SGR - Fisiologia Hormonas

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Hormonas
Una hormona es un producto de secreción de células y órganos endocrinos que pasa al sistema circulatorio para ser transportado hasta sus células dianas.
2. Hormonas endocrinas, producidas por glándulas o por células especializadas que las secretan a la sangre circulante y que influyen en la función de células diana situadas en otros lugares del organismo. 
3. Hormonas neuroendocrinas, secretadas por las neuronas hacia la sangre y que influyen en las funciones de células diana de otras partes del cuerpo. 
4. Hormonas parácrinas, secretadas por células hacia el líquido extracelular para que actúen sobre células diana vecinas de un tipo distinto. 
5. Hormonas autócrinas, producidas por células y que pasan al líquido extracelular desde el que actúan sobre las mismas células que las fabrican. 
Naturaleza química de las hormonas
Existen tres clases generales de hormonas: 
1. Proteínas y polipéptidos, como las hormonas secretadas por la adenohipófisis, la neurohipófisis, el páncreas (insulina y glucagón) y las glándulas paratiroides (hormona paratiroidea) además de muchas otras.
2. Esteroides, derivados del colesterol, secretados por la corteza suprarrenal (cortisol y aldosterona), los ovarios (estrógenos y progesterona), los testículos (testosterona) y la placenta (estrógenos y progesterona). 
3. Derivados del aminoácido tirosina, secretados por la glándula tiroides (tiroxina y triyodotironina) y la médula suprarrenal (adrenalina y noradrenalina). 
Las hormonas polipeptídicas y proteicas se almacenan en vesículas secretoras hasta que se necesitan.
Las hormonas esteroideas suelen sintetizarse a partir del colesterol y no se almacenan.
Tipos de acciones promovidas por hormonas
Pueden agruparse en tres categorías:
1. Acción sobre mecanismos de transporte celulares: Algunas modifican el flujo de metabolitos o iones a través de membranas por sus acciones sobre sistemas de transporte o canales iónicos.
2. Modificación de la actividad enzimática: esta acción es rápida de carácter transitorio. Se ejerce a nivel de enzimas regulatorias cuya actividad es reducida o incrementada por modificación covalente.
3. Acción sobre la síntesis de proteínas: muchas hormonas modulan la síntesis de enzimas y otras proteínas, regulando el proceso de transcripción génica. 
Propiedades
· Actividad: las hormonas actúan en concentraciones muy pequeñas, una cantidad ínfima es capaz de generar respuestas notablemente intensas.
· Vida media: debido a su actividad biológica, las hormonas deben ser degradadas e inactivadas, ya que su acumulación en el organismo tiene efectos perjudiciales. La vida media de una hormona varia de una a otra, y puede ser segundos o días.
· Velocidad y ritmo de secreción: la secreción hormonal no es un proceso uniforme, sino que responde a estímulos tantos externos como internos.
· Especificidad: esta es una de las propiedades más notables ya que una determinada hormona solo actúa sobre las células diana. La hormona es vertida a la circulación general y alcanza todos los tejidos, pero sin embargo solo ejerce efecto en células que poseen receptores específicos para esa hormona.
Control por retroalimentación de la secreción hormonal 
La retroalimentación negativa evita la actividad excesiva de los sistemas hormonales. 
Todas las hormonas están muy controladas. En la mayoría de los casos, este control se ejerce a través de mecanismos de retroalimentación negativa que garantizan un nivel de actividad adecuado en el tejido efector. En general, cuando un estímulo induce la liberación de una hormona, los estados o los productos derivados de la acción de esta tienden a detener dicha liberación. 
Las señales de retroalimentación enviadas a la glándula endocrina sólo serán lo bastante potentes para reducir la secreción adicional de la hormona cuando la actividad sobre el tejido efector alcance un nivel adecuado. 
La retroalimentación positiva puede dar lugar a un incremento de las concentraciones hormonales.
En algunos casos, cuando la acción biológica de la hormona induce la secreción de cantidades adicionales, tiene lugar una retroalimentación positiva. Un ejemplo es el gran aumento de la síntesis de hormona luteinizante (LH).
Receptores
Son macromoléculas que se encuentran en las células efectoras, a las cuales la hormona se fija formando el complejo H-R. Los distintos tipos de receptores hormonales se encuentran en los siguientes lugares: 
1. En o sobre la superficie de la membrana celular. Los de las hormonas proteicas y peptídicas y de las catecolaminas. 
2. En el citoplasma celular. Los receptores de las hormonas esteroideas
3. En el núcleo celular. Los receptores de las hormonas tiroideas.
El número de receptores de las células efectoras no permanece constante, sino que varía de un día a otro o incluso de un minuto a otro. Con frecuencia, las propias proteínas de los receptores se inactivan o destruyen mientras ejercen su función. 
Un aumento de la concentración hormonal o de su unión al receptor de la célula diana disminuye a menudo el número de receptores activos. Esta disminución reduce la capacidad de respuesta de las células efectoras a la hormona.
Con respecto a los receptores de membrana, estos pueden estar asociados a Proteína G, pueden ser receptores proteína-tirosina quinasa, o estar ligados a otras actividades enzimáticas.
Receptores asociados a proteína G: Pertenecen a una numerosa familia de receptores de superficie que presenta un extremo N-terminal al que se une la hormona, y un extremo C-terminal situado en el lado citosólico, que interacciona con proteínas G de la membrana plasmática cuando el receptor es activado por la hormona. Son de esta clase receptores para luteinizante, foliculoestimulante, glucagón, vasopresina, rodopsina, y otros. Al formarse el complejo H-R, se da un cambio conformacional que activa una enzima que cataliza la producción de segundos mensajeros. Éste provoca cambios en determinadas proteínas responsables de la respuesta final. Esto sucede luego de una cascada de reacciones.
Receptores proteína-tirosina quinasa: Están constituidos por una cadena polipeptídica con un extremo N-terminal extracelular posee el sitio de unión al ligando, y un extremo C-terminal donde se encuentra el sitio activo de la tirosina quinasa. La fijación del ligando al dominio extracelular produce una dimerización y activación de la tirosina quinasa. 
Sistemas de transmisión de señales
Sistema del AMP-3´,5´-cíclico
El AMPc se genera a partir de ATP en una reacción catalizada por adenilato ciclasa, enzima que requiere Mg2+ y se localiza en la membrana plasmática. 
El AMPc difunde en la célula y estimula la proteína quinasa A, que en ausencia de AMPc se encuentra inactivada. Esta consta de dos subunidades catalíticas y dos reguladoras. Cuando aumenta el nivel de AMPc en la célula, dos moléculas del nucleótido se fijan a sitios de unión especifico de cada una de las subunidades reguladoras y se produce un cambio conformacional que se las hace desprender de las catalíticas. Estos monómeros catalíticos libres tienen actividad enzimática. Transfieren fosfato de ATP a restos de proteínas que, al ser fosforiladas, adquieren nuevas propiedades. 
El AMPc es un mensajero que provoca respuestas distintas en diferentes células. Aunque esta respuesta varía según el tejido, en todos los casos lo hace a través de reacciones en cascada que se inician con la activación de la proteína quinasa A. 
Sistema del fosfatidilinositolbisfosfato
El fosfatidilinositol (PI) es un componente de la bicapa fosfolipídica. El PI es fosforilado en los C 4 y 5 desde ATP para formar fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP2). Esta sustancia integra un sistema de transmisión de señales.
 La unión del ligando especifico a un receptor transmembrana produce un cambio conformacional en la porción citosólica del receptor que lo capacita para interactuar con una proteína G. Ésta estimula la fosfolipasa C que cataliza la hidrolisis del PIP2 en dos moléculas: diacilglicerol e inositol-1,4,5-trisfosfato. Estas dos moléculas son las queactúan como segundos mensajeros. Tambien puede actuar otra fosfolipasa C que se asocia con receptores proteína-tirosina ciclasa.
Sistema del GMP-3´,5´-cíclico
El GMPc es generado por la acción de la guanilato ciclasa sobre el GTP. Participa en diversos procesos como la activación de proteínas quinasas relacionadas con la modulación del crecimiento celular y en la captación de estímulos luminosos de la retina.
Señal del Calcio
Normalmente la concentración de Ca2+ intracelular es baja. Distintos estímulos, como la unión de ligandos a determinados receptores, desencadenan acciones que elevan esta concentración. El ion Ca2+ se convierte en mensajero final de distintos sistemas de transmisión de señales. 
El ion calcio en el citosol se une a la calmodulina, proteína que se encuentra en todos los tejidos. Cuando se unen, la calmodulina sufre cambios conformacionales y adquiere la capacidad para regular la actividad de numerosas proteínas diana, incluidas diversas proteínas quinasas que integran cascadas de fosforilaciones. Estas modifican la actividad de enzimas, canales de iones y factores de transcripción. 
Síntesis y secreción de las hormonas metabólicas tiroideas
El 93% de las hormonas con actividad metabólica secretadas por la glándula tiroides corresponde a tiroxina y el 7% restante, a triyodotironina. Aunque con el tiempo casi toda la tiroxina se convierte en triyodotironina en los tejidos. Tienen funciones similares, aunque difieren en la rapidez y la intensidad de la acción. La triyodotironina es unas cuatro veces más potente que la tiroxina, aunque se encuntra en una cantidad mucho menor en la sangre y su duración es más breve.
Bomba de yoduro (atrapamiento de yoduro)
La primera etapa de la formación de las hormonas tiroideas, consiste en el transporte de los yoduros desde la sangre hasta las células y los folículos de la glándula tiroides. 
La membrana basal de estas células posee la capacidad específica de bombear de forma activa el yoduro al interior celular. Esto se consigue mediante la acción de un simportador del yoduro de sodio (NIS), que cotransporta el ion yoduro a lo largo de dos iones sodio a través de la membrana basolateral (plasma) a la célula. 
El proceso de concentración de yoduro en la célula se denomina atrapamiento de yoduro.
La mitad de la tiroxina presente en la sangre se libera a las células de los tejidos cada 6 días aproximadamente, mientras que la mitad de la triyodotironina, dada su menor afinidad, tarda un día en llegar a las células. 
Funciones
· Las hormonas tiroideas aumentan la transcripción de una gran cantidad de genes.
· Las hormonas tiroideas aumentan la actividad metabólica celular. 
· Efecto de las hormonas tiroideas sobre el crecimiento
· Estimulación del metabolismo de los hidratos de carbono
· Estimulación del metabolismo de los lípidos
· Efecto sobre los lípidos plasmáticos y hepáticos:
· Aumento del metabolismo basal
· Disminución del peso corporal
· Aumento de la respiración
· Aumento de la motilidad digestiva
· Excitación del SNC
· Aumento de secreción de otras glándulas endocrinas
Gonadotrofinas
Se distinguen la foliculoestimulante (FSH) y la luteinizante (LH), ambas glucoproteinas. La FSH tiene un 10% de hidratos de carbono en su estructura, y la LH un 15%.
Ambas están constituidas por una subunidad α idéntica, y una β específica de cada una.
FSH induce maduración y desarrollo del folículo de Graaf en el ovario. Por acción conjunta con la LH estimula la producción de estrógenos. En testículo, FSH promueve el desarrollo de los túbulos seminíferos y es uno de los factores involucrados en la iniciación de la espermatogénesis. Actúa sobre las células de Sertoli para estimular la producción de estrógenos a partir de andrógenos, y junto a testosterona, promueve la síntesis de proteína de unión a andrógenos, que contribuye a mantener altos los niveles de andrógenos en la vecindad de las células germinales.
LH controla en la mujer el desarrollo del cuerpo lúteo y promueve la secreción de estrógenos y progesterona. Sus blancos son el cuerpo lúteo en el ovario y las células intersticiales de Leydig en el testículo. En el hombre, estimula la producción y la secreción de testosterona, que a su vez contribuye a mantener la espermatogénesis y el desarrollo de los órganos sexuales secundarios.
FSH y LH activan la adenilato ciclasa en sus células diana, utilizando el AMPc como segundo mensajero para cumplir su función. 
Corteza suprarrenal: esteroides.
La corteza suprarrenal produce hormonas relacionadas estructuralmente con el ciclopentanoperhidrofenantreno. La corteza posee tres capaz, cada una secreta preferentemente un tipo de hormona:
1. Capa glomerular o externa, secreta corticoides androgénicos, también llamados gonadocorticoides, como androstenediona y deshidroepiandrosterona (DHEA).
2. Capa fascicular o media, secreta glucocorticoide, como cortisona e hidrocortisona o cortisol.
3. Capa reticular interna, secreta mineralocorticoides, como desoxicorticosterona (DOC) y aldosterona. 
Estructura
Los glucocorticoides y mineralocorticoides tienen en común varias características:
a) Función cetona en el C3.
b) Doble ligadura entre los C 4 y 5.
c) Cadena lateral de dos C en C17, con una función cetona y un alcohol primario.
La presencia de un grupo OH en el C17 es exclusiva de glucocorticoides. Además siempre presentan hidroxilo o cetona en C11.
En andrógenos el C17 tiene función cetona, y la doble ligadura puede estar entre 4 y 5 o 5 y 6.
Biosíntesis
El camino inicial obligado en la síntesis de esteroides es la producción de colesterol a partir de acetatos activos. 
En las primeras etapas de la síntesis de esteroides, el colesterol es hidroxilado en los carbonos 20 y 22, luego se produce ruptura de la cadena lateral. Se separa un trozo de 6 C y queda sobre C17 un resto de dos carbonos con una función cetona. El compuesto formado es la pregnenolona. Este compuesto sirve como intermediario en la síntesis de todas las hormonas esteroides. Las siguientes reacciones son deshidrogenaciones e hidroxilaciones. Ocurre una oxidación en C3 y una isomerasa cambia la doble ligadura entre C 5 y 6 a C 4 y 5, y así la pregnenolona se convierte en progesterona. A partir de progesterona se sintetizan mineralocorticoides y glucocorticoides.
Transporte
 Una vez sintetizados, los esteroides pasan con rapidez a la sangre. 
Las hormonas corticoadrenales son transportadas en parte, ligadas a proteínas plasmáticas. La transcortina y la albumina unen corticoides y los vehiculizan en sangre. Cortisol y corticosterona se unen preferentemente a transcortina. Aldosterona en cambio se une menos a transcortina, circula gran parte libre, que es la forma activa regulada por proteínas.
Inactivación y excreción
Los esteroides llegados a la circulación son rápidamente eliminados del organismo. Normalmente la vida media del cortisol es de 70 minutos, y a las 48 hs se ha excretado prácticamente todo. El hígado es el principal responsable de la inactivación de corticoesteroides.
Mecanismo de acción
Todos los esteroides estimulan la transcripción. Las hormonas de la corteza suprarrenal atraviesan la membrana celular por difusión simple y se unen a receptores específicos de esteroides, generalmente ubicados en el nucleo celular. Estos receptores son polipéptidos cuya molécula presenta tres dominios, uno central con dos dedos de zinc que reconoce y se une a elementos de respuesta en el ADN. Los efectos metabólicos promovidos por estas hormonas, en gran parte, se deben a cambios en la producción de enzimas.
Acciones metabólicas
Glucocorticoides. 
· Producen aumento de glucosa, ácidos grasos libres y Aa en sangre circulante.
· En tejidos periféricos (muscular, adiposo, linfático) deprimen las vías de utilización de la glucosa, y estimulan la degradación de proteínas. 
· En tejido adiposo activan la lipolisis. 
· En hígado aumentan la síntesis de proteínas, especialmente enzimas relacionadas con metabolismo de Aa.
· Favorecen la hiperglucemia al estimular gluconeogénesisen hígado y disminuir el consumo de glucosa en tejidos periféricos.
Mineralocorticoides.
· Aumentan reabsorción de sodio en túbulos renales y disminuyen la excreción de células sudoríparas, salivales y del tracto gastrointestinal. Esto determina el incremento de la excreción de potasio.
· Regula distribución de sodio y potasio intra y extracelular.
Testículo
La principal hormona producida en testículo es la testosterona, sintetizada por las células intersticiales de Leydig. 
La espermatogénesis se activa en el feto entre las 8 y las 18 semanas de gestación, periodo en el cual los andrógenos juegan un papel crítico en el desarrollo del tracto reproductivo masculino. Los niveles de testosterona después caen y permanecen bajos hasta la pubertad, excepto por un pequeño aumento transitorio a los 2 o 3 meses posparto. 
Al iniciarse la pubertad se activa la producción de LH en hipófisis. Esta hormona se une a receptores en las células de Leydig, donde estimula la síntesis y secreción de testosterona, que se mantiene durante el resto de la vida, con una gradual declinación en la senectud. 
Biosíntesis de testosterona
Desde la pregnenolona hay dos vías:
1. Vía de la progesterona: se forma progesterona, 17α-OH-progesterona, androstenediona y testosterona.
2. Vía de la deshidroepiandrosterona: 17α-Oh-pregnenolona, deshidroepiandrosterona, androstenediol y testosterona.
Los testículos de un adulto normal liberan entre 4 y 12 gramos de testosterona por día. La hormona pasa a la sangre, donde es transportada unida a proteínas. Cerca de la mitad de la testosterona se une a β globulina fijadora de esteroides sexuales. Alrededor del 45% se una albumina y solo una pequeña cantidad circula libre y penetra rápidamente las membranas plasmáticas de las células diana.
La síntesis y secreción de testosterona es activada por LH. La FSH también tiene importante participación en la función testicular, contribuyendo a aumentar el peso del testículo, estimulando la espermatogénesis, pero no la producción de andrógenos. 
Cuando aumenta el nivel de testosterona en sangre, se produce una inhibición en la secreción de LH mediante retroalimentación negativa.
Metabolismo
La testosterona puede ser convertida en dihidrotestosterona (DHT) y estrógenos.
La producción de estrógenos (estradiol) a partir de testosterona comprende una serie de reacciones catalizadas (hidroxilación, oxidación, remociones del C19, aromatización del anillo A) por aromatasa. Esta enzima se encuentra en las células de Sertoli, y en diversos tejidos, principalmente adiposo. 
Acciones de los andrógenos 
Efectos sobre órganos genitales. Estimulan el desarrollo de los órganos de la reproducción y glándulas accesorias. El desarrollo de los testículos no solo depende de andrógenos, sino también de gonadotrofinas. Los andrógenos son responsables de los caracteres sexuales secundarios del varón.
Efectos metabólicos. Los andrógenos estimulan el anabolismo, principalmente proteico. Producen retención de nitrógeno, aumento de masa muscular, descenso de la proporción de lípidos y retención de sodio, potasio, calcio, fosfato y sulfato. Tienen acción estimulante sobre la síntesis de eritropoyetina, razón por la cual los valores del hematocrito son más altos en varones que en las mujeres.
Ovario
 Las principales hormonas esteroides producidas en ovario son:
a) Hormonas foliculares o estrogénicas, secretadas por células del folículo de Graaf en desarrollo.
b) Hormona progestacional o progesterona, producida por el cuerpo lúteo.
c) Hormonas androgénicas, principalmente androstenediona y testosterona.
La síntesis de los esteroides ováricos es controlada por las gonadotrofinas hipofisarias, LH y FSH.
Estrógenos: Sintetizados en células de las granulosa y folículos antrales. Difieren en todos los otros esteroides por tener el anillo A aromático y carecer de C19. En el ovario se produce estradiol y estrona, ambas interconvertibles. El estradiol es el estrógeno más importante, además existe estrona.
Progestágenos: Se genera en todas las células esteroidogónicas de ovario, especialmente en el cuerpo lúteo. Tambien en placenta. Existen dos, la progesterona y el pregnandiol.
Andrógenos: androstenediona y testosterona, se producen principalmente en células intersticiales y de la teca folicular. 
Biosíntesis y transporte
El precursor de todas las hormonas esteroides es el colesterol. Una pequeña parte es sintetizado localmente en el ovario, y la mayor parte es tomada de la sangre vehiculizado por LDL.
Síntesis de andrógenos (descripta en testículo). Androstenediona es convertida en estrona y testosterona en estradiol, por acción de la aromatasa que cataliza diversas reacciones: hidroxilaciones, oxidaciones, eliminación del C19 y aromatización del anillo A.
La progesterona y los andrógenos son productos intermediarios en las vías de síntesis de estrógenos. La síntesis de estrógenos es estimulada por FSH y LH. 
La estrona y estradiol pasan a la sangre donde se transportan unidos a proteínas del plasma, 60% unidos a globulina fijadora de esteroides sexuales y 20% unido a albumina. El otro 20% circula libre. Los andrógenos se unen a las mismas proteínas. La progesterona se fija a transcortina y albumina. 
Acciones de los estrógenos
Efectos sobre los órganos genitales. 
· Estimulan el crecimiento de ovario, trompas, vagina y útero. 
· Preparan la mucosa uterina para la acción posterior de los progestágenos. 
· Estimulan el desarrollo del endometrio y aumentan su vascularización. 
· Producen cambios en el epitelio de las trompas y vagina. 
· Promueven desarrollo y mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios femeninos.
Efectos metabólicos.
· Producen aumento de la captación de agua, sodio Aa, y glucosa por parte de las células del miometrio. 
· Estimulan la síntesis de proteínas. 
· Reducen la concentración de colesterol en plasma y aumentan niveles de HDL. 
· Estimulan en hígado la síntesis de proteínas transportadoras de hormonas tiroideas y sexuales y de transcortina. 
· Favorecen el crecimiento del hueso y el cierre de las epífisis en la pubertad.
Acciones de progestágenos 
Efectos sobre órganos genitales.
· Aparece en sangre luego de la ovulación, favorece el desarrollo del endometrio y prepara el útero para la implantación. 
· Suprime la ovulación y la producción de LH.
· Activa la glandula mamaria.
· Activa el desarrollo de los acinos glandulares durante el embarazo.
· Eleva la temperatura corporal basal en la segunda mitad del ciclo sexual mensual femenino.
Efectos metabólicos.
· Moviliza proteínas tisulares para su utilización en gluconeogénesis. 
Teoría de las dos células
En el folículo ovárico se sintetizan sobre todo estrógenos por un mecanismo denominado dos células-dos gonadotrofinas. Así, la síntesis de estrógenos tiene lugar de manera secuencias en las células de la teca interna y de la granulosa. Las de la teca interna son estimuladas por LH para captar colesterol y sintetizar andrógenos (sobre todo testosterona y en menor medida androstenediona), que difunden hacia las células de la granulosa y el líquido folicular. En las células de la granulosa, bajo estimulo de la FSH, se produce aromatización de la testosterona para formar estradiol y de la androstenediona para formar estrona. 
Química de hormonas. Agustín Piga. Pág 10.