Meduloblastoma_microambiente_inmunologico - Diana Ruiz

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Fig. 1. Estado fisiológico de la corteza cerebelar. (Izq.) Formación embrionaria del cerebelo. Las células progenitoras proliferan en la capa molecular, bajo la señal de 
Shh que es liberado por las células de Purkinje, mediante unión con el receptor Ptch1, asociado al receptor SMO, en células que expresan el factor Atoh1. Posteriormente, 
este factor se regula a la baja por acción de Neuro1d, permitiendo la diferenciación, proceso en el que se inhibe la vía de Shh. Finalmente, las células migran a la capa 
granular. A) Iones superóxido liberados por la microglía, inducen la muerte celular fisiológica de células de Purkinje durante el desarrollo. (Der.) La corteza cerebelar se 
divide en tres capas: capa molecular, capa de células de Purkinje y capa granular. En la capa molecular se observan células estrelladas. En la capa de células de Purkinje 
se observan las células de Purkinje, cuyas dendritas inervan la capa molecular. Se encuentran células de Golgi en menor proporción con respecto a las de Purkinje (1:10). 
En la capa granular se encuentran células granulares, las cuales pueden interactuar con las células de Purkinje y las de Golgi por medio de fibras musgosas. Podemos 
encontrar astrocitos en las tres capas, los cuales interactúan con la microglía mediante CSF-1 y IL-34, y la microglía con células de Purkinje. A) La unión de CSF-1 R con 
su ligando CSF-1 secretado principalmente por astrocitos determina la identidad y diferenciación de la microglía en cerebelo, lo cual ha sido asociado con la proliferación 
y morfología de células de Purkinje1. B) La microglía desempeña un papel clave en la eliminación adecuada de las fibras trepadoras del cerebelo, regulando impulsos 
excitatorios e inhibitorios, tanto en desarrollo como en la adultez1. C) La microglía cerebelosa interactúa dinámicamente tanto con los árboles dendríticos como con los 
somas de las neuronas de Purkinje. 
Se muestran las conexiones sinápticas excitatorias, mediadas por Glutamato (Glu) e inhibitorias, mediadas por GABA. 
 
 
 
 
 
 
Fig 2. Formación y microambiente tumoral del meduloblastoma. Mutaciones en Ptch, SMO o SUFU provocan la proliferación de células progenitoras de manera 
exacerbada. Células tumorales presentan mutaciones y un crecimiento anormal. La presencia de mutaciones en TP53, impiden su acción de supresión tumoral. En el 
microambiente tumoral abundan células T y macrófagos, junto a otras células de respuesta inmunológica. Hay astrocitos reactivos que se convierten en una fuente 
importan de Shh, promueven la formación de matriz extracelular y secretan moduladores de la inflamación, como CD133 y CCL2, que recluta macrófagos. También liberan 
IL-4 que estimula la producción de IGF1 por parte de los macrófagos, promoviendo el crecimiento tumoral. A su vez, macrófagos de origen mieloide reclutados por CCL2 
promoverán la muerte de células tumorales tras la liberación de citocinas (M1: IL- 1𝛽, 6,12, IFN1 y TNF-α; M2: IL-10, TGF-𝛽; Monocitos: IL-1, 6 y FNT). Las células 
tumorales liberan MIF (Factor inhibitorio de migración de macrófagos), induciendo la secreción de RANTES por parte de células endoteliales, el cual atrae células T. TGF-
B, secretado por células tumorales también, atrae células T al inicio del desarrollo tumoral. Posteriormente, podría suprimir la proliferación y activación de células CD8+, 
así como promover la diferenciación de células CD4+ a Tregs, las cuales van a liberar TGF-B e IL-10, citocinas que regulan a la baja la acción de otras células 
proinflamatorias. Se infiltran células dendríticas, que reclutan a otras células y vías inmunológicas. TGF-B regula a la baja la presentación antigénica. Las células NK 
tienen actividad citolítica contra el meduloblastoma, limitando el crecimiento tumoral. Las células B activan, en mediana proporción, a células Treg. 
 
 
 
 
Fig. 3. Tratamiento para el meduloblastoma. Consiste en la resección quirúrgica, lo que deja pocas células tumorales en parénquima, por lo que se continúa con la con 
la aplicación de quimioterapia para su posterior eliminación. La vincristina es un quimioterapéutico que previene la agregación microtubular de ⲁ y 𝛽 tubulina alterando su 
función, afecta la función de las mitocondrias con la interrupción de la cadena respiratoria y se presenta un aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS), induciendo 
apoptosis. La apoptosis también se ve aumentada por mayor actividad de las caspasas 3 y 7. Induce regulación a la baja de la survivina, proteína anti-apoptótica, capaz 
de promover mitosis y que ha sido asociada con la resistencia a quimio y radioterapia. Provoca la activación de las células inmunitarias, un efecto que probablemente 
contribuya a la degradación de las células tumorales. Sin embargo, la vincristina también es capaz de activar monocitos positivos a CX3R1 y CCR2, promoviendo la 
síntesis de NLRP3, que dará lugar a la auto proteólisis de la pro-caspasa 1, que activa a la caspasa 1, provocando la producción de IL-1B e IL-18, citocinas proinflamatorias 
que contribuyen a la neuropatía periférica, consecuencia común de la administración de quimioterapia. 
 
 
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Elaborado por: 
 
Miranda Mosqueda Martha Lisbeth, Rodríguez Santos Guadalupe, Ruiz Antonio Diana Lizeth.