CLASE 2. ARBOVIRUS-1

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UNIVERSIDAD PRIVADA DEL ESTE 
SEDE CIUDAD DEL ESTE
Carrera: Medicina – 2° curso
Responsables: Carlos Javier Melgarejo (titular) – 
Zunilda Cañete Duarte (adjunto)
Microbiología y Parasitología II
UNIDAD II
ARBOVIRUS:
Dengue, Fiebre amarilla, Chikungunya, Zika y Mayaro
Texto de referencia: Murray Roshental. 2017, Microbiología médica, Elsevier Mosby. España
Introducción
Fiebre amarilla
Dengue
Chikungunya
Zika
TEMARIO
INTRODUCCIÓN 
Familia
Bunyaviridae
Bunyavirus, Phlebovirus, Nairovirus y Hantavirus
Los Flaviviridae 
Flavivirus, Pestivirus y los Hepacivirus 
Togaviridae
Alfavirus, Rubivirus y Arterivirus.
Género alfavirus y flavivirus
Los alfavirus y flavirus se clasifican como arbovirus pues suelen transmitirse a través de vectores artrópodos. 
No obstante, estos virus tienen un amplio abanico de hospedadores, como organismos vertebrados (p. ej., mamíferos, aves, anfibios, reptiles) e invertebrados (p. ej., mosquitos, garrapatas). 
Las enfermedades transmitidas por los animales o que tienen un reservorio animal se denominan zoonosis. 
 Los alfavirus y los flavivirus se describen conjuntamente debido a las similitudes que presentan, tanto en cuanto a las enfermedades que provocan como en sus aspectos epidemiológicos. 
La mayoría se transmite a través de artrópodos y, por tanto, son arbovirus (virus transmitidos por artrópodos). 
Los miembros de las familias Togaviridae y Flaviviridae 
son virus con ácido ribonucleico (ARN) monocatenario 
positivo dotados de envoltura. Los alfavirus y los flavivirus se describen conjuntamente debido a las similitudes que presentan, tanto en cuanto a las enfermedades que provocan como en sus aspectos epidemiológicos. La mayoría se transmite a través de artrópodos y, por tanto, son arbovirus (virus transmitidos por artrópodos). Difieren en tamaño, morfología, secuencia genética y replicación.
Ciclos de transmisión de arbovirus. Los virus flavi y alfa patógenos suelen ser virus transmitidos por artrópodos (arbovirus), que pueden transmitirse fácilmente entre diferentes organismos mediante mosquitos y garrapatas. Los arbovirus se pueden transmitir y mantener en cuatro ciclos de transmisión diferentes, a saber, los ciclos (A) selvático, (B) urbano, (c) epizoótico y (d) zoonótico. (A) Ciclo silvático: cuando los virus se transmiten y se mantienen en sus huéspedes naturales, como las aves o los primates no humanos. Dichos ciclos selváticos se encuentran generalmente en áreas boscosas deshabitadas por humanos. (B) Ciclos urbanos: cuando se produce un derrame y las poblaciones humanas inmunológicamente ingenuas se infectan. Los seres humanos suelen ser huéspedes sin salida de estos arbovirus. Sin embargo, muchas infecciones por virus (p. Ej., Infecciones por CHIKV y DENV) pueden transmitirse de humanos infectados a humanos no infectados a través de los mosquitos vectores. Por lo general, esto da como resultado la aparición de una epidemia. (c) Ciclos epizoóticos: ocurre cuando los arbovirus patógenos (por ejemplo, VEEV y JEV) infectan a animales domésticos, como cerdos (para JEV) y caballos (para VEEV). Esto puede desencadenar una epidemia en estos animales domésticos rurales y, en última instancia, provocar su muerte. (d) Ciclo zoonótico: los manipuladores de animales infectados por arbovirus pueden infectarse por los arbovirus a través del contacto directo con los animales infectados o mediante vectores que se infectaron al alimentarse de estos animales infectados. Tal evento puede conducir a la ocurrencia de un ciclo epidémico urbano (B). CHIKV: virus Chikungunya; DENV: virus del dengue; JEV: virus de la encefalitis japonesa; VEEV: virus de la encefalitis equina venezolana.
Vector epidemiológico: ser vivo que puede transmitir o propagar una enfermedad, llevando un agente infeccioso desde un individuo afectado a otro que aún no porta dicho agente
Vector génico: se encarga de transferir información genética de un organismo a otro
Aedes sp
Culex sp
Aëdes aegypti
Hembra hematófaga antropofílica.
•Alimentacion diurna; >frecuencia por la mañana
y atardecer (durante ovoposición, incrementa frecuencia).
•Preferencia por depósitos de agua artificiales
(cercanía a domicilios).
•Vuelos cortos (favorece predominio urbano).
•Vive 20 (15-30) días en promedio.
Huevos: diapausa y transmisión viral
transovárica.
Aëdes aegypti
El mosquito pica a una persona sana y contagia la infección
Efecto de las secreciones salivales del Aëdes aegypti sobre células del sistema inmune
Inhibición de la liberación de TNF alfa y degranulación de mastocitos
Reclutamiento de eosinófilos y neutrófilos al sitio de picadura
Supresión de la producción de IL-2 e IFN-gamma
Aumento de niveles de IL-4 e IL-10
Reducción del reclutamiento de LT en el sitio de la picadura
Inducción de apoptosis de LT CD4+, CD8+ y LB
Promueve el cambio a un perfil Th2
L. Briant et al. / Virology 464-465 (2014) 26–32
Arbovirus = arthropod borne viruses
Genoma a RNA (+)
>600 virus, >80 patógenos para el hombre
Se multiplican en un artrópodo hematógeno
Existen diversos reservorios en la naturaleza
Distribución mundial
Incluye diferentes Familias (Flaviviridae, Togaviridae, Bunyaviridae, entre otras) y diversos Géneros virales en ellas
Arbovirus = arthropod borne viruses
Garrapatas
Familia Flaviviridae
Género Flavivirus (más de 67 miembros) Transmitidos por garrapatas Transmitidos por mosquitos
Grupo Aroa Grupo Dengue
virus dengue (DENV)
Grupo de la encefalitis japonesa
virus encefalitis japonesa (JEV) virus encefalitis de St. Louis (SLEV) virus Nilo Occidental (WNV)
Grupo Kokobera Grupo Ntaya Grupo Spondweni
Grupo de la fiebre amarilla
virus fiebre amarilla (YFV)
Virus ZIKA (Grupo no asignado)
Familia Togaviridae
Género Alfavirus
Virus encefalitis equina del este (EEEV) Virus encefalitis equina del oeste (WEEV) Virus encefalitis equina venezolana (VEEV) Virus Chikungunya
Arbovirus = arthropod borne viruses
Virus Mayaro Virus Pixuna Virus Río Negro
Diferencias estructurales entre 
flavivirus y togavirus
Alfavirus:	RNA (+);	11,7 kb
Proteínas no-estructurales
Proteínas estructurales
Flavivirius:	RNA (+);	10,5 kb
Proteínas no-estructurales
Proteínas estructurales
UTR: región no traducida;
= NC (no codificante)
Patogenicidad 
Puesto que los arbovirus se adquieren por picadura de un artrópodo como un mosquito, la comprensión de las enfermedades hace necesario conocer la evolución de la infección tanto en el hospedador vertebrado como en el vector invertebrado. 
Estos virus pueden provocar infecciones líticas o persistentes tanto en vertebrados como en invertebrados. 
Las infecciones de invertebrados acostumbran a ser persistentes con una continua producción de virus. 
La destrucción de una célula infectada es el resultado de una combinación de agresiones inducidas por el virus. 
Los mosquitos hembra adquieren los alfavirus y flavivirus al alimentarse de sangre de un hospedador vertebrado virémico. 
El hospedador vertebrado debe mantener una viremia suficiente para permitir que el mosquito pueda ingerir el virus. 
A continuación, el virus infecta las células epiteliales del intestino medio del mosquito, atraviesa la lámina basal del intestino para alcanzar el torrente circulatorio y desde allí infecta las glándulas salivales. 
El virus establece una infección persistente y se multiplica en estas células hasta alcanzar títulos muy altos. 
Posteriormente, las glándulas salivales liberan el virus junto a la saliva. 
Cuando pica al hospedador, el mosquito hembra regurgita saliva que contiene virus en el torrente circulatorio de la víctima. 
El virus circula con libertad por el plasma del hospedador y entra en contacto con las células diana susceptibles, como las células endoteliales de los capilares, los monocitos, las células dendríticas y los macrófagos.
La naturaleza de la enfermedad provocada por los alfavirusy los flavivirus está determinada principalmente por 
1) el tropismo celular específico de cada tipo de virus, 
2) la concentración del virus infectante y 
3) la respuesta individual a la infección. 
Estos virus suelen provocar una enfermedad sistémica moderada, encefalitis, afectación artrogénica o enfermedad hemorrágica.
Para ser un arbovirus, el virus ha de ser capaz de 
1) infectar tanto a vertebrados como a invertebrados, 
 2) iniciar una viremia suficiente en un hospedador vertebrado durante un tiempo suficiente como para permitir que el vector invertebrado llegue a ingerir el virus y
 3) iniciar una infección productiva persistente de las glándulas salivales del invertebrado que genere la cantidad de virus necesaria para infectar a otros hospedadores animales.
Síndromes patológicos de los alfavirus y los flavivirus. La viremia primaria puede aparecer unida a una enfermedad sistémica leve. 
La mayoría de infecciones se limitan a esto. 
Si se produce una cantidad suficiente de virus durante la viremia secundaria para eludir la protección inmunitaria e innata y alcanzar los tejidos diana críticos, puede aparecer enfermedad sistémica grave o encefalitis. 
En caso de existir anticuerpos (X), la viremia es bloqueada. En el caso del virus del dengue, un nuevo contagio con otra cepa puede provocar la fiebre hemorrágica del dengue grave (FHD), que puede originar un síndrome de shock del dengue (SSD) debido a la pérdida de líquidos de la vasculatura.
Cell Reports 2019 26, 1598-1613.e8DOI: (10.1016/j.celrep.2019.01.036)
Copyright © 2019 The Author(s) Terms and Conditions
DNV: dengue
JEV: encefaltis japonesa Zikv: Zika
YFV: fiebre amarilla WNV: Nilo occidental
NS1 de los flavivirus
Rol crucial En la patogénesis
Pulmón
Hígado
Piel
Cerebro
Disrupción del glicocálix endotelial
SIA:	ácido siálico
GAG: glicosamino-glicanos HSPG: heparansulfato
proteoglicano
Degradación de SIA y GAG
Liberación de HSG
Hiperpermeabilización /derrame vascular
Cell Reports 2019 26, 1598-1613.e8DOI: (10.1016/j.celrep.2019.01.036)
Proteínas NS1
Virión
Epidemiología
El ser humano acostumbra a ser un hospedador «terminal», puesto que no puede transmitir de nuevo el virus al vector al no mantener una viremia persistente. 
Si el virus no se encuentra en la sangre, el mosquito no puede obtenerlo. 
Sin embargo, se puede producir un ciclo de infección completo cuando el vector artrópodo transmite el virus a un hospedador vulnerable inmunológicamente virgen (reservorio) en el que se multiplica, lo que permite la reinfección de otros artrópodos
Las enfermedades por arbovirus aparecen durante los meses de verano y las estaciones lluviosas, cuando los artrópodos se reproducen y los arbovirus realizan su ciclo vital en los reservorios (aves), un artrópodo (p. ej., mosquitos) y el hospedador humano. 
Este ciclo mantiene e incrementa la cantidad de virus presente en el entorno. 
En invierno no hay vectores para mantener el virus. El virus puede
 1) persistir en las larvas o huevos del artrópodo, en los reptiles o en los anfibios locales, o 
2) emigrar con las aves y volver durante el verano.
Los brotes urbanos de infecciones por arbovirus se producen cuando los reservorios de los virus son personas o animales urbanos. 
El ser humano puede constituir un reservorio de los virus de la fiebre amarilla, el dengue y el chikungunya. 
Estos virus se mantienen en los mosquitos Aedes en un ciclo selvático, en el que los monos constituyen el hospedador natural, así como en un ciclo urbano, en el que el hospedador es el ser humano. 
A. aegypti, vector de todos estos virus, es un mosquito doméstico. Se reproduce en piscinas, zonas donde hay agua acumulada y alcantarillas abiertas
Enfermedad grave
¡Mortalidad variable!
Infección subclínica
Enfermedad moderada
Desenlace frecuente de las infecciones del ser humano con arbovirus
	Síntomas	Fiebre amarilla	Dengue	Chikungunya	Zika
					
	Cefaleas	**	***	*	*
	Artralgias	-	*/-	***	*
	Mialgias	***	***	**	*
	Conjuntivitis	*	-	**	***
	Fiebre	**	***	**	*
	Exantema máculo/papular	-	*	**	***
	Discrasia sanguínea	**	**	*/-	-
	Neutropenia	***	**	*	-
	Linfopenia	**	**	***	-
	Trombocitopenia	***	***	*/-	*/-
	Shock	- / ***	- / ***	*/-	-
	Hepatomegalia	*	-	***	-
	Edema	-	-	-	**
	Náuseas	**	**		
	Vómitos	**	*	*	*
	Ictericia y falla renal	**	-	-	-
	Hemorragias	- / ***	- / ***	- /* (muy infrecuente)	-
					
	*** Intenso	* bajo			
					
Manifestaciones clínicas y laboratorio general
ORDEN JERÁRQUICO VIRAL
ESPECIE
SEROTIPO(s)
Mutante(s) (eventuales)
Genotipos
Formas recombinantes (eventuales)
Cuasiespecies (virus a RNA [con RNA polimerasa-RNA dependiente o con transcriptasa inversa] y a DNA [con transcriptasa inversa])
Contenidos
Introducción
Fiebre amarilla
Dengue
Chikungunya
Zika
Fiebre amarilla
Las infecciones de fiebre amarilla se caracterizan por una enfermedad sistémica grave con degeneración de hígado, riñones y corazón, así como hemorragias. 
La afectación hepática provoca ictericia de la que se deriva el nombre de la enfermedad, aunque también pueden producirse hemorragias gastrointestinales masivas («vómito negro»)
Datos y cifras (OMS)
La fiebre amarilla es una enfermedad vírica aguda, hemorrágica, transmitida por mosquitos infectados. El término "amarilla" alude a la ictericia que presentan algunos pacientes.
Los síntomas de la fiebre amarilla son: fiebre, cefaleas, ictericia, dolores musculares, náuseas, vómitos y cansancio.
Una pequeña proporción de pacientes infectados presentan síntomas graves, y aproximadamente la mitad de estos casos fallecen en un plazo de 7 a 10 días.
El virus es endémico en las zonas tropicales de África y de América Central y Sudamérica.
Las grandes epidemias de fiebre amarilla se producen cuando el virus es introducido por personas infectadas en zonas muy pobladas, con gran densidad de mosquitos y donde la mayoría de la población tiene escasa o nula inmunidad por falta de vacunación. En estas condiciones, los mosquitos infectados transmiten el virus de una persona a otra.
La fiebre amarilla puede prevenirse con una vacuna muy eficaz, segura y asequible. Una sola dosis es suficiente para conferir inmunidad y protección de por vida, sin necesidad de dosis de recuerdo.
Un buen tratamiento de apoyo en el hospital aumenta la tasa de supervivencia. No hay tratamiento antivírico específico para la fiebre amarilla.
La Estrategia para Eliminar las Epidemias de Fiebre Amarilla es una iniciativa sin precedentes. Con la participación de más de 50 asociados, la alianza EYE presta apoyo a 40 países en riesgo de África y las Américas para prevenir, detectar y responder a los casos sospechosos y a los brotes de fiebre amarilla.
Obsérvense las bandas blancas o patrones de escamas en las patas y tórax del Aëdes aegypti.
Virus de la fiebre amarilla. 
Periodos de la fiebre amarilla. 
	Primer periodo	Segundo periodo	Tercer periodo.
	Dura 3 días. 
Se caracteriza por fiebre alta, vómitos y trastornos digestivos. 	Dura 3 a 5 días.
Disminuye la fiebre y los signos de hepatitis se hacen mas evidentes observándose ictericia, heces acolicas, orinas coluricas, vómitos, hemorragias. 	El tercer periodo corresponde a la convalecencia, por lo general es lenta. 
Áreas de riesgo para contraer fiebre amarilla en América del Sur 2018
Islas Malvinas
Fuente: CDC, EE.UU.
Signos y síntomas (OMS)
El periodo de incubación es de 3 a 6 días. Muchos casos son asintomáticos, pero cuando hay síntomas, los más frecuentes son fiebre, dolores musculares, sobre todo de espalda, cefaleas, pérdida de apetito y náuseas o vómitos. En la mayoría de los casos los síntomas desaparecen en 3 o 4 días.
Sin embargo, un pequeño porcentaje de pacientes entran a las 24 horas de la remisión inicial en una segunda fase, más tóxica. Vuelve la fiebre elevada y se ven afectados varios órganos, generalmente el hígado y los riñones. En esta fase son frecuentes la ictericia(color amarillento de la piel y los ojos, hecho que ha dado nombre a la enfermedad), el color oscuro de la orina y el dolor abdominal con vómitos. Puede haber hemorragias orales, nasales, oculares o gástricas. La mitad de los pacientes que entran en la fase tóxica mueren en un plazo de 7 a 10.
El diagnóstico de la fiebre amarilla es difícil, sobre todo en las fases tempranas. En los casos más graves puede confundirse con el paludismo grave, la leptospirosis, las hepatitis víricas (especialmente las formas fulminantes), otras fiebres hemorrágicas, otras infecciones por flavivirus (por ejemplo, el dengue hemorrágico) y las intoxicaciones.
En las fases iniciales de la enfermedad a veces se puede detectar el virus en la sangre mediante la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa. En fases más avanzadas hay que recurrir a la detección de anticuerpos mediante pruebas de ELISA o de neutralización por reducción de placa.
The Lancet Infectious disease Volume 1, Issue 1, 2001
Fiebre amarilla
Período de infección 3 a 6 días Viremia
Período de intoxicación
3 a 8 días
Período de Remisión 2 a 24 h.
Fiebre
Fiebre
Recuperación
1- Infección de células dendríticas 2- Diseminación hemática / linfática
Infección hepática (cel. de Küpffer y hepatocitos)
Infección renal, bazo y corazón (respuesta IFN, TNF e IL-2)
Eliminación	viral por CD4+ y CD8+
Apoptosis en células hepáticas principalmente 7- Daño microvascular, hipotensión, fallo renal
8- Choque, anoxia y acidosis metabólica
1
2
3
4
5
6
7
8
Adaptado de:
15%
Muerte 
20- 50%
 Terms and Conditions
Fiebre amarilla: hígado humano en un caso que evolucionó a la muerte
Cuerpos de
Councilman
Hepatocitos apoptóticos
Hepatocitos apoptóticos expresando FAS /APO-1
Hepatocitos expresando TGF-beta
Transmisión
El virus de la fiebre amarilla es un arbovirus del género Flavivirus transmitido por mosquitos de los géneros Aedes y Haemogogus . Las diferentes especies de mosquitos viven en distintos hábitats. Algunos se crían cerca de las viviendas (domésticos), otros en el bosque (salvajes), y algunos en ambos hábitats (semidomésticos).
Hay tres tipos de ciclos de transmisión:
Fiebre amarilla selvática: En las selvas tropicales lluviosas, los monos, que son el principal reservorio del virus, son picados por mosquitos salvajes que transmiten el virus a otros monos. Las personas que se encuentren en la selva pueden recibir picaduras de mosquitos infectados y contraer la enfermedad.
Fiebre amarilla intermedia: En este tipo de transmisión, los mosquitos semidomésticos (que se crían en la selva y cerca de las casas) infectan tanto a los monos como al hombre. El aumento de los contactos entre las personas y los mosquitos infectados aumenta la transmisión, y puede haber brotes simultáneamente en muchos pueblos distintos de una zona. Este es el tipo de brote más frecuente en África.
Fiebre amarilla urbana: Las grandes epidemias se producen cuando las personas infectadas introducen el virus en zonas muy pobladas, con gran densidad de mosquitos y donde la mayoría de la población tiene escasa o nula inmunidad por falta de vacunación. En estas condiciones, los mosquitos infectados transmiten el virus de una persona a otra.
Tratamiento
La instauración temprana de un buen tratamiento de apoyo en el hospital aumenta la tasa de supervivencia. No hay tratamiento antivírico específico para la fiebre amarilla, pero el desenlace mejora con el tratamiento de la deshidratación, la insuficiencia hepática y renal y la fiebre. Las infecciones bacterianas asociadas pueden tratarse con antibióticos.
Prevención
Vacunación
La vacunación es la medida más importante para prevenir la fiebre amarilla. Para prevenir las epidemias en zonas de alto riesgo con baja cobertura vacunal es fundamental que los brotes se identifiquen y controlen rápidamente mediante la inmunización. Para prevenir la transmisión en regiones afectadas por brotes de fiebre amarilla es importante que se vacune a la mayoría de la población en riesgo (80% o más).
Para evitar brotes se utilizan varias estrategias de vacunación: inmunización sistemática de los lactantes; campañas de vacunación en masa para aumentar la cobertura en países en riesgo, y vacunación de quienes viajen a zonas donde la enfermedad es endémica.
La vacuna contra la fiebre amarilla es segura y asequible, y una sola dosis es suficiente para conferir protección de por vida, sin necesidad de dosis de recuerdo.
Las personas habitualmente excluidas de la vacunación son:
los menores de 9 meses, excepto durante las epidemias, situación en la que también se deben vacunar los niños de 6-9 meses en zonas con alto riesgo de infección;
las embarazadas, excepto durante los brotes de fiebre amarilla, cuando el riesgo de infección es alto;
las personas con alergia grave a las proteínas del huevo, y
las personas con trastornos del timo o inmunodeficiencias graves debidas a infección sintomática por VIH/SIDA u otras causas.
2. Control de los mosquitos
El riesgo de transmisión de la fiebre amarilla en zonas urbanas puede reducirse eliminando los posibles lugares de cría de mosquitos y aplicando larvicidas a los contenedores de agua y a otros lugares donde haya aguas estancadas.
La vigilancia y el control de los vectores son componentes de la prevención y el control de las enfermedades de transmisión vectorial, especialmente para detener la transmisión en situaciones epidémicas. En el caso de la fiebre amarilla, la vigilancia de Aedes aegypti y otras especies de Aedes ayudará a saber dónde hay riesgo de brotes urbanos.
Contenidos
Introducción
Fiebre amarilla
Dengue
Chikungunya
Zika
El dengue es una infección vírica transmitida por la picadura de las hembras infectadas de mosquitos del género Aedes. Hay cuatro serotipos de virus del dengue (DEN 1, DEN 2, DEN 3 y DEN 4). El dengue se presenta en los climas tropicales y subtropicales de todo el planeta, sobre todo en las zonas urbanas y semiurbanas. Los síntomas aparecen 3–14 días (promedio de 4–7 días) después de la picadura infectiva. El dengue es una enfermedad similar a la gripe que afecta a lactantes, niños pequeños y adultos (OMS)
Dengue 
 La fiebre del dengue también se conoce como fiebre rompehuesos; los síntomas y signos consisten en fiebre elevada, cefalea, eritema y dolor de espalda y de huesos que duran de 6 a 7 días. 
Cuando se produce un nuevo contacto con alguna de las otras cuatro cepas relacionadas con él, el dengue también puede provocar FHD y síndrome de shock del dengue (SSD). 
Los anticuerpos no neutralizantes estimulan la entrada de los virus en los macrófagos, lo que activa los linfocitos de memoria T, provoca la secreción de citocinas e inicia las reacciones inflamatorias. 
Estas reacciones provocan debilidad y rotura de los vasos sanguíneos, hemorragia interna y pérdida de plasma, lo que da lugar a síntomas de shock y hemorragia interna. 
Enfermedad de etiología viral, febril con artralgias y exantema, conocida
como fiebre “quebranta-huesos”.
Puede presentar un amplio espectro clínico que abarca desde infecciones sub-clínicas , o formas leves hasta formas graves y fatales.
Dengue
Del swahili dinga, dyenga o denga, "ataque repentino”
“ ka” (un tipo de…)
“dinga” (…ataque repentino…)
“pepo” (…espíritu maligno….o peste)
Equimosis
Exantema
Fiebre por dengue
Fiebre hemorrágica por dengue / choque por dengue
Choque
Trombocitopenia Petequias
Exantema
Fiebre Cefalea / mialgia
Viremia
Días post-infección
Curso temporal de los signos y síntomas
Signos y síntomas
CARACTERÍSTICAS SALIENTES
Genoma a RNA (+)
4 serotipos (DEN-1, 2, 3, 4).
Inmunidad tipo-específica duradera, y cruzada de corta duración.
Todos los serotipos pueden causar enfermedad grave y fatal.
Exhibe variación genética dentro de cada serotipo.
Genoma
Genoma
No codificante
No codificante
Proteínas estructurales
Proteínas no
estructurales
SLA: stemloop A
Transmisión
Transmisión de mosquitos a seres humanos
El virus se transmite a los seres humanos por la picadura de mosquitos hembra infectadas, principalmente del mosquito Aedes aegypti. Otras especies del género Aedes también pueden ser vectores, pero su contribución es secundaria en relación con la de Aedes aegypti.
Después de que el mosquito pique a una persona infectada por el DENV, este se replica en el intestino medio del mosquito antes de diseminarse hacia tejidos secundarios, como las glándulas salivales. El tiempo que transcurre entre la ingestión del virus y la transmisión a un nuevo hospedador se denomina periodo de incubación extrínseco, que dura entre 8 y 12 días cuando la temperatura ambiente oscila entre 25 ºC y 28 ºC. No solo la temperatura ambiente influye en las variaciones del periodo de incubación extrínseco; varios factores, como la magnitud de las fluctuaciones diarias de temperatura, el genotipo del virus, y la concentración vírica inicial pueden alterar también el tiempo que tarda un mosquito en transmitir el virus. Una vez es infeccioso, el mosquito puede transmitir el agente patógeno durante toda su vida.
2. Transmisión de seres humanos a mosquitos
Los mosquitos pueden infectarse a partir de personas virémicas con el DENV. Puede tratarse de una persona con infección sintomática o que todavía no haya manifestado síntomas (presintomática), si bien también puede ser una persona sin signo alguno de la enfermedad (asintomática).
La transmisión de seres humanos a mosquitos puede ocurrir hasta 2 días antes de la aparición de los síntomas de la enfermedad y hasta 2 días después de la resolución de la fiebre.
El riesgo de infección del mosquito está directamente asociado a viremia y fiebre elevadas en el paciente; por el contrario, los niveles elevados de anticuerpos específicos del DENV están asociados a un menor riesgo de infección del mosquito (Nguyen et al. 2013 PNAS). La mayoría de las personas son virémicas durante 4-5 días, pero la viremia puede durar hasta 12 días.
Otras vías de transmisión
La principal vía de transmisión del DENV entre los seres humanos conlleva la participación de mosquitos vectores. Con todo, hay pruebas de que es posible la transmisión materna (de una embarazada a su bebé). Con todo las tasas de transmisión vertical parecen reducidas, y el riesgo de ese tipo de transmisión está aparentemente vinculado al momento de la infección durante el embarazo. Cuando una embarazada tiene una infección por DENV, puede que el bebé nazca prematuramente, y tenga insuficiencia ponderal al nacer y sufrimiento fetal
Cefaleas y fiebre
Sangrado de encías, nariz y ojos
Alteraciones hematológicas: Leucopenia Trombocitopenia Neutropenia
Eosinofilia
Coagulación disminuida
Manifestaciones en piel:
Exantemas Petequias Hematomas Púrpura
Artralgias y mialgias
Alteraciones hematopoyéticas
Fenómenos vasculares: Hipovolemia Hipotensión
Shock
Daño hepático Hidropesía Hemorragias Alteraciones vesiculares
Sangrado intestinal
Complicaciones: Encefalitis Pancreatitis aguda Fallo renal Miocarditis Edema pulmonar Ruptura esplénica
DENGUE CLÁSICO
DENGUE GRAVE
Factores del huésped
Virulencia
Anticuerpos facilitadores
Factores del huésped
Virulencia
Anticuerpos
facilitadores
Reinfecciones por serotipos	diferentes
¡HAY 4!
Infección Por DENV-1
Respuesta a la infección primaria por DENV-1
Anti-dengue 2
Anti-dengue 2
Anti-dengue 2
Citoquinas Inflamatorias solamente ,
en Infección 2ria.
Degranulan y pueden lisar
Baja avidez:
reconocen células infectadas,
Pero…¡No responden!
La respuesta a la infección secundaria por DENV-2 desencadena una respuesta
Anti- DENV-1.
Respuesta inefectiva con producción de citoquinas
Respuesta citotóxica específica efectiva
Medios de diagnóstico
Para establecer el diagnóstico de infección por DENV pueden utilizarse varios métodos. Por ejemplo, pruebas virológicas (que detectan directamente elementos del virus) y pruebas serológicas (que detectan componentes producidos por el sistema inmunitario humano como reacción al virus). 
En función del momento en que se presente el paciente, la utilización de diferentes métodos de diagnóstico será más o menos adecuada. Las muestras recogidas en pacientes durante la primera semana de enfermedad deben analizarse con métodos serológicos y virológicos (RCP-RT).
Métodos virológicos
El virus puede aislarse en la sangre durante los primeros días de la infección. Existen diversos métodos de reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa (RCP-RT). Por lo general, las pruebas de RCP-RT son sensibles, pero requieren equipo especializado y la formación técnica del personal que lleva a cabo la prueba, por lo que no siempre pueden efectuarse en todos los servicios médicos. Los productos de RCP-RT de las muestras clínicas también pueden utilizarse en la genotipificación del virus, lo que permite comparar muestras de virus de diferentes procedencias geográficas.
El virus también puede detectarse mediante pruebas para constatar la presencia de una proteína producida por el virus, denominada NS1. Existen pruebas de diagnóstico rápido disponibles comercialmente que pueden utilizarse a tal fin, y con las que en tan solo unos 20 minutos se determina el resultado; además dichas pruebas no requieren técnicas ni equipo especializados de laboratorio.
Métodos serológicos
Los métodos serológicos, como la inmunoadsorción enzimática (ELISA), pueden confirmar la presencia de una infección reciente o antigua puesto que detectan anticuerpos IgM e IgG contra el virus del dengue. Los anticuerpos IgM pueden detectarse aproximadamente una semana después de la infección y alcanzan su nivel máximo entre 2 y 4 semanas después de iniciarse la enfermedad. Se pueden seguir detectando durante unos 3 meses. 
La presencia de anticuerpos IgM indica una infección reciente por DENV. Los niveles de anticuerpos IgG tardan más en aparecer que los IgM, pero los IgG permanecen en el organismo durante años. La presencia de anticuerpos IgG indica una infección antigua.
Tratamiento
No hay tratamiento específico del dengue ni del dengue grave, pero la detección oportuna y el acceso a la asistencia médica adecuada disminuyen las tasas de mortalidad por debajo del 1%.
Pueden tomarse antipiréticos y analgésicos para reducir los síntomas de dolores musculares y fiebre.
La mejor opción terapéutica contra tales síntomas es el paracetamol.
Los AINE (antiinflamatorios no esteroideos), como el ibuprofeno y la aspirina, deberían evitarse. Estos medicamentos antiinflamatorios son anticoagulantes, y en una enfermedad con riesgo de hemorragias los anticoagulantes pueden empeorar el pronóstico.
En caso de dengue grave, la asistencia prestada por el personal médico y de enfermería con experiencia en los efectos y evolución de la enfermedad puede salvar vidas y reducir las tasas de mortalidad de más del 20% a menos del 1%. Es decisivo mantener el volumen de líquidos corporales del paciente. Los pacientes con dengue deberían solicitar ayuda médica si aparecen signos de alerta.
Vacunación contra el dengue
La primera vacuna contra el dengue –Dengvaxia® (CYD-TDV), desarrollada por Sanofi Pasteur– fue aprobada en diciembre de 2015 y hasta ahora su comercialización ha sido autorizada por los organismos de reglamentación de unos 20 países.
En noviembre de 2017 se publicaron los resultados de un nuevo análisis para determinar retroactivamente el estado serológico en el momento de la vacunación. 
El análisis reveló que el subgrupo de participantes en el ensayo que eran seronegativos en el momento de la primera vacunación corrían mayor riesgo de padecer dengue grave y hospitalizaciones por dengue que los participantes no vacunados. Por ello, la vacuna va dirigida a personas de 9 a 45 años residentes en zonas endémicas que puedan demostrar haber tenido al menos una infección previa por el virus del dengue.
Contenidos
Introducción
Fiebre amarilla
Dengue
ChikungunyaZika
Virus chikungunya
El vocablo chikunguña es de origen makonde y significa ‘enfermedad del hombre retorcido’
Familia Togaviridae
Género Alphavirus
Chikungunya fever
Fiebre Chikungunya: Diagnóstico presuntivo
Fiebre
Artralgia
Exantema
Fiebre Exantema Artralgias
10 días
3 - 7 días
Principales blancos de Infección:
Fibroblastos Cél. epiteliales
Cél. endoteliales Macrófagos
Cél. dendríticas
Cél. satélite musculares
Infección de macrófagos por virus Chikungunya
Picadura y Transmisión
Carga viral
Etapa sintomática aguda
Presentación de síntomas
anticuerpos
Introducción
Fiebre amarilla
Dengue
Chikungunya
Zika
El virus de Zika es un flavivirus transmitido por mosquitos que se identificó por vez primera en macacos (Uganda, 1947). Posteriormente, en 1952, se identificó en el ser humano en Uganda y la República Unida de Tanzanía. 
Se han registrado brotes de enfermedad por este virus en África, Las Américas, Asia y el Pacífico. Entre los años sesenta y los ochenta se detectaron infecciones humanas esporádicas raras en África y Asia, generalmente acompañadas de enfermedad leve.
El primer brote registrado ocurrió en la Isla de Yap (Estados Federados de Micronesia) en 2007. Le siguió en 2013 un gran brote en la Polinesia Francesa y en otros países y territorios del Pacífico. En marzo de 2015 Brasil notificó un gran brote de enfermedad exantematosa que rápidamente se identificó como consecuencia de la infección por el virus de Zika, y en julio del mismo año se describió en ese país su asociación al síndrome de Guillain-Barré.
En octubre de 2015 (OMS), también se describió en Brasil la asociación entre la infección y la microcefalia. Pronto aparecieron brotes y pruebas de la transmisión en Las Américas, África y otras regiones del mundo. Hasta la fecha, 86 países y territorios han notificado casos de infección por el virus de Zika transmitida por mosquitos.
El virus fue aislado por primera vez en 1947 en el bosque de Zika, en Uganda (África). Desde entonces, se ha encontrado principalmente en África y ha generado brotes pequeños y esporádicos también en Asia.
En 2007 se describió una gran epidemia en la Isla de Yap (Micronesia), donde cerca del 75% de la población resultó infectada. 
El 3 de marzo de 2014, Chile notificó a la OPS/OMS la transmisión autóctona de fiebre por virus del Zika en la isla de Pascua. La presencia del virus se detectó hasta junio de ese año en esa isla. 
En mayo de 2015, las autoridades de salud pública de Brasil confirmaron la transmisión de virus del Zika en el nordeste del país, y en julio del mismo año se detectó en ese país su asociación al síndrome de Guillain-Barré y en octubre también se detectó la asociación entre la infección y malformaciones del sistema nervioso central al nacer, incluyendo la microcefalia.
Desde octubre de 2015 hasta la fecha, otros países y territorios de las Américas han reportado la presencia del virus.
Datos clave (OMS)
En enero de 1948, se realiza un 2° aislamiento a partir de mosquitos ubicados a 320 m del Rhesus 766
Homogenato de CRL con Zika a voluntario europeo de 34 años y vacunado
contra la fiebre amarilla	:
A las 82 horas,	38°C con cefaleas, malestar general, náuseas y vértigo, pero sin signos de afectación de algún tejido específico.
Bearcroftt WGC.Trans R Soc Trop Med Hyg.;50:442-448, 1956.
1954: 3 primeros casos humanos en Nigeria
1 niña de 10 años con fiebre (38,2° C) y cefalea
Se aisla el virus de la niña en ratones (todos mueren con cuadro neuroloógico) y se lo identifica con suero de mono mediante neutralización
2 adultos con ictericia : seroconvierten para Zika
McNamara. Trans R Soc Trop Med Hyg 48:139-145, 1954.
Síntomas 
Fiebre Exantema Artralgias
Signos y síntomas (OMS)
El periodo de incubación (tiempo transcurrido entre la exposición y la aparición de los síntomas) estimado de la enfermedad por el virus de Zika es de 3 a 14 días. La mayoría de las personas infectadas son asintomáticas. 
Los síntomas, generalmente leves y de 2 a 7 días de duración, consisten en fiebre, erupciones cutáneas, conjuntivitis, dolores musculares y articulares, malestar y cefaleas.
Fiebre,
conjuntivitis no purulenta,
cefalea,
mialgia y artralgia,
astenia,
exantema máculo-papular,
edema en miembros inferiores,
Menos frecuentemente,
dolor retro-orbitario,
Anorexia / vómito / diarrea / dolor abdominal.
Los síntomas duran de 4 a 7 días, y son autolimitados. Las complicaciones (neurológicas, autoinmunes) son poco frecuentes.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
COMPLICACIONES DE LA ENFERMEDAD 
La infección durante el embarazo es causa de microcefalia y otras malformaciones congénitas. Asimismo, se asocia a complicaciones del embarazo, como el parto prematuro, el aborto espontáneo y la muerte intrauterina.
La infección también es un desencadenante de síndrome de Guillain-Barré, neuropatía y mielitis, sobre todo en adultos y niños mayores.
Se siguen investigando las estrategias de prevención y control, así como los efectos de la infección en el embarazo y en otros trastornos neurológicos en niños y adultos.
Síndrome de Guillain-Barré
Julio de 2016: casi el 90% de los 1.709 casos confirmados de microcefalia congénita o defectos congénitos del sistema nervioso central reportados en Brasil desde noviembre pasado se encontraban en un área relativamente pequeña: en el interior costero del extremo nororiental del país.
~80%
Subclínica
~20%
Enfermedad leve-moderada
Infección del adulto con Virus Zika
Enfermedad neuroinvasiva : meningitis, encefalitis, Guillain-Barré ¿% ?
PERO…
¿Cómo se transmite el virus? (I)
Ciclos selváticos
(sólo en África)
Urbanización
a través de
mosquitos peri-domiciliarios
Ciclos urbanos 
Ae. hensilii
Ae. luteocephalus
El virus de Zika se transmite a las personas principalmente a través de la picadura de mosquitos infectados del género Aedes, y sobre todo de Aedes aegypti en las regiones tropicales. Los mosquitos Aedes suelen picar durante el día, sobre todo al amanecer y al anochecer, y son los mismos que transmiten el dengue, la fiebre chikungunya y la fiebre amarilla.
Además, el virus puede transmitirse de la madre al feto durante el embarazo, y también por contacto sexual, transfusiones de sangre y productos sanguíneos, y trasplantes de órganos.
TRANSMISIÓN 
¿Cómo se transmite el virus? (II)
A través de la picadura de mosquitos Aedes
(Ae. africanus, Ae. luteocephalus, Ae. hensilli,	y Ae. aegypti)
Por vía horizontal
Mediante transfusiones de sangre contaminada
(3% de Hemodonantes en Polinesia francesa)
Por contacto sexual
Por vía vertical
A través de la infección placentaria
Transmisión sexual: 3 eventos importantes
De hombre asintomático a su pareja sexual femenina
Aumento del tiempo de permanencia del virus Zika en semen
De mujer sintomática a su pareja sexual masculina
Práctica sexuales más seguras: al menos 6 meses
para asintomáticos/as – sintomáticos/as que retornan de área endémica
OMS, 6 de setiembre de 2016
EL RNA de Zika persiste en semen de algunos individuos sintomáticos más de 6 meses.
La diseminación de virus infeccioso es menos frecuente
y está limitada a unas pocas semanas (≈30 días) después de la infección.
Infección por virus Zika
S
1-2
semanas
Síntomas
6 días	9 días 10 días
(3-11)
(4-14)	(2-19)
Ig M
Ig M
Anticuerpos
Ig G
Viremia
6 – 10 días a > 30 días
Infectividad
Tiempo de generación (Tg)
Fiebre, exantema, mio-artralgias, conjuntivitis
¿Dónde se demostró el virus?
Suero
Orina
Saliva / lágrimas / sudor
Semen
Secreción vaginal
LCR / SNC
Secreción láctea (RNA, no virus;
excepto en una 1ra. descripción [ Lancet,2016])
Líquido amniótico / placenta
El virus Zika
M.E. y crioelectromicroscopía a 3.7 Å de resolución
VA Kostyuchenko et al. Nature 1–4 (2016)doi:10.1038/nature17994
El genoma y las proteínas del Zika
Zika: 2 linajes en el Análisis filogenético
	Tiempo de gestación	Consecuencias
	1er. trimestre	Aborto
Mortinato
Restricción del crecimiento encefálico
	2do. o 3er. Trimestre (con viremia prolongada)	Anomalías fetales
Infección por virus Zika durante el embarazo
Virus Zika: microcefalia congénita
Dos mecanismos patogénicos propuestos:
Infección de las células progenitoras neurales y consiguiente muerte apoptótica neuronal
Infección de las células de la cresta neural craneana que al secretar citoquinas (VEGF y LIF) afectan la
neurogénesis
Síndrome de Zika congénito
Microcefalia
Desproporción cráneo-facial
Espasticidad
Temblores
Irritabilidad
Dificultades de alimentación
Anormalidades visuales y auditivas
Hallazgos en neuroimágenes: calcificaciones,
desórdenes corticales, ventriculomegalia
Calcificaciones en encéfalo y
dilatación del cuerno occipital del ventrículo lateral.
Calcificaciones en placenta.
Fisura silviana abierta
Ganglios basales desarrollados, Pero pobremente delineados
Múltiples calcificaciones Corticales y s ubcorticales
Ventrículos lateral derecho dilatados e izquierdo colapsado
Autolisis del hipocampo
Prenatal Ultrasonographic Images and Photographs of Coronal Slices of Brain.
Mlakar J et al. N Engl J Med 2016;374:951-958.
Mlakar J et al. N Engl J Med 2016;374:951-958.
Engrosamiento (>) de leptomeninge.
Calcificaciones (*) corticales y subcorticales
con desplazamiento cortical.
Preservación de la matriz germinal (→)
Calcificaciones (estructuras filamentosas) incrustradas en axones y dendritas.
Proliferación de astrocitos en el espacio subaracnoideo.
Tinción de la proteína fibrilar ácida.
Células de microglia y macrófagos activados en la corteza (HLA-DR). Éstos también infiltran la leptomeninge (>).
Calcificaciones inespedíficas (↓)
M.E. lumbar: neurofilamentos
con degeneración walleriana del tracto
córtico-espinal (*).
Moderado compromiso de otros tractos descendentes (↓).
Conservación de los tractos ascendentes en la columna dorsal.
IFI. Ag del virus Zika (verde)
y autofluorescencia de lipofucsina (amarillo)
Zika
Células permisivas: dendríticas, fibroblastos, queratinocitos ¡y macrófagos!
Receptores: AXL (receptor tirosina quinasa), DC-SIGN, ¿TIM?, etc.
Axl y Tyro 3 varían según el sitio y la edad gestacional; TIM1 se expresa constantemente
Tabata et al. Cell Host & Microbe 20: 1-12, 2016
Infección de células de Hofbauer con virus Zika
Células progenitoras neuronales (hNPCs)
Detención del ciclo celular, desregulación génica y muerte
AXL (receptor tirosina quinasa)
Tang et al., Cell Stem Cell 18, 1–4, June 2, 2016
El virus Zika (ZIKV) infecta células
de la cresta neural craneana (CNCC) que secretan citoquinas (VEGF y LIF) que afectan la neurogénesis
CNCC
con ZIKV
Infección in vivo
Infección in vitro con ZIKV: impacto
propuesto
Microcefalia inducida por ZIKV
Diálogo cruzado mediante señalización
Cerebro
Cráneo
Cara
Progenitoras neurales
Apoptosis, migración, neurogénesis precoz
Células de la cresta neural craneana (CNCC)
LIF + VEGF
↑ LIF
↑ VEGF
Participan CD8+ y CD4+, NK, M1, M2, CPA y células de la glia.
Predominio de respuesta Th2,
pero participación en menor grado de Th1, Th17, Th9, Th22, Treg.
La infección previa por Zika aumenta la viremia de dengue-2
y la liberación de citoquinas proinflamatorias
¡Los LT CD8+ anti-dengue (por reacción cruzada) protegen contra la infección por virus Zika
durante el embarazo!
ScIENtIFIc REPorts | 7: 10498, 2017
Diagnóstico
La infección puede sospecharse a partir de los síntomas en personas que residan o viajen a zonas donde haya transmisión del virus y/o mosquitos vectores (Aedes). Sin embargo, el diagnóstico solo se puede confirmar mediante pruebas de laboratorio en muestras de sangre o de otros líquidos corporales, como la orina o el semen.
Tratamiento
No hay tratamiento para la infección por el virus de Zika ni para las enfermedades a las que se asocia.
Los síntomas de la infección suelen ser leves. Los pacientes con síntomas como fiebre, erupciones cutáneas o artralgias deben estar en reposo, beber líquidos suficientes y tomar medicamentos comunes para el dolor y la fiebre. Si los síntomas empeoran deben consultar al médico.
Las embarazadas residentes en zonas donde haya transmisión del virus o que presenten síntomas compatibles con la infección deben consultar al médico para hacerse pruebas de laboratorio y recibir atención clínica.
Prevención
Picaduras de mosquitos
La protección contra las picaduras de mosquitos durante el día y al anochecer es fundamental para prevenir la infección por. Se debe prestar especial atención a la prevención de las picaduras de mosquitos entre las embarazadas, las mujeres en edad fecunda y los niños pequeños. 
Las medidas de protección personal consisten en usar ropa (preferiblemente de colores claros) que cubra al máximo el cuerpo, instalar barreras físicas (mosquiteros) en los edificios, mantener puertas y ventanas cerradas, y utilizar repelentes de insectos que contengan DEET, IR3535 o icaridina, siguiendo las instrucciones de la ficha técnica del producto.
Los niños pequeños y las embarazadas deben dormir bajo mosquiteros de cama durante el día y el anochecer. Los residentes en zonas afectadas y quienes viajen a ellas deben tomar las mismas precauciones ya descritas para protegerse de las picaduras de mosquitos.