Xenobióticos: Substâncias Estranhas

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Divulgación 	 Ciencia & Desarrollo 6 
XENOBIÓTICOS 
Guillermo Darnos Acosó: ' 
Soledad Bornás Acosta 
• 
Cri;TRAt IINIB6 
1. INTRODUCCIÓN 
Nuestro organismo, en forma constante, se en-
cuentra en contacto con innumerables sustancias 
químicas, las que pueden ingresar por irigestión, 
inhalación o absorción a través de la piel y mucosa 
intestinal. Estas sustancias pueden o no causar daño 
dependiendo de su concentración ysutransformación 
en los tejidos de nuestro organismo, las que han sido 
denominadas Xenobióticos . El término 
Xenobiótico significa un compuesto químico extraño 
a nuestro organismo que ha ingresado por cualquiera 
de la vías que hemos señalado. 
Cada Xenobiótico es sometido a procesos de 
transformación con la finalidad de hacerlo menos 
dañino, procesos que se conocen con el nombre de 
Metabolismo de Xenobióticos ; pero a veces la 
transformación del Xenobiótico puede dar origen a 
compuestos más dañinos. Por ejemplo, el metanol se 
transforma en nuestro organismo en formaldehído y 
ácido fórmico, sustancias más dañinas que el metanol. 
Por tal razón ya no cabe utilizar el término 
Detoxificación , que en este caso no lo habrá; es 
preferible utilizar el término metabolismo de 
Xenobióticos o biotransformación. 
Ninguna sustancia química es totalmente inocua 
para nuestro organismo, en determinada concen-
tración puede causar daño; incluso el oxígeno, tan 
vital, a elevadas concentraciones. Pero nos interesa 
principalmente las sustancias extrañas a nuestro 
organismo.. 
No solo es importante conocer la dosis letal de 
estas sustancias, sino también aquellas otras que no 
causan daño inmediato, pero que al ser administradas 
en pequeñísimas cantidades y en forma frecuente 
son potencialmente dañinas. Quizá este tipo de 
sustancias sean ahora las más interesantes, porque 
causan daño solapado, que podría estar relacionado, 
por ejemplo, con la aparición de un cáncer. 
Existen miles de Xenobióticos, algunos sintéticos 
y otros naturales. A continuación presentamos un 
listado de las fuentes principales de Xenobióticos: 
SUSTANCIAS FARMACEUTICAS 
Aspirina 
Tranquilizantes (Clorpromazina, Imipramina, etc.) 
Antibióticos 
Antipiréticos, etc. 
CWIMICOS INDUSTRIALES 
- Benceno 
- Tricloroetileno 
- Detergentes 
- Colorantes 
- 	Blanqueadores, etc. 
COSME TICOS 
- 	Lápiz labial 
- 	Colorantes para cabello 
- 	Hidratantes, etc. 
ADITIVOS ALIMENTARIOS 
Colorantes (Mantequilla amarilla, azocolorantes, 
etc.) 
Edulcorantes (Ciclamatos, sacarina, etc.) 
- 	Antioxidantes, etc. 
PESTICIDAS 
- 	Insecticidas (DDT, Aldrín, Dieldrín, Paratión, etc.) 
Herbicidas, etc. 
I Biólogo. 
27 
Ciencia & Desarrollo 6 	 
ANUTRIEIVTES 
- Presentes en forma natural en los alimentos 
Pigmentos 
Terpenos 
Fenoles 
Cafeína, etc. 
METABOLITOS Y TOXINAS BACTERIANAS 
- Putrecsina 
- 	Cadaverina, etc. 
De esta cantidad de sustancias químicas, las 
llamadas anutrientes, que no tienen valor alimenticio, 
pero que se encuentran en forma natural formando 
parte de los alimentos, son las más importantes, sobre 
todo por ser posibles - cancerígenos' , y que no las 
podemos separar de los alimentos. La mayoría de 
ellas son fabricadas por las plantas para protegerse 
de los depredadores; y pueden ser potentes car-
cinógenos. Se estima que el ser humano ingiere entre 
5000 a 10000 diferentes anutrientes formando parte 
de la dieta. 
La cantidad de ios anutrientes es impresionante y 
podríamos afirmar que cualquier fruto o vegetal que 
ingerimos los presenta. Por ejemplo, en el repollo se 
han identificado 49 ambientes. 
Varias de estas sustancias son cancerígenas en 
animales de experimentación y probablemente losean 
también en el hombre. Sin embargo, algunas de estos 
anutrientes son beneficiosas porque presentan pro-
piedades de prevención del cáncer. Por ejemplo, los 
Isotiocianatos contenidas en el repollo, la coliflor, el 
brócoli, etc. tienen propiedades anticancerígenas. En 
resumen, es indispensable diferenciar las ventajas y 
desventajas de los Xenobióticos. 
2. METABOLISMO DE LOS XENOBIÓTICOS 
Existen en nuestras células mecanismos para 
eliminar sustancias extrañas (Xenobióticos). Estos se 
encuentran en casi todas las células pero princi-
palmente en el hígado, pulmones, mucosa intestinal y 
plexos coroideos del cerebro. 
Los procesos de eliminación de los Xenobióticos 
consisten en transformarlos en sustancias menos 
tóxicas; sin embargo, algunas de estas se potencian. 
Por ejemplo, la conversión de la piridina en metil 
piridina que es más tóxica. También los hidrocarburos 
aromáticos policiclicos, al hidroxilarse, se transforman 
en potentes cancerígenos. 
Los Xenobióticos, previa asu excreción, son meta-
bolizados en dos fases (I y II). Estas fases incluyen 
cuatro tipos de reacciones: Conjugación, Hidrólisis, 
Reducción y Oxidación, siendo las más comunes e 
importantes la Oxidación y la Conjugación. 
En la fase I se incluye reacciones de Oxidación, 
Reducción e Hidrolisis; en tanto que la fase II, incluye 
reacciones de Conjugación siendo las más impor-
tantes y frecuentes. 
Existen varios mecanismos metabólicos a que son 
sometidos los Xenobióticos antes de ser excretados 
los que se muestran en la figura 1. 
FASE 1 	 FASE 11 
X, 	--mi> Conjugación 	Excreción 
X2 —lb O S 'o 	Conjugación--keEliminsdón 
	 fi 
Reducción—*Conjugación-4)Excrecón 
Hidrólisis —÷ conjugación-----frExoeción 
	 A 
Figura I. Mecanismos del Metabolismo de Xenobióticos 
a) X1 es conjugado y excretado (Fase II) 
b) X, es oxidado y excretado (Fase 1) 
X2 es oxidado, conjugado y excretado (Fase ly II) 
c) ; es reducido y excretado (Fase I) 
X3 es reducido, conjugado y excretado (Fase I y II) 
d) X4 es hidrolizado y excretado (Fase I) 
X, es hidrolizado, conjugado y excretado (Fase I y 
II) 
Ejemplos: El xenobiófico Tolueno es oxidado en la 
fase I siendo transformado en ácido Benzoico yen la 
fase II es conjugado con Glicina dando ácido Hipúrico 
el que es excretado a nivel renal. El Benceno por 
oxidación es transformado en Fenol, que luego es 
conjugado con ácido Glucorónico y eliminado a nivel 
renal como Fenil glucorónico. 
28 
N-Oxidación 
O 
N-R 	 N-R 
o 
Sulfoxidación 
o 
-S-R 	 S R 
hee# 
o 
Alif ática 	R-CH3 —S 	R CH2 OH 
O 	 • 
Aliciclicas 
Aromática 
O— OH 
O 
(o> 	 Cr>) — OH 
	 Qiencia & Desarrollo 6 
Fase! 
En esta fase un xenobiótico se reduce o se oxida 
se hidroliza. Pocas sustancias sufren reducción en 
esta fase. Por ejemplo la Metirapona se reduce por 
acción de una Cetona reductasa. Algunos compuestos 
con función nitro (-NO ) son reducidos a aminas (-
NH2). También es un ejemplo interesante la 
Azoreducción: 
4H 
R'- N = N - R" 	 Fr- NH2 + H2 N - R" 
Como es el caso del azocolorante Prontosil, el 
cual se reduce a sulfanilamida con acción bacteriana. 
Pocas sustancias sufren hidrólisis. Por ejemplo la 
Procaina es hidrolizada por una esterasa plasmática; 
por esa razón la procaina es un anestésico local, no 
tiene acción generalizada porque es inactivada por 
3. PARTICIPACIÓN DEL CITOCROMO 12450 EN LA 
FASE I DEL METABOLISMO DE LOS 
XENOBIÓTICOS. 
La mayoría de los Xenobióticos se oxidan, con la 
participación del Citocromo P40, que se encuentra 
en todos los tejidos excepto en los eatrocitos y en el 
músculo esquelético. Estas oxidaciones pueden ser: 
c) N-Dealkilación 
o 
N N-CH--\-->N14 CH0 —I> NH + CH20 
3 	
2 
 
O 
Todas las reacciones tienen en común que son 
dependientes de oxígeno y requieren de NADPH+ H, 
satelizados por la Citocromo P422. En el caso de 
hidroxilaciones: 
NADPH + l-k+ 02+ S-H, 	NADP;+ H2 0 + 8-OH 
sustrato 
Los ; Citocromos P,20 son realmente 
Monooxigenasas u Oxidases de función mixta. 
4. CITOCROMOS P450 DEL RETICULO 
ENDOPLASMICO 
a) Hidroxilaciones 
b) Epoxidación 
Los citocromos P4,20 se encuentran en el retículo 
endoplásmico de los diferentes tejidos, pero en el 
riñón y suprarrenales también se encuentran en las 
mitocondrias y presentan diferentes funciones. 
Se lesdenomina P450 porque en estado reducido 
absorben luz a los 450 nm, que en el fondo son una 
familia de Hemoproteinas constituidas de 30 a 200 
especies diferentes en un mismo organismo. 
En la participación•de los Citocromos P450, se 
producen transferencias de dos electrones; donde el 
donador de electrones es el NADPH (NADH) y los 
transfiere a la proteína Citocromo P420 reductasa 
(Figura 2). 
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Ciencia & Desarrollo 6 	 
	 
Figura 2 Vía de transpone de electrones en el reticulo. 
5. ENDOPLASMICO CON LA PARTICIPACIÓN DEL 
CITOCROMO P450. 
La Citocrono P440 reductasa es una flavoproteina 
que contiene FAD y FMN, siendo la única que posee 
ambos núcleos flavínicos. La transferencia de 
electrones se realiza en dos fases: los electrones son 
transportados del NADP (NAO ) a la Citocromo P450 
reductasa, los que luego son transferidos al Citocromo 
P450, la cual se une al sustrato donde una molécula de 
oxigeno se desdobla en dos átomos, uno de ellos 
para hidroxilar al sustrato y el otro para formar una 
molécula de agua (Figura 2). 
En algunas reacciones catalizadas por Citocromo 
P450 reductasa, la transferencia del segundo electrón 
no se efectúa directamente del Citocromo P450 al 
sustrato, sino a través de otra molécula denominada 
Citocromo ID5 presente en el retículo endoplásmico; 
considerado una variante a partir del NADH y 
Citocromo P450 reductasa que contiene solo FAD 
(Figura 2 y 3). 
NADE:" 
Figura 3. Componentes del sistema P 	en el reticulo 
Endoplasmico. 
6. CITOCROMO P40 DE LAS MITOCONDRIAS 
Existe un sistema en las mitocondrias, princi-
palmenteen lacortezasuprarrenal, ovarioytestículos; 
el que está involucrado principalmente en la pro-
ducción de hormonas esteroideas, la que se esque-
matiza en la Figura 4. 
e— -\ (S +O, 
FADH, 
./
FC 	Fe" 	*S-011+11,0 
Figura 4 Transparenciade electrones deINADPHal Citocromo 
P45„ en la Mitocondrias. 
En estecaso el donadorde electrones es el NADPH 
que los transfiere a la proteína NA DPH-
ADRENODOXINA REDUCTASA que contiene FAD 
que se encarga de ceder los electrones a la 
Adrenodoxina que presenta Fe-S, la que a su vez los 
transfiere al Citocromo P450, el cual interacciona con 
el sustrato y lo hidroxila. 
Existen muchas especies de Citocromos P450, que 
actúan sobre varios sustratos en forma preferencial, 
lo que ha dificultado su clasificación. Sin embargo se 
les ha agrupado en base a su composición de 
aminoácidos en familias y subfamilias: 
Familia P450 1 (Inducible por compuestos 
policiclicos) 
Familia P450 2 
Subfamilias 
2A 
28 (Inducible por fenobarbital) 
2C 
2D 
2E (Inducible por etanol) 
2F 
Familia P450 3 (Inducible por esteroides) 
Familia P450 4 
Familia P450 6 
. Familia P450 26 
Familia P45021 (Esteroide 21 hidroxilasa) 
Familia P450 19 (Esteroide aromatasa) 
Familia P450 17 (Esteroide 17 alfa hidroxilasa) 
Familia P450 11 (Esteroide 11 beta hidroxilasa) 
NADPH 
NAO! 
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tiftil NUCA CENTRAL UNI86 
 Cienci & Desarrollo 6 
El Citocromo P450 2E1 tiene gran importancia 
porque participa en el metabolismo del etanol y otras 
moléculas. Esta molécula transforma el etanol en 
acetaldehido y constituye el llamado sistema 
microsomal oxidante del etanol (MEOS). Este es un 
sistema que oxida al etanol, que es adicional a aquel 
que es conocido como Alcohol deshidrogenasa y 
Aldehido deshidrogenasa. El MEOS metaboliza al 
etanol a diferentes concentraciones y juega un rol 
importante cuando los niveles de etanol en sangre 
son altos. Además es inducido por el consumo 
frecuente del Xenobiótico, al igual que otros. Por otro 
lado, este Citocromo P450 2E1 oxida a otros alcoholes, 
a N-nitrosodimetilamina, acetona, anilina enfluorona, 
éter, acetoaminoaf en, benceno, cloroformo, letra-
cloruro de carbono, dihalotanos, etc. De esta forma 
se explica que el consumo crónico de etanol in-
crementa la tasa metabólica y toxicidad de los com-
puestos mencionados; y el incremento de la tasa de 
desaparición de nuestro organismo, drogas corno 
rifampicina, testosterona, pentobarbital, mepro-
bamato, aminopirina, tolbutamida y propanolol. La 
inducción del Citocromo P550 puede darcomo resultado 
una mayor resistencia e ineficacia de fármacos 
utilizados en un tratamiento. El incremento de la tasa 
de hidroxilación aumentará su inactivación y/o su tasa 
de excreción de fármacos; pero también puede 
incrementar metabolitos tóxicos que pueden causar 
daño celular. Esto explica la interacción de drogas 
cuando son administradas simultáneamente. 
En la fase I son metabolizados por diferentes 
Citocromos P4" solventes, colorantes, anestésicos 
n como el étebarbitúricos, pesticidas sintéticos, 
analgésicos como la aminopirina, y la fenil butazona, 
anficonvulsivos como la metaparadiona , fenitoina, 
anfihistamínicos, tranquilizantes, antioxidantes, etc. 
Es destacable la producción de hidrocarburos 
aromáticos (potentes cancerígenos) en los procesos 
de combustión en el ambiente y en la cocción de 
alimentos; son potenciados por la acción de los 
Citocromo P 1. Por ejemplo, el benzo (a) pireno es 
un débil carcinogénico, en nuestro organismo se 
transforma en benzo (a) pireno-7,8, dihidrodioI-9,19 
epoxido que es un potente mutagénico y cancerígeno. 
El feto, a las 769 semanas, presenta en el retículo 
endoplásmico, capaces de metabolizar, ghni cantidad 
de fármacos en especial en el hígado; pero`también 
se tiene una disminución de la actividad de estos 
sistemas en la senescencia. No se sabe sil significado, 
pero probablemente tiene que ver con la presencia 
de cáncer en mayor tasa en personas mayores de 
edad. 
Además, en la fase I se ha descrito un sistema 
diferentes a los Citocromos P450, presente en el retículo 
endoplásmico del hígado que puede oxidar a los 
xenobióticos. A este sistema se le ha llamado 
MONOXIGENASAS, que contienen FAD, también con 
NADP y oxígeno, pero no presentan grupo hemo. 
Pueden oxidar a xenobióticos con grupos amina, 
hidrazina, ditiotreitol, cimetidina, sulindac, tiouria, 
metimazol, propiltuiuracilo, etc. Son menos impor-
tantes que los Citocromos P450. 
Fase 
La fa e II del metabolismo de los Xenobióticos 
consiste en los procesos de conjugación, llevados a 
cabo por enzimas específicas. 
7. REACCIONES GENERALES DE LA FASE II DEL 
METABOLISMO DE LOS XENOBIÓTICOS 
El objetivo de la conjugación es transformar el 
Xenobiótico en una sustancia más soluble en agua 
para su fácil excreción a nivel renal. 
La conjugación también se lleva a cabo para 
excretar sustancias propias de nuestro organismo. 
Un Xenobiótico después de pasar por la fase les 
unida a una molécula conjugante. Existen muchas 
moléculas conjugantes tal como se muestran en la 
tabla 1 
Tabla I. Moléculas usadas para la conj gamón y el nombre 
genérico como se llama a sus productos. 
Fuente Molécula conjugante Producto 
Carbohidratos Acido glucurónico GlucurónIdo 
Glucosa Glucósido 
Ribosa Ribósido 
Xilosa Xilósido 
Aminoácidos Glicina 
Glutation Acido mercan-
túrico 
Ornitina 
Glutamine - 
Derivados de Sulfato activo Derivado suite-
tado 
Aminoácidos Metilo (Met) Derivado men-
tado 
Otros Mal CoA Derivado acefi-
lado 
31 
Ciencia & Desarrollo 6 	 
Las moléculas conjugantes varían con las es-
pecies; por ejemplo la ornifina es usada por las aves, 
y rara vezen los mamíferos. El hombrey el chimpancé 
conjugan el ácido fenilacético con la glutamina, pero 
otros mamíferos la conjugan con la glicina. El fenol 
puede ser conjugado con el ácido glucurónico o con 
el sulfato. 
Las conjugaciones requieren de energía. La 
energía es utilizada para activar a las molécula 
conjugada o a la molécula conjugante, por ejemplo la 
conjugación con el ácido glucurónico. 
CONJUGACIÓN CON ACIDO GLUCURÓNICO 
Esta forma de conjugación tiene como conjugante 
el ácido glucurónico, que participa en su forma activa: 
UDP-glucurónico. 
La reacción general es: 
 	R O GLUCURÓNICO 
UDP-GLUCURÓNICO UDP 
La enzima que cataliza esta reacción es la UDP 
glucuroniltransferasa, importanteen los procesos de 
conjugación. 
CONJUGACIÓN CON AZUCARES 
Este tipo de conjugación utiliza glucosa, ribosa o 
xilosa. Es importante en invertebrados, también ocurre 
en mamíferos incluido el hombre, pero con menor 
frecuencia. 
Para este tipo de conjugación el azúcar tiene que 
estar activado UDP-azúcar. Por ejemplo UDP-glucosa. 
10.CONJUGACIÓN CON GLICINA 
Es el primer tipo de conjugación descrito en el 
siglo pasado; para conjugar el ácido benzoico queda 
origen al ácido hipúrico que fue determinado en la 
orina del ganado vacuno y caballos. 
La glicina generalmente se conjuga con varios 
ácidos carboxílicos aromáticos. El ácido benzoico se 
une a la coenzima A y luego se conjuga. 
Las enzimas que llevan a cabo este proceso son 
las N-acetil transferasas dando productos específicos. 
'H.CONJUGACIÓN CON GLUTATION 
Este proceso es catalizado por enzimas llamadas 
Glutationtransferasas, muy importantes y abundantes 
en el hígado de mamíferos. 
Este Upo de conjugación, puede seguir dos alter-
nativas: el Xenobiótico se conjuga con el Glutation a 
través de la cisteina, para luego, en otras reacciones; 
perder el ácido glutámico y después la glicina que 
posteriormente se combina con acetato dando ácido 
Mercaptúrico. La otra, es que luego de conjugarse 
con Glutation es excretado directamente por la orina. 
Muchos compuestos pueden ser conjugados al 
Glutation; entre ellos algunos epoxidos formados en 
la Fase I del metabolismo de los hidrocarburos 
aromáticos policíacos, para luego ser eliminados. 
Como se puede ver este tipo de conjugación es muy 
importante, porque estas sustancias son agentes 
cancerígenos. En efecto, se sabe que la activación de 
las Glutation transferasas puede contrarrestar la 
producción de cáncer generado por estos hidro-
carburos aromáticos policiclicos, los cuales están 
siendo investigados recientemente. 
12.CONJUGACIÓN CON GLUTAMINA 
Se lleva a cabo también a nivel hepático, pero es 
de menor importancia, lo mismo que la conjugación 
con Ornifina. Razón por la cual no serán revisados. 
13.CONJUGACIÓN CON S-ADENOSIL METIONINA 
En estas reacciones de conjugación participa la 
forma activa de la Metionina (S-Adenisil Metionina). 
Son catalizadas por metiltransfertasas, que provocan 
metilación de lamolécula que seconjuga. Por ejemplo, 
la Piridina es conjugada y transformada en mefil 
piridina y luego eliminada. 
14.CONJUGACIÓN POR SULFATACIÓN 
En este tipo de conjugación, la molécula conju-
gante es el Sulfato activo (3'- fosfo adenosil 5' 
fosfosulfato). El sulfato activo dona su grupo sulfato 
ala molécula que seconjuga, participando las enzimas 
Sulfotransferasas. Por ejemplo, el fenol puede con-
jugarse a Fenilsulfato. 
R-OH 
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 Ciencia & Desarrollo 6 
15.CONJUGACIÓN POR ACETILACIÓN 
Es llevado a cabo por las enzimas transacetilasas, 
y la molécula que se conjuga es el acetil-CoA. Por 
ejemplo, la conjugación de la sulfanilamida; pero este 
compuesto es menos soluble a nivel del riñón, 
pudiendo causar daño renal en algunos casos. 
Además, la enzima Quinona reductasa, recien-
temente se ha reconocido que también participa en la 
Fase II del metabolismo de los Xenobióticos. Tiene 
como sustrato una gran variedad de quinonas a 
quienes reduce con la participación de NADH o 
NADPH; sus productos reducidos son después 
excretados. Esta enzima se encuentra principalmente 
en el citosol, pero también está en la mitocondria y 
retículo endoplásmico. Su importancia está, en el 
hecho que muchos carcinógenos con estructura de 
quinona son transformados en productos más inocuos 
y de esta forma son excretados. Por lo tanto es 
deseable la activación de esta enzima con la finalidad 
de contrarrestar la acción carcinógena de estos 
compuestos. Es así, como ciertos isotiocianatos 
presentes en el brócoli, coliflor y otros vegetales de la 
f amiba de las crucíferas pueden activara esta enzima 
y a la Glutation transf erasa, bajando la acción 
carcinogénica de ciertos compuestos. Esto abre un 
gran camino en el futuro en la prevención del cáncer. 
16.REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
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