Las características de los estudios incluidos en la presente revisión se muestran en la tabla 3. ADN FETAL PARA EL DIAGNÓSTICO DE ANEUPLOIDÍAS. 39 Tabla 3. Características principales de los estudios de pruebas diagnósticas incluidos en la revisión Centros participantes Población Intervención MPS Prueba de referencia Tipo de muestra Autor y año País N N Edad materna (r) Edad gestacional (r) Nivel de multiplicación z-score Vellosidades coriónicas Amniocentesis Tipo de prueba Elrich 2011 11 ND ND 449e 37a (18-47) 16s (18-36) 4-plex: 100% 2,5 19% 81% Citotipo 59,9% Hibridación 2,9% Ambos 35,6% qPCR 1,6% Chiu 2011 30 China, Reino Unido, Holanda 10 centros (8 en China, 1 RU, 1 Holanda) 753e 35,4a <35a: 42% ≥35: 58% 13s+1d ≤13s+6d: 74% >14s a 14s+6d: 14% >15s+0d: 12% 2-plex: 41,7% 8-plex: 100% >3 82% 18% Citotipo 100% N: número; ND: No descrito; e: embarazadas; a: años; <: menor de; >: mayor de; ≤: menor o igual; ≥: mayor o igual; s: semanas; d: días; r: rango; MPSS: secuenciación masiva en paralelo. Estudio caso-control El estudio caso-control31 incluido en la presente revisión tuvo como objetivo el diagnóstico prenatal de Síndrome de Down mediante secuenciación masiva en paralelo de ADN fetal libre en sangre materna periférica. Descripción de la población Palomaki et al.31 elaboraron un estudio caso-control anidado en el que incluyeron una muestra formada por 1696 mujeres embarazadas. Por cada embarazo con trisomía 21 se incluyeron 7 embarazos euploides, basándose en la edad gestacional (semanas cercanas dentro de un mismo trimestre), lugar donde fueron atendidas, raza autodeclarada y tiempo de conservación de la muestra (un mes de diferencia como máximo). En total, 212 embarazos con Síndrome de Down y 1484 embarazos euploides. Entre los embarazos con Síndrome de Down, 105 embarazos con trisomía 21 (49,5% de los casos) correspondieron a diagnósticos en el primer trimestre y 107 (50,5% de los casos) en el segundo. No existieron diferencias demográficas entre grupo caso y grupo control. La edad media para los casos fue de 37 años, con una desviación estándar (DE) de 5,0 y para los controles de 36,6 años (DE 5,1). Entre los casos, el 75% tenía 35 años o más, porcentaje similar al de los controles en dicho rango de edad (70%). La edad gestacional media en ambos grupos fue de 15 semanas, con rangos que oscilaron entre 8,1 y 21,5. Ambos grupos presentaron el 50% de sus muestras con edad gestacional dentro del primer trimestre de embarazo y el otro 50% dentro del segundo trimestre. En relación a la raza materna, ambos tuvieron los mismos porcentajes de cada una de las identificadas durante el estudio: 89% caucásica, 2% negra, 7% asiática y 2% desconocida. A continuación, en la tabla 4, se muestran los datos demográficos de ambos grupos y la existencia o no de significación estadística entre ellos. Tabla 4. Principales datos demográficos del estudio caso-control31 Característica Casos Controles p N 212 1.484 ND Edad gestacional (media, rango) 15,3 (9,2-21,3) 15,0 (8,1-21,5) 0,21 Edad gestacional en 1º trimestre/2ª trimestre 50% / 50% 50% / 50% 1,0 Edad materna (a), (media, DE) 37,0 (5,0) 36,6 (5,1) 3,6 Edad materna de 35a o más 160 (75%) 1.036 (70%) 0,12 Peso materno (kg), (media, DE) 67,59 (30) 68,95 (33) 0,33 Metrorragias vaginales (%) 17% 15% 0,44 N: número; a: años; DE: desviación estándar, ND: no descrito; kg: kilogramos. Para ser incluidos en este estudio, todas las participantes debían ser mujeres embarazas con alto riesgo de Síndrome de Down. Se definió el Síndrome de Down como 47,XX+21 y como 47,XY+21. Se excluyeron del estudio embarazos gemelares y mosaicismos. El riesgo de trisomía 21 se basó en edad maternal avanzada (>35 años), historia familiar de aneuploidía o en medición alterada de marcadores fetales en suero materno. No fue criterio de inclusión el hecho de cumplir los tres factores de riesgo anteriormente mencionados simultáneamente, sino que fueron considerados embarazos de riesgo con el hallazgo de uno. Esto llevó a la existencia de diferentes indicaciones de inclusión en el estudio, que sí presentaron diferencias entre casos y controles. Estas indicaciones están detalladas en la siguiente tabla (tabla 5). Tabla 5. Principal indicación para ser incluidas en el estudio caso-control31 Indicación CASOS CONTROLES Test + en 1ª trimestre. 48 (23%) 327 (22%) Test + en 2º trimestre . 11 (5%) 118 (8%) Test integrado positivo 38 (18%) 192 (13%) Ecografía 51 (24%) 130 (9%) Edad maternal avanzada 24 (12%) 543 (37%) Historia familiar 0 (0%) 44 (3%) Dos o más indicaciones 39 (18%) 112 (8%) Otras indicaciones o no indicado. 1 (<1%) 0 (0%) Descripción de la intervención Las muestras de sangre materna se tomaron de forma periférica antes de realizar la prueba invasiva. Fueron recogidas entre abril 2009 y septiembre de 2010, en 27 centros de diagnóstico prenatal pertenecientes a Canadá, Italia, España, República Checa, Argentina, Irlanda, Hungría, Estados Unidos, Israel y Australia. El análisis completo de los resultados fue realizado en 9 semanas, entre enero y marzo de 2011, por 30 científicos y técnicos moleculares con entrenamiento en el desarrollo de este tipo de procedimientos. Detección de ADN fetal libre en sangre materna En el estudio caso-control se empleó también como prueba de referencia la secuenciación masiva en paralelo de moléculas de ADN en sangre materna para la detección de aneuploidías fetales, siguiendo el mismo proceso anteriormente descrito y en este caso trabajando