Citocinas: Proteínas Reguladoras do Sistema Imunológico

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UNIVERSIDAD TÉCNICA DE AMBATO
FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD
CARRERA DE LABORATORIO CLÍNICO
INMUNOLOGIA II
Citocinas
Mg. Daniela Rosero
Citocinas
o Las citocinas (del griego cito-, “célula”, y kinein, “moverse”), son proteínas que
median las interacciones complejas entre células linfoides, inflamatorias y
hematopoyéticas.
o Son proteínas reguladoras de bajo peso molecular o glucoproteínas secretadas
por glóbulos blancos y varias otras células en el cuerpo en respuesta a diversos
estímulos.
o Ayudan a regular el desarrollo de células inmunitarias efectoras, y algunas
poseen funciones efectoras directas propias.
o Con anterioridad las citocinas eran conocidas como linfocinas o monocinas.
Citocinas
oMuchas citocinas se llaman interleucinas porque algunos leucocitos las
secretan y pueden actuar sobre otros leucocitos.
oAlgunas citocinas se conocen también con nombres comunes, como
interferones y factores de necrosis tumoral.
oUn subconjunto más de citocinas son las quimiocinas, citocinas de bajo peso
molecular que intervienen en la quimiotaxis y otros aspectos de la conducta de
los leucocitos.
Propiedades de las citocinas
oLas citocinas se unen a receptores específicos en la
membrana de las células blanco e inician vías de
transducción de señales que al final alteran la expresión
génica en las células blanco, lo cual puede generar
cambios morfológicos, funcionales y bioquímicos.
oRegulan la intensidad y duración de la respuesta
inmunitaria al estimular o inhibir la activación,
proliferación, diferenciación de diversas células, y
controlar la secreción de anticuerpos u otras citocinas.
oSon secretadas de forma breve, limitada y transitoria.
Propiedades de las citocinas
Una citocina puede:
Unirse a receptores en la membrana de la misma
célula que la secreta y ejercer una acción
autócrina.
Adherirse a receptores en una célula blanco
cercana a la célula productora y llevar a cabo un
efecto parácrino.
Unirse a células blanco en partes distantes del
cuerpo y tener una acción endócrina.
Propiedades de las citocinas
Las citocinas muestran atributos de
Pleiotropía: Una citocina determinada posee diferentes efectos biológicos en distintas
células blanco.
Propiedades de las citocinas
Redundancia: Dos o más citocinas median funciones similares.
Sinergia: Acción combinada de dos citocinas cuyo efecto en la actividad celular es mayor que los
efectos de las citocinas individuales.
Propiedades de las citocinas
Antagonismo: Los efectos de una citocina inhiben o neutralizan las acciones de otras citocinas.
Inducción en cascada: Acción de una citocina en una célula blanco induce a la célula a liberar
una o más citocinas distintas, que a su vez pueden inducir a otras células blanco a producir otras
citocinas.
INF-y IL-12
INF- y, IL-12, TNF 
y otras citocinas
https://www.youtube.com/watch?v=xFrGKF5-uaw
Receptores de citocinas
Los receptores de citocina pertenecen a cinco familias:
o Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas.
o Familia de receptores de citocinas clase I (conocida como familia del receptor de
eritropoyetina).
o Familia del receptor de citocina clase II (conocida como familia del receptor de interferón).
o Familia del receptor de TNF.
o Familia del receptor de quimiocinas.
Receptores de citocinas
LIF: Factor inhibidor de leucemia.
OSM: Oncostatina M
CNTF: Factor neurotrófico ciliar.
Familia de receptores de citocina clase I,
(receptores de eritropoyetina)
Receptores de citocinas
Receptores de citocinas
Transducción 
de señal
https://www.youtube.com/watch?v=WMP6yF9heho https://www.youtube.com/watch?v=RCMMOKRxgGA
Antagonistas de citocinas
Estas proteínas actúan en una de dos formas:
o Por unión directa a un receptor de citocina, pero sin activar la célula.
o Por unión directa a una citocina, con supresión de su actividad.
El inhibidor mejor caracterizado es el antagonista del receptor IL-1 (IL-1Ra), que se une al
receptor de IL-1 pero carece de actividad.
La unión de IL-1Ra al receptor IL-1 bloquea la unión de IL-1α e IL-1β y explica en
consecuencia sus propiedades antagonistas.
Se piensa que la producción de IL-1Ra tiene un papel en la regulación de la intensidad de
la respuesta inflamatoria.
Antagonistas de citocinas
Los inhibidores de citocinas se encuentran en el torrente sanguíneo y el líquido extracelular.
Estos antagonistas solubles se originan de la escisión enzimática del dominio extracelular de
receptores de citocina. Entre los receptores de citocina solubles identificados se encuentran los
de:
IL-2, IL-4, IL-6 e IL-7, IFN-γ e IFN-α, TNF- β y LIF.
De ellos, el receptor soluble de IL-2 (sIL-2R), que se libera en la activación crónica de las células
T, es el mejor caracterizado.
Un segmento que contiene los 192 aminoácidos del extremo amino-terminal de la subunidad α
se libera por escisión proteolítica, lo que crea un receptor soluble de IL-2 de 45 kDa.
El receptor desprendido puede unirse a IL-2 y evitar la interacción de ésta con el receptor de IL-2
de membrana.
Antagonistas de citocinas
Algunos virus han desarrollado estrategias para impedir la actividad de las citocinas.
Entre las diversas estrategias anticitocina usadas por los virus están:
o Homólogos de citocina
o Productos solubles de unión a citocina
o Homólogos de receptores de citocina
o Interferencia en la señalización intracelular
o Interferencia con secreción de citocinas
o Inducción de inhibidores de citocina en la célula hospedadora
Antagonistas de citocinas
Por ejemplo:
oEl virus de Epstein-Barr (EBV) produce una molécula parecida a IL-10 (IL-10 vírica o vIL-10) que
se une al receptor de IL-10 y, al igual que la IL-10 celular, anula las reacciones mediadas por
células T tipo 1, que son eficaces contra muchos parásitos intracelulares como los virus.
oEl EBV también produce un inductor de IL-1Ra, el antagonista del hospedador contra IL-1.
o Los poxvirus (virus de la viruela) codifican una proteína soluble de unión a TNF y una proteína
soluble de unión a IL-1. Dado que tanto el TNF como la IL-1 exhiben un amplio espectro de
actividades en la reacción inflamatoria, estas proteínas solubles de unión a citocina pueden
impedir o disminuir los efectos inflamatorios de las citocinas, con lo que confieren al virus una
ventaja selectiva.
Secreción de citocinas
o La reacción inmunitaria a un patógeno particular debe inducir un grupo
apropiado de funciones efectoras que pueden eliminar al agente patológico o
sus productos tóxicos del hospedador.
o Las células Th CD4+ ejercen la mayor parte de sus funciones colaboradoras a
través de citocinas secretadas, que actúan en las células que las producen en
una forma autócrina o modulan las respuestas de otras células a través de vías
parácrinas.
o Aunque los CTL CD8+ también secretan citocinas, el grupo de éstas suele ser
más restringido que el de las células TH CD4+.
Secreción de citocinas: Principales Citocinas
Interleucina-2 
(IL-2)
Secretadas por: 
Células T activadas
Función:
Estimula la proliferación 
de células T y B, activa a 
las células NK
Interferón-γ 
(INF-γ)
Secretadas por: 
Th1, CTL, NK
Función:
Actividades antivirales.
Diferenciación Th1.
Activa a los macrófagos. 
Induce cambio de clase a IgG
Secreción de citocinas: Principales Citocinas
Linfotoxina (LT-
TNF-β, TNF-α)
Secretadas por: 
Células T activadas, 
Células B, Células 
NK, Macrófagos
Función:
Citotóxica para células tumorales 
y otras células.
Permite el desarrollo de ganglios 
linfáticos, placas de Peyer, zona 
de células T Y B, centros 
germinales.
Interleucina-4
(IL-4)
Secretadas por: 
Th2
Función:
Promueve diferenciación a L TH2.
Estimula crecimiento y 
diferenciación de LB.
Promueve respuestas alérgicas. 
Induce cambio de clase a IgE
Secreción de citocinas: Principales Citocinas
Interleucina-5
(IL-5)
Secretadas por: 
Th2, mastocitos, 
eosinófilos
Función:
Induce formación y 
diferenciación de eosinófilos.
Estimula crecimiento y 
diferenciación de LB.
Interleucina-10
(IL-10)Secretadas por: 
Th1, Th2, Treg
Función:
Estimula junto con TGF-β la 
síntesis y secreción de IgA.
Inhibe Th1. 
Actividad antiinflamatoria.
Secreción de citocinas: Principales Citocinas
Interleucina-3
(IL-3)
Secretadas por: 
LT activados, mastocitos, 
basófilos y eosinófilos
Función:
Factor de crecimiento para 
células hematopoyéticas, 
estimula formación de 
neutrófilos, eosinófilos, 
basófilos, monocitos, 
mastocitos, eritrocitos, 
megacariocitos
Factor Estimulante de 
Colonias de 
Granulocitos y 
Macrófagos (GM-CSF)
Secretadas por: 
LT, macrófagos, 
fibroblastos y células 
endoteliales
Función:
Factor de crecimiento para 
células hematopoyéticas, 
factor de diferenciación 
para células granulocíticas
y monocíticas.
Secreción de citocinas: Principales Citocinas
Factor 
Transformador 
de Crecimento
(TGF-β)
Secretadas por: 
LTreg
Función:
Inhibe el crecimiento, 
diferenciación y función de 
varias células (T, B, Mo).
Inhibe inflamación, 
aumenta cicatrización y 
cambio de isotipo a IgA.
Interleucina-17
(IL-17)
Secretadas por: 
Th17
Función:
Promueve inflamación al 
aumentar la producción de 
citocinas proinflamatorias
IL-1, IL-6, TNF-α, GM-CSF
Enfermedades relacionadas con citocinas
Choque séptico
Es una afección grave que se produce cuando una infección en todo el cuerpo lleva a
que se presente presión arterial baja peligrosa, fiebre, diarrea y coagulación sanguínea
diseminada.
Puede presentarse pocas horas después de la infección por ciertas bacterias Gram
negativas, como E. coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter
aerogenes y Neisseria meningitidis.
Al parecer el choque séptico bacteriano se presenta porque las endotoxinas de la pared
de la célula bacteriana estimulan la producción excesiva de IL-1 y TNF- α por
macrófagos en concentraciones que provocan choque séptico.
Enfermedades relacionadas con citocinas
Cánceres linfoide y mieloide
Las anormalidades de la producción de citocinas o sus receptores se han
relacionado con algunos tipos de cáncer.
Por ejemplo, las células del mixoma cardíaco (un tumor benigno del corazón), el
mieloma y el plasmacitoma y las del cáncer cervical vesical secretan
concentraciones anormalmente elevadas de IL-6. En las células del mieloma, al
parecer la IL-6 opera en forma autócrina para estimular la proliferación celular.
Enfermedades relacionadas con citocinas
Enfermedad de Chagas
El protozoario Trypanosoma cruzi es el agente causal de la enfermedad de Chagas, que se
caracteriza por supresión inmunitaria grave.
La capacidad de T. cruzi de mediar la supresión inmunitaria puede observarse en cultivos de
células T de sangre periférica en presencia y ausencia del protozoario, con la posterior
valoración de su reactividad inmunitaria.
En condiciones normales, antígeno, mitógeno o anticuerpo monoclonal anti-CD3 pueden activar
células T periféricas, pero en presencia de T. cruzi no se activan células T por acción de ninguno
de estos agentes.
El defecto en estos linfocitos se rastreó hasta una reducción notable de la expresión de la
subunidad α del receptor de IL-2 (CD25).
Tratamientos basados en citocinas
La disponibilidad de citocinas clonadas y purificadas y receptores solubles de citocinas ofrece la
posibilidad de intentar tratamientos clínicos específicos para modular la reacción inmunitaria.
VIH:
oUn ensayo multinacional con IL-2 recombinante ha tenido éxito preliminar para restablecer las
concentraciones de células T CD4 en pacientes con SIDA.
oEl aumento en los valores de células T CD4 se mantuvo por períodos más largos en quienes
recibieron IL-2 comparados con los sometidos a tratamiento antirretrovírico solo. El grupo con
IL-2 también presentó aumentos en un subconjunto de células CD8 que tiene actividad
antivírica, pero no mostró citotoxicidad contra las células infectadas por VIH.
o Los efectos secundarios de la IL-2 administrada en este régimen fueron mínimos
principalmente síntomas parecidos a los del resfriado y dolor en el sitio de inyección.
Tratamientos basados en citocinas
oEs posible bloquear la proliferación de células TH activadas y la activación de células Tc
mediante anti-CD25, el anticuerpo monoclonal que se une a la subunidad a del receptor de IL-2
de alta afinidad.
o La administración de anti-CD25 ha prolongado la supervivencia de trasplantes de corazón en
ratas.
oTambién se ha usado anti-CD25 para la leucemia de células T del adulto, que puede deberse a
infección por el retrovirus humano HTLV-1 y se caracteriza por la proliferación de una población
de células T que expresa IL-2Rα en cantidades anormalmente altas.
oEl IFN-α se emplea casi siempre para el tratamiento de las hepatitis C y B.
Quimiocinas
o Son reguladores del tránsito de los leucocitos.
o Controlan en forma selectiva fenómenos como la adhesión, la quimiotaxis y la
activación de muchos tipos de poblaciones y subpoblaciones de leucocitos.
o Algunas quimiocinas participan sobre todo en los procesos inflamatorios, otras se
expresan de manera constitutiva y desempeñan importantes funciones homeostásicas
o del desarrollo.
o Las quimiocinas “de mantenimiento” se producen en los órganos y los tejidos linfoides
o en sitios no linfoides como la piel, en los que dirigen el tránsito normal de linfocitos,
como determinar la colocación correcta de los leucocitos recién generados por la
hematopoyesis y su llegada desde la médula ósea.
Quimiocinas
o Las quimiocinas inflamatorias suelen inducirse en respuesta a las infecciones.
o Las quimiocinas ocasionan que los leucocitos se desplacen hacia diversos sitios tisulares al
inducir su adhesión al endotelio vascular. Después de migrar a los tejidos, los leucocitos son
atraídos hacia las grandes concentraciones localizadas de quimiocinas, lo que da por resultado
reclutamiento dirigido de poblaciones de fagocitos y linfocitos efectores en los sitios
inflamados.
o Las quimiocinas poseen cuatro residuos de cisteína conservados, y se dividen en 2 grupos:
en que las cisteínas 
conservadas son contiguas.
en que las cisteínas conservadas están separadas por 
algún otro aminoácido (X).
Migración de los Leucocitos
El proceso de extravasación de los leucocitos puede dividirse en cuatro etapas:
1) rodamiento, mediado por selectinas; 
2) activación por el estímulo quimioatrayente;
3) paro y adhesión,
4) migración transendotelial
Migración de los Leucocitos
1. Rodamiento:
En la primera etapa los leucocitos se adhieren en forma laxa al endotelio por una
interacción de baja afinidad entre selectina y carbohidrato. Durante la reacción
inflamatoria las citocinas y otros mediadores actúan sobre el endotelio local e
inducen la expresión de moléculas de adhesión de la familia de las selectinas.
Estas moléculas de selectinas E y P se fijan a moléculas de adhesión celular similares a
la mucina sobre la membrana del leucocito. Esta interacción une el leucocito por poco
tiempo a la célula endotelial, pero la fuerza cortante de la sangre circulante acaba por
desprender la célula. Las moléculas de selectina situadas sobre otra célula endotelial
vuelven a fijar el leucocito; este proceso se repite.
Migración de los Leucocitos
2. Activación por el estímulo quimioatrayente
El proceso de rodamiento frena la célula el tiempo suficiente para permitir que
ocurran interacciones entre quimiocinas presentes en la superficie del endotelio y
receptores en el leucocito. Las diversa quimiocinas expresadas en el endotelio y el
repertorio de receptores de quimiocina en el leucocito proporcionan un grado de
especificidad al reclutamiento de glóbulos blancos en el sitio de infección. Los
proceso de transducción de señales inducidos por la unión de una quimiocina a su
receptor en la superficie del leucocito da por resultado un cambio de conformación y
el agrupamiento de las integrinas sobre el leucocito.
Migración de los Leucocitos
3. Paro y adhesión
El cambio conformacional de las integrinas permite una unión más firme al endotelio,
reduciendo la probabilidad de quelos leucocitos sean arrastrado por la corriente sanguínea.
4. Migración transendotelial
Los leucocitos se comprimen y retuercen para pasar entre dos células del endotelio vecinas
sin alterar la integridad de la barrera endotelial.
Lo realiza por unión homotípica de la molécula 1 de adhesión a plaquetas y células
endoteliales (PECAM-1; CD31) presente en el leucocito con PECAM-1 presente en el
endotelio.
El CD11a/CD18 leucocítico también se une a JAM-1, otra molécula de adhesión localizada
dentro de la unión estrecha endotelial, para mediar la salida desde el torrente sanguíneo.
Extravasación
Rodamiento Integrinas M. Transendotelial
Endotelio Leucocito Endotelio Leucocito Endotelio Leucocito
Neutrófilos
Selectina P Selectina L y 
L.Selectina P
(PSGL-1)
ICAM LFA-1 y
MAC-1
PECAM-1 y
CD11a/CD18
PECAM-1 y
JAM-1
Monocitos
Selectina P Selectina L y 
L.Selectina P
(PSGL-1)
ICAM 
VCAM
VLA-4 PECAM-1 y
CD11a/CD18
PECAM-1 y
JAM-1
Linfocitos
GlyCAM-1 
(CD34)
Selectina L ICAM 
VCAM
LFA-1 PECAM-1 y
CD11a/CD18
PECAM-1 y
JAM-1