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Si te gusta el apunte podés seguirme en Instagram @necroticaenfmed Dinámica del citoesqueleto y de las membranas celulares ¿Cómo está formado el citoesqueleto? Por tres conjuntos de filamentos: • Microtúbulos: se forman a partir del Organizador Microtubular, del Centrosoma. Son estructuras tubulares de 25nm de diámetro, formados por una unidad beta y alfa tubulina (se organizan en 13 protofilamentos que forman la pared del microtúbulo) que le confieren una organización polarizada. • Filamentos de actina: distribuidos por toda la célula; más concentrados en la parte periférica. • Filamentos intermedios Tanto los microtúbulos, los filamentos de actina y la mayoría de los filamentos intermedios se encuentran en un compartimiento celular→ el Citosol. Un único tipo de filamentos intermedios se encuentran en el núcleo. Estos tres conjuntos de filamentos tienen un comportamiento común: • Se forman a partir de monómeros que se polimerizan. Hay un equilibrio entre los monómeros y los filamentos donde estos se han polimerizado. • Los monómeros están formados por las subunidades: alfa y beta tubulina, que se disponen unidas y confieren una estructura polar. • Son polímeros de subunidades proteicas unidas por interacciones no covalentes. Es decir, están formados por muchos protofilamentos. • Las subunidades se ensamblan y desensamblan espontáneamente en soluciones acuosas. DINÁMICAS DINÁMICA DE LOS MICROTÚBULOS La polimerización y la despolimerización de los microtúbulos es un fenómeno dinámico que depende de la unión a GTP, debido a que la hidrólisis de GTP tiende a desorganizarlo. El extremo del microtúbulo está formado por alfa y beta tubulinas con GTP = se mantiene polimerizado y favorece el crecimiento. Ante una hidrólisis rápida del GTP los microtúbulos se desorganizan y rápidamente desaparecen = inestabilidad dinámica. Los microtúbulos se organizan a partir de Centrosomas: centros de nucleación que favorecen la polimerización de la tubulina. Tienen dos centriolos y una atmósfera rica en proteínas; dentro de la atmósfera la gamma tubulina cumple un papel fundamental en la nucleación, porque permite el crecimiento de microtúbulos. Los microtúbulos tienen una mayor estabilidad durante el periodo de interfase. La estabilidad depende de la asociación a proteínas denominadas Proteínas Asociadas a los Microtúbulos. Pej. La Ketamina produce la destrucción de los microtúbulos, en tanto Capping (Cap) favorece su estabilización. Va a haber una distribución asimétrica de los componentes de la célula y una estructura diferencial Dentro de las proteínas asociadas a los microtúbulos hay Proteínas Motoras que hidrolizan ATP y convierten la energía química en energía mecánica, permitiéndoles deslizarse a lo largo de los microtúbulos (como si los microtúbulos fueran las vías de un tren). Hay dos familias de proteínas motoras: • Las Kinesinas: caminan hacia el extremo + del microtúbulo, es decir, se alejan del centrosoma • Las Dineínas: se acercan al centrosoma (extremo -). Estas moléculas tienen una importancia fundamental debido a que permiten el transporte de vesículas a lo largo de los microtúbulos y, además, permiten que las organelas tengan una localización diferencial a lo largo de la célula (fundamental para el mantenimiento de la polaridad celular). Entonces, todas las organelas que se encuentran en la parte más periférica de la célula son transportadas por las kinesinas hacia el extremo positivo de los microtúbulos; mientras que aquellas que se encuentran más cercanos al núcleo y el centrosoma, es decir, más cercano al polo negativo, son transportados por las dineínas. @necroticaenfmed Si te gusta el apunte podés seguirme en Instagram @necroticaenfmed DINÁMICA DE LOS FILAMENTOS DE ACTINA Los filamentos de actina están compuestos por unidades de Actina globular que se unen a ATP y tienden a polimerizarse y despolimerizarse cuando lo hidroliza a ADP. La velocidad de polimerización depende de la concentración de subunidades libres. La hidrólisis de nucleótidos difosfato regula las constantes de asociación y disociación. Los filamentos de actina, al igual que los microtúbulos, tienen proteínas asociadas que capturan las subunidades e impiden que estás polimericen→ favoreciendo así la despolimerización. • Profilina: favorece la polimerización • Tropomiosina: estabiliza los filamentos de actina Formina: permite la polimerización • Arg ⅔: es un complejo importante porque permite la nucleación y la formación de ramificaciones de los filamentos de actina • Cap: estabilizan los filamentos en el extremo + • Tropomodulina: estabilizan los filamentos en el extremo - Hay otras proteínas, en la parte inferior, que son muy importantes para establecer relaciones entre distintos filamentos de actina= da una distinta estructura tridimensional a las estructuras formadas por dichos filamentos. Los filamentos de actina también tienen polaridad. Cuando hablamos de extremo + y - nos referimos al extremo que se polimeriza más fácil (-) y al que se despolimeriza más fácil (+). Los filamentos de actina también tienen Proteínas Motoras asociadas de la familia de las Miosinas: • De tipo I: pueden caminar sobre la actina y moverla a lo largo de la membrana plasmática. • De tipo II: al unirse entre haces antiparalelos de actina, movilizan los filamentos acercandolos= contracción muscular. • De tipo III: camina sobre la actina transportando vesículas. La Miosina hidroliza ATP, convierte la energía química en mecánica y camina sobre los filamentos de actina. Hay distintos tipos de miosina, algunas permiten el deslizamiento de los filamentos de actina entre sí y otros su relación con componentes membranosos. DINÁMICA DE LOS FILAMENTOS INTERMEDIOS Los Filamentos Intermedio son particularmente abundantes en células que están sometidas a grandes tensiones mecánicas, por ejemplo, en epitelios. De esta manera, defectos en la integración de los filamentos intermedios pueden generar alteraciones selectivas de algunos tejidos específicos. Están formados por un grupo muy heterogéneo de filamentos→ que no están en todas las células, a diferencia de los microtúbulos y filamentos de actina. Pej. Las Queratinas están en los epitelios y los Neurofilamentos en las Neuronas. Hay un grupo aparte→ las Láminas Nucleares: se encuentran en el núcleo y regulan la organización de la envoltura nuclear. A diferencia de los microtúbulos y de los filamentos de actina, están formados por unidades filamentosas y no por unidades globulares. Las unidades filamentosas se unen formando dímeros y estos a su vez se unen, de forma opuesta y paralela, formando 8 tetrámeros= los filamentos intermedios no tienen polaridad. Los tetrámeros constituyen la unidad del filamento intermedio y se ponen de extremo a extremo formando una cuerda de gran elasticidad. Los filamentos intermedios tampoco tienen proteínas asociadas ni proteínas motoras relacionadas. Participan en procesos de resistencia mecánica de la célula, en tanto que los filamentos de actina y los microtúbulos son menos resistentes y participan en fenómenos dinámicos. Otra gran diferencia con los filamentos de actina y microtúbulos es que estos se encuentran en todas las células, mientras que los filamentos intermedios no. Mientras que en los microtúbulos y filamentos de actina la asociación lateral se hace a través de proteínas asociadas… la relación lateral entre los distintos filamentos intermedios se establece por Zonas Laterales Amino y Carboxilo Terminal, de las proteínas que permiten que se relacionan entre sí. ¿Cómo participan estas moléculas en la formación y el mantenimiento de la polaridad celular? @necroticaenfmed Si te gusta el apunte podés seguirme en Instagram @necroticaenfmed POLARIDAD CELULAR Usaremos como ejemplos dos tipos celulares: Células del epitelio y células mesenquimáticas. ¿Qué es la polaridad celular? Se refiere a que las célulastienen componentes estructurales y bioquímicos organizados en forma diferencial. • En el epitelio (pej. del intestino): la membrana apical tiene microvellosidades y la membrana basolateral tiene otras especializaciones de membrana. Además, la organización del citoesqueleto es asimétrica. Esta polaridad es de tipo estable y perdurable. • En las células mesenquimáticas: hay una polaridad de tipo transitoria, dado que la estructura del fibroblasto puede variar, debido a que depende si está migrando o no. Entonces, tanto en los epitelios como en las células mesenquimáticas se puede observar una polaridad y los componentes del citoesqueleto son fundamentales en su mantenimiento. ¿Cómo se origina la polaridad celular? La adquisición de polaridad celular son eventos que requieren de un ordenamiento interno de componentes de la célula, dictados por eventos intrínsecos (propios de la célula) y extrínsecos (extracelulares) que son detectados y organizados para obtener polaridad. LOS DETERMINANTES DE LA POLARIDAD CELULAR son moléculas (ARN o Proteínas) que si se encuentran organizadas en forma asimétrica cuando la célula se divide → las hijas van a tener una composición macromolecular distinta. Esta polarización puede surgir como consecuencia de señales que se reciben en un sector de la célula y no en otro. Las células madre pueden dividirse de forma simétrica dando dos células semejantes o en forma asimétrica dando dos células distintas. a) En respuesta a una señal externa la célula se polariza por segregación de las moléculas determinantes del destino celular b) Las células madre que contactan con un nicho de células madre orientan el huso mitótico originando dos células diferentes. ESTABLECIMIENTO DE LA POLARIDAD EN LAS CÉLULAS EPITELIALES El establecimiento de polaridad de las células epiteliales depende de su adhesión con células vecinas. Dicha adhesión puede hacer que se forme un Complejo de Unión que regule en forma positiva la expresión de determinadas moléculas en la zona apical y en la zona basolateral. Es decir, la formación de Uniones de Anclaje regula la ubicación de las moléculas e inicia la diferenciación de ambas zonas de la membrana, además, también lleva a una redistribución del citoesqueleto y a una composición diferencial de los componentes que forman parte de la membrana apical y de la basolateral. La composición diferencial es mantenida por un tipo especial de uniones llamadas Uniones Estrechas. Las Uniones Estrechas impiden que las moléculas pasen entre las células, y que proteínas de la membrana apical pasen a la zona basolateral y viceversa; manteniendo así la polaridad de la membrana plasmática. Sabemos que a partir del aparato de Golgi se forman vesículas que, por exocitosis, pueden aportar su membrana a la membrana plasmática, y esto implica que el destino de las vesículas que van a la membrana apical sea distinto al de las vesículas que van a la basolateral. Las vesículas que van a la membrana apical tienen señales que les permite unirse sólo con esa membrana y viceversa. Es decir, el aparato de Golgi también participa en mantener la polaridad. Mediante un proceso llamado Transcitosis hay tránsito de vesículas de la parte apical a la basolateral y viceversa. Este proceso está regulado por los Endosomas Tempranos, que permiten que vesículas de la membrana apical vuelvan a esta (reciclaje). @necroticaenfmed Si te gusta el apunte podés seguirme en Instagram @necroticaenfmed Hay uniones que permiten anclar el citoesqueleto de una célula al citoesqueleto de otra: • Uniones de adherencia: relaciona los componentes del citoesqueleto de actina de ambas células. • Desmosomas: relaciona los componentes de filamentos intermedios de ambas células. Y hay moléculas que participan en las distintas uniones: • Cadherinas: participan en las uniones adherentes • Desmocolinas: participan en la formación de los desmosomas • Ocludinas y Claudinas: participan en la formación de las uniones estrechas También hay canales formados por conexinas que forman Uniones Nexus que permiten el pasaje de moléculas pequeñas entre las células. Para poder modelar la polaridad celular se necesita de la estabilización de microtúbulos = genera protrusiones o cambios en la célula. ¿Qué rol cumplen los filamentos intermedios? En el epitelio los filamentos intermedios cumplen una función mecánica de mantención de la estructura. De esta manera, defectos en la integración de los filamentos intermedios pueden generar alteraciones selectivas de algunos tejidos. MIGRACIÓN CELULAR Tomamos de ejemplo los neutrófilos. 1. Tenemos un neutrófilo que circula por la sangre y no tiene polaridad morfológica evidente. Por su parte, el endotelio tiene moléculas que impiden la adhesión para así facilitar la fluidez de la sangre. 2. Ante la aparición de un proceso inflamatorio hay señales intercelulares que influyen sobre la función del endotelio y hacen que éste exprese Selectinas y otras moléculas de adhesión. 3. La expresión de estas moléculas va a permitir que el neutrófilo se una débilmente, rolle sobre la molécula de adhesión y active las Integrinas → las cuales permiten una adhesión más estable. 4. Las integrinas se van a unir con otras proteínas de adhesión de la familia CAM en el endotelio 5. El neutrófilo deja de rolar y se produce la extravasación (migración del neutrófilo entre las células endoteliales). Las integrinas están unidas a focos de adhesión donde los filamentos de actina, en forma antiparalela, se encuentran organizados; esto permite que la unión sea fuerte, dado que están ancladas al citoesqueleto de actina. Se produce una polaridad transitoria del neutrófilo (diapédesis) y un frente de avance. 1. En el frente de avance se produce la protrusión con polimerización de actina 2. En la parte posterior se produce retracción con la acción de la miosina sobre los filamentos de actina 3. Mientras va avanzando se adhiere a la matriz extracelular, en dicha adhesión participan las integrinas unidas al citoesqueleto de actina @necroticaenfmed Si te gusta el apunte podés seguirme en Instagram @necroticaenfmed La membrana plasmática aumenta en el centro de avance por la exocitosis y disminuye en la zona de retracción por endocitosis. El fenómeno de señalización que se produce debe ser localizado, y una forma mediante la cual se focaliza la señalización en el citoesqueleto del frente de avance es a través de Las Balsas Lipídicas. Las Balsas Lipídicas son zonas de la membrana plasmática de menor fluidez, dado que tienen más esfingolípidos y colesterol. Se llaman Balsas porque se mueven sobre el resto de la membrana (que es más fluida) y allí se concentran proteínas que participan en el proceso de señalización. Las principales moléculas de adhesión son: • Cadherinas E: son dímeros de moléculas de glicoproteínas de membrana que permiten la adhesión entre dos células vecinas (por ejemplo, entre dos células epiteliales) formando las uniones adherentes. Homofilas • CAM (molécula de adhesión celular): permite la adhesión entre células vecinas transitorias. Homofilas • Integrinas: permiten la adhesión entre la célula y la matriz extracelular estable. Heterofilas También pueden unirse en forma heterofila a las proteínas CAM. • Selectinas P: glicoproteínas que se unen a hidratos de carbono de otras membranas transitoriamente. En el ejemplo del neutrófilo: 1. El endotelio expresa Selectina 2. La Selectina se une a los hidratos de carbono del neutrófilo 3. El neutrófilo empieza a rolar y expresa integrinas 4. Las integrinas se adhieren establemente a proteínas CAM que están en el endotelio = esta adhesión más estable le permite al neutrófilo dejar de rolar. Entonces, la adhesión intercelular y la adhesión de la célula con la matriz extracelular es un fenómeno fundamental que participa en el establecimiento y mantención de la polaridad celular, y mantenimientode los epitelios. Las proteínas de adhesión son transportadas al endotelio por el Transporte Vesicular. Para que se produzca la migración: la célula debe degradar la matriz extracelular y debe secretar Metaloproteasas→enzimas que degradan la matriz extracelular y participan en la disminución de la adhesión. DIVISIÓN CELULAR ¿Cómo participa el citoesqueleto en la división celular? Prometafase: hay un cambio en las láminas nucleares que se encuentran formando una red debajo de la envoltura nuclear, dado que por su fosforilación→ la envoltura se desorganiza. Los fenómenos por los cuales los cromosomas se dirigen a la línea ecuatorial durante la prometafase son: ✓ La polimerización y despolimerización de los microtúbulos: la despolimerización tiende a acercar los cromosomas hacia el extremo del centrosoma y la polimerización a alejarlos. ✓ Los microtúbulos están unidos al cinetocoro por proteínas motoras: la Dineína va a caminar hacia el extremo negativo y se va a unir al cinetocoro, por lo que cuando hay despolimerización va a llevar a la cromátides al extremo del centrosoma (negativo); las Kinesinas hacen lo contrario. Anafase: el huso mitótico es formado por los microtúbulos. En la organización del huso mitótico participa un cambio en la dinámica de los microtúbulos. Los microtúbulos se hacen más inestables que en la interfase y forman el huso mitótico. La desorganización de la envoltura nuclear permite la relación de los cromosomas con los componentes microtubulares del huso mitótico. Los microtúbulos se relacionan con los cromosomas por su extremo positivo. Durante la Anafase los cromosomas son tirados hacia ambos polos. La despolimerización de los microtúbulos más la dineína hacen que la cromátida se dirija hacia un polo por acortamiento. Se agranda el huso mitótico por acción de la dineína y por deslizamiento de los microtúbulos polares por kinesina. Telofase: un anillo contráctil es formado por filamentos de actina en relación con Miosina tipo II. Citocinesis: se forma una organización de haces antiparalelos de actina en el medio del cual se organiza la miosina. La miosina desliza los filamentos de actina entre sí, cierra el cinturón y permite la separación de las células. @necroticaenfmed Si te gusta el apunte podés seguirme en Instagram @necroticaenfmed CILIOS Los componentes del citoesqueleto pueden formar estructuras macromoleculares como los Cilios. Los cilios son evaginaciones de la membrana que tienen un citoesqueleto conformado por microtúbulos. Constan de 9 pares de microtúbulos periféricos, y 1 par central. Los microtúbulos están unidos por Conexinas (proteínas nexinas que se unen entre sí). Dineína Ciliar: una Proteína Motora Especial que permite el movimiento entre los microtúbulos y, por lo tanto, el movimiento de las cilias. Los Cilios se forman a partir de los Cuerpos Basales: centros organizadores (~a los centriolos), que se disponen abajo de la membrana plasmática y permiten la polimerización de los microtúbulos que forman el Axonema. El Axonema: es el esqueleto de los cilios, tiene 9 pares periféricos y 1 par central. El extremo + está en el extremo distal del Cilio y el - en el cuerpo basal. El cuerpo basal proviene de los centriolos que no forman parte de los centrosomas. ¿Cómo se produce el movimiento ciliar? Los Cilios Secundarios tienen movilidad debido a que poseen función motora -al deslizar una sustancia sobre la superficie célula-. La Dineína 2 tiende a caminar sobre el microtúbulo vecino hacia la parte -. Si los microtúbulos no estuviesen unidos por el Axonema se deslizarían uno sobre otro, pero como sí lo están: el movimiento que realiza la Dineína 2 hace que, en lugar de deslizarse uno sobre otro, los microtúbulos se curven (curvando el cilio) = Movimiento Ciliar. Los Cilios Primarios (uno por célula): tienen un axonema formado por 9 pares de microtúbulos y no tiene un par central. Estos cilios no tienen función motora, tienen función sensorial. A lo largo de los cilios primarios y secundarios hay transporte vesicular, el cual se realiza a través de kinesinas que van del extremo - al extremo + de los microtúbulos; porque a medida que el Cilio crece debe agregarse membrana. Entonces, podemos decir que la polimerización de los microtúbulos permite el crecimiento de los Cilios Primarios y Secundarios. @necroticaenfmed
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