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Ciclo Celular 
El ciclo celular es entendido como una serie de eventos que describe el comportamiento de las células. 
Hay dos aspectos centrales que caracterizan el ciclo celular, por un lado, las células en la fase S replican su 
material genético y luego hay una separación del genoma en dos células hijas. Estos son los dos eventos claves 
del ciclo que explican la proliferación celular, en donde estas células hijas van a contener un juego completo de 
material genético. 
Estas dos propiedades, de duplicación del genoma y su división en dos 
células hijas, no ocurre en todas las Células que componen a un 
individuo multicelular, sino que son eventos que se producen bajo 
ciertas condiciones y permiten el mantenimiento del organismo 
multicelular como un todo. 
Si uno piensa en la replicación celular en un individuo que está 
creciendo, la tasa de replicación es positiva y explica el crecimiento. 
En los individuos adultos no hay una tasa de crecimiento neto, sino que 
hay proliferación celular en el contexto de mantenimiento de tejidos. 
Por ejemplo, en los músculos la tasa de replicación es baja y solo ante estímulos físicos como la ruptura de las 
fibras, algunas células indiferenciadas llamadas células satélite (propiedades de células madre) son las que 
poseen esta capacidad proliferativa; en tanto en la superficie interna del intestino la tasa de proliferación es 
alta. 
Estado de Quiescencia Replicativa o G0: muchas células, usualmente diferenciadas, no se encuentran 
activamente replicando su genoma y dividiéndose, por lo que es un estado por fuera del ciclo celular. Es decir, 
solo las células con cierto grado de indiferenciación suelen ser las que están dentro del ciclo (Células Madre). 
Hay tejidos con capacidad muy baja o nula de mantenimiento, porque no tienen un conjunto de Células Madre 
capaces de proliferar bajo ciertas circunstancias como daños (Pej. El Miocardio y las Neuronas). Esto tiene su 
lado positivo dado que así mantiene ciertas funciones específicas como Pej. nuestra memoria, dado que esta se 
basa en sinapsis de neuronas específicas y sólo puede ser mantenida si estas no son reemplazadas. 
Las Células Madre son indiferenciadas y cuando proliferan al menos 1 de sus C* hijas retienen el potencial. 
 
¿Cuáles son las características del Ciclo Celular? 
1) Secuencia temporal unívoca de procesos asociados 
2) Adaptable a condiciones ambientales 
3) Mantiene fidelidad del proceso en condiciones variables 
4) En cada etapa ocurren eventos moleculares que facilitan el progreso a la siguiente 
 
CONTROL DEL CICLO CELULAR EUCARIOTA 
¿Qué determina que ciertas Células puedan proliferar en un momento determinado? ¿Qué señales inducen esta 
proliferación? ¿Cuáles son los mecanismos que regulan la proliferación de las Células que están dentro del ciclo 
celular? 
Se utiliza la caja negra como una metáfora, ya que antes se podía 
observar al microscopio todos los cambios que se producían en el ciclo 
celular, pero no se comprendía el mecanismo interno por el cual 
ocurrían. 
Hartwell, Nurse y Hunt recibieron el premio nobel en medicina y 
fisiología por descubrir los componentes reguladores del ciclo celular 
eucariota. 
 
Los primeros experimentos que se realizaron para comprender los mecanismos fueron de Hartwell, quien utilizó 
levaduras como organismo modelo - las levaduras son eucariotas unicelulares y proliferan en estado haploide-
. Hartwell generó, por radiación, múltiples mutantes de levaduras que tenían problemas en culminar el ciclo 
celular, es decir, que en algún punto del ciclo quedaban detenidos. El razonamiento de este experimento era 
analizar el mutante que quedaba en un punto del ciclo, e identificar el gen mutado, para así poder hipotetizar 
que dicho gen codificaba una proteína central para atravesar dicho punto del ciclo. A estos genes Hartwell los 
denominó Genes CDC (cell division cycle) y todos los organismos eucariotas tenemos versiones de estos y cumplen 
funciones similares. 
 
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Hay momentos del ciclo que necesitan de la actividad de algunos estos genes para ser atravesados, y dichos 
momentos fueron denominados por Hartwell como Transiciones Reguladas del Ciclo Celular, las cuales no 
necesariamente coinciden con los límites de las fases. 
Podemos pensar en estas transiciones como puntos o portales y que para ser atravesados es necesaria la función 
de una proteína especifica. 
1. La transición regulada más importante es la de “Punto de Restricción”: 
es un momento ubicado en G1 a partir del cual si las Células lo 
atraviesan están determinadas a replicar su genoma (Fase S) y entrar 
en mitosis. 
2. Transición de G2 a la fase M 
3. Transición de Metafase a Anafase (cuando las cromátidas hermanas se 
separan). 
Los cambios que ocurren en las fases del ciclo lo hacen de manera muy rápida 
y pueden producirse por una serie de modificaciones postraduccionales, es 
decir, que ocurren una vez que la proteína se encuentra sintetizada por 
completo. 
 
¿Cómo es posible que estos cambios tan rápidos ocurran en rangos temporales tan cortos? 
Uno de estos cambios postraduccionales son las fosforilaciones de proteínas, debido a que implican cambios 
rápidos de la actividad de estas. Entonces, la capacidad de las células de fosforilar proteínas o enzimas es uno 
de los mecanismos regulatorios para gestionar cambios cortos en el tiempo. 
(No necesariamente el estado fosforilado es activo y el desfosforilado es inactivo, esto cambia de proteína en 
proteína). 
¿Qué enzimas participan en las fosforilaciones y desfosforilaciones? 
A las enzimas que tienen la actividad de fosforilar proteínas, tomando el grupo fosfato del ATP e induciendo un 
cambio conformacional cambiando la actividad, se las denomina Proteínas Kinasas, y a las enzimas capaces de 
remover este grupo fosfato, desfosforilando, se las denomina Fosfatasas. 
En la mayoría de los contextos celulares las Fosfatasas son prácticamente ubicuas, es decir que hay una enorme 
cantidad de ellas y, por ende, el estado de fosforilación está regulado por la disponibilidad y actividad de las 
Kinasas. 
Por lo tanto, estos rápidos cambios en el ciclo celular están catalizados por fosforilaciones de muchas proteínas 
que controlan dichos procesos. 
Hay una familia de proteínas Kinasas que son centrales en regular estas fosforilaciones y reciben el nombre de 
Complejos Enzimáticos Cdk-ciclinas. 
La subunidad Cdk (quinasa dependiente de ciclina) tiene el ciclo activo encargado de fosforilar, pero por sí 
misma esta carece de actividad enzimática, y solo adquiere un estado de fosforilación activo si está unida a 
una subunidad regulatoria denominada Ciclina. Es decir, la actividad Kinasa está presente en el complejo Cdk-
Ciclina y no en la Kinasa aislada. 
 
Hay 4 subfamilias de estos Complejos Cdk-Ciclina que están activos en distintos momentos del ciclo celular: 
1. Durante la fase G1 y cerca de transición a S, se activan los Complejos G1-Cdk y G1/S-Cdk. 
2. Durante la fase S está activo el Complejo S-Cdk 
3. Durante la fase M está activo el Complejo M-Cdk 
 
Cada complejo fosforila distintos sustratos, gatillando la 
serie de cambios que observamos en cada fase. 
Por ejemplo, las Kinasas G1/S y S-Cdk tienen la capacidad de 
fosforilar las helicasas presentes en los ORI y así gatillar la 
apertura de los ORI. En tanto, las Kinasas M-Cdk fosforilan 
múltiples sustratos como las proteínas que condensan la 
cromatina, disgregación de membrana nuclear, rearreglo del 
citoesqueleto, etc. 
 
El complejo M-Cdk fue descubierto independientemente por otro grupo de investigación que utilizó ovocitos de 
ranas y fue llamado de otra manera = Factor Promotor de la Maduración (MPF) 
Nurse logró determinar que algunos de los genes que había descubierto Hardwell, cuyas mutaciones impiden la 
progresión del ciclo celular, codificaban a enzimasque tenían actividad de Kinasas. 
Composición particular de Ciclinas y Cdk que conforman 
cada complejo (no hace falta saberlo) 
Complejo Cdk-ciclina Ciclina Cdk partner 
G1-Cdk D Cdk4, Cdk6 
G1/S-Cdk E Cdk2 
S-Cdk A Cdk2, Cdk1 
M-Cdk B Cdk1 
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¿Qué determina que haya un cambio de un complejo a otro? ¿Por qué un complejo está en una fase y no en 
otra? 
Si los complejos Cdk estuviesen activos todo el tiempo los cambios sucederían todo el tiempo, esto quiere decir 
que hay un complejo de regulación mucho más arriba que Cdk. 
Hunt utilizó un modelo de embriones de erizo de mar y pudo determinar que, desde un punto de vista molecular, 
el principal regulador de los complejos Cdk está dado por la disponibilidad celular de la subunidad regulatoria 
de Ciclina. 
Las Ciclinas sufren procesos de síntesis y degradación rápida. Por ejemplo, durante la fase G1 se sintetizan 
dentro de las C* cantidades de la ciclina D que en fase S estará sujeta a una rápida degradación= la actividad 
Kinasa de este complejo dejará de funcionar. 
 
La degradación es llevada a cabo por una vía (serie de eventos moleculares) que regula la vida media de las 
proteínas: Vía Ubiquitina-Proteasoma. 
• La Ubiquitina es un pequeño péptido que al ser unido de manera covalente a una proteína la señaliza 
y permite que sea degradada por el complejo multiproteico Proteasoma. 
• El Proteasoma es una maquinaria de degradación de proteínas que no degrada a todas ellas de manera 
indiferenciada sino sólo a aquellas marcadas. 
Podemos pensar la Ubiquitinación como otra modificación postraduccional que ocurre por una serie de tres 
eventos enzimáticos: 
1. La enzima E1 se une a una Ubiquitina y la activa 
2. La enzima E1 reacciona con la enzima E2 (conjugasa) 
3. E2 une a la Ubiquitina a E3 quien reconoce a los sustratos 
Ciclinas 
Es la disponibilidad de las enzimas E3 ligasas lo que 
determina que las Ciclinas sean degradadas en un momento específico. 
 
Hay otros mecanismos adicionales que regulan la actividad de los complejos 
Proteínas inhibitorias de Cdk-Ciclina: tienen la capacidad de unirse a los complejos impidiendo que fosforilen 
los sustratos. 
Por lo tanto, cuando los complejos están activos y las Células empiezan a sintetizar 
estas proteínas inhibitorias se le pone un freno a la actividad de estos. 
Por ejemplo, las proteínas P27/ P21/P16 (llamadas así por su peso molecular). 
Podemos decir que el mecanismo molecular que controla la progresión del ciclo 
celular y que depende de la actividad de estos complejos tiene propiedades 
autorregulatorias. 
 
En el gráfico se pueden observar los niveles de actividad de los distintos Cdk-Ciclina característicos de cada 
fase: 
Al comenzar G1 la actividad de los complejos es muy baja y, a medida que el ciclo progresa, dicha actividad 
aumenta porque las células comienzan a sintetizar, transcribir y traducir las ciclinas características. 
Entre las cascadas de actividades, estos complejos van a terminar generando aquellas tres ligasas de Ubiquitina 
que van a degradar a las mismas Ciclinas que le daban actividad, de modo que es la actividad del mismo 
complejo la que va a generar su propio decaimiento en última instancia= Feedback Negativo / Retroalimentación 
Negativa. 
Entonces, los Complejos Cdk-Ciclina por un lado favorecen su propia actividad estimulando al principio la síntesis 
de las Ciclinas propias, y por el otro estimulan a quienes las van a degradar. 
Hacia el final de la mitosis hay niveles prácticamente nulos de la actividad de todos los complejos. 
 
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PUNTOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR 
El Ciclo Celular está sujeto a regulaciones externas y puede ser detenido por 
señales, que provengan del daño del ADN o replicación incompleta del genoma, 
a las cuales se las denomina Puntos de Control del Ciclo Celular, los cuales son 
distintos de las transiciones reguladas antes nombradas. 
Estos actúan durante ciertos periodos dentro de la célula e impiden que aquellas 
que tengan daños en el genoma se repliquen. 
Si en cualquier momento hay daños en el ADN, genomas incompletamente 
replicados o imposibilidad de formación de los husos mitóticos (provocados por 
agentes físicos, químicos, mutagénicos o propios), eventos moleculares van a 
detener la progresión del ciclo celular. 
 
Ejemplo 
Detención de la proliferación por daños en el ADN: las radiaciones ionizantes producen un daño en la doble 
cadena de ADN, por lo cual se activan una serie de proteínas y enzimas que van a señalizar y permitir, por un 
lado, que operen los mecanismos de reparación del ADN y, por el otro, se activan un conjunto de enzimas y 
proteínas que van a permitir modificar el tipo de proteínas que serán sintetizadas por las Células en ese 
momento. Una de las proteínas que logran activarse como consecuencia es P53, la cual tiene un control 
regulatorio muy importante respecto del ciclo celular, debido a que funciona como un factor de transcripción→ 
permite la síntesis/transcripción de determinados genes como P21 para que actúe como un freno para la 
actividad. 
P21 codifica para proteínas inhibitorias de los complejos Cdk-Ciclinas. 
 
CONTROLES EXTRACELULARES DEL CICLO 
¿Cuál es el primer evento que permite el incremento inicial de los complejos para que se active la serie 
regulatoria? ¿Cómo es posible que la célula atraviese la primera transición regulada denominada Punto de 
Restricción? 
Los mecanismos que permiten el control extracelular del ciclo células están generados en individuos 
multicelulares por señales de tipo proteico, provenientes de otras poblaciones celulares del mismo individuo. 
Para que una Célula comience a sintetizar las Ciclinas necesarias para activar G1-Cdk, debe recibir una señal 
extracelular de un tipo de moléculas denominadas Mitógenos o Factores de crecimiento (EGF, FGF, PDGF, 
Eritropoyetina e Interleuquina), que son pequeños péptidos que pueden unirse a receptores en la superficie de 
otras células y activar una cascada de señalización intracelular. 
Dicha cascada suele estar regulada por otra cascada de fosforilaciones, las cuales conducen a la activación de 
ciertos factores específicos de la transcripción que van a permitir la síntesis de proteínas que no estaban siendo 
sintetizadas antes de la unión del Mitógeno. La proteína que suele sintetizarse, a partir de la activación de esta 
vía de señalización gatillada por un Mitógeno, es Myc. 
Myc a su vez también es un factor específico de la transcripción, por lo que va a regular la transcripción de 
otros subconjuntos de genes ¿Cuáles? 
• Ciclina D1: permite la actividad del complejo G1-Cdk. 
La primera activación de la actividad de los complejos no depende de un reloj molecular interno, sino 
que es dependiente de que otros conjuntos de células generen un Mitógeno. 
• SCF: es una proteína que ubiquitina y degrada a P27 (uno de los frenos). 
Como consecuencia de estos dos eventos se favorece la actividad de los complejos G1-Cdk. 
A su vez, Myc transcribe a otro factor de transcripción: 
• E2F: va a permitir finalmente la síntesis de las Ciclinas características de la fase G1/S-Cdk. Por ende, 
Myc no solo permite el aumento inicial de los complejos G1-Cdk, sino también el de los complejos G1/S-
Cdk. 
Una vez que la actividad de estos complejos está aumentada, la célula puede atravesar el Punto de Restricción 
y proliferación de esta se vuelve independiente de la presencia de los mitógenos. Es decir, la acción de los 
mitógenos solo es necesaria para pasar dicho punto. 
Por ejemplo, si uno coloca un Mitógeno en Células de cultivo y, una vez que estas atraviesan el punto de 
restricción, lo saca del medio→ las Células van a seguir proliferando. 
Es importante saber que los puntos de control siguen funcionando independientemente de que el punto de 
restricción haya sido superado y que no hay señalesnegativas que operen como freno desde el exterior. 
 
 
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HIPERPROLIFERACIÓN EN EL CONTEXTO TUMORAL 
Los mecanismos que regulan la proliferación del ciclo celular pueden fallar en condiciones patológicas. 
Si en una célula hubiese una mutación que impida que se genere una ciclina en particular, esta célula 
probablemente nunca pueda proliferar, morirá y el individuo que la porta no tendrá consecuencias. 
Las alteraciones que pueden afectar el fenotipo del individuo severamente no son las que disminuyen el nivel 
de proliferación de una Célula, sino que son aquellas que permiten que la Célula prolifere a pesar de las 
restricciones normales. 
Para entender por qué las Células logran escapar de las restricciones, se elaboró una distinción/división 
conceptual de los genes en dos grandes grupos, dependiendo del efecto que estos tienen en la proliferación: 
a) Proto-oncogenes: genes cuyos productos ayudan a estimular la proliferación celular y permiten que el 
ciclo avance. Pej. Mitógenos, Myc, E2F, Cdks y Receptores de Mitógenos 
b) Genes Supresores de Tumores: genes cuyos productos actúan como un freno e inhiben la proliferación 
celular. Pej. Rb, P53 y Proteínas Inhibitorias Cdk-Ciclinas (P27, P21, P16) 
Pensar en la progresión celular en función de posibles mutaciones, que se generen en proto-oncogenes o que 
afecten a genes supresores, permite entender el origen de la modificación tumoral de las C*. 
 
SÍNTESIS 
1. El corazón del mecanismo molecular que permite explicar la serie de eventos que caracteriza la 
progresión del ciclo celular depende de la actividad de una familia de enzimas con la actividad Kinasa: 
las Cdk-ciclinas. 
Las Cdk-Ciclinas están formadas por una subunidad que posee el sitio activo de fosforilación y una 
subunidad regulatoria cuya disponibilidad va a ser el factor principal de regulación de estos complejos 
(ciclina). 
2. En los organismos multicelulares el incremento inicial de la actividad de las G1 y G1/S-Cdk depende de 
señales extracelulares producidas por otras Células y no por un reloj interno (mitógenos o factores de 
crecimiento). 
3. La progresión del ciclo también puede ser interrumpida por frenos intracelulares, que se activan cuando 
hay daños en el ADN y que gatillan una serie de activaciones de proteínas que actúan como frenos de 
proliferación y son caracterizados como puntos de control del ciclo celular. 
4. Todos los componentes que forman parte de estos complejos pueden pensarse bajo la dimensión binaria 
de proteínas cuyos genes favorecen la proliferación o le ponen un freno. 
PREGUNTAS 
¿De dónde provienen los mitógenos? 
Por ejemplo, cuando nos herimos la piel la proliferación actúa como una forma de reparación de los tejidos: las 
C* cercanas a la epidermis comienzan a producir un mitógeno, en este caso el EGF (factor de crecimiento 
epidérmico) y entonces, de manera local, el aumento en la concentración de este Mitógeno opera sobre 
receptores presentes en C* de ese epitelio que no estaban proliferando. 
No todas las Células pueden responder a este factor, sino solo aquellas que tengan receptores para EGF, 
usualmente indiferenciadas. 
A veces los factores de crecimiento o mitógenos también pueden tener otras actividades sobre las células y 
pueden inducir otras respuestas celulares además de la proliferación, como la diferenciación en embriología. 
¿Cómo se une la Ubiquitina? 
La ubiquitinación está presente no solo en el ciclo celular, sino también en la degradación específica de algunas 
proteínas. Por sí misma la ubiquitina no se puede unir de manera covalente a las moléculas, sino que son 
agregadas por la enzima ubiquitina ligasa, quien va a reconocer aquellos sustratos a los que finalmente va a 
unir a la ubiquitina. 
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ALGUNOS EVENTOS CLAVES 
• Entrada a G1: los Factores de Crecimiento son moléculas reconocidas por receptores que activan 
cascadas de señalización intracelular controlando la transcripción de ciclinas que favorecen el pasaje 
de los puntos de control en el ciclo celular. 
• de G1 
✓ Se unirán complejos de reconocimiento de los sitios de origen de replicación 
✓ Se recluta la helicasa y se forma el complejo de pre-replicación 
✓ Se expresan ciclinas de la etapa G1 
• de la transición G1-S 
✓ La activación de CDK4/6 permitirá la fosforilación de la proteína Rb 
✓ Una vez fosforilada, esta proteína dejará de inhibir (=estimulará) la transcripción de la 
siguiente ciclina en juego: la ciclina E. 
• S 
✓ La activación de CDK correspondientes a esta etapa conllevarán la fosforilación del complejo 
de pre-replicación. 
✓ Cesa la actividad del Complejo Promotor de la Anafase 
✓ Se reclutan proteínas a la burbuja de replicación: topoisomerasas, RPA, primasas, ligasas. 
✓ La fosforilación de proteínas del complejo de pre-replicación (libres y unidas al ADN) impiden 
que puedan volver a unirse.... evitando que factores de iniciación se unan en etapas tardías 
✓ Replicación del ADN 
• de la transición G2-M 
✓ Eventos nucleares: Fosforilación de láminas (desensamblaje de lámina nuclear), fosforilación de 
nucleoporinas (desensamble de complejo de poro nuclear), fosforilación de proteínas de anclaje 
de la cromatina a la membrana, fosforilación de condensinas. 
✓ Eventos citoplasmáticos: Fosforilación de proteínas asociadas a microtúbulos, fosforilación de 
proteínas del REG y Golgi (inhibición de tráfico vesicular, fragmentación de Golgi y REG) 
→ Condensinas: hidrolizan ATP y pueden “enrollar” el ADN bajo condiciones experimentales. No 
se conoce el mecanismo preciso de condensación por condensina. 
→ Cohesinas: “unen” a las cromátides hermanas a lo largo de toda su extensión 
 
Etapas de la Mitosis 
1. Profase: Condensación de los cromosomas, ensamblado del huso mitótico. 
2. Prometafase: Ruptura de la envoltura nuclear y contacto entre los microtúbulos del huso y los 
cromosomas (a través de los cinetocoros: movimiento activo. 
3. Metafase: los cromosomas se alinean en el ecuador. 
4. Metafase-anafase (es un checkpoint) 
Control de la entrada de anafase y salida de la mitosis por el Complejo Promotor de la Anafase 
o La unión de los microtúbulos del huso al cinetocoro permitirá la liberación de proteínas 
reguladoras (cdc20) y su unión al Complejo Promotor de la Anafase (APC) 
o APC actúa como ubiquitin ligasa: Permitirá la degradación de la ciclina B y de las cohesinas. 
Finalizan los eventos que iniciaron 
durante la mitosis 
o APC también “libera” de su inhibición 
a las proteínas del complejo de pre-
replicación, cuya actividad volverá a 
observarse en la siguiente fase G1 
5. Anafase 
6. Telofase 
7. Citocinesis: La inactivación de CDK1 permite 
que la miosina quede fosforilada únicamente 
en su sitio activador, fomentando la 
citocinesis 
 
Meiosis 
Arresto en metafase II: Ciertas vías de señalización y factores intracelulares del ovocito II inhiben 
específicamente a APC. Durante la activación del ovocito, la generación de ondas de calcio permitirá la 
activación de proteínas que liberarán a APC. 
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