculosis” “Diabetes Mellitus” “Radiography” “Tomography” “Ultrasound” "Magnetic resonance" “Tuberculosis” OR “mycobacterium tuberculosis” AND “Diabetes Mellitus” AND “Radiography” OR “Tomography” OR “Ultrasound” OR "Magnetic resonance" Bases de datos Descriptores y operadores booleanos Formula de búsqueda Filtros aplicados Cochrane AND “Tuberculosis” “Diabetes Mellitus” “Clinical presentation” “Tuberculosis” AND “Diabetes Mellitus” AND “Clinical presentation” -Título, resumen o palabra clave. -Ensayos -Todas las fechas -Todos los años -Entre 2000 y 2020 -Buscar variaciones de palabras AND “Tuberculosis” “Diabetes Mellitus” “BAAR” "Mycobacterium Culture" “Tuberculosis” AND “Diabetes Mellitus” AND “BAAR” OR "Mycobacterium Culture" AND “Tuberculosis” “Diabetes Mellitus” “Tuberculin test” “Tuberculosis” AND “Diabetes Mellitus” AND “Tuberculin test” AND “Tuberculosis” “Diabetes Mellitus” “Radiography” “Tuberculosis” AND “Diabetes Mellitus” AND “Radiography” AND “Tuberculosis” “Diabetes Mellitus” “Tomography” “Tuberculosis” AND “Diabetes Mellitus” AND “Tomography” AND “Tuberculosis” “Diabetes Mellitus” “Tuberculosis” AND “Diabetes Mellitus” 28 Resultados 3.1 Diagramas de flujo de resultados: Inicialmente se seleccionó 317 artículos para su revisión, identificadas en las bases de datos propuestas en esta investigación, se eliminó 120 artículos por constar repetidos, 106 artículos por no cumplir los criterios de inclusión de esta revisión, 11 por no ser recuperables total o parcialmente y 49 artículos seretiraron por criterios de inclusión y exclusión determinados en revisión minuciosa; de manera que se consideró 31 artículos para su análisis final. 29 3.2 Tablas de resultados obtenidos: Tabla 11 Documentos encontrados relacionados a Alteraciones en el diagnóstico de tuberculosis causadas por diabetes mellitus en búsqueda general N ° Nombre de autor Título País/añ o Tipo de estudio Muestra G R Objetiv os del estudi o Conclusiones 1 (Alisjahb ana et al., 2007) The Effect of Type 2 Diabetes Mellitus on the Presentation and Treatment Response of Pulmonary Tuberculosi s Indones ia 2000- 2005 Artícul o Origina l (2-). Estudio de cohorte prospe ctivo 737 94- TBDM C Evalúa : Criteri os Clínico s. Criteri os Bacteri ológic os. Criteri os Image nológi cos No se encontró relación estadísticament e significativa entre una mayor gravedad. Se relaciono la DM con mayor presencia de los signos y síntomas. Se relaciono la DM con carga bacteriana ligeramente más baja en esputo. No se relacionó la DM con presencia de cavidades en tórax. Se relacionó la DM con mayor presencia de imágenes atípicas. 30 2 (Asante- Poku et al., 2019) TB-diabetes co-morbidity in Ghana: The importance of Mycobacteri um africanum infection Ghana 2012- 2016 Artícul o Origina l (2-) Estudio de cohorte prospe ctivo 2990 282- TBDM C Evalúa : Criteri os Clínico s. Criteri os Bacteri ológic os. Criteri os Image nológi cos Se relaciono la DM con presencia más común de pérdida de peso, anorexia, sudor nocturno y fatiga. Se relaciono la presencia de DM con mayor carga bacilar al momento del diagnóstico. Se relaciono la presencia de DM con mayor presencia de cavitaciones. 3 (Chang et al., 2011) Effect of Type 2 Diabetes Mellitus on the Clinical Severity and Treatment Outcome in Patients With Pulmonary Tuberculosi s: A Potential Role in the Emergence Taiwan/ 2011 2004- 2005 Artícul o Origina l Estudio de cohorte prospe ctivo (2-) 192 60- TBDM C Evalúa : Criteri os Bacteri ológic os. Criteri os Image nológi cos Se relaciono la presencia de DM una presentación más grabe de la TB. Se relaciono la presencia de DM con mayor positividad y presencia en el frotis y cultivo de esputo. Se relaciono la DM con radiografías de tórax más 31 of Multidrug- resistance graves y con mayor cantidad de lesiones cavitarias. 4 (Duangri thi et al., 2013) Impact of diabetes mellitus on clinical parameters and treatment outcomes of newly diagnosed pulmonary tuberculosis patients in Thailand Tailandi a 2010- 2012 Artícul o Origina l (2-) Estudio de cohorte prospe ctivo. 227 37- TBDM C Evalúa : Criteri os Clínico s. Criteri os Bacteri ológic os. Criteri os Image nológi cos Se relaciono la DM con presencia más común de anorexia y hemoptisis. En este estudio no se encontraron diferencias significativas con respecto a los criterios bacteriológicos e imagenológicos estudiados. 5 (Lee et al., 2017) Prevalence and Impact of Diabetes Mellitus Among Patients with Active Pulmonary Tuberculosi s in South Korea Corea del Sur 2010- 2012 Artícul o Origina l (2+) Estudio de cohorte prospe ctivo. 17292 1952- TBDM C Evalúa : Criteri os Bacteri ológic os. Criteri os Image nológi cos No se relacionó la DM con mayor cantidad de cultivo positivo. Se relaciono la DM con mayor cantidad de resultados positivos en BAAR. No se relacionó la DM con mayor frecuencia de 32 enfermedad cavitara. 6 (Mi et al., 2013) Diabetes mellitus and tuberculosis: pattern of tuberculosis, two-month smear conversion and treatment outcomes in Guangzhou, China China/2 013 2011- 2012 Artícul o Origina l (2-) Estudio de cohorte retrosp ectivo. 1589 189 TBDM C Evalúa : Criteri os Bacteri ológic os. Se relacionó la DM con mayor frecuencia en baciloscopia positiva al momento del diagnóstico. 7 (Sireesh a et al., 2018) Surreptitious TB Infections with Recently Identified DM People: A CrossSectio nal Study India 2018 Artícul o Origina l (2-) Estudio de cohorte trasver sal. 200 55- TBDM C Evalúa : Criteri os Bacteri ológic os. Se emparejo radiografías de tórax sospechosa de TB DM y se comparó con diversos estudios de criterio bacteriológico. Se Relaciono la DM con existencia de falsos negativos en los métodos de observación directa de esputo. 8 (Singla et al., 2006) Influence of diabetes on manifestatio ns and treatment Arabia Saudí 1998- 1999 Artícul o Origina l (2-) 692 187 TBDM C Evalúa : Criteri os No se encuentran diferencias entre los parámetros de criterios 33 outcome of pulmonary TB patients Estudio de cohorte prospe ctivo Clínico s. Criteri os Bacteri ológic os. Criteri os Inmun ológic os. clínicos analizados. Se relaciona la DM con muestras de esputo que contienen una mayor carga bacteriana No se relaciona la presencia de DM con diferencias en prueba de tuberculina. 9 (Liu et al., 2020) Undiagnose d diabetes mellitus and tuberculosis infection: A population- based, observation al study from eastern China China 2013- 2018 Artícul o Origina l (2-) Estudio observ acional de casos control es. 5405 305- TBDM C Evalúa : Criteri os inmun ológic os. Se relaciona la DM con niveles más elevados de positividad para pruebas de Quantiferon y tuberculina. 1 0 (Tatar et al., 2009) Tuberculosi s in diabetics: features in an endemic area Japón 1997- 2003 Artícul o Origina l (2+) Estudio de cohorte retrosp ectivo. 1063 78- TBDM C Evalúa : Criteri os Clínico s. Criteri os Bacteri Se relaciona la DM con mayor frecuencia de tos. Se relaciona la DM con mayor positividad y carga bacteriana en esputo. 34 ológic os. Criteri os Inmun ológic os. Criteri os histop atológi cos. Criteri os Image nológi cos. Se relaciona la DM con positividad para tuberculina en el 39.6% de casos, sin existir diferencias en el grupo control. Se relaciona la DM con menor uso de métodos de diagnóstico histopatológicos . Se relaciona la DM con mayor cantidad de cavidades, y signos de inflamación parenquimatosa . 1 1 (de Abreu et al., 2020) Tuberculosi s and diabetes: association with sociodemog raphic characteristi cs and diagnosis and treatment of tuberculosis. Brazil, 2007- 2011 Brasil 2007- 2011 Artícul o Origina l (2-) Estudio de cohorte retrosp ecticvo . 338825 24443- TBDM C Evalúa : Criteri os Bacteri ológic os. Criteri os Image nológi cos. Se relaciona la DM con mayor frecuencia en baciloscopía positiva. Se relaciona la DM con mayor frecuencia de radiografías “suspicaz” para TB. 35 1 2 (Kim et al., 2017) CT findings of pulmonary tuberculosis and tuberculous pleurisy in diabetes mellitus patients China 2010- 2014 Artícul o Origina l (2-) Estudio de cohorte retrosp ectivo. 193 93- TBDM C Evalúa : Criteri os Image nológi cos Se relaciono la DM con placas tomográficas con signos de: afectación pulmonar bilateral, afectaciónde todos los lóbulos, linfadenopatías más frecuentes. 1 3 (Wu et al., 2016) Diabetes mellitus in patients with pulmonary tuberculosis in an aging population in Shanghai, China: Prevalence, clinical characteristi cs and outcomes China 2007- 2008 Artícul o Origina l (2-) Artícul o de cohorte retrosp ectivo 201 40- TBDM C Evalúa : Criteri os Bacteri ológic os. Criteri os Image nológi cos Se relaciona la DM con mayor cantidad de frotis positivos y mayor carga bacteriana en la baciloscopia y los cultivos. Se relaciona la DM con mayor cantidad de cavidades pulmonares. 1 4 (Magee et al., 2015) Diabetes mellitus is associated with cavities, smear grade, and multidrug- resistant tuberculosis in Georgia USA 2011- 2014 Artícul o Origina l (2-) Estudio de cohorte prospe ctivo. 318 21 TBDM C Evalúa : Criteri os Clínico s. Criteri os Bacteri Se relaciona la DM con mayores probabilidades de hemoptisis y tos. Se relaciona la DM con mayor frecuencia de baciloscopía positiva, mayor 36 ológic os. Criteri os Image nológi cos carga bacteriana y cultivo basal positivo. Se relaciona la DM con mayor frecuencia de enfermedad cavitaria. Se relaciona la DM con menor frecuencia de infiltración pulmonar superior. 1 5 (Manjar eeka et al., 2016) Diabetes Mellitus among Newly Diagnosed Tuberculosi s Patients in Tribal Odisha: An Exploratory Study India 2014 Artícul o Origina l (2-) Estudio de cohorte trasver sal 101 14- TBDM C Evalúa : Criteri os Clínico s. Criteri os Bacteri ológic os. No se relaciona la DM con mayor frecuencia de los síntomas investigados. No se relaciona la DM con diferencias en los estudios bacteriológicos. 1 6 (Maâlej et al., 2009) [Pulmonary tuberculosis and diabetes. A retrospectiv e study of 60 patients in Tunisia] Túnez 2000- 2016 Artícul o Origina l (2-) Estudio de cohorte 142 60- TBDM C Evalúa : Criteri os Clínico s. No se relaciona la DM con mayor frecuencia de los síntomas investigados. No se relaciona la DM con 37 retrosp ectivo Criteri os Image nológi cos. diferencias en los estudios radiológicos. 1 7 (Jabbar et al., 2006) Clinical characteristi cs of pulmonary tuberculosis in adult Pakistani patients with co-existing diabetes mellitus Pakista n 1992- 1996 Artícul o Origina l (2-) Estudio observ acional retrspe ctivo 1458 173- TBDM C Evalúa : Criteri os Clínico s. Criteri os Image nológi cos. No se relaciona a la DM con mayor frecuencia o duración de los síntomas estudiados. Se relaciona la DM de tipo 1 con lesiones más extensas y mayor número de cavidades, mayor cantidad de lesiones bilaterales, y derrame pleural en placas de tórax. 1 8 (Gil- Santana et al., 2016) Diabetes Is Associated with Worse Clinical Presentation in Tuberculosi s Patients from Brazil: A Retrospectiv Brasil 2004- 2010 Artícul o Origina l (2-) Estudio de cohorte retrosp ectivo 408 135- TBDM. C Evalúa : Criteri os Clínico s. Criteri os Bacteri Se relaciona la DM con mayor frecuencia de síntomas como tos, sudores nocturnos, hemoptisis y malestar general. Se relaciona la presencia de cavidades con 38 e Cohort Study ológic os. Criteri os Image nológi cos. mayor proporción de frotis de esputo positivo y con mayor carga bacteriana. No se encuentra diferencias en hallazgos de imagen. 1 9 (Alavi et al., 2014) Comparison of epidemiologi cal, clinical, laboratory and radiological features of hospitalized diabetic and non-diabetic patients with pulmonary tuberculosis at razi hospital in ahvaz Irán 2009- 2010 Artícul o Origina l (2-) Estudio observ acional retrosp ectivo 148 36- TBDM C Evalúa : Criteri os Clínico s. Criteri os Bacteri ológic os. Criteri os Image nológi cos. Se relaciona la DM con mayor presencia de tos con esputo, hemoptisis y disnea. No se relaciona la DM con variantes en la positividad y carga bacteriana del frotis de esputo. Se relaciona la DM con mayor frecuencia en el patrón de infiltración reticulonodular y mayor frecuencia en lesiones tipo cavitación en los exámenes radiológicos. 39 2 0 (Barss et al., 2016) Clinical Implications of Diabetes Mellitus in Adults With TB: Risk for Poor Outcomes and Mortality Canadá 2007- 2012 Artícul o Origina l (2-) Estudio de observ acional retrosp ectivo 780 150- TBDM C Evalúa : Criteri os Bacteri ológic os. Criteri os Image nológi cos. Se relaciona la DM con mayor frecuencia de baciloscopía positiva. Se relaciona la DM con mayor número de cavidades en radiografía. 2 1 (Dousa et al., 2019) Impact of Diabetes Mellitus on the Presentation and Response to Treatment of Adults With Pulmonary Tuberculosi s in Qatar Qatar 2007- 2011 Artícul o Origina l Estudio de casos y control es retrosp ectivo (2-) 2794 134- TBDM C Evalúa : Criteri os Clínico s. Criteri os Bacteri ológic os. Criteri os Image nológi cos. No se relaciona la DM con mayor frecuencia en la fiebre. Se relaciona DM con mayor carga bacteriana en el frotis de esputo. Se observó mayor frecuencia en la afectación del lóbulo inferior y lesiones cavitarias en pacientes sin DM. 2 2 (Leal et al., 2017) Clinical and epidemiologi cal aspects Brasil Artícul o 323 C Evalúa : No se relaciona la DM con mayor 40 of cases of tuberculosis associated with diabetes in Salvador, Bahia, Brazil 2008- 2010 Origina l (2-) Estudio de cohorte transve rsal. 44- TBDM Criteri os Clínico s. frecuencia en los signos y síntomas estudiados. 2 3 (Honggu ang et al., 2015) Impact of diabetes on clinical presentation and treatment outcome of pulmonary tuberculosis in Beijing China 2010- 2012 Artícul o Origina l (2-) Estudio de cohorte prospe ctivo 1126 183- TBDM C Evalúa : Criteri os Clínico s. Criteri os Bacteri ológic os. Criteri os Image nológi cos. Se relaciona la DM con mayor frecuencia en tos, expectoración, hemoptisis, sudoración nocturna, y debilidad. Se relaciona la DM con mayor proporción de baciloscopía positiva. Se relaciona la DM con mayor proporción de cavidades pulmonares. 2 4 (Rawat et al., 2011) Effect of age on presentation with diabetes: comparison of nondiabetic patients with new smear- positive India 2007- 2008 Artícul o Origina l (2-) Estudio observ acional prospe ctivo 156 52TBD M C Evalúa : Criteri os Clínico s Criteri os Inmun Se relaciona la DM con menor frecuencia en positividad de la prueba de tuberculina. Se relaciona la DM con mayor frecuencia de cavitaciones e 41 pulmonary tuberculosis patients ológic os. Criteri os Image nológi cos imágenes atípicas en RX de tórax, 2 5 (Cavana ugh et al., 2015) Effect of diabetes on tuberculosis presentation and outcomes in Kiribati Kiribati 2010- 2012 Artícul o Origina l (2-) Estudio de cohorte prospe ctivo. 265 101- TBDM C Evalúa : Criteri o bacteri ológic o. Criteri o image nológi co. Se relacionala DM con mayor frecuencia de frotis y baciloscopia positivos. Se relaciona la DM con mayor probabilidad de: enfermedad cavitaria, anomalías bilaterales, consolidación y linfadenopatía hiliar en exámenes imagenológicos 2 6 (Weng et al., 2009) Extrapulmon ary tuberculosis: a study comparing diabetic and nondiabetic patients Taiwán 2003- 2008 Articulo original (2-) Estudio de corte retrosp ectivo. 75 15- TBDM D Evalúa : Criteri os Clínico s. Criteri os histop No se relacionó la DM con los síntomas estudiados. No se relacionó la DM con diferencias en la presentación de 42 atológi cos. la TB extrapulmonar. 2 7 (Alkaba b et al., 2018) Performanc e of computed tomography versus chest radiography in patients with pulmonary tuberculosis with and without diabetes at a tertiary hospital in Riyadh, Saudi Arabia Arabia Saudí 2004- 2015 Articulo original (2+) Estudio de cohorte retrosp ectivo 133 38- TBDM C Evalúa : Criteri os Image nológi cos. Se relaciona la DM con mayor presencia de cavidades pulmonares. Se relaciona la cavitaria con mayor frecuencia de frotis de esputo positivo al momento del diagnóstico. 2 8 (Bacako ğlu et al., 2001) Pulmonary Tuberculosi s in Patients with Diabetes mellitus Turquía 1985- 1998 Articulo original (2-) Estudio observ acional retrosp ectivo. 184 92- TBDM C Evalúa : Criteri os Bacteri ológic os. Criteri os Inmun ológic os. Criteri os Image Se relacionó la DM con menor frecuencia de frotis positivo. No se relacionó la DM con alteraciones en la prueba de tuberculina No se relacionó la DM con diferencias en las imágenes de tórax. 43 nológi cos. Se relaciono la DM tipo 1 con mayor frecuencia de cavidades frente a la DM tipo 2. 2 9 (Chiang et al., 2014) Glycemic control and radiographic manifestatio ns of tuberculosis in diabetic patients Taiwán 2005- 2010 Articulo original (2-) Estudio de cohorte prospe ctivo 1209 581- TBDM C Evalúa : Criteri os Image nológi cos. Se relaciona la DM con mayores probabilidades de: opacidades en los campos pulmonares inferiores, lesiones parenquimatosa s extensas, cavidades y cavidades más grandes. 3 0 (Huang et al., 2017) The impact of glycemic status on radiological manifestatio ns of pulmonary tuberculosis in diabetic patients Taiwán 2010- 2015 Articulo original (2-) Estudio de corte prospe ctivo 428 214- TBDM C Evalúa : Criteri os Image nológi cos. Se relaciona la DM se relaciona con mayor frecuencia en la presentación de alteraciones en tórax. 3 1 (Sane Schepisi et al., 2019) Burden and Characteristi cs of the Comorbidity Tuberculosi s—Diabetes in Europe: TBnet Francia , Aleman ia, Grecia, Italia, Rusia, Eslovaq Articulo original (2+) Estudio de cohorte 3143 337- TBDM B Evalúa : Criteri os Clínico s. Se relaciona la DM con mayor frecuencia de tos. Se relaciona la DM con mayor frecuencia de positividad en el 44 Prevalence Survey and Case- Control Study uia, España , Reino Unido, Norueg a y Ucrania . 2007- 2015 retrosp ectivo Criteri os Bacteri ológic os. Criteri os Inmun ológic os. Criteri os histop atológi cos. Criteri os Image nológi cos. cultivo de esputo y baciloscopía. Se relaciona la DM con radiografías de tórax “sospechosa” para TB. Se relaciona la DM con mayor frecuencia de cavidades. Nota: GR= Grados de Recomendación TBDM= Tuberculosis con diabetes mellitus En 31 documentos considerados para esta revisión son investigaciones de caso- control donde se han empleado técnicas de estudio transversales, prospectivas y retrospectivas. Los estudios seleccionados son provenientes de 5 continentes y 28 países, siendo 22 estudios publicados por países asiáticos, 3 estudios publicados por países americanos, 2 estudios por países africanos, 1 estudio por países de Oceanía y 1 macro estudio publicado en asociación de 10 países europeos. Las investigaciones fueron realizadas entre el año 1985 y el año 2018 y fueron publicados entre los años 2001 y 2020. Las publicaciones en total investigan una 45 muestra de 382.797 personas predominantemente americanos con una representación de 88,99 del total de la muestra seguido por Asia con un 9,3% de representatividad. La sumatoria de las muestras de personas en el grupo de tuberculosis con diabetes mellitus es de 30.299 mientras los pacientes con tuberculosis sin diabetes representan una muestra de 352.498 personas. 3.3 Descripción de los artículos, evidencia y recomendaciones 1. Estudio de cohorte prospectivo realizado en 3 hospitales de dos ciudades en Indonesia entre los años 2000 y 2005; busca evaluar el efecto de la diabetes mellitus en la presentación clínica y el resultado del tratamiento de la tuberculosis. Se diagnosticó 634 pacientes con tuberculosis de los cuales 94 pacientes tienen diabetes mellitus. Este estudio muestra que al momento del diagnóstico de tuberculosis no existe mayor gravedad en el cuadro clínico, pero si existe menor carga bacilar y menor número de lesiones cavitarias además se muestra mayor número de síntomas y mayor presencia de imágenes atípicas en pacientes diabéticos, sin embargo, después del ajuste de factores de confusión no se encuentra esta relación entre datos. Según la recomendaciones y evidencias NICE esta publicación se clasificaría como estudio nivel 3 con grado de evidencia y recomendación III-C. 2. Estudio de cohorte realizado desde el año 2012 al año 2016 en una población de 2990 pacientes diagnosticados de tuberculosis en un centro terciario en Ghana. Del total de la población estudiada 282 posee diagnóstico de diabetes mellitus. De estos pacientes se obtiene y compara sus características sociodemográficas, clínicos, bacteriológicos, imagenológicos y resultado de 46 tratamiento. En este estudio los síntomas predominantes en la población con tuberculosis sin diabetes fueron tos con expectoración y hemoptisis, fiebre, disnea y dolor torácico; mientras que en los pacientes diabéticos se presentó con mayor frecuencia pérdida de peso, falta de apetito, sudor nocturno y fatiga; además, en estos pacientes se encontró cargas bacilares en esputo mayores e imágenes con mayor frecuencia de afectación tipo cavitaciones en lóbulos inferiores mientras que en pacientes no diabéticos se encuentra mayor afectación a lóbulos superiores. Según la recomendaciones y evidencias NICE esta publicación se clasificaría como estudio nivel 3 con grado de evidencia y recomendación III-C. 3. Estudio de cohorte que evalúa 192 pacientes con tuberculosis pulmonar de los cuales 60 poseen diagnostico concomitante de diabetes mellitus tratados en un hospital de Taiwán entre los años 2004-2005. Este estudio muestra que las personas con diabetes mellitus poseen infecciones tuberculosas con manifestaciones clínicas más graves al momento del diagnóstico, además de presentar mayor frecuencia de baciloscopia positiva y cargas de bacilos más pesadas, también se observa mayor frecuencia de lesiones cavitarias en imagen de tórax. Según la recomendaciones y evidencias NICE esta publicación se clasificaría como estudio nivel 3 con grado de evidencia y recomendación III-C. 4. Estudio de cohorte prospectivo realizado en dos hospitales de Tailandia entre los años 2010 y 2012. Este estudio contó con la participación de 227 pacientes con tuberculosis de los cuales 37 tenían
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