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Glucólisis ➔ Rotura (clivaje) de una molécula de 6 carbonos en dos de 3 carbonos (G6P) ➔ Fase preparatoria (utiliza ATP) ➔ Fase de beneficios (obtiene ATP) Metabolismo central: La glucosa como principal fuente energética del organismo puede utilizar distintas vías: La oxidación es el proceso de pérdida de electrones que sufren los átomos y moléculas. Cuando hablamos de oxidación de glucosa, nos referimos a que los enlaces de carbono-carbono, carbono-hidrógeno y oxígeno-oxígeno, cambian a enlaces carbono-oxígeno e hidrógeno-oxígeno. Glucólisis ● Es una secuencia de 10 reacciones catalizadas por enzimas. ● Los productos son: Piruvato, ATP, NADH ● Ocurre en el citoplasma ● Hay tres destinos posibles para el piruvato: 1. Oxidación aeróbica 2. Glucólisis anaeróbica (Fermentación láctica) 3. Fermentación anaeróbica (Alcohólica) Se puede dividir en dos fases principales: la fase en que se requiere energía, sobre la línea punteada en la siguiente imagen, y la fase en que se libera energía, debajo de la línea punteada. Oxidación vía glucólisis En forma de piruvato Oxidación por vía de las pentosas fosfato: En forma de Ribosa 5-fosfato Síntesis de polímeros estructurales: En la matriz extracelular y en las paredes celulares. Almacenamiento: En forma de glucógeno, almidón, sacarosa. A modo general: En esta fase, la molécula inicial de glucosa se reordena y se le añaden dos grupos fosfato. Los dos grupos fosfato causan inestabilidad en la molécula modificada —ahora llamada fructosa- 1,6-bifosfato—, lo que permite que se divida en dos mitades y forme dos azúcares fosfatados de tres carbonos. Puesto que los fosfatos utilizados en estos pasos provienen de ATP, se deben utilizar dos moléculas de ATP Los dos azúcares de tres carbonos formados cuando se descompone el azúcar inestable son diferentes entre s í . Solo uno —el gliceraldehído-3-fosfato— puede entrar a l s iguiente paso. Sin embargo, el azúcar desfavorable, DHAP, se puede convertir fácilmente en el isómero favorable, por lo que ambos completan la vía final Se gastan dos moléculas de ATP para formar un azúcar inestable con dos grupos fosfato, el cual se rompe para formar dos moléculas de tres carbonos que son isómeros entre sí. Paso 1: Un grupo fosfato se transfiere del ATP a la glucosa y la transforma en glucosa-6-fosfato. La glucosa-6-fosfato es más reactiva que la glucosa y la adición del fosfato retiene la glucosa dentro de la célula, porque la glucosa con un fosfato es incapaz de atravesar por sí sola la membrana. Paso 2: La glucosa-6-fosfato se convierte en su isómero, la fructosa-6-fosfato. Paso 3: Un grupo fosfato se transfiere del ATP a la fructosa-6-fosfato y se produce fructosa-1,6-bifosfato. Este paso lo cataliza la enzima fosfofructocinasa, que puede ser regulada para acelerar o frenar la vía de la glucólisis. Paso 4: La fructosa-1,6-bifosfato se rompe para generar dos azúcares de tres carbonos: la dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y el gliceraldehído-3-fosfato. Estas moléculas son isómeros el uno del otro, pero solo el gliceraldehído-3-fosfato puede continuar directamente con los siguientes pasos de la glucólisis. Paso 5: La DHAP se convierte en gliceraldehído-3-fosfato. Ambas moléculas existen en equilibrio, pero dicho equilibrio "empuja" fuertemente hacia abajo, considerando el orden del diagrama anterior, conforme se va utilizando el gliceraldehído-3-fosfato. Es así como al final toda la DHAP se convierte en gliceraldehído-3-fosfato. Fase preparatoria: Requiere energía A modo general: En esta fase, cada azúcar de tres carbonos se convierte en otra molécula de tres carbonos, piruvato, mediante una serie de reacciones. Estas reacciones producen dos moléculas de ATP y una de NADH. Dado que esta fase ocurre dos veces, una por cada dos azúcares de tres carbonos, resultan cuatro moléculas de ATP y dos de NADH en total. (2X) Fase de beneficios: Libera energía Las reacciones mostradas a continuación ocurren dos veces por cada molécula de glucosa, puesto que la glucosa se rompe en dos moléculas de tres carbonos y ambas proceden por la vía. Paso 6: Dos semi reacciones ocurren simultáneamente: 1. La oxidación del gliceraldehido-3-fosfato 2. La reducción del NAD+ en NADH y H+ La reacción general es exergónica y libera la energía que luego se usa para fosforilar la molécula, lo que forma 1,3-bifosfoglicerato Paso 10: PEP de inmediato dona su grupo fosfato al ADP y se forma la segunda molécula de ATP. Al perder su fosfato PEP se convierte en piruvato el producto final de la glucólisis. Paso 9: El 2-fosfoglicerato pierde una molécula de agua y se transforma en fosfoenolpiruvato (PEP). El PEP es una molécula inestable, lista para perder su grupo fosfato en el paso final de la glucólisis. Paso 8: El 3-fosfoglicerato se convierte en su isómero, el 2-fosfoglicerato. Paso 7: El 1,3-bifosfoglicerato dona uno de sus grupos fosfato al ADP, lo transforma en una molécula de ATP y en el proceso se convierte en 3-fosfoglicerato. Enzimas importantes en la glucólisis Tipo de enzima Función general Rol en la glucolisis Quinasa Cataliza la adición de un grupo fosfato a las moléculas Una quinasa transfiere un grupo fosfato de ATP a un sustrato en los pasos 1 y 3. Otras quinasas transfieren un fosfato a ADP para formar ATP en los pasos 7 y 10 Isomerasa Cataliza el reordenamiento de enlaces dentro de una sola molécula Las isomerasas en los pasos 2 y 5 preparan moléculas para las alteraciones químicas que vendrán deshidrogenasa Cataliza la oxidación de una molécula al eliminar un átomo de hidrógeno más un electrón (ion hidruro H-) La enzima gliceraldehído 3- fosfato deshidrogenasa genera NADH en el paso 6 mutasa Cataliza el cambio de un grupo químico de una posición a otra dentro de una molécula El movimiento de un fosfato por la fosfoglicerato mutasa en el paso 8 ayuda a preparar el sustrato para transferir este grupo a ADP para producir ATP en el paso 10 Importancia de los intermediarios metabólicos: 1. Si no hay transportadores de azúcares fosforilados, no pueden “salir” de la célula. 2. Grupos fosfato de alta energía esenciales para la formación de ATP. 3. Grupos fosfato de intermediarios son clave en la fijación de sustratos. Todo esto lo realiza el complejo piruvato deshidrogenasa. Destinos del piruvato Al final de la glucólisis nos quedan dos moléculas de ATP, dos de NADH y dos de piruvato. Si hay oxígeno presente, el piruvato se puede degradar (oxidar) hasta dióxido de carbono en la respiración celular y así obtener más moléculas de ATP. Oxidación del piruvato: ● En eucariontes, este paso sucede en la matriz, el compartimento más interno de la mitocondria. ● En procariontes, sucede en el citoplasma. ● En general, la oxidación del piruvato convierte al piruvato, una molécula de tres carbonos, en acetil-CoA, una molécula de dos carbonos unida a la coenzima A, y produce una molécula de NADH y una de dióxido de carbono. El acetil-CoA funciona como combustible del ciclo del ácido cítrico en la siguiente fase de la respiración celular. Paso 1: Se corta el grupo carboxilo del piruvato y se libera como molécula de dióxido de carbono: el resultado es una molécula de dos carbonos. Paso 2: La molécula de dos carbonos del paso 1 se oxida, los electrones que se pierden en la oxidación son captados por NAD+ y se forma NADH Paso 3: La molécula de dos carbonos oxidada —un grupo acetilo, resaltado en verde— se une a la coenzima A(CoA), una molécula orgánica derivada de la vitamina B5, y se forma acetil-CoA El acetil- CoA a veces se clasifica como una molécula acarreadora,cuya función aquí es transportar el grupo acetilo hacia el ciclo del ácido cítrico. Si consideramos que entran los dos piruvatos de la glucólisis (por cada molécula de glucosa: ● Dos moléculas de piruvato se convierten en dos moléculas de acetil-CoA ● Se liberan dos carbonos como dióxido de carbono (de los seis que originalmente se encontraban en la glucosa). ● Se generan 2 NADH a partir de NADH Ciclo de Krebs Metabolismo central: Oxidación de Piruvato a acetil-CoA: ● El piruvato formado a través de la glucólisis es utilizado por el ciclo de Krebs. Para esto es necesario un complejo enzimático compuesto por tres enzimas y cinco cofactores. Este se denomina, Complejo de la Piruvato Deshidrogenasa (PDH). ● En esta reacción, el piruvato pierde el grupo carboxilo en forma de CO2 y hay formación de un NADH + H+ . ● Las tres enzimas de este complejo son el piruvato deshidrogenasa, la dihidrolipoil transacetilasa y la dihidrolipoil deshidrogenasa. Cofactores Función Nicotinamida dinucleótido (NAD) Transporta electrones Requiere Vit. B3 (Niacina) Flavina adenina dinucleótido (FAD) Transporta electrones Requiere Vit. B2 (riboflavina) Tiamina pirofosfato (TPP) Ayuda a la transferencia de electrones Requiere Vit. B1. Coenzima A (CoA) Carrier de grupo acilo con grupo reactivo tiol (CoA-SH) Requiere Vit. B5 (pantotenato). Lipoato Tiene dos grupos Tiol para formar enlaces disulfuro Respiración celular: Piruvato + O2 ➩ CO2 + H2O Necesita transformar moléculas a acetil-CoA para iniciar el ciclo de Krebs Se consume oxígeno para poder oxidar piruvato a CO2 y H2O (Respiración) Una vez formado el acetil-CoA sin importar de qué sustrato provenga, éste se unirá al oxalacetato formando citrato y el CoA será liberado para seguir cumpliendo su función en el complejo de la PDH. Una vez que esto sucede se da inicio al ciclo. Compuesta por 8 reacciones: ➔ 3 reacciones que generan NADH ➔ 1 reacción que genera FADH2 ➔ 1 reacción que genera GTP De manera global en cada ciclo de Krebs se obtienen: ➔ 3 NADH + H+ ➔ 1 FADH2 ➔ 1 ATP en forma de GTP. ➔ También se liberan 2 CO2. El GTP formado entrega el grupo fosfato a un ADP formando así ATP. Complejo de la Piruvato Deshidrogenasa (PDH) E1: Produce CO2. E2: Produce Acetil coA. E3: Produce NaOH Aspectos básicos del ciclo de Krebs: ● Es la vía metabólica aeróbica de las células. ● Se lleva a cabo en la matriz mitocondrial ● Es capaz de utilizar como sustratos el piruvato de la glucólisis, el acetil-CoA proveniente de las grasas y también los aminoácidos para conseguir energía o realizar gluconeogénesis. El acetil coA entra a la membrana mitocondrial y se une al oxalacetato, y el ciclo comienza. En el camino existen varias enzimas que van a producir CO2, NADH, NAD. 4 reacciones de oxidación que aportan poder reductor (3x NADH y FADH2) que finalmente permitirán la síntesis de muchas moléculas de ATP en la fosforilación oxidativa. Estequiometría de la reducción de la coenzima y la formación de ATP en la oxidación aeróbica de la glucosa a través de la glucólisis, la reacción del complejo de piruvato deshidrogenasa, el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa. Reacción Número de atp o coenzima reducida formada directamente número de atp finalmente formado Glucosa ➩ Glucosa-6-fosfato -1 ATP -1 Fructosa-6-fosfato➩ Fructosa 1,6-bifosfato -1 ATP -1 2 gliceraldehido 3-fosfato➩ 2 1,3 bifosfo gliceraldehido 2 NADH 3 - 5 2 1,3 bifosfo gliceraldehido➩ 2 3-fosfoglicerato 2 ATP 2 2 Fosfoenolpiruvato ➩ 2 piruvato 2 ATP 2 2 piruvato ➩ 2 Acetil- CoA 2 NADH 5 2 Isocitrato ➩ 2 α-Cetoglutarato 2 NADH 5 2 α-Cetoglutarato ➩ 2 Succinil-CoA 2 NADH 5 2 Succinil-CoA ➩ 2 succinato 2 ATP (GTP) 2 2 succinato ➩ 2 Fumarato 2 FADH 2 3 2 Malato ➩ 2 Oxalacetato 2 NADH 5 Total 30-32 ¿Qué pasa con los intermediarios? Intermediarios pueden redirigirse hacia otras vías metabólicas, alimentando la síntesis de otras biomoléculas. De la misma forma, otras vías metabólicas alimentan el ciclo de Krebs con intermediarios Se genera un equilibrio entre el ciclo de Krebs y las otras vías ➩ mantener intermediarios del ciclo de Krebs constante Las enzimas deshidrogenasas producen NADH y FADH 2, Enzimas deshidrogenasas Molécula Enzima Tipo de reacción Reactivos y coenzimas Producto y coenzimas Isocitrato Isocitrato deshidrogenasa Oxidación NAD+ NADH+H Oxalosuccinato Isocitrato deshidrogenasa Descarboxilación α-Cetoglutarato α-cetoglutarato deshidrogenasa Descarboxilación oxidativa NAD˖ + CoA-SH NADH+ H + CO2 Succinil-CoA Succinil-CoA sintetasa Hidrólisis GDP+ Pi GTP+ CoA SH Succinato Succinato deshidrogenasa Oxidación FAD FADH2 Malato Malato deshidrogenasa Oxidación NAD+ NADH+H Entonces los intermediarios del ciclo de Krebs son: 1. Acetil CoA + Oxalacetato 2. Citrato pasa a Isocitrato. 3. De Isocitrato pasa a Succinil-coA. 4. De Succinil CoA pasa a succinato. 5. De succinato pasa a α-Cetoglutarato. 6. De α-Cetoglutarato pasa a fumarato. 7. Fumarato a malato. 8. De malato a oxalacetato. Cada una de las moléculas deshidrogenasas del ciclo de Krebs se comportan de manera alostérica con distintas moléculas, pero principalmente se inhiben por productos. Ej: Si la malato deshidrogenasa que produce NADH tiene NADH disponible la malato deshidrogenasa se inhibe. En una oxido reducción hay un producto y un subproducto que sería el cofactor que se oxida o se reduce. El piruvato tiene 3 carbonos, el acetil-CoA tiene 2, el tercero quedó en el CO2 que sale con la PDH, el acetil-CoA forma una molécula de 4 carbonos e intermediarios de 6 carbonos, pero estos dos carbonos se van con los dos CO2 Paso a paso ciclo de Krebs: Antes del ciclo tenemos dos moléculas: 1. Oxalacetato (4 carbonos) 2. Acetil-CoA (acetil con 2 carbonos) Comienza el ciclo: 1. Se unen el Acetil-CoA con el Oxalacetato para formar citrato (6 carbonos) (Enzima: Citrato sintasa) 2. El citrato se deshidrata formando Cis- Aconitato (Enzima: Aconitasa) 3. Cis- Aconitato se hidrata formando isocitrato (Enzima: Aconitasa) 4. El isocitrato (6 carbonos) se oxida a oxalosuccinato (Enzima: Isocitrato deshidrogenasa) NADH + 5. El oxalosuccinato se descarboxila y forma α-cetoglutarato (Enzima: Isocitrato deshidrogenasa) CO2 6. α-cetoglutarato (5 carbonos) pasa a Succinil-CoA por una descarboxilación oxidativa (Complejo enzimático: α-cetoglutarato deshidrogenasa) NADH + CO2 7. Succinil-CoA (4 carbonos) sufre una desfosforilación a nivel de sustrato formando Succinato (Enzima: Succinil CoA tioquinasa) +GTP 8. El succinato se oxida formando Fumarato (Enzima: Succinato deshidrogenasa) FADH 9. El fumarato se hidrata formando malato (Enzima: Fumarasa) 10. El malato se oxida volviendo al oxalacetato (Enzima: Malato deshidrogenasa) NADH Fosforilación oxidativa El NADH y FADH2 que se forman durante la glucólisis, la oxidación de los ácidos grasos y el ciclo de Krebs, son moléculas con un alto potencial de transferencia de electrones oxidar: Perder e- ● La función de la ATP sintasa es tomar ADP + fosfato inorgánico y producir ATP. ● Complejo 1, 2, 3 y 4: Tipo óxido reducción. Transferencia de ē permite es la que permite generar la energía utilizada en el transporte de H+ hacia espacio intermembrana La coenzima Q, el citocromo C etc. son los grupos prostéticos del complejo. Son los encargados de retener los electrones mientras ocurre la oxido reducción. Los electrones se le colocana un intermediario llamado coenzima Q El FADH2 es tomado por el complejo dos y lo convierte en FAD+ (Se oxida) Los electrones se le colocan a un intermediario llamado coenzima Q (Ubiquinona) La coenzima Q es oxidada por el complejo 3 y reduce al citocromo C Termina la cadena El oxígeno (O2) acepta los electrones que se producen formando agua. tomado por el complejo 1, se convierte en NADH+ (Se oxida) NADH Cadena transportadora de electrones A medida que esto pasa el complejo 1, 3 y 4 son capaces de bombear protones al espacio intermembrana. En el espacio intermembrana se logra obtener una alta concentración de protones, hasta ahí se está formando el potencial de membrana mitocondrial. Existen los complejos 5 (ATP sintasa), también los complejos 1,2,3 y 4; estas son enzimas dispuestas de manera integral en la membrana interna de la mitocondria. El ATP como resultado de la transferencia de electrones desde el NADH y FADH2 al O2 a través de de los transportadores de electrones se denomina fosforilación oxidativa Estos electrones reducen el O2 a H2O, y se desprende una gran cantidad de energía libre que sirve para producir ATP (cadena transportadora de electrones). Utiliza gradiente de protones (generada por transporte de ē) como fuerza motriz para fosforilar ADP generando ATP ATP sintasa No es dependiente de ATP. La formación de ATP depende de 3 cosas: ● ADP. ● ATP. ● Oxígeno. 1 La energía del transporte de electrones se utiliza para bombear protones a través de la membrana. La 2 energía en el gradiente de protones es aprovechada por la atp sintasa para producir atp La ATP sintasa tiene 2 regiones: 1. F0: Región anclada a la membrana interna 2. F1: Va hacia la matriz Movimientos mecánicos de la ATP sintasa, utilizando como fuerza motriz el transporte de electrones hacia la matriz mitocondrial, promueven la fosforilación de ADP generando ATP en la matriz mitocondrial. Al pasar los protones a la matriz mitocondrial por F0, hay un cambio iónico, como los protones pasan y hay un cambio de negativo y positivo el F0 va rotando. como F1 va cambiando de forma, está subdividido en 3: el centro y tres esferas, cada esfera es capaz de formar ATP a través de ADP. Cuando los protones entran a través de F0, gamma gira y los tres grupos van cambiando de forma, se llaman cerrado, tenso y abierto. ● Abierto: entran los protones, puede entrar ADP y fosfato inorgánico ● Cerrado: estamos en el pre-equilibrio ● Tenso: se ejerce fuerza y se forma ATP Síntesis de ATP por ATP Sintasa. Glucólisis genera 2 piruvatos ● 2 ATP ● 2 NADH El piruvato deshidrogenasa convierte 2 piruvatos en 2 acetil-CoA + 2 CO2. ● 2 NADH La oxidación de 2 acetil-CoA a 2 CO2 en el ciclo de Krebs ● 20 ATP. 1 NADH➩2.5 ATP 1 FADH2 ➩ 1.5 ATP El rendimiento neto es de 30 - 32 ATP por molécula de glucosa oxidada hasta CO2. Comparado con la fermentación cuyo rendimiento es de 2 ATP por molécula de glucosa. ● No funcional el complejo 4: La coenzima Q se reduce por lo que el complejo 1 y 2 no van a tener que oxidar. ● Se inhibe la ATP sintasa: No se va a producir ATP, no va a funcionar el complejo 5, no van a entrar protones, en complejo 4,3 y 1 van a inhibirse porque van a haber muchos protones, no se van a oxidar ni el NADH ni el FADH2, por lo que se acumulan, si esto pasa las enzimas de ciclo de Krebs se detienen, se acumula Acetil CoA, la PDH quinasa se activa, se inhibe la PDH, se acumula piruvato, el piruvato pasa a fermentación, y si no se detiene la glicolisis, se acumula glucosa tenemos hiperglicemia. ¿Qué pasaría si…?
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