Chopita - ATB I

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INTRODUCCIÓN A LA TERAPÉUTICA ANTIMICROBIANA
Antes se clasificaban los agentes antiinfecciosos según si eran producidos por microorganismos (antibióticos) o de forma sintética (quimioterápicos), pero ahora se engloban todos bajo el término de antimicrobianos.
Los seres vivos son permanentemente invadidos por microorganismos, capaces de desarrollar patologías cuando se dan varios requisitos:
· Del microorganismo: según virulencia, toxicidad y masividad del inóculo.
· Del animal: dependiendo el estado inmunitario y predisposición circunstancial por factores como neoplasias, diabetes, cirrosis, desnutrición; a ello puede agregarse el uso concomitante de corticoides, inmunosupresores o técnicas quirúrgicas.
El antimicrobiano se interrelaciona con el microorganismo y con el animal: con el agente infectante, mediante su poder de matarlo o detener su desarrollo y multiplicación; la bacteria a su vez tratará de generar resistencia mediante modificaciones estructurales o producción de enzimas que destruirán al fármaco. Y con el animal, pues, se absorberá, distribuirá y eliminará según la farmacocinética y la especie; también puede generar alguna reacción adversa de baja, mediana o máxima gravedad.
La actividad del fármaco frente a un microorganismo está especificada por lo que se conoce como espectro antimicrobiano, es decir que los gérmenes son afectados cuando el medicamento llega al órgano o tejido donde se encuentran (puede cambiar con el tiempo a partir de la resistencia adquirida por las bacterias). 
Se dice que una bacteria es sensible cuando la dosis y frecuencia normales producen su inhibición o muerte, y medianamente sensible si requiere dosis más elevadas. Así surgen los conceptos de Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) mínima concentración de antimicrobiano que inhibe el desarrollo de 105 bacterias en 1 ml de medio de cultivo, y Concentración Bactericida Mínima (CBM) menor concentración del antimicrobiano capaz de matar 105 bacterias en un ml de medio de cultivo. 
Técnicamente una concentración elevada de un bacteriostático puede tener efecto bactericida, pero no siempre es posible debido al costo y la incidencia de la toxicidad. Además, en los bactericidas la diferencia de concentración requerida entre la CIM y la CBM es pequeña, pero muy amplia en el bacteriostático. Además hay que tener en cuenta el período de retirada.
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIMICROBIANOS
Hay 5 criterios de clasificación:
· Por Espectro
· Por Efecto (bactericida o bacteriostático)
· Por Mecanismo de Acción
· Por Grupo Químico
· Por Microorganismo Afectado.
1. SEGÚN ESPECTRO
Se los denomina de espectro amplio o reducido dependiendo si afecta a bacterias (y a su vez, si a las grampositivas o gramnegativas), rikketsias, micoplasmas, clamidias y hongos. No es conveniente usarlo porque presta a confusión.
2. SEGÚN SEA BACTERICIDA O BACTERIOSTÁTICO
Los bacteriostáticos necesitan del sistema inmunitario para eliminar los microorganismos, lo que no sucede para los bactericidas, x lo q estos últimos se utilizan en inmunodeprimidos o en infecciones graves de curso rápido.
	BACTERIOSTÁTICOS
	BACTERICIDAS
	Tetraciclinas
	Betalactámicos
	Cloranfenicol
	Aminoglucósidos
	Macrólidos
	Fluoroquinolonas
	Lincosamidas
	Rifamicinas
	Sulfamidas
	Polipeptídicos
	Trimetroprim
	Fosfomicinas
3. SEGÚN MECANISMO DE ACCIÓN
	Inhibición Síntesis Pared Celular
	Alteración de la Membrana Celular
	Inhibición de la Síntesis Proteica
	Inhibición de Síntesis o Funcionalidad de los Ácidos Nucleicos
	
	
	Unión a Subunidad 30 S del ribosoma
	Unión a subunidad 50 S del ribosoma
	Interfiriendo Replicación
	Impidiendo Transcripción
	Inhibiendo Síntesis Metabolitos
	Betalactámicos
Vancomicina
Fosfomicina
Bacitracina
	Polipeptídicos
Antifúngicos Poliénicos
Antifúngicos Imidazólicos
	Aminoglucósidos
Tetraciclinas
	Fenicoles
Lincosamidas
Espectinomicina
Macrólidos
	Fluoroquinolonas
	Rifamicinas
	Sulfamidas
Trimetroprim
a. Inhibición de la Síntesis de Pared Celular
El peptidoglicano está formado por la unión de los polisacáridos N-acetilglucosamina y N-acetilmurámico, y un polipéptido. El entrecruzamiento de las cadenas de la mureina se lleva a cabo por las transpeptidasas, paso final de la síntesis de PC. Los betalactámicos se unen a proteínas que se encuentran en la cara externa de las membranas citoplasmáticas; la unión a PBPs impiden la acción de la transpeptidasa y activan enzimas autolíticas. La Vancomicina o Fosfomicina lo hacen en sitios diferentes pero con consecuencias similares, siendo todos los fármacos pertenecientes a este grupo bactericidas.
b. Alteración de la Membrana Celular
Alteran la permeabilidad, logrando que se pierda la selectividad de permeabilidad a iones y diversas funciones de transporte activo que mantienen la composición interna de la célula.
c. Inhibición de la Síntesis Proteica
Se interfiere la fijación de aminoácidos a los ribosomas, que están formados por subunidades 30 S y 50 S. Las tetraciclinas y los aminoglucósidos lo hacen a la subunidad 30 S, mientras la clindamicina, cloranfenicol y macrólidos impiden la iniciación, transpeptidación y translocación, respectivamente.
d. Inhibición de la Síntesis de Folatos y Ácidos Nucleicos
Las quinolonas inhiben la ADN girasa, interfiriendo en la replicación del ADN. Las rifamicinas inhiben la ARN polimerasa dependiente de ADN, impidiendo la transcripción, y las sulfas y trimetroprim inhiben las enzimas dihidropteroicosintetasa y dihidrofolatoreductasa, necesarias para la formación de ácido fólico y posterior transformación en bases púricas y pirimidínicas.
4. SEGÚN GRUPO QUÍMICO
A un mismo grupo químico corresponde similar mecanismo de acción, espectro antimicrobiano, resistencia bacteriana y, con algunas variaciones por cambios moleculares, farmacocinética.
a. Betalactámicos: Penicillinas, Cefalosporinas
b. Aminoglucósidos: Estreptomicina, Gentamcina, Kenamicina, Amikacina, Tobramicina, Neomicina, Sisomicina, Apramicina.
c. Aminociclitoles: Espectinomicina.
d. Tetraciclinas: Tetraciclina, Oxitetraciclina, Doxiciclina, Minociclina.
e. Macrólidos: Eritromicina, Tilosina, Espiramicina, Tilmicosina, Azitromicina, Miocamicina.
f. Lincosamidas: Lincomicina, Clindamicina, Pirlimicina.
g. Cloranfenicol y derivados: Cloranfenicol, Tianfenicol, Florfenicol.
h. Rifamicinas: Rifamicina SV, Rifampicina.
i. Polipeptídicos: Polimixina, Colistina, Tirotricina, Bacitracina.
j. Epóxidos Fosforados: Fosfomicina.
k. Glucopéptidos: Vancomicina.
l. Poliénicos: Anfotericina B, Nistatina.
m. Azoles: Ketoconazol, Fluconazol.
n. Benzofuranos: Griseofulvina.
5. SEGÚN MICROORGANISMO AFECTADO
De acuerdo a la utilización clínica, puede ser interesante la agrupación por tipo de mo. Causante de la enfermedad. Así se pueden agrupar los fármacos que son muy eficaces frente a grampositivos, gramnegativos, micoplasmas, clamidias, contra gérmenes frecuentemente resistentes como Pseudomonas, Klebsiella, Staphylococcus, C. difficile.
FARMACOCINÉTICA
Se deben conocer los parámetros farmacocinéticos, recordando que el metabolismo variará según la especie tratada, y también la vía de administración; por ejemplo en los rumiantes, la administración oral puede matar microorganismos del rumen y causar trastornos digestivos, o bien el fármaco puede destruirse.
Hay antimicrobianos que se absorben mejor sin comida en el estómago, mientras que la absorción de otros como la griseofulvina, se verá favorecida por una comida. Otros requieren pH áido, y la relación pK-pH tiene mayor incidencia, sobre todo si se trata de bases liposolubles que deben ir a tejidos más ácidos que la sangre. 
También es notoria la forma farmacéutica, debiéndose tener en cuenta el excipiente y la comodidad de aplicación.
En general se considera que debe existir poca fluctuación entre picos y valles, siendo menos necesario en aminoglucósidos, macrólidos o quinolonas con marcado efecto posantibiótico, es decir, que continúa el daño a la bacteria en el órgano afectado
A su vez, una insuficiencia renal o hepática que pueden retardar la eliminación.RESISTENCIA BACTERIANA
Cuando se prueba por primera vez la actividad antimicrobiana de una determinada droga queda establecido qué microorganismos son afectados y cuáles no, constituyendo en este caso la resistencia natural. Luego de un período variable de uso clínico, la sensibilidad puede modificarse debido a que os microorganismos desarrollan cambios estructurales o producción de enzimas inactivantes que les permiten sobrevivir en presencia del antibiótico que antes les era letal.
La resistencia bacteriana es diferente para cada germen y con relación a cada antimicrobiano, comportándose algunos de forma casi siempre previsible, mientras que en otros se requiere el antibiograma para determinar con qué carajo lo matamos.
ORIGEN DE LA RESISTENCIA
Esta puede ser Natural o Adquirida, la cual a su vez tiene diversos orígenes:
· Mutación: Cambio genético al azar, espontáneo, hereditario, mediado por selección natural. Se mantiene en ausencia del fármaco; se diferencia de la natural debido a que no se presenta siempre en la totalidad de cepas de una determinada bacteria
· De un paso: Cuando se requiere apenas un solo contacto con el antibiótico.
· Gradual: Luego de varios enfrentamientos al antibiótico.
· Transmisible o extracromosómica: Está fundamentalmente mediada por plásmidos, algunos tienen sus propios genes para la transferencia (factor R) y otros no.
· Transformación: carece de importancia clínica por su difícil aparición in vivo.
· Transducción: Mediada por fagos atemperados, entre bacterias de la misma especie. Importante en grampositivos (Staphylococcus aureus productores de β-lactamasas)
· Conjugación: Dado por el pili sexual entre bacterias de la misma o diferente espece. Es más común entre gramnegativos como E. coli, Klebsiella y Shigella.
· Transposones: Porciones de ADN que pueden pasar de un plásmido a otro, de un plásmido al cromosoma o a la inversa. Son problemáticos dado que pueden aparecer bacterias portadoras de ADN con resistencia a varios antibióticos de forma rápida.
RESISTENCIA CRUZADA
Es cuando un mo es resistente a varios antibióticos de un grupo de estructura química similar (resistencia cruzada homóloga) o bien, a los antimicrobianos que tienen un mecanismo de acción parecido (resistencia cruzada heteróloga). A su vez, puede ser recíproca (para todos los atb del grupo) como en tetraciclinas o macrólidos, o ser parcial o unidireccional, por lo que una bacteria resistente a amikacina probablemente lo será al resto, especialmente a los más antiguos como la estrepromicina; mientras que uno resistente a esta última puede ser sensible a la amikacina. En los aminoglucósidos se encuentran gérmenes sensibles a solo una o dos drogas.
MECANISMOS DE RESISTENCIA
· Inhibición enzimática: Principal mecanismo de inactivación de penicilinas y cefalosporinas por las β-lactamasas, que se encuentran en el espacio periplasmático en gramnegativas y en el exterior del estafilococo.
· Betalactámicos
· Aminoglucósidos
· Cloranfenicol (acetilación, adenilacion y fosforilación)
· Disminución de la permeabilidad de la membrana: Se modifica la membrana externa de los gramnegativos, las porinas o se altera el mecanismo de transporte activo.
· Tetraciclinas
· Aminoglucósidos
· Vancomicina
· Modificación sitio de fijación: Cambios estructurales en las subunidades ribosomales, PBPs, ARN-polimerasa y ADN-girasa.
· Macrólidos
· Rifamicinas
· Tetraciclinas
· Cloranfenicol
· Lincosamidas
· Vía Metabólica alterna o “Bypass”
· Sulfamidas: No requieren PABA; utilizan ácido fólico.
· Timetoprim: Producción de una dihidrofolatorreductasa diferente, que no es afectada por la droga.
· Bomba de Eflujo
· Tetraciclinas
· Fluoroquinolonas
ASOCIACIÓN DE ANTIMICROBIANOS
Se debe intentar hacer tratamientos con monodroga, para evitar aparición de resistencia simultánea, menor toxicidad y menor costo. Además, puede haber interacciones farmacodinámicas entre dos drogas: antagonismo, indiferencia o sinergismo.
SINERGISMO:
· Sulfamida + Trimetoprim: la primera inhibe la dihidropteroicosintetasa y el segundo inhibe la dihidrofolatorreductasa, ambas participan en la síntesis de ácido nucleico a partir de PABA. Combinadas, estas drogas pasan de ser bacteriostáticas a bactericidas, requiriendo el empleo de una dosis menor.
· Betalactámicos + ácido clavulánico o sulbactan: Al conjugarse con los inhibidores de las β-lactamasas, se logra una mayor efectividad.
· Penicilina + Aminoglucósidos (sobre todo estreptomicina): Al inhibir la formación de pared se permite un mayor paso del aminoglucósido.
En otros casos algunos antibióticos generan rápidamente resistencia, por lo que se recomienda la asociación con otro para evitarlo.
ANTAGONISMO:
Suele haber antagonismo entre antimicrobianos bactericidas y bacteriostáticos, dado que uno actúa sobre las bacterias en crecimiento y el otro lo impide. En algunos casos aumenta la toxicidad, por lo que no deben asociarse dos nefrotóxicos. Por último, también puede haber inactivación in vitro.
La asociación se impone ante casos especiales:
· Infecciones graves con riesgo de muerte y agente etiológico desconocido.
Se impone combinación de fármacos bactericidas contra estafilococos y gramnegativos, hasta el resultado del antibiograma.
· Infecciones mixtas.
Infecciones abdominales por perforación intestinal. Se suele dar ampicilina o aminoglucósidos para enterobacterias y clindamicina o metronidazol para Bacteroides fragilis.
DETERMINACIÓN DE LA SENSIBILIDAD DE LOS MICROORGANISMOS.
Exceptuando los estafilococos, las bacterias grampositivas no generan frecuente resistencia, por lo que mantienen su sensibilidad a pesar del reiterado uso de las drogas. En cambio, los gramnegativos y en particular Pseudomona y Klebsiella, adquieren resistencia a un número creciente de atb. Por ello se hace necesario comprobar la sensibilidad mediante el antibiograma, teniendo en cuenta que esta determinación puede no corresponderse in vivo, debido a factores relacionados con el fármaco, el animal y la bacteria.
· El Fármaco:
La droga debe llegar a donde el germen se encuentre; hay que tener en cuenta la distribución y si puede ponerse en contacto con el agente (pus, falta de irrigación, etc).
· El Animal
Si el paciente está inmunodeprimido no pueden utilizarse bacteriostáticos; un rumiante puede destruir en el rumen al fármaco-
· La Bacteria
Puede modificarse la estructura y que la bacteria aislada podría no haber sido la causante de la infección, o ésta ser producida por varios microorganismos.
CRITERIO A SEGUIR PARA LA ELECCIÒN DE UN ANTIMICROBIANO
Se tiene en cuenta la relación beneficio/Toxicidad., por lo que es importante conocer el estado físico del animal, si tiene lesión en órganos vitales como hígado o riñón, estado de preñez. También se debe conocer el costo del tratamiento, que puede superar al costo del animal.
La elección de un antibiótico dependerá del microorganismo causal, la enfermedad, la localización de la infección, fisiología o patología del enfermo y de la especie animal y el manejo.
1. Según el microorganismo causal:
Frente a cada bacteria existen drogas de primera, segunda o tercera elección.
2. Según la enfermedad
Hay que asegurarse de que el diagnóstico sea correcto y matar a los microorganismos que están con mayor frecuencia.
3. Según la localización de la infección
Teniendo en cuenta la distribución farmaocinética y dinamia.
4. Según fisiología o patología especial
En caso de preñez se debe saber si el fármaco es teratogénico o si causará alteraciones orgánicas del feto.
5. Según especie animal y manejo
El gato es sensible a todos los fármacos que en su metabolización intervenga la glucuroniltransferasa. Los perros y gatos permiten una dosificación de una vaca “a compo”.
VIAS DE ADMINISTRACIÒN
Dependiendo del fármaco y del animal en cuestión: algunos atb no pueden ser empleados por más que por una sola vía. La especie animal también diferirá en esto, por ejemplo en rumiantes adultos debe evitarse la vía oral y en los equinos, la subcutánea. En perros y gatos , si se puede por lascaracterísticas de la droga, la vía oral es preferible pues no produce dolor y es más simple para el propietario.
Cuando la vida del animal está en riesgo, se usa la vía parenteral. En perros y gatos el abundante tejido blando, por lo que duele menos la administración SC.
TOXICIDAD
Los atb son drogas con gran selectividad y en general, poco menos toxicas. Aún así algunas pueden causar lesiones per se o por otras causas:
Toxicidad directa:
Poseen toxicidad directa propia las fluoroquinolonas, que pueden producir artropatías en perros hasta un año de vida y equinos. En algunos casos la toxicidad está potenciada por otros factores; la asociación de antibióticos con capacidad de ocasionar lesión renal aumentará la posibilidad de su aparición: No deben acostarte entre sí a aminoglucósidos, vancomicina, polipeptídicos.
En general la toxicidad es dosis dependiente, importante en drogas con índice terapéutico estrecho como los aminoglucósidos.
Alergia o hipersensibilidad:
En animales no son tan comunes y no ponen en riesgo la vida.
Superinfección:
Se la conoce también como infección agregada, y es lo que ocurre tras la medicación con atb de amplio epectro, y es debida a la supresión de bacterias que se encuentren normalmente en el organismo. Deja todo el terreno para el desarrollo excesivo de cepas resistente de estafiococos o gérmenes resistentes a la droga empleada, que pueden originar afecciones graves como septicemia o abscesos en diversos órganos, a veces peores que la que se estaba gestando.
PROFILAXIS MÉDICA
Tiene éxito si está dirigida a un germen o enfermedad específica al aparecer algún animal enfermo y en enfermedades de recidiva como frecuente como otitis y las infecciones de vías urinarias.
Profilaxis quirúrgica:
Es más frecuentemente empleados y mayores divergencias.
Se debe tener en cuenta el riesgo de contaminación (indicada en intervenciones quirúrgicas sucias o contaminadas donde tenés el riesgo de que este tipo de infecciones es elevado), cuándo se inicia: por vía parenteral desde 2 horas antes o durante la intervención lo que evitaría la colonización bacteriana.
Cuánto tiempo se administra: depende del tipo de cirugía.
Qué ATB emplear: uno que no sea de muy amplio espectro para disminuir el riesgo de disbacteriosis con proliferación de bacterias resistentes. Suelen usarse cefalosporinas de 1ª generación.
PAUTAS GENERALES PARA EL EMPLEO DE ANTIMICROBIANOS:
· Infecciones por microorganismos sensbles
· Dosis, vías de administración y frecuencia correctas
· Durante el tiempo suficiente
· Llegar hasta el lugar donde se encuentran
· El ATB no puede sustituir la cirugía.