Material complementario Insuficiencia cardíaca

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Fisiopatología de la 
insuficiencia cardiaca 14
del ventrículo izquierdo– es la variable que determina si 
-
conocidas, los procesos responsables –tanto considerando 
el ventrículo intacto como los mecanismos moleculares–
-
canismos más importantes que se activan en las distintas 
-
La -
-
-
ro. 1
-
1 Otro dato no menor es el hecho de que 
-
de este concepto simplista también se consideraba a la 
-
los problemas circulatorios, consecuencia de una dismi-
-
-
secuencia del mismo. Con cierta cautela se podría decir 
-
Citoprotección
Hipertrofia Reparación
Injuria tisular
Figura 14.1: El esquema muestra los tres mecanismos más importantes que permiten al corazón adaptarse a los distintos tipos de injuria, ya 
sea isquémica o por cambios severos en las condiciones de carga. La integración y coordinación de estos mecanismos responsables son 
condiciones críticas para mantener la homeostasis miocárdica que llevará a un adecuado funcionamiento cardiaco.
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-
nen volumen minuto normal, o incluso, en lo que sería 
el caso opuesto, el ventrículo izquierdo puede tener una 
ventrículo, además de otras variables como la frecuencia 
-
-
tres estadios.
El primer estadio comienza en el momento en que el 
-
-
mos compensadores que permiten mantener el volumen 
-
esta etapa, las manifestaciones clínicas están ausentes y 
y difícil de predecir.
-
miento de los mecanismos compensadores conspiran para 
esta etapa, la estructura y la forma del ventrículo izquierdo 
y la 
 son acti-
con independencia de las condiciones hemodinámicas del 
estos eventos resultarán en manifestaciones clínicas mo-
deradas que requerirán tratamiento médico. En este punto, 
-
2
morbilidad y mortalidad, siendo este estadio terminal, a 
-
-
-
-
-
canismos involucrados en el proceso de remodelamiento.
Remodelamiento cardiaco
tratada en detalle en el Capítulo 9, aquí mencionaremos 
El término remodelamiento cardiaco incluye cambios 
-
-
3 Desde un punto 
-
-
mitantes que ocurren en las aurículas, válvulas, vasos san-
4 Así, los términos remodelamien-
to cardiaco y miocárdico intentan describir los diferentes 
procesos adaptativos que se producen en el miocardio, y 
-
portante mencionar que es el remodelamiento cardiaco el 
determinante más importante de las manifestaciones clí-
-
mento de la masa del ventrículo izquierdo pero sin in-
hipertro-
normal.5
de los miocitos que compensa la pérdida de miocardio. 
a nivel del miocito, aunque esto no siempre se traduce en 
-
-
-
 Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca
225
-
-
-
porcionado de los diámetros ventriculares. 5 Esto último 
altera la forma del ventrículo izquierdo, que cambia su 
acuerdo con la ley de Laplace, el aumento del volumen 
ventricular y la esfericidad llevan a un incremento despro-
-
no, con isquemia relativa en especial en el subendocardio. 
positiva que lleva indefectiblemente a un estadio terminal.6
isquemia en-
-
-
coronaria de leve a moderada, el miocardio utiliza la re-
serva vasodilatadora coronaria para satisfacer el aumento 
De particular importancia es el hecho de que el remo-
delamiento cardiaco es un determinante mayor en la evo-
7
corazones con infarto 
remodelamiento cardiaco es muy fuerte y puede persistir 
8
puede ocurrir independientemente del remodelamiento 
miocardio así como también las otras estructuras veci-
-
9 Estudios recientes han hecho hincapié en la 
importancia del remodelamiento de los miocitos como 
10 -
-
11 Las altera-
ciones asociadas al remodelamiento de los miocitos car-
diacos pueden estar relacionadas al aparato contráctil, al 
-
terminará en el remodelamiento cardiaco.
-
-
Figura 14.2: Distribución transmural de flujo coronario en situación basal (círculos blancos) y después de la administración de adenosina 
(círculos negros) en animales normales (panel A) y con insuficiencia cardiaca (panel B). Se observa claramente cómo el flujo aumenta por igual 
en el endocardio y el epicardio en los animales normales, mientras que en los animales con insuficiencia cardiaca el flujo en el endocardio está 
significativamente disminuido, mostrando la pérdida de la reserva vasodilatadora coronaria. (Modificado de Shannon R et al., Am J Physiol, 
1993;265(34):H801-H809)
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así como también en el metabolismo y el acoplamiento 
3, 12 Estudios realizados en células 
contráctil de estas células no es simplemente una con-
-
-
dad de los miocitos. 12, 13 De esta manera, mientras que la 
ventricular, la ausencia de alteraciones contráctiles en el 
característicos del remodelamiento cardiaco y serán men-
cionados más adelante.
Hipertrofia celular
más importantes a la injuria, ya que está presente en 
cualquiera de sus formas en prácticamente todas las 
-
cas, podríamos decir que prácticamente no hay pato-
-
ventricular, en lo que se 
descompensada14, 15, que transforma a 
16 Podría decirse, sin temor a equivocarse, que 
actual. Prueba de esto es que aún desconocemos si la 
-
de los miocitos sería difícil para el ventrículo mantener 
-
es una respuesta muy conocida que ocurre frente al au-
remodelamiento celular.3, 17
miocárdica es probablemente un mecanismo adaptativo, 
por aumentar el número de unidades contráctiles dentro 
de cada miocito, lo que lleva de forma simultánea a una 
-
tiempo, se transforma en una respuesta mal adaptativa. En 
intersticial y arritmias severas.18
-
claro, así como tampoco son conocidos los mecanismos 
-
raleza del estímulo el miocito puede sobrevivir, alcanzando 
-
letéreos tales como la apoptosis, que podría llevar a la in-
Una de las vías que se activan en respuesta a un incremen-
-
tracelulares del complejo enzimático de las MAP kinasas 
que componen la familia de las MAP kinasas promueven 
-
tativa, mientras que otras estimulan la 
-
tricular. Otras vías intracelulares no adaptativas incluyen la 
II, a la aldosterona o al factor de crecimiento transforma-
factor 
bidireccionales, ya que a bajas concentraciones tienen pro-
piedades protectoras, mientras que a altas concentraciones 
son deletéreas. Otras vías intracelulares que promueven un 
19
-
-
 Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca
227
 20 Los 
las células a través de diferentes proteínas, tales como las 
-
elementos intracelulares, como el núcleo y el citoesquele-
to. 21
-
nentes, dentro de los miocitos y otras estructuras del mio-
17 La 
-
to contráctil que son característicos en el remodelamiento 
efectos importantes sobre la forma de los miocitos.22, 23 En 
-
sada en la etapa temprana de su desarrollo, que ocurre sin 
-
ventricular normal. 
cardiaca ya está en marcha y el miocito crece más en lon-
su diámetro. 24 De esta manera, los miocitos remodelan ac-
ya sea en paralelo para aumentar el diámetro, o en serie 
Cardiotrofina 1
TNF 
Factores de crecimiento
Insulina IGF-I
Angiotensina II
PKC
Kinasas
STAT-3
MAP kinasa
ERK JNK
ovitatpada on otneimicerCovitatpada otneimicerC
Transcripción
 nuclear
NFkB
JkB
Exceso de TNF
TGF
Angiotensina II
Receptor
Gq Fibroblastos
PKB/AKT
Procolágeno
Protección celular
 endógena
Fibrosis
Promotor de la muerte celular
Figura 14.3: El esquema muestra distintas vías intracelulares activadas a partir de estímulos extracelulares que llevan, 
según sea el estímulo, a una hipertrofia beneficiosa o adaptativa o a otra deletérea o no adaptativa (ver detalle en el texto). 
(Modificado de Opie LH et al., The Lancet 2006;367:356-367).
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16
realineamiento y desplazamiento de los miocitos en rela-
slipage
-
25
Apoptosis en la 
insuficiencia cardiaca
cardiaca se caracteriza, como 
fue mencionado, por cambios estructurales adversos y 
cierto punto de no retorno, continúa a pesar de que la in-
número de miocitos.26
miocitos se pierde, lo que contribuye al aumento de la 
por isquemia relativa, debido al aumento del consumo de 
la necrosis,pareciera ser que la apoptosis es el mecanismo 
27-29 
in vitro 
están asociados con un aumento del número de células 
muertas por apoptosis. 30 Esta forma de muerte celular en 
31, mientras que en los 
corazones normales la tasa de apoptosis es de alrededor 
32
que la pérdida de miocitos por apoptosis contribuye a la 
de si un nivel de apoptosis tan bajo puede contribuir real-
podría ser que una pérdida de miocitos mantenida en el 
cascada de enzimas proteolíticas denominadas caspasas. 
Cuando estas enzimas son activadas, las caspasas termi-
caspasas ocurre a través de dos mecanismos diferentes. 
-
-
9. Aunque estos dos mecanismos son distintos en sus orí-
desde la mitocondria.28 Un aspecto interesante y novedoso 
es que si bien la apoptosis está incrementada en los corazo-
miocitos, en los que el Citocromo C es liberado de la mito-
28, en un proceso conocido 
como apoptosis interruptus.33, 34 Aunque el mecanismo por 
-
mento de la actividad de la proteína XIAP, la que a su vez 
33 Otra posibilidad 
-
mitocondria.35 Otro factor adicional para limitar la apop-
del metabolismo de los miocitos. Dado que la apoptosis 
estas condiciones de vida muera por apoptosis. 36 De esta 
disminuyendo el número de células por pérdida de los mio-
marcado de apoptosis en miocitos y otros tipos celulares 
activan bajo ciertas circunstancias.
Regeneración y reparación 
miocárdica
la sobrevida no son los únicos aspectos involucrados 
El concepto, aunque muy controvertido, de la pérdida 
 Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca
229
de miocitos por diferentes tipos de muerte celular y su 
en duda la creencia de que estas células no se dividen 
miocárdica. 
Estos conceptos están basados en que la muerte de los 
-
 
Así, estimaciones de la tasa de 
que un mecanismo de reemplazo de los miocitos podría 
estar presente para el mantenimiento del músculo cardia-
37 -
-
citos, tal como ocurre en el infarto de miocardio, y esto 
et 
al.38-40
miocardio. Estas observaciones se realizaron utilizan-
miocitos estuvo presente en el miocardio normal y par-
ticularmente en la zona borde del infarto. Estos inves-
los miocitos cardiacos adultos son células terminalmente 
-
-
tores mencionan que el ventrículo izquierdo podría ser 
41 
celular no parecen estar activos en las zonas infartadas, 
donde la pérdida de miocitos es masiva, y estarían limi-
viable remanente.
-
madre cardiacas, que estarían presentes 
-
-
miocárdico. 37
Sistema renina-angiotensina-
aldosterona
aldosterona es activado desde los estadios iniciales de la 
mecánico. En miocitos cardiacos aislados sometidos a 
-
tos.42, 43
-
-
contramos cierta discrepancia, ya que si bien la mayoría 
demuestra un efecto favorable sobre el remodelamien-
to44-46 47 e 
48-49 Por otro lado, cuando se analizan las causas de estas 
diferencias y los mecanismos involucrados, encontramos 
-
50
de la ECA puede tener efectos importantes sobre otras 
vías intracelulares como las activadas por bradikinina, 
-
síntesis de 
todavía no se conocen. 
Sistema adrenérgico
-
-
51 Incluso en las etapas iniciales de la 
cuando el ventrículo izquierdo está bien compensado, ya 
-
52
que todavía no conocemos en detalle las consecuencias 
-
mecanismos compensatorios tales como el incremento 
de la frecuencia cardiaca y la contractilidad, el avance 
-
en deletérea. 53
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230
54
de los 
55 Por otro lado, la estimula-
56 
-
pática el aumento de masa ventricular. Este efecto dele-
57
que apoya la como causante 
-
actúan como mecanismos compensadores en las etapas 
-
Citoquinas inflamatorias
injuria celular y representa uno de los mecanismos por los 
rol de la -
ponsables de la enfermedad cardiovascular, ha merecido 
58 -
diada por la 
más importantes es el 
-
cos, tales como el cáncer, el shock séptico y alteraciones 
de citoquinas puede tener, bajo ciertas circunstancias, un 
efecto protector contra las enfermedades, mientras que 
citoquinas puede ser deletérea. Levine et al., en 199059, 
fueron los primeros en mostrar que el -
-
han llevado a plantear la como 
60
contribuyen al proceso de remodelamiento y posterior 
-
también puede ser sintetizado por los miocitos cardiacos. 
61, 62, así como 
volumen. 63
-
-
64
65 -
-
observaron efectos favorables sobre el remodelamiento 
cardiaca. 66
los estudios que evaluaron el tratamiento de pacientes 
que ser suspendido ante la falta de un efecto favorable 
en los pacientes. 67 -
con la complejidad del funcionamiento del 
los tiempos apropiados para la terapia anticitoquina y, 
por último, a la falta de conocimiento que tenemos sobre 
citoquinas.
Rol de la matriz extracelular
La matriz -
-
-
-
ciente. El concepto clásico de que la MEC es solamente 
un mecanismo o una estructura pasiva de soporte de los 
miocitos ya ha sido reemplazado por completo, pues la 
MEC constituye por sí misma un tejido dinámico que alte-
68 Un metabolismo activo y continuo de la MEC está pre-
 Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca
231
miocardio y los 69
los procesos de remodelamiento 
tercio de todas las células miocárdicas, aunque ocupen 
más de dos tercios del volumen total miocárdico. 70 Los 
71
de la MEC consiste sobre todo en una compleja red de 
72 La elastina es menos abundante en el 
miocardio que en la vasculatura y, dado que el músculo 
cardiaco tiene una elasticidad limitada, el rol de la elastina 
intervienen en los mecanismos intracelulares, sin embar-
-
cardiaca están asociadas con alteraciones en la cantidad, 
73 
y tiene como objetivo dar soporte estructural a un área 
necrosis sería un mecanismo 
ruptura cardiaca74
-
-
-
tica75
-
-
sis y cicatriz es que en la primera se observa un proceso 
cicatriz se observan 
-
-
-
-
-
-
causa o consecuencia. 76
los miocitos es un proceso que puede estar asociado a la 
-
torio. 77
también en el miocardio viable de zonas alejadas al infarto 
78, 79
alejadas del infarto. 80
-
-
-
-
-
dilatada, inducido por marcapaseo a alta frecuencia car-
-
80, 81
-
-
miocardiopatía inducida por isoproterenol. 80 Estos datos 
Aunque la miocardiopatía inducida por alta frecuencia 
-
ca en humanos, estos estudios proveen fuerte evidencia 
-
modelamiento ventricular. Por otro lado, este modelo de 
miocardiopatía 
Gelpi - Donato Fisiopatología cardiovascular
232
con la miocardiopatía dilatada observada en pacientes. 
con este tipo de miocardiopatía presentan un aumento 
82 -
mentales y la miocardiopatía en pacientes puede radicar 
-
endocárdica, que es uno de los principales estímulos para 
-
portante, se deben considerar también su calidad y com-
-
83
-
84
autores 97 mostraron que alteraciones en el entrecruzamien-
-
cambios ocurren en forma independiente de la cantidad de 
del entrecruzamiento está asociado también a un aumen-
85
controversia.86-88
-
-
89 De esta manera, los com-
ponentes de la MEC no son estructuras estables sino que 
-
dad coordinada de cuatro familias de enzimas proteolíticas 
que incluyen las proteínas aspárticas, proteasas de cisteí-
na, proteasas de serina y proteasas relacionadas a iones 
metálicos como son las 
últimas son las que están principalmente involucradas en 
81
Las MMP representan una familia importante de enzi-
-
-
dos, como ocurre en el cáncer, la artritis y la mayoría de 
las enfermedades cardiovasculares. 89
-
teínas de la MEC, aunque se diferencian en que cada una 
y coordinada durante el remodelamiento. Las MMP se cla-
-
-
y simultáneamente activan péptidos intersticiales como 
-
car la arquitectura y el remodelamiento ventricular. En el 
-
tizan y secretan la mayoría de las MMP y las ADAMs.89, 90
-
remodelamiento de la matriz por las MMP es una respuesta 
común del miocardio a la injuria tisular. 91-100
un efecto deletéreo importante. Por ejemplo, la MMP-9 
aparece como una de las enzimas más importantes en el 
101-106 Una 
prueba del efecto deletéreo de las MMP lo han aporta-
de MMP-1;estos desarrollan un remodelamiento ventri-
107 
infarto de miocardio. 108 -
ruptura miocárdica después del infarto de miocardio. 109 De 
pone a las MMP-9 como una de las enzimas más activas 
-
-
110
de las MMP, en ratones con infarto de miocardio, atenúa 
 Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca
233
y otros factores de crecimiento que están incrementados 
como inductores importantes de las síntesis de las MMP, 
perpetuando de esta manera un círculo vicioso deletéreo. 
-
Bibliografía
11. Thom T, Haase N, Rosamond W, et al. American Heart Associa-
tion Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. 
“Heart disease and stroke statistics--2006 update: a report from 
the American Heart Association Statistics Committee and Stroke 
Statistics Subcommittee”. Circulation 2006; 113(6): e85-e151.
12. Hoshijima M, KR Chien. “Mixed signals in heart failure: cancer 
rules”. J Clin Invest 2002; 109 (7): 849-855.
13. Swynghedauw, B. “Molecular mechanisms of myocardial remodeling”. 
Physiol Rev 1999; 79:849-855.
14. Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N. “Cardiac remodeling – concepts 
and clinical implications: a consensus paper from and international 
forum on cardiac remodeling Behalf of and International Forum 
on Cardiac Remodeling”. J Am Coll Cardiol 2000; 35(3): 569-582.
15. Gelpi RJ, O Schwint. “Hipertrofia cardiaca”. En: Bertolasi, Car-
diología. Buenos Aires, Ed. Panamericana, 2000; 111-134.
16. Hittinger L, Mirsky I, Shen YT, et al. “Hemodynamic mechanisms 
responsible for reduced subendocardial coronary reserve in dogs 
with severe left ventricular hypertrophy”. Circulation 1995; 92(4): 
978-86.
17. Udelson JE, MA Konstam. “Relation between left ventricular remode-
ling and clinical outcomes in heart failure patients with left ventricular 
systolic dysfunction”. J Card Fail 2002; 8(6 suppl):S465-471.
18. Bolognese L, Neskovic AN, Parodi G, et al. “Left ventricular 
remodeling after primary coronary angioplasty: patterns of left 
ventricular dilation and long-term prognostic implications”. Cir-
culation 2002; 106(18):2351-2357.
19. Paul M, Poyan Mehr A, Kreutz R. “Physiology of local renin-
angiotensin systems”. Physiol Rev. 2006; 86(3):747-803.
10. Li F, Wang X, Yi XP, et al. “Structural basis of ventricular remo-
deling: role of the myocyte”. Curr Heart Fail Rep. 2004; 1(1):5-8.
11. Ushikoshi H, Takahashi T, Chen X, et al. “Local overexpression of 
HB-EGF exacerbates remodeling following myocardial infarction 
by activating noncardiomyocytes”. Lab Invest. 2005; 85(7):862-73.
12. Houser SR, KB Margulies. “Is depressed myocyte contractility 
centrally involved in heart failure?” Circ Res 2003; 92(4):350-358.
13. Baicu CF, Stroud JD, Livesay VA, et al. “Changes in extracellular 
collagen matrix alter myocardial systolic performance”. Am J Physiol 
2003; 284(1):H122-132.
14. Wright JW, Mizutani S, Harding JW. “Pathways involved in the 
transition from hypertension to hypertrophy to heart failure. 
Treatment strategies”. Heart Fail Rev. 2008; 13(3): 367-75.
15. Morisco C, Sadoshima J, Trimarco B, et al. “Is treating cardiac 
hypertrophy salutary or detrimental: the two faces of Janus”. Am 
J Physiol 2003; 284(4): H1043-1047.
16. Galderisi M, O Divitiis. “Risk Factor-induced Cardiovascular Re-
modeling and the Effects of Angiotensin-Converting Enzyme 
Inhibitors”. J Cardiovasc Pharmacol. 2008; 51(6):523-531.
17. Sugden, PH. “Signaling in myocardial hypertrophy: Life after cal-
cineurin?” Circ Res 1999; 84(6):633-646.
18. Weber KT, Jalil JE, Janicki JS, et al. “Myocardial collagen remode-
ling in pressure overload hypertrophy. A case for interstitial heart 
disease”. Am J Hypertens 1989; 2(12 pt 1): 931-940.
19. Gelpi RJ, Gao S, Zhai P et al. Genetic inhibition of calcineurin 
induces diastolic dysfunction in mice with chronic pressure over-
load. Am J Physiol 2009; 297(5): H1814-H1819.
20. Cingolani HE, IL Ennis. “Sodium-hydrogen exchanger, car-
diac overload, and myocardial hypertrophy”. Circulation 2007; 
6;115(9):1090-100.
21. Ross RS, TK Borg. “Integrins and the myocardium”. Circ Res 2001; 
88(11):1112-1119.
22. Gerdes AM, JM Capasso. “Structural remodeling and mechanical 
dysfunction of cardiac myocytes in heart failure”. J Mol Cell Cardiol 
1995; 27(3):849-856.
23. Gerdes, AM. “Cardiac myocyte remodeling in hypertrophy and 
progression to failure”. J Card Fail 2002; 8(6 suppl):S264-268.
24. Spinale FG, Ishihra K, Zile M, et al. “Structural basis for changes 
in left ventricular function and geometry because of chronic mitral 
regurgitation and after correction of volume overload”. J Thorac 
Cardiovasc Surg 1993; 106(6):1147-1157.
25. Olivetti G, Capasso JM, Sonnenblick EH, et al. “Side-to-side 
slippage of myocytes participates in ventricular wall remodeling 
acutely after myocardial infarction in rats”. Circ Res 1990; 67(1):23-
34.
26. Beltrami CA, Finato N, Rocco M, et al. “The cellular basis of 
dilated cardiomyopathy in humans”. J Mol Cell Cardiol 1995; 
27(1):291-305.
27. Chandrashekhar Y, J Narula. “Death hath a thousand doors to let 
out life”. Circ Res 2003; 92(7):710-714.
28. Narula J, Pandey P, Arbustini E, et al. “Apoptosis in heart failure: 
release of cytochrome from mitochondria and activation of cas-
pase-3 in human cardiomyopathy”. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 
96(14):8144-8149.
29. Garg S, Narula J, Chandrashekhar Y. “Apoptosis and heart failure: 
clinical relevance and therapeutic target”. J Mol Cell Cardiol 2005; 
38(1):73-79.
30. Leri A, Fiordaliso F, Setoguchi M, et al. “Inhibition of p53 function 
prevents renin-angiotensin system activation and stretch-mediated 
myocyte apoptosis”. Am J Pathol 2000; 157(3):843-857.
31. Olivetti G, Abbi R, Quaini F, et al. “Apoptosis in the failing human 
heart”. N Eng J Med 1997; 336(16):1131-1141.
32. Rodriguez M, J Schaper. “Apoptosis: measurement and technical 
issues”. J Mol Cell Cardiol. 2005; 38(1):15-20.
33. Haider N, Narula N, Narula J. “Apoptosis in heart failure represents 
programmed cell survival, not death, of cardiomyocytes and likelihood 
of reverse remodeling”. J Card Fail 2002; 8(Suppl):S512-S517.
34. Morissette MR, A Rosenzweig. “Targeting survival signaling in heart 
failure”. Curr Opin Pharmacol 2005; 5(2):165-170.
35. Narula N, Narula J, Zhang PJ, et al. “Is the myofibrillarlytic myo-
cyte a forme fruste apoptotic myocyte?” Ann Thorac Surg 2005; 
794(4):1333-1337.
36. Leist M, Single B, Castoldi AF, et al. “Intracellular adenosine tri-
phosphate (ATP) concentration: a switch in the decision between 
apoptosis and necrosis”. J Exp Med 1997; 185(8):1481-1486.
37. Anversa P, B Nadal-Ginard. “Myocyte renewal and ventricular 
remodeling”. Nature 2002; 415(6868):240-243.
38. Anversa P, J Kajstura. “Ventricular myocytes are not terminally diffe-
rentiated in the adult mammalian heart”. Circ Res 1998; 83(1):1-14.
39. Beltrami AP, Urbanek K, Kajstura J, et al. “Evidence that human 
cardiac myocytes divide after myocardial infarction”. N Engl J Med 
2001; 344(23):1750-1757.
40. Kajstura J, Leri A, Beltrami CA, et al. “Myocyte proliferation in 
end-stage cardiac failure in humans”. Proc Natl Acad Sci USA 
1998; 95(23):1750-1757.
41. Nadal-Ginard B, Kajstura J, Leri A, Anversa P. “Myocyte death, 
growth, and failure”. Circ Res 2003; 92(2):139-150.
42. Sadoshima J, Xu Y, Slayter HS, et al. “Autocrine release of angioten-
sin II mediates stretch-induced hypertrophy of cardiac myocytes 
in Vitro”. Cell 1993; 75(5):977-984.
Gelpi - Donato Fisiopatología cardiovascular
234
43. Sadoshima J, S Izumo. “Molecular characterization of angiotensin 
II-induced hypertrophy of cardiac myocytes and hyperplasia of 
cardiac fibroblasts Critical role of the AT1 receptor subtype”. Circ 
Res 1993; 73(3):413-423.
44. Jain M, Liao R, Ngoy S, et al. “Angiotensin II receptor blockade 
attenuates the deleterious effects of exercise training on post-MI 
ventricular remodelling in rats”. Cardiovasc Res 2000; 46: 66-72.
45. Patten RD, Aronovitz MJ, Einstein M, et al. “Effectsof angiotensin 
II receptor blockade versus angiotensin-converting-enzyme inhi-
bition on ventricular remodelling following myocardial infarction 
in the mouse”. Clin Sci (Lond) 2003; 104: 109-118.
46. Thai HM, Van HT, Gaballa MA, et al. “Effects of AT1 receptor 
blockade after myocardial infarct on myocardial fibrosis, stiffness, 
and contractility”. Am J Physiol 1999; 276: H873-H880.
47. Zdrojewski T, Gaudron P, Whittaker P, et al. “Ventricular remo-
deling after myocardial infarction and effects of ACE inhibition 
on hemodynamics and scar formation in SHR”. Cardiovasc Pathol 
2002; 11: 88-93.
48. González GE, Palleiro J, Monroy S, et al. “Effects of the early 
administration of losartan on the functional and morphological 
aspects of postmyocardial infarction ventricular remodeling in 
rabbits”. Cardiovasc Pathol 2005; 14: 88-95.
49. Pourdjabbar A, Parker TG, Nguyen QT, et al. “Effects of pre-, peri-
, and postmyocardial infarction treatment with losartan in rats: 
effect of dose on survival, ventricular arrhythmias, function, and 
remodeling”. Am J Physiol 2005; 288: H1997-H2005.
50. González G, Seropian I, Krieger L, et al. “Effect of early vs late 
AT1 receptor blockade with losartan on Post-Myocardial infarc-
tion ventricular remodeling in rabbits . Am J Physiol 2009; 297: 
H375-H386.
51. Hasking GJ, Esler MD, Jennings GL, et al. “Norepinephrine spi-
llover to plasma in patients with congestive heart failure: evidence 
of increased overall and cardiorenal sympathetic nervous activity”. 
Circulation 1986; 73(4):615-621.
52. Gelpi RJ, Hittinger L, Fujii AM, et al. “Sympathetic augmentation 
of cardiac function in developing hypertension in conscious dogs”. 
Am J Physiol 1988; 255:H1525-H1534.
53. Hardt SE, Geng YJ, Montagne O, et al. “Accelerated cardiomyopathy 
in mice with overexpression of cardiac G(s)alpha and a missense 
mutation in the alpha-myosin heavy chain”. Circulation 2002; 
105(5):614-20.
54. Mann DI, Kent RL, Parsons B, et al. “Adrenergic effects on the 
biology of the adult mammalian cardiocyte”. Circulation 1992; 
85(2):790-804.
55. Port JD, MR Bristow. “Altered beta-adrenergic receptor gene regu-
lation and signaling in chronic heart failure”. J Mol Cell Cardiol 
2001; 33(5):887-905.
56. Simpson, P. “Norepinephrine-stimulated hypertrophy of cultured 
rat myocardial cells is an alpha I adrenergic response”. J Clin Invest 
1983; 72(2):732-738.
57. Engelhardt S, Hein L, Wiesmann F, et al. “Progressive hypertrophy 
and heart failure in beta I -adrenergic receptor transgenic mice”. 
Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96(12):7059-7064.
58. Libby, P. “Inflammation in atherosclerosis”. Nature 2002; 
420(6917):868-874.
59. Levine B, Kalman J, Mayer L, et al. “Elevated circulating levels of 
tumor necrosis factor in severe chronic heart failure”. N Engl J 
Med 1990; 323(4):236-241.
60. Seta Y, Shan K, Bozkurt B, et al. “Basic mechanisms in heart failure: 
the cytokine hypothesis”. J Card Fail 1996; 2(3):243-249.
61. Yokoyama T, Nakano M, Bednarczyk JL, et al. “Tumor necrosis 
factor-α provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac 
myocytes”. Circulation 1997; 95(5):1247-1252.
62. Torre-Amione G, Kapadia S, Lee J, Bies RD, Lebovitz R, Mann 
DL. “Expression and functional significance of tumor necro-
sis factor receptors in human myocardium”. Circulation 1995; 
92(6):1487-1493.
63. Oral H, Sivasubramanian N, Dyke DB, et al. “Myocardial proin-
flammatory cytokine expression and left ventricular remodeling 
in patients with chronic mitral regurgitation”. Circulation 2003; 
107(6):831-837.
64. Sivasubramanian N, Coker ML, Kurrelmeyer KM, et al. “Left 
ventricular remodeling in transgenic mice with cardiac restric-
ted overexpression of tumor necrosis factor”. Circulation 2001; 
104(7):826-831.
65. Bozkurt B, Kribbs SB, Clubb FJ, et al. “Pathophysiologically 
progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats”. 
Circulation 1998; 97(14):1382-1391.
66. Bradham WS, Moe G, Wendt KA, et al. “TNF- and myocardial 
matrix metalloproteinases in heart failure: relationship to LV re-
modeling”. Am J Physiol 2002; 282(4):H1288-1295.
67. Krum, H. “Tumor necrosis factor-alpha blockade as a therapeutic 
strategy in heart failure (RENEWAL and ATTACH): Unsuccessful, 
to be specific”. J Card Fail 2002; 8(6):365-368.
68. Libby P, RT Lee. “Matrix matters”. Circulation 2000; 102(16):1874-
1876.
69. Weber, KT. “Cardiac interstitium in health and disease: the fibrillar 
collagen network”. J Am Coll Cardiol 1989; 13(7):1637-1652.
70. Zak, R. “Cell proliferation during cardiac growth”. Am J Cardiol 
1973; 31(2):211-219.
71. Eghbali M, Czaja MJ, Zeydel M, et al. “Collagen chain mRNAs in 
insolated heart cells from young and adult rats”. J Mol Cell Cardiol 
1988; 20(3):267-276.
72. Caulfield JB, TK Borg. “The collagen network of the heart”. Lab 
Invest 1979; 40(3):364-372.
73. Ju H, IM Dixon. “Extracellular matrix and cardiovascular diseases”. 
Can J Cardiol 1996; 12(12):1259-1267.
74. Sun Y, KT Weber. “Infarct scar: a dynamic tissue”. Cardiovasc Res 
2000; 46(2):250-256.
75. Weber KT, Jalil JE, Janicki JS, et al. “Myocardial collagen remode-
ling in pressure overload hypertrophy Acase for interstitial heart 
disease”. Am J Hypertens 1989; 2(12 Pt 1):931-940.
76. Silver MA, Pick R, Brilla CG, et al. “Reactive and reparative fibrillar 
collagen remodeling in the hypertrophied rat left ventricle: two 
experimental models of myocardial fibrosis”. Cardiovasc Res 1990; 
24(9):741-747.
77. Swynghedauw, B. “Molecular mechanisms of myocardial remode-
ling”. Physiol Rev 1999; 24(9):741-747.
78. Beltrami CA, Finato N, Rocco M, et al. “Structural basis of end-
stage failure in ischemic cardiomyopathy in humans”. Circulation 
1994; 89(1):151-163.
79. Rossi, MA. “Patterns of myocardial fibrosis in idiopathic 
cardiomyopathies and chronic chagasic cardiopathy”. Can J Cardiol 
1991; 7(7):287-294.
80. Marijianowski MM, Teeling P, Becker AE. “Remodeling after 
myocardial infarction in humans is not associated with inters-
titial fibrosis of noninfarcted myocardium”. J Am Coll Cardiol 
1997; 30(1):76-82.
81. Woodiwiss AJ, Tsotetsi OJ, Sprott S, et al. “Reduction in myocar-
dial collagen cross linking parallels left ventricular dilatation in 
rat models of systolic chamber dysfunction”. Circulation 2001; 
103(1):155-160.
82. Gunja-Smith Z, Morales AR, Romanelli R, et al. “Remodeling of 
human myocardial collagen in idiopathic dilated cardiomyopathy. 
Role of metalloproteinase’s and pyridinoline cross-links”. An J 
Pathol 1996; 148(5):1639-1648.
83. Marijianowski MM, Teelin P, Mann J, Becker AE. “Dilated car-
diomyophathy is associated with an increase in the type I/type 
III collagen ratio: a quantitative assessment”. J Am Coll Cardiol 
1995; 25(6):1263-1272.
84. Buegess ML, Bueggy J, Price RL, et al. “Exercise- and hypertension-
induced collagen changes are related to left ventricular function 
in rat geart”. Am J Physiol 1996; 270:H151-159.
85. Norton GR, Tsotetsi J, Trifunovic B, et al. “Myocardial stiffness 
is attributed to alterations in cross – linked collagen rather than 
total collagen or phenotypes in spontaneously hypertensive rats”. 
Circulation 1997; 96(6):1991-1998.
 Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca
235
86. Spinale FG, Zellner JL, Johnson WS, et al. “Cellular and extra-
cellular remodeling with the development and recovery from ta-
chycardial- induced cardiomyopathy: changes in fibrillar collagen 
myocyte adhesion capacity and proteoglycans”. J Mol Cell Cardiol 
1996; 28(8):1591-1608.
87. Herrmann KL, McCulloch AD, Omens JH. “Glycated collagen 
crosslinking alters cardiac mechanics in volume-overload hyper-
trophy”. Am J Physiol 2003; 284(4):H1277-1284.
88. Iiomoto DS, Covell JW, Harper E. “Increase in cross-linking of 
type I and type III collagens associated with volume-overload 
hypertrophy”. Circ Res 1988; 63(2):399-408.
89. Chancey AL, Broqer GL, Janicki JS. “Cardiac mast cell-mediated 
activation of gelatinase and alteration of ventriculardiastolic 
function”. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002; 282(6):H2152-
2158.
90. Brower GL, Chancey AL, Thanigaraj S, et al. “Cause and effect 
relationship between myocardial mast cell number and matrix 
metalloproteinase activity”. Am J Physiol 2002; 83(2):H518-525.
91. Spinale FG, Coker ML, Thomas CV, et al. “Time-dependent chan-
ges in matrix metalloproteinase activity and expression during the 
progression of congestive heartfailure: relation to ventricular and 
myocyte function”. Circ Res 1998; 82(4):482-495.
92. Brower GL, JS Janicki. “Contribution of ventricular remode-
ling to pathogenesis og heart failure in rat”. Am J Physiol 2001; 
280(2):H674-683.
93. Coker ML, Thomas CV, Clair MJ, et al. “Myocardial matrix 
metalloproteinase activity and abundance with congestive heart 
failure”. Am J Physiol 1998; 274(5 Pt 2):H1516-1523.
94. Dixon IM, Ju H, Reid NL, et al. “Cardiac collagen remodeling in 
the cardiomyopathic Syriam hamster and the affec of losartan”. J 
Mol Cell Cardiol 1997; 29(7):1837-1850.
95. Feldman AM, Li YY, McTiernan CF. “Matrix metalloproteinanses 
in pathophysiology and treatment of heart treatment of heart 
failure”. Lancet 2001; 357(9257):654-655.
96. Lee RT, P Libbt. “Matrix metalloproteinases: not-so-innocent 
bystanders in heart failure”. J Clin Invent 2000; 106(7):827-828.
97. Li YY, McTiernan CF, Feldman AM. “Interplay of matrix meta-
lloproteinase, tissue inhibitors of metalloproteinases and their 
regulator in cardiac matrix remodeling”. Cardiovasc Res 2000; 
46(2):214-224.
98. Li YY, AM Feldman. “Matrix metalloproteinases of heart failure: 
potential therapeutic implications”. Drugs 2001; 61(9):1239-1252.
99. Mann DL, FG Spinale. “Activation of matrix metalloproteinases 
in the failing human heart: breaking the tie that binds”. Circulation 
1998; 98(17):1699-1702.
100. Nagatomo Y, Carabello BA, Coker ML, et al. “Differential effects 
of pressure or volume overload on myocardial MMP levels and 
inhibitory control”. Am J Physiol 2000; 278(1):H151-161.
101. Romanic AM, Burns-Kurtis CL, Gout B, et al. “Ohlstein following 
myocardial onfarction in the rabbit”. Life Sci 2001; 68(7):799-814.
102. Spinale FG, Coker ML, Bond BR, et al. “Myocardial matrix de-
gradation and metalloproteinase activation in the failing heart: a 
potential therapeutic target”. Cardiovasc Res 2000; 46(2):225-238.
103. Thomas CV, Coker ML, Zellner JL, et al. “Increased matrix meta-
lloproteinase activity and selective upregulation in LV myocardial 
from patients with end-stage dilated cardiomyopathy”. Circulation 
1998; 97:1708-1715.
104. Yokoseki O, Yazaki Y, Suzuki J, et al. “Association of matrix meta-
lloproteinase expression and left ventricular function in idiopathic 
dilated cardiomyopathy”. Jpn Circ J 2000; 64:352-357.
105. Masutomo K, Makino N, Sugano M, et al. “Extracellular matrix 
regulation in the development of Syrian cardiomyopathic Bio 146 
and Bio 5358 hamsters”. J Mol Cell Cardiol 1999; 31:1607-1615.
106. Thompson MM, IB Squire. “Matrix metalloproteinase-9 expres-
sion after myocardial infarction: Physiological or Pathological?” 
Cardiovasc Res 2002; 54: 495-498.
107. Kim HE, Dalal SS, Young E, et al. “Disruption of the myocardial 
extracellular matrix leads to cardiac dysfunction”. J Clin Invest 
2000; 106(7):857-866.
108. Ducharme A, Frantz S, Aikawa M, et al. “Targeted deletion of 
matrix metalloproteinase-9 attenuates left ventricular enlargement 
an collagen accumulation after experimental myocardial infarction”. 
J Clin Invest 2000; 106(1):55-62.
109. King Mk, Coker ML, Goldberg A, et al. “Selective matrix metallo-
proteinase inhibition with developing heart failure: effects on lefts 
ventricular function and structure”. Circ Res 2003; 92(2):177-185.
110. Rohde LE, Ducharme A, Arroyo LH, et al. “Matrix metallopro-
teinase inhibition attenuates early left ventricular enlargement 
after experimental myocardial infarction in mice”. Circulation 
1999; 99(23):3063-3070.