NUT - Quimica Ciclo de Krebs

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Descarboxilación oxidativa del piruvato
Cuando existe adecuada provisión de oxígeno, el piruvato producido en la vía glucolítica, es oxidado dentro de las mitocondrias en CO2 y H2O. Aquí se da el primer paso de su degradación por descarboxilación oxidativa, en la cual queda un resto de dos carbonos: acetato o acetilo.
La descarboxilación oxidativa del piruvato es catalizada por un sistema multienzimático denominado complejo piruvato deshidrogenasa, constituido por tres enzimas: piruvato descarboxilasa o E1, dihridrolipoiltransacetilasa o E2, dihidrolipoldeshidrogenasa o E3. Participan 5 coenzimas: PPT (pirofosfato de tiamina), ácido lipoico, coenzima A, FAD, NAD.
El resto de dos carbonos queda unido por enlace tioéster de alta energía a la Coenzima A. Forma así, acetil-CoA, llamado acetato activo. 
Ciclo de Krebs
El acetil-CoA es intermediario clave en el metabolismo oxidativo y también en la síntesis de muchos constituyentes de la célula. Se forma no solo por la descarboxilación del piruvato, sino también por oxidación de ácidos grasos y de la cadena carbonada de aminoácidos. Es utilizado para la síntesis de colesterol, ácidos grasos y otros compuestos. Es una importantísima encrucijada metabólica en la cual convergen numerosas vías. El resto acetilo es oxidado en las células hasta CO2 y H2O dentro de las mitocondrias mediante este ciclo.
1. Formación de ácido cítrico: OAO y acetil-CoA se condensan. Citrato sintasa.
2. Formación de isocitrato. Se produce isomerización catalizada por aconitasa.
3. Oxidación de isocitrato. Se convierte en oxalosuccinato. Isocitrato deshidrogenasa. 
4. Descarboxilación de oxalosuccinato. Forma α-cetoglutarato. Isocitrato deshidrogenasa.
5. Descarboxilación oxidativa de α-cetoglutarato. Forma succinil-CoA. Complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa.
6. Formación de succinato. Succinil-CoA se separa y da origen a succinato y CoA. Succinato tioquinasa. Ocurre una fosforilación a nivel del sustrato.
7. Deshidrogenación de succinato. Forma fumarato. Succinato deshidrogenasa.
8. Hidratación de fumarato. Forma malato. Fumarato hidratasa o fumarasa.
9. Oxidación de malato. Se vuelve a formar OAO. Malato deshidrogenasa.
Un alimentador es un compuesto que ingresa al ciclo para su correcto funcionamiento. Son NAD, FAD, H20, acetil-CoA, Pi.
Un intermediario es el producto de una reacción y sustrato de la que sigue.
El ciclo se cierra con la formación de oxaloacetato, compuesto final e inicial de la serie de reacciones. Durante una vuelta completa se liberan 2 moléculas de CO2 y 8 átomos de hidrógeno. 6 de estos hidrógenos son cedidos a NAD y 2 a FAD. 
Entonces, se generan 3 NADH, 1 FADH y un ADP. Los NAD generaran 9 ATP, el FAD 2 y el ADP sufre fosforilación a nivel del sustrato dando ATP. En total 12 mol ATP por acetil-CoA. 24 por glucosa.
Como los intermediarios del ciclo se regeneran en cada vuelta, puede decirse que esta vía es autocatalítica, porque provee sus propios sustratos. 
Es la vía final común para la oxidación de acetatos activos. Es la principal vía catabólica y su funcionamiento depara a la célula un importante redito energético. Puede funcionar en sentido anabólico, pero en realidad es un mecanismo anfibólico. En sentido anabólico sus intermediarios pueden ser utilizados para síntesis, y en sentido catabólico genera ATP, da redito energético. 
Posee reacciones alimentadoras o anapleróticas que generan intermediarios (OAO a partir de piruvato); y catapleróticas que sustraen intermediarios (OAO a FEP en gluconeo).
Cadena respiratoria y fosforilación oxidativa
Es una vía netamente aeróbica, no sucede sin adecuada provisión de O2.
La cadena es la vía final común para todos los equivalentes de reducción sin importar su procedencia.
Es un conjunto de aceptores y transportadores de equivalentes de reducción incluidas en la membrana interna de la mitocondria.
Está formada por cuatro complejos: 
· I, III, IV: atraviesan todo el espesor de la membrana.
· II: esta adosado a la membrana, pero no la atraviesa.
Los integrantes libres son la Coenzima-Q y el citocromo C.
Los NADH entregan equivalentes de reducción al complejo I, los FADH al complejo II. De allí van a Coenzima Q, complejo III, citocromo C, complejo IV.
En el complejo IV se genera H2O.
El flujo electroquímico genera energía utilizada para bombear H+ de la matriz al espacio intermembrana a través de los complejos I, III, IV.
NAD posee 3 sitios de bombeo; FAD solo 2 sitios.
La fosforilación oxidativa es la producción de ATP utilizando energía liberada en el transporte de electrones en la cadena respiratoria.
La hipótesis quimio-osmótica dice que el aumento de la concentración de H+ genera un gradiente (diferencia de concentración), que tiende a regresar a la matriz, y solo lo pueden hacer por un canal de la ATP sintasa, liberando energía que se utiliza para generar ATP a partir de ADP y Pi.
El complejo ATP sintasa tiene dos subunidades: F1 está inmersa en la matriz, y F0 es por donde ingresan los H+ dado que atraviesa la membrana interna.
NAD y FADH ceden sus equivalentes de reducción a la cadena, el flujo de equivalentes de reducción genera energía que bombea H+ al espacio intermembrana, cuyo regreso genera energía para la fosforilación a nivel del sustrato y formar ATP.
Se puede generar NADH en citosol por otros metabolismos. Se transfieren a través de conmutadores para entrar a la cadena respiratoria en mitocondrias. Estos conmutadores son dos: glicerofosfato (músculo esquelético y cerebro) y aspartato-malato (hígado, riñón y corazón).
Ciclo de Krebs. Agustín Piga. Página 2 de 2