Descarga la aplicación para disfrutar aún más
Vista previa del material en texto
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO PROGRAMA DE MAESTRÍA Y DOCTORADO EN CIENCIAS QUÍMICAS ANÁLISIS QUIMIOINFORMÁTICO Y MODELADO MOLECULAR DE DERIVADOS DEL BENCIMIDAZOL PARA LA SELECCIÓN EFICIENTE DE COMPUESTOS GIARDICIDAS Y REPOSICIONAMIENTO EN OTRAS ENFERMEDADES TESIS PARA OPTAR POR EL GRADO DE MAESTRO EN CIENCIAS PRESENTA Q.F.B. RODRIGO AGUAYO ORTIZ TUTOR Dr. Rafael Castillo Bocanegra Facultad de Química, UNAM MÉXICO, D.F. ENERO, 2015 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. � � � � ��������� ����� � � ��������� � �������� �������� ���������� ������� � ������ ���������� �� ������� � ��������� ��������������� �� ������� � ��������������������� ����� ��� ��� ��� � ����� �� ��������������!����� � � � � � � �� ������������������������������� � � " � ��������� ���#�$�� ��� ��� �� ��� ��� �%� ��� ����� ������� ��� ��!��� ������ ��� �� ��� ���� ��� & �� ��'� ������������� ��� ������ �'� ��#������ �� ())� �� � ���$ ���� "'� *� +��� ���� ,�� ��� � - �%����� �����. ��'� #�$�� �� � ���� %�� �� � ���� ��/�� � ���� �� 0���������� ��� ������ ��#��� ��� � ��� 1 � � �/����� ���������� �%����� �2��� � ������& �� ������ ��*,-��#�$�� ��� ���� %���� �����3����� �� ��� �����������-� � ��� �����'�� ���� � ������ ��� ��� ������ �/���������������� �� %���������� �� � �4�56�(7������� �%���� ����� ������������� ��!�� ��� ���������� � ������� ������������ �� �� ����� #�$�� ��� ���+ � %���� �������� ���- #�����8� ��1 ������������!�� ����� 9� ���0���:���� � � � � � � � � � � � ������� ����������������� ��� ����� ������ ���� � ������� # ��� ����;� � • ���-� �!�<5�� �'�5��������<� � �'�-������<���� ��'�������� �'���������<� �'�3������� ��< ������'�-�����������<���������� �� ���#�� �� /���#��� � ���� �� ��� ������� /��������+� �=< � # ��# �� ���� ������� ��������� �� ��������� �������� ��� ���������'��� !'�>?;�)@<AB�� � • ��� -� �!�<5�� �'� 3�� C����<8 �� �+�'� -�� ���������<������'� ��� ���� �'� 3���� ��� ��<�������� �9��� �/����� �� �9������� ��� ��� �/� ��� + �!� ���� �� ��� + �!� �D ��9��� �/� ��� �������� � ����� ����������� ��������� ����������4�2;����� ��� ��� ��9�� ���!7'��� "'�@4A7;�)E(<)F>�� � � ����� �#��%���� ���� � ������� # ��� ������� �� ������������ ������������ �;� � • 3������� ��<������'����-� �!�<5�� ���C�������� ���9��+ � � ��� �������� � ����/��9�� �� ����� ������������������������ �����������4�2;��9�������� ��7'��� !'�A)4((<()7;�F>)<F?A�� � • C�3��G��$�<����'����-� �!�<5�� �'�-�����������<������'���������<� �'�3������� ��<������'���� ���� ��� 2�� �9��� ���� �9�� ��� �� ��� ���� �9 # � ��� �/�������� ������������� ��� � ��� �� � ����;� 9��� ��!����� ��'����: ��������� �� ����!��� ����� � ����!� ��������� � � C����������������!���������������%���� ���� � ���������������;� � • H"�� � ��������� �� ������� �� ��������� +������� �#��� � ���� ���� ����� �� �� ���# ������ ������� �� ����� ��� ������� ������������I�� ����� � C��/�� ��� �� >EJ� ��������� ��. ����� ��� & �� ������ ����� �����& �� ��������. ��'��� �#��������� ���$ ���'�����'��� �A(������������ � >�������� ��#�������� !�� � • H"�� � ��1 � � �/����� ������ ���#������������������� +�����#��� � ���% ����������� + ���� ��� ��������� �I�� ����� �� >J� ��������� ��� - ����� ��� C�������'� �� �#����� ��� �� *� ���� ��� C�������'�� ����*� +��� ��� �'�� �)A�����#� ������ "�� � • H"�� � ��1 � � �/����� ������ ���#������������������� +�����#��� � ���% ����������� + ���� ��� ��������� �I�� ����� � C��/�� ��� �� >FJ� ��������� ��. ����� ��� & �� ��� ��� �� ��� ����� & �� ��������. ��'��� �#����������� ��'�� �����'��� �(B�� �)(�������� ��#�������� "�� � � � ����������� �� �� ��� ���� ������ �������� ��������� � � �������� �� ����� �� � �� ��� ��������� � � ��������� �� � � ���� � ������������ ��� ������ � �� ������ ���� �� � � �� ���������� �� ������� �� �����!�� � ���"��� #�� ��������� �"� ����� �$ �����%���&"' �" $(��� � ���� ������� %������ �� ��� ���)������� � ���� �������� � � �� �� ��� & �!� � � � �� ��� *+++,*(!� ���� ������� �% �� )��� ��� -��% ���� �� "� ������ ����������� � ����� �� ���������� ��������� ���������� ����������% ���� ���� ������ �� ���!� � �% �� )��� �� ����� �� ����. !�/��� ��"��������0���� % ���� ���� � �� ��������� �� ��� � �� ���� � ���%����� % ���� � � � ���#��� ���� ����� �� � ���� ��� ������ �� � ��� ������ �� 1� �� � � ���� ��� � �1� � � ��� �� ������� ���������!� �� ��� . �!� ������� 2 ���� )� "������ �� � �� ��� �� ��� %���� �� ��� ���� �������� �� ������ ��� ��� ��� � �� 3� � �1� ������ �������� ������ ���� � ����� ���� � � ������ �������� �� ������!� � ����������� ���% �� ���� �������. !�4����5����� ������� � ���� �� 3��)�������� #��� � ����� ��1� � � � � ����� �� ��� � ��� ���)������ � � �� � � ���#�!� �� ��� . �!� 5������ 6�� )� ������ �� � ���� % ��� �� ��� ������ �� ���)������� ��� � ������� ��� ���� �� �� ������ ��� � �� ������� ���!� � ��� . !� "� ���� 7 ��)1� )� �� ��� )� � �� . !� 8��� �� 0� �9��� �� � �� ��� �� � �� 3��)��� � ����������� �� ��� ���� �������� �������������� �� ������!�$�������1�� ���% �� � ������������3 �������� �� ��� ��� ����)� �:���%��� �������� ������ ���� ����� �� ���#��1� ������ ������ ��"�����!� � �� -������� ��� ��� 4������%� �� 7 ��)1� )����%� �� ��� ��� 5����� "����� ���� � ��� ��� "� ���� "� � �� �� � ��� ;��)�� )� � �� ������ ���� �� �� ��� � �� 5��� ��� ��� <**!� ��� �� �% �� � � �� ����� �� � �� �������� /����� - � �� $ #��� '��� � ���� )�� �� ��� "� ���� � =��� � ���� )� �� � ���� ���� #��� � ��% �������� ��� ���� ���)������� � �� �� ���#�!� � �% �� )��� �� ��� .;>"�?� ��� �� � �� ���� � � ������� �� �� �� ���� � � ���� ��� ��������� ��� 2-� "���� �-����� ��@AAA�&8��0����(� �2-�"���� �-����� ��BAAA>5�&��)���(!�$�������1�� ���% �� � ��� �������� ��������� ����� ����� � >�� C���% � �� � � ��� ����� ���� ���� � �% ����� ��������� ��������� �����������&�'=(� �������� ����� �� ������ �� !� � �������� �� ���� ��#� ������ ���������������� ����� �� ���� ������ ������ � �� �� ���#��� �� ���!� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � &������� ��� ���� �� ����'� � !�����( )��*��+�( !��+ ���,( ���*�����( &������( -��� � ���� $�� #�� ������� � � � $�� #�� ������� � �% �&���' ���(��� )��*���+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++��� ��������++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++����� �,����#��++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++��&� +� ������## ���+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++� � �+�����#��������+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++��� )��(��"�/��������������� ��� ��������������������������������������������������������������������������������������������������������)� )��)��������� �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������)�)��)��(��� � �����+ ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������)� )��)��)������#� ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������>� )��)��A��� ������� �����!�� ���%�� ������������������������������������������������������������������������������������@� )��)��>��G����� �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������@� )��A��0��� � ���� ����������������� ��� � ���������������������������������������������������������������������������������B� )��>��C� �� �� ���# ������������ � ��������" ���������������������������������������������������������������������������((� )��?�������� ���������� ��� ��� ��������� �� ��L������� �� ���# ���� +�������������������������������(>� )��?��(��C�������������� + ���������������������������������������������������������������������������������������������(>� )��?��)��& � ����%� �����������������������������������������������������������������������������������������������������(?� )��?��A������� � ���� ��������/��������4&��� �����������7�������������������������������������������(B� !+����� - #�# ���++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++� .� "+�/ ����� ��+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++� .� 0+��,��� ����++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++� .� ?��(��5#$�� +�������� ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������(E� ?��)��5#$�� +������� � ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������(E� 1+��������� $��+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++� 2� @��(��0������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������(F� @��)��C�������������� + ������� ��������� ���������������������������������������������������������������������������������(F� @��)��(��� � � ������ �� �� ����������������������������������������������������������������������������������������������(F� @��)��)��� � � �������� + �����������������������������������������������������������������������������������������������)(� @��)��A���������-��������������������������������������������������������������������������������������������������������������)(� @��)��>���������-�������������������������������������������������������������������������������������������������������������)A� @��)��?�������G-���������������������������������������������������������������������������������������������������������������)>� @��A��"+� �� %������ ��� ��� ���� ���#��� � ���� ������ ����� �� �� ���# ������������ � ���� ����" ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������)?� @��A��(���� ��� %������������ �� ���������������������������������������������������������������������������������)?� @��A��)��8� ��� %����� ������� ���������������������������������������������������������������������������������������)B� @��A��A��� ��� ����� �� �����������������������������������������������������������������������������������������)B� @��A��>��2���� / ��� %����� ������ # ���� � ������ � %���������������������������������������������������������)E� @��A��?��"�� � ���������� �� ������� �� ����������������������������������������������������������������������)E� @��A��@��� ��� ����� �� ���������� �$�����������< �������������������������������������������������AK� @��>������� � ���� �������� ������ +������� �#��� � ���� ��������������������������������������������������������AK� @��>��(��C��� �������-��"G����������������������������������������������������������������������������������������������AK� @��>��)��2���� / ��� %������ ��� ��� ����# ������������ � �������������������������������������������A(� @��>��A���56�(������� �+��# ����������� � �����������������������������������������������������������������A)� @��?����/�D������ ���#������ ��())�O���/�())�������������������������������������������������������������������������������AA� $�� #�� ������� � � � 3+������������4�� �#�� ���++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++�!"� B��(��C�������������� + ������� ��������� ���������������������������������������������������������������������������������A>� B��(��(��� ��� # � %����� ������ �������� � � ������ �� �� ��������������������������������������������A>� B��(��)���������-��������������������������������������������������������������������������������������������������������������>(� B��(��A���������-�������������������������������������������������������������������������������������������������������������??� B��(��>�������G-���������������������������������������������������������������������������������������������������������������@A� B��)��"+� �� %������ ��� ��� ���� ���#��� � ���� ������ ����� �� �� ���# ������������ � ���� ����" ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������B(� B��)��(��=<G # ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������BA� B��)��)��8�������#% ������ ����� � �����9 ��� ���������������������������������������������������������������E)� B��)��A���� �����<('@<# /��/���� �� ���������������������������������������������������������������������������������F)� B��)��>��"�� ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������FF� B��)��?��C � +����/��/����� 1 ���������������������������������������������������������������������������������������(KF� B��)��@��-�� � ��� � � ��������������������������������������������������������������������������������������������������((>� B��A������� � ���� �������� ������ +������� �#��� � ���� ������������������������������������������������������((@� B��A��(��C��� �������-��"G��������������������������������������������������������������������������������������������((@� B��A��)��2���� / ��� %������ ��� ��� ����# ������������ � �����������������������������������������((F� B��A��A���56�(������� �+��# ����������� � ���������������������������������������������������������������(A>� B��>����/�D������ ���#������ ��())�<���/�())������������������������������������������������������������������������������(>>� B��>��(���%� ��(��-��� �� ������� �� ����������������������������������������������������������������������(>@� B��>��)���%� ��)������ ��������9��� ����������������������������������������������������������������������(?K� B��>��A���%� ��A��"�� � ��1 � � �/����� ������������������������������������������������������������������(?K� B��>��>���%� ��>��� ��� ����� �� �����������������������������������������������������������������������������(?K� B��>��?���%� ��?��"�� � ��/������/%� ��������������������������������������������������������������������������(?(� B��>��@���%� ��@��2���� / ��� %���� �� � ����� � %����������������������������������������������������������(?(� B��>��B���%� ��B��5�����9����� ���������������������������������������������������������������������������������(?)� B��>��E���%� ���������������!��� ����� ������ ������������������������������������������������������������(?)� .+�/����5 ��� �����������+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++� 0!� 2+�#��#��� �����+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++�0"� �+�������#� ����+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++� 0"� +���-����# ���+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++� 00� � �67�������+�0������������������� +�����#��� � ���% ����������������������������������������������������������������������(@E� �67������,+�C�������������� + ����������������������������������������������������������������������������������������������������������(E@� �67������#+�"+� �� %������ ����������� � ����������������������������������������������������������������������������������������(F>� �67�������+������ � ���� ������������ ����������������������������������������������������������������������������������������)K>� �67�������+���/�())��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������)((� �67������-+�C # ��� ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������)(B� � � � �,��� ������� � � �% �&���' ���(��� )��*��� -0M� - #������ � -�C�� -�� � �����������������C� �� �� ��� -�2� -�� � ����� � ����� -��"G� -#���� %�'�� ��� # � %�'�����#� ���'�".���� %��!�G�. � ���� 0G� =<G # ��� �0M� ���#����� �� �� ?� & ����������� ��������� � ���?� �2?K� ���������� %�� �9 # ��� ��?K� � � ���#������1 ����� ��� �� ��#� �-�� �� � �� ��;�&��� �������� &���������� �,-� �� � �� ��;��&������ �������� ����� "9� !������ � ����������� ",5� "�� ���� ��#2� "�� ���� ������ �0C-� �� �����<('@<# /��/����� �� ���� ��-� �� � �� ��;����� ��� &��� ��������������� �"��� ������������� 1 �� � ���������� �� � � %����� ����� ������ � 0C� C����������� � %��� ?K@� �56�(� �� � �� ��;��������� �� ������� � � � � ������� ������������ � � � ��1 ����� �0-� �� � �� ��;�.������� )��� ��������� �0�� �� � �� ��;�.������� )��� &����� �G�� �� � �� ��;�.���/-��������� 0��������� ���� �����������9 ���������� ��/�����-� �2"� �� � �� ��;�1����� ���������� !������ �3� �������<3����� �0M� ��#������ � ��� �� � �� ��;���������� &�������� ��� ���� ��������9��� ����� ����� �� � �� ��;������ ��������� ����� ������ ��<C0�-� �� � �� ��;���������� ��������� / 2������3)���,���� 0������ ����� �5"� �� � �� ��;���������� #�������� !����������� �GM� ������ ���� � �P� �� � �� ��;���������� 4������� ��� ,������ ����� �,��� ������� � � �% �&���' ���(��� )��*���8�9� ,GM� , ����.�� ��� 5G�� 5�� � �����������#�� ���� ��2?K� ����� ��������� +����� ������������ %�� �9 # ��� ��?K� C�0� �� � �� ��;�2������ &��� )���� C�5�� C � +���</������. ����. ������ ������ C2A � ���/�� � ��� �� �A<1 ����� C�"� �� � �� ��;�2������� ���� !5���� C,�G� ��� ����� �� ���6<��� �����/������ CC� � C � +����/��/����� 1 ����� ��� C ����� ����� CG�(� C��� � ������ ������(� &(� �� � �� ��;�7������� � &A� �� � �� ��;�7������� 8� �0� �� � �� ��;�9��� �� )����� ����� �� � �� ��;�9��� ���� 0:���� &���������� ����� �� � �� ��;�9��� ���� 0:���� ������������ �5��� �� � �� ��;�9���� #������ �� �������� 0���������� �-�� �� � �� ��;�0��������/�������� 9������������� �-�� �� � �� ��;�0��������/�������� 0���������� ��-�� �� � �� ��;�0�������� �������� �������� 9������������� �G�� �� � �� ��;�0������� ���������� ��/�())� ��/�D������ ���#������ ��())� G-�� �� � �� ��;�-����� �������� &���������� �C�-� �� � �� ��;������������ 2���� 0������ ����� G+� -���������� ��������� 8"���<)� ����������� �/������������� � ����������� � �+��� ���� ���)� � � � � � � � � � �������� � � �������� "�� � ������ �� ��� ��� �+��� ��� %�� ��� 9��� � ���� ����� ��� ����� +�� ����� ��� +����� �� � #��� � ���� � 1 �� 9��� ��������� ��� + ���� ��� �������� ��� " � ���� ����� �Q����� ��� ���� ������ �+� ��������� ������/ �� ������� �������� ����������� %�� �+� �������!� ����� �� ��������� �� ��< ��� + ���� 4�-�7�� "�� � � ��������� ���#�$�� ��� ��� �� ��� ��� �%� � ������ #���� ��� ������ ��� ��� +����� �� � #��� � ���� ���� ����������������� ���������� ��� ��� ��'���������� ��/ �� ������������������ ��� �� �� ��������� �� ��<��� + ������� ������� �������� ���� / ���� ��������� � ���# ������������ � ����� "�� �� �� ����� ������ ��� �������� ��� ����� �� %�� � ������ ��� �� � �-�� ��� ������ �������� 1 � � �/����� �������� � ���������������� � � ������ �� ��<��� + ���� 4�-�7��������������� ��-�� �� ��� ���������� �� ����!������������ ��L���� �+���#��� � ���� ���� ��� � �����C����� �������'� ��� � ������ ������������� /����� �������� + ����� � � 4�-�7�!��� � �� 4G-�7��������������� ����� + ���� � ��� � ��� ���� ��� ��� + ������ �� �9���� � ��� !� ���# � ��� ��� ��� ���� �����'� �������������� ����������� �������� �� �� ���1 ��� � ������ ����� � ��� %����� ����� + ����������� ����������������� ���� ��� ��� ���� ������ �#����� ��� � ��� ������� ������ �� ��� ����� �� �+� �� %�� �� � �� ��� ��� #��� � ���� ������ ����� �� �� ���# ������������� �� ���������" ��������������" � ������������1 �� �� �� ������ � ����L������ Q����'� ���������� #������ � %��!� �� � � � �����/����� ��� ����� � ����� ���� / ���� �� ��� ���� ������ ���� ��!��� ���#�# ���� ��� � ���� �� ��� � ����� ������ � ���� �� ��� ��������-�����'���� � ������� ��� ����� �� ��� ��� ���� �$�����������< ���������� � ����� ���� / ������ ������� ������������!�������# ����!��/ � ����� C���Q � ��'���� �������������� %�������� �%� ����� � ����� ����� �� ��������� �� �� ��������� � ����� � ���� �������� ������� ���������� � ������ ����������������/�����������"���������� � ����� ���� / ������ ������ # ���# ������������ � ������� ���1 ��� � ������� +������� �#��� � ���� ��������� ������ ��� + ���'� ��� � � ��� ������ �� �� ������� ���� ����� � ������ ����� ������'� � �#����'� �� �� �'� - �9� ������ �/��� �����#����� ����'��������������"�����9 �%��� ��/ ������������������ �������� � ��� � � � ���� �� ��'����� �� ������� �� ���!����� �����/�����%/����� � � �� �����'� ������������ ����/�D����� �#�����������# ������ � .'�������� ����������� ����� ���� ����������� �� � ��#������ �� ())'� 1 �� /�� ��� !� ��� � ��� � � ������ ��� ���� ���� ���� ��� ��� ��� ��� �����������������#�$���� � � � � � �,����#�� � +� �,����#�� � 2�� � �� �������9� ��� �'� D�� 9�+�� �!��9�� ���� �� +�� ��!� �/� #��� � ���� �� ��� +�� +��� D �9� ��� �������� � ��� + �!�� G9�� ������ ��� � �#��� �/� ������� ����� ���� � �D�� �� �9�� ���� �9�� ���9�� �����/� ��� ��� ���� �9�� ��� �� ��<��� + �!� �� �� ���9 ��� 4�-�7�� 2�� �9 �� �9�� �'�D�� �+� ����� �� #��� � ���� ����� +�� +�������#���� � ����9�������� ��� ��� ����9��� �� ��� ����������� ���������� �9���-���/��9������� �������� ����� /!������� � ��9����� � ����������� � 2�� �9�� / ���� ����'� D�� ������� �� �!������ �� ����� �� ��� �/� �9�� �-�� � ��� �9��� �/����� ��� ���9����� ��� �� ��<��� + �!� � � �� �!� 4�-�7� ����� �9�D��� �9�� ��� �� �� � /��� ���� /��� �9�� ��� ��� �/� ��+� � #��� � ���� ��� ��� ���� �" �������������� � #��1 ��� !'� � � � ���� �� � �� ��� + �!� � //������� 4�-�RG-�7������D���������� �����������������9��� ��� � �� ���� + �!�D �9��9���� �9������ �� ����� ���# � �� ���� + � ��'����# ����9����� �� �� �/��� ����/����9����� � ��� ����/��9����� �������� ���� + �!� ��� �����9���9��������� ������� � G9�� ������� ����� ��� �� D �9� �9�� �+� �� ��� �/� �9�� #��� � ���� �� ��� +�� +��� �� �9�� ��$��� ������� �� ��� �������� �/� �" ������������� ��� �! ��� �� �� ��� ���� ��� �� � ���� 2�� �9 �� ����� D�� ���� / ��� �9�� ����� ���� ����� :� !� ��� # ��� ���� / �� !� ��� �� ��������� ���!��� � ��� ����� �9��� �� ������9��� ������ ��'�# �� ���/���������!��������/����� ��� �� � �� �!��� ��9������'��9������� �< ��������� �.���D����� #� ������������ �� ����!��� ���� � �� ������ ���� /!��9��������� ��� +�� �������# ������� ����� � � �� !'� ���9���9 ������� ������ ���� ��� �� ���9 ���� � ���D�������� ���� �� ����������� ���� /!� ��D���� ��� �����/� �9�� ����� ���� /��� �9�� �����������/� ��9���� ������� 4�� �� ��� ���� ��7�� 2�� �9 �� �� �!'�D�� ���� / ����9�������� � ��9����� � ���������� ��D9 �9������#��� � ���� ����� +�� +����� �� �.9 # ����� + �!S��9������������������ �����D �9��9�������������/�������'�� �#����'��� �� �'�- �9� ���T�� � �����'�#����� � � �/��� ���'�������� �� ���� � �� �!'��� �� ������: ��������9�������9�������� � �� � ��������������9����9!���9������ � -�� � ��� !'���� � .<#�������/�D����D�����+� �������� �! ������ ��������������#!����#���� �/� � �� �#������!�� G9 �� ��/�D���� /�� ������ ���� ��� � ���� �9�� ��� �/� �9�� ���� ��� ��� � ���9� 1 ��� ��� �!��� ���9 ��D��:��� � � � � � � � ������## ��� � (� +� ������## ��� � ���� �/��� ���������� ��� �������� � !��� �����# ������� ���!���� ��� ����� +� �� �� � '������� ���9 ���������������� �� ����C���� ���9 �������. ���� ���Q����� � �������������� ��������# ��� � �#�$�� �������1 ����������������� ������������/������ � ���'����� ��� � � ��5���� ��� %��� �� � � ��� �� �� �� 45��7� ��� 9�� ���� ������ ����� H"�/���������� G��� �� ��� �������� ���I� 46�������� -������� &�������7��"��� ������+���� ��� �� �������� ��� ������ ���� �� �� ��� ���������� ��������%� ���� ���� ����������� �� ���C��������������������9���������� ����� /���������������� �������������� ��� ��� ��/���������� ����� ��� ��� �� ���+��� ��� ��� ���� ��� ��� ��'� ������ � # � %� ��'� ����S� � �� ��#����'� �� 1 � ������ ������ �Q��� ����� ���9����� �����/ �������� ������ �� �9��������� �������� ��� ��� ���������� ��1 � ������ �� ���9���������� ���� /��������1 �� � ����� ����� �������������� ��� + ���� ��� �/��� ����� �� ������ ���� 9� � ����� !� ��������� ��S� ���� �$��� �'� � � � #������ � ��� �� ��� 9� ���� ��� 1 �� ���# ��� � ������ ��� + ���� ��� ��������� �� 4����� � ������ ������� ������� ������������7S�!�� ������� ���� ���� ����.�� ��'�1 ������/����������� ���������� ������� �������� ��� ����� ��� �� ��� ��������� ��� �����%# ����� � � # ��� ������ /�������� ���� ���Q������� ������ ��� � � ������ ����� ��� ��� ����� ��� �'� ���������� ��� ��� ���+����$��� ����� ���� ��� �/������ ��+�����'� � � ��/��� + ���� ��� � ������ /����� �� � ������� �� �� � ����� ��� !'� �Q������ ���������'� ��� 9��� ������� �� ������ 1 �� � ������� ��� ����� �� 9�� �� � � ���� /�������� 9�� ����� 1 �� ��� ������ ������ ����� ����� �/��� +����C��� �� �����'������� � ��� �������� �� �� �+��� ��� %��!�� �������� ������ �+��� /�������� 1 ��� ����������� ���� ������ +��� ������� �����!�������������� �+��� �����!����/ ��� ��!���� � ������ ���#Q�1 �������� �+������� ������������� + ������� ����� ��� ��9�� �+����� ����� #� � ����� ��� ��������Q���������� �� �������� ���'�������� ������������ ������ +������� �#��� � ���� �� " � �Q� ������#��� � ���� �������� ����� ������� �� ����� + �� ���'������������������ �� ������������� �� + ��� ���0()'� ���# ��� �� �'� ��1 �� � � ����1 �� ������ +�����#��� � ���% ������������ ����# ��� �� �������!���� ���S�!������ ����� �� ��'�1 ������ ��� ���Q � � ��� �� � � %��!���������� ��� ���Q����� ��� ���� �� ���� ��� ��� �� ���� +�� ���� 1 �� ���� ��� � ��L��� �� �� ��� ���� ����������� ���� 1 �� /�+�������� �������� ������/�������� +� �# � %� ����C�����������%�'�+�� ��� �+��� ������������ �Q��� ��� ��������� / ��� �������� ����� �� �������� �/ �������� � ���� ��# ���� + ������� ��� ����� "�� � ������ �� ��� ��� �+��� ��� %�� ��� 9��� � ���� ����� !� �+� �������� ��� AKK� ��� +����� �� � #��� � ���� � 1 �� 9��� ��������� ��� + ���� ��� ��������� �� ������� �" ������������'� !������ � ����������� !� -���������� ����������� " � ���� ����� �Q����� ��� ���� ������ �+� ����� ���� ��� ���/ �� ���� ��� ��� ����� ����� ��� ��� %�� �+� ������� !� ��� �� �� ����� ���� �� ��<��� + ����� "�� � � ������������#�$�������� �������� ������9����� ���������� ��� ��� ����������������� ������������� ��� + ������� ��#����������������� ����!� ������ # ���# ������������ � ��������" ������������ ��� ���1 �� ���Q���� -�����'� ��� ��� ������ ��� � ��� ��� � � � �� �� �� ��� ����� ���� / ���� ��� # ��� # ������ ������ � ������� ���1 ������������� ��� ���#��� � ���� �����������������������/����������� ����#�������� � )� �+�����#�������� � ���������� ����� ��� � ��� �� � � ���� ��/���������� ����� ��� ��� �� ������ ���� ��������� ��� 4��������� �7� ����� � !��� �� ���# ������� ���!���� ��� ����� +� �� �� � �����5���� ��� %��� �� � ���� ���� ��45��7� ������� ����� ��� ��� ��� �� �� �� ��� �� ���� ��� ���# ���� �� �� ������� ���� ��� ���� � ����� 9 � �� ��<��� ��� ��'� ��� �����%� ���� !� ��# ���� ��� � "�� ��. ��'� � � ���� ��� ��� ��������� �� ���� ��� ���� ���� ��� �� ������ ���� ��� ��������� ��� !������ � ����������� 4���# �� �7'� ������� ������������� 4� ��� �� �7 !� -���������� ��������� 4�� �9���� �� �7��������# �� ��!�� ��� �� ��������/���������� ����� �� ���1 �� �/��������� �����������������������L���"����� �/��� ��������� ����� �� �� ����� ����������� �����'� � ��������� !� ��������� ���� ����� �� ���# ����� ������ ����� �� ��� � � -�����'� !" ������������ � ���� �� ����� ���������������� ��� ����� ����� �� �!�� �������������%������'���� ���� � ���/������#�������1 �� � ���������/��� ���� �������������������� ������C���� ������'� ���� �9���� �� ����� �����/����������� ����� � %�� ��. � � ��� �� 1 �� � � ����� ��� ��� ��9 ���� � � �� �� �� +�� �� '� ���� � ����� ��� �/ ���� %�� ��� �� � ��� �����+���"������/�����������9������ ������������� ���'�����������+ �� '��� ����� + ��'� �#������������� ������� $�������#���������!�#�$������������� ������ ���� ! �� ��� ������ ��������� �'� �� � ��� �� �� ��� �� �/��� %�� ��� ���� � ��� ���+� ��� �� ��� � ������ ����'� � ����� ����� ������ ����������Q���������� ��� �� ����� �� ����� L���!��� ��������/��� ��� ����� �� ����� ��� ������ !�+�� �# �'� ����� /����1 �� / ��Q����� �)U�� �AFU'� ���� ��(?U���� �/����������� �� ��# �� %�� ��� �������� ��� �����%� ��� #�$�� !� (FU� ��� ���+� ��� �� ��� ������� ����� !� ���� ������ "���� ��/��������������� �������������/������� ����� ������������'���������� �������+��� �� ��� �������� � � ������� � �� � ��� � !� ��� ��� ������ ��� ���� � ����� ��� �� ��# �� %�� �/��� �� ��� ������ � %�� ��� ����� ����� ��� �������� ���������� ������ �������� ��� %������� ����� ���������������� ��/��� '� ��1 �� ��/ �$�� ��� #�$��� ���� � ����� ��� 9 � ���� 1 �� � ����� �� ��!��� ������ ��� ��� ��� ����� ��� � � ������ -�� � ���������9��� �� ���������� /����������� ������� ��� ���������������� ��������������������� � ��/�������� +������������������� ���� ����#����'� ��1 � ������ ������ �Q��� ����� ���9����� ����� / �������� ���� �� �9����������������/�������� " � � ��������� �������� ������ � ;" ;" " ����� �� ���� � �" ������������� 4� ��� �" ��� ���'� �" ����������7� ��� �� ��������� �� / ��� ���� ���%����� �������� ����� �� �� ������ � � ������ ��� !� /�� �� ��.�� � ���S� � #��� 1 �� �������� ��� �� ��� ��������� ���1 ���������������Q� ������!������������ �� ����� ���������+���� '��� �� ���9��/ ��� ��'� �.����������������!�� �������# ����� ���" ��������������������������/���������/� %� �������� �� � �� # � %� ��;�1 ������ /����� �/��������!� ���/��������� /������%+ � 4-�:' ���+ �7�� " �1 ���� � ���� /����� � �+� ��� !�� ��� ��� E� �� ()� V����� � ����� �� ���������������� ������� �� ��� �� ��# ������ "����� 1 ����� �� ������ ����'�������������� ��� ��� ����� 1 ���� ���� ��� #���� ���� ��� ����� �.1 ���� ������ "�� ����� ��� �.����������� ��������������!��/ ������9��!�(���)�V��������������G � ������� ����� ��'�)�+����� ���!� ��� �+� �������� �� ��� �������������/� � + � %�� # ��� �� ��� � � ���� �� � � � ����� ������/�������� ������ ��� ��� ���9����'����� � �����1 ������ 4-�:' ���+ ,7� ";3 � � -�:' ���+ ��4-7����/� ������� �1 ����!�� � ��# � %� �������" �������������!������ A� � � � � ���������!��� !� E� V�� ����������� �� �� �� ���������� ���������1 ��� ���9 � ���1 �� ���� ���� ������ � ���� � � ���� 9 ����� ���� ������� ����� </��� ������ ������ ���.��� � %��� ���� ��� ���/�������� ��� � � ����� ��� �� �������� ����� � ���� �� �� �������� ��������� /����� ��� ����� ��� �������� ������� ��'�� � ��������()���(>�V���� ����E�/ ��� ���� �� ���������>�������� ���� ����4 ������� �� 7'� ��� ������9�� +����� ����������� /�������� #������� �+������ ��� �� �� ����� �� �! � ����� ��� �� ����'� �� ������ � ������ !� �� �#� � �����������/���������1 �����4��1 ���� ���� ����� ����� �� � ����������� � %��� � �/�������� �!�� ����/�����������" ������������ �#���+�������� ���� �� ���1 ������������ ����/����������� � ����� ����� �9� ����#�������� ��� � �������� "������� ���/ ������� ����� ��� � �� ��� �� �� �� ��� ��� ��� ����� ����%����'� �� �������� ����� ��� ��� � ������� # ����� '� ���� ���������B���F�V�� ��4)������� ����� ��'�)� ���� ���!������Q� ���� �!����� � � �������� #���� %��� � �� �����'� ��7���������� #������� ��� �+��9��������� � ����� ��� ����%� ����407� 9��������� . � ����#�������� � >� ;" ;" ;" ���� ������ � �" ������������� � ���� ����������� ���� ���%# ���� !� �����%# ���'� + +�� ��� �� ��# ����� ���� ���� � ����� #�$��� ��� �.������ !� ��� ���� ����� �� ����� ���� ������ ������� �� � �������/� ���� "���� ��������� ������������� ������������������� ������� ��!��� ������������/��/�� �� %���. ��� +�'����� �� 1 �� � � ����#� ���� /�������� +�� ��� � � �� �� �� � ����� ���� ��� ������+�� %�� ������� ��� 4-�:' �� �+�#7'� �� ������������� ������.�������C��� � ������'� �� � �% � �� !� �� +�������#% ������ �� ��� � ��� ��9 ��� ��������� � !��� ����� �� �� ���/ ����������#���� %����������������/��������-GC� "<1 � ;" ;" ;" " ���� ������ �� ��� ��������� � "���" ������������� �� � ����� ��� ��� �. ����� 9����� �� /����� %�� ��� �5)� !� �� �'� � ��� 1 �� ��� ����#� ��������������� ����� ����9�����/����� %������������'������ '�� �� ���!��5)�4-�:' ���+��7�� ���� ���# ��� ��� �� ���������� %�� ��� �.������ �/������ � � ����#� ���� �� � ����� ���� "�� ���� � ����� ������# ��� ��� ���� ��� � �� ��� ����� ���� ������!�� ��� �'� � ������� 1 �� ��� ���� � ����� #�$��� ��� �.������������ � �� ������ �� %���������� �!���� �9 #�� ������ �� %������ �� ����� "������������� �������������� ������#� ����������������� ����'����� ��1 �� �������� ����� ����#% ������� �+�������#������ �� ��� ���������� ���� ���/ � �����#���� �� ���% �������� �+����� ��#�� �������� �������� ��������� ��� � +���</������. ����. ������ ������4C�5�7�� -�������������� ������#� ���������%# ��'�������� ��������� �������� +�������.������� ������ � ��������'����� ��1 ��� ������ ��� � ������ ��������� ��� ����. ���� �� �����!�,-����. ���������� � ���� ���. ��� %�� 1 �� � ;" ;" ;" ;" ���� ������ �� �����<����� � ������� �������� ���� ������ ���� ���.����� ���!�� �����#� ���� ������� ��������� ����� � � �����1 �� ����� ���� �������� ������ ����� �� �� ���/ ������������������� ���������� �'�� ����� �� +��� ��� �� ��� � ��� ��9 ��� ���� �� � ��� ���� ����������� "�� ����� +��� ��� ������� -GC� �� ���� �� ��� �� ���+��� %�� ��� ��� � ��� �� ���� ���� !� ��� � ��'� ��� ������ ����� Q � ��� ��� ������������� ����� � � �������# ��������� � ����.����� ����������� �������� �������� ������� �� ����4-�:' ���+�,7��� � ������ ���� �������������!�� �� ������# ������������������� ���������������� ���#���� %�� ����������'�� �����1 ����#�����������#� ������9����� ��/����� %������ � +���� 1 � � ;" ;" ;" 8" ���� ������ �� �+����� � ���# ���������� �������� � !�� ������ ����� �� �� ���/ ������������ ����� � ������� ������ ��� ���� � � ������ !� !�! ��'� � �����1 �����������#� ���� ������������ ��� ���� 4�$�� �� ������ 7� !� �� ��� # ����� 4�$��� �� ���7��"������������� ����� � ���� ������� �������� ���� ������ ������� �������������� ������� ����'�!�����������9������������1 ��� � ������ ���������������%. ��������� ������/�������� 1 � � -�:' ���+�+�4-7�� �% � �;�(7�� ��1 � >7� /� �����<('@<# /��/���� � �� ���'� ?7� /��/�� ������� 1 ����'� E7� /��/�� ���� � 1 ������407�����#� ��������� ��� 1 ����'� �7� ��� � ��� ������#�. ���'� ���������� �� ������/�����'� 97� � �� � ���9 ����������� 4�7� ��������� %�� � �. ������ �����'�2227����� <��-�� ������ ?� ����R9�.�1 ����'�)7�� ����<@</��/���� ��������'�A 7� �� ���/��/���� ��������'� @7� � ���� ��9���<A</��/�� ����� � ����'� F7� ��� ���'� (K7� � � +���� 1 ����� !� ��� ���;��7���� � ����� � ����'�#7���� � �����������#� '� �7� �<������ � ��� �� ��� � �������'� /7� � ������ ��� �� �������/�����'� 7� /��/���� � � +���� ���#� ��� ��� !� � ��9% ��;� 27� ������� ���9 ���������'� 227� ���'�287�� ��9� ����9 ���������� 1 � ����#�������� � '�A7�/��/�/� ���1 ����'� ���� ���9 ���������'� B7� !� ((7� � � +���� /��/���� #�� ���'��7����#������ ��� ���9 ���������'� �7� �. 1 ����'� $7� �� ���� 27� � � +���</������. ��� ����#�������� � @� ;" ;" 8" 0�����������+� � �����=����� � ���� ��� �� ����������� ��� ������ �� ���1 ��+�������� ��/������ ������ ���9����� ���/������1 �� � ���������� ��������%� ���!��� �#���� %�� ����� �� ��"�����Q���������������������� �� �������(���A� ������������ ������ �� ���������� ���1 ����'����� �1 ���������������� ����#��� �� ���� ��� ��� %�� �� ����� ��'� / �� ��� ��'� /�� ��� !� ���� ��� ��� ����� ���� ���� � � ��������� ��� �� �#���� %��� " � � ���%�� ��� ��� ��� ��� ��� ����� �� ��� � �� ���������� ����%� ��� ��� ���������� %�� Q� � ����� �� ���� / ��� %�����/������1 ��� ��������������� ������ ������G��# ��������� ������� � ������������ %�� ��� �����"�2�-��� �� ��/ ������� ��������� � ����������� ��� ������� � ��� �������������������� ���1 ����������/��������������������� � ��'� �������� %���� ������������-@?���� ������� ����� �#�� � �9�� ���� ���� # �� 1 �� ��� �������� ���������� ����%� ���'� ���� ��� ���� # ���� �� � FEU� !� ��� ����� / � ������������� �(KKU��� ����#����'�� ��.������������� ��/��� ����9��� ���� �� � ���� ����� 1 ������ ��� ���� / ��������� ��� ��� .����������� ������ ��� ������� ����� "� � ;" ;" >" -���������� � �" ������� ���� � 4�GM7� ��� � � /������� ��� � ��� %�� ����� � � ������ ����� ��� ��� ��������� �� ��� � ����������S�� ����#����'�����������/��������+�������������/� ��'��� ����'�+��� ��'�� ������!���#��� ���� ��'� �� 1 �� ���� ���'� ���� �9��� ��� ��� �����'� 1 �� � � ��� ����� �������� � � ������ ������ "���� Q � ���9������ � ���� ������ � %�������������� ���������������/������'����� ��� � ����9����� ������� �� � ����.�� ���4,GM7������� �+��� ������ +�������� ������� �������� ��� ��� �� ������,GM���� ����� +���� �� �?<� ���� ��� ����� ������ + ������ ��������������" ����������������?K�+���������1 ��� ��GM'�������� ��������� ���������Q���������/��������+����������������� %�����������Q � ���4-�:' ���+!7� 3<2 � � " �� #������ �4-0M7�!���#������ �4�0M7���������/���������� �� ������#������#��� � ���% ��� ��� ������ � � � ������� ������� ������������� ��� ���� ����������9� � �����49� � �� �� �7�������Q�'� ������ �����(FF)'�������/��������������� � ����������� ������� �������� ��� ��� �� �'����������� ��� ��� + ������ ���������AK���?K�+�������!���1 ��� ��GM��-�����'����������� ������9���� ��������� ������ ��� ��������������� ��� ��� .����!���� �/��� ������������������ ��������� ��GM� �< � � N N OH O2N ��� �����=��� 8��59 O O O NHS N O2N ����=�>������ 8��59 ��%����=��� 8�,59 N N H NH O O S ��%����=��� 8�,59 N N H NH O O O � -�:' ���+!+������������� ������������ ������� �������� ��� ��� �� ��� ����#�������� � B� ����������� ������� ��� �������� ���� ������ � � ������ ������ � %���� �-0M�!��0M������������ � ������������ ��� � ���'����9���� ���� �����!� �+� ����# � %� ������������ �������� ������������AKK���� +��������#��� � ���� ������ �����%� ��� ������������� �����1 �� � ������#�� ������������ � ���� ����� + ���� �;00 �G����� ����� �#���# � %� ���� ������������� ������/ ����������� ���������� �� ���� �#������ �� � ������ ��� ���������� ������ � "�� � � �� ���� �� ��� ��� ���� ������ � ���� ������ 4�� ��� -7� ��� ��� ������� ��� ��� +����� �� � #��� � ���� �� �� � ��������9 ��%����'���� �'��� ��'���������'���� � ��!����#������������ ����� ��� � %��)'������ �� � � ��������� ������9 ��%����������� � %��?�!�@'���9 ��%�����!���� �������� � %�� (�4-�:' ���+"7��"�������� '�������� ���������� �����������%� ���# ������� + ����� ��� � ���4K�KK?O (A@�?>�V�'���� ����K�KE(�V�7'��������������#���+%�1 �'���� ����!�������� ��������'� ������ +����� ������� �������� � %��(�/ ������������ +���1 ��� ����� ���������9 ��%����� !�<! <!. � � "����� ��� ������� ����� � � �� �� �� ������� %������ �+������ +������� �#��� � ���� � ���� �� �� ����� / ������ �������� � %��)'�9 ��%�����!���� �������� � %��(�!�� /��������� �� � !��������� ��� ��� � �����?� !� @� 4�� ���07�� ���� ���� �������������� ��� ��������������� + ������������� ��������" ������������� 4K�K>)OEA�>?� V�'� ��� ���� K�K>)7� �< !< 0<"�<"! � C����� �������'� �� � ���� :� !� �� �#�������� " ��������������#������������� +���������� �������� ����� ���� �+����� �������� ����� ���� �� / ������ �� !� �����/ ����� �� ��� ��� � %�� )'� ���#����� � /�������� � �� � !������ ��� ��� ��� � ����� >� �� B� 4�� ��� �7�� C���� ����� �� ��� ��� ���� ������ ��� �#� + ����� # ����� ��� + ������ � ��� � ����4K�K)AOK�@>�V�'���� ����K�(>�V�7S�� ����#����'�� �� ������� �� � !��������� ���������� ������� ��������� ������������� ������� �� �������� �����. � �������� �9 ������� � N N R1 R2 R3 R4 H, CH3 H CH3 NH2 SH SCH3 NHCO2CH3 H Cl '6��� '6��, N N R 1 R2 R3 CF3 H, CH3 H F Cl CF3 CN SCH2CH2CH3 SOCH2CH2CH3 SC6H5 SOC6H5 COC6H5 '6��# N N H R3 R4 R1 R2 R5 H Cl Br NO2 CF3 CF2CF3 H, Br H, Br � -�:' ���+"+�C� ��������� +������� �#��� � ���� �������� + ����� ��� � ���� � � "�� ��#Q�1 �������#��� � ���� ������ 9� ���� ����������� ����������������� + ���'�� ��� ��� ����9�����!��� �#�������� 0. �� ���� �%�� ����� �����?4@7<4><��� � ��� � �<(< 7���#�� #��� � ���� < )<���#������������ �'������ �� � �� �������� ������ �+��� ��� %��� �� � � ���� ��������� %����� ��� � �+�� ��� �����#��� � ���� ��� 4�� ����7� ���� ���#�.�� ���� !� �� ���� � /�� ���� ��� �� ��� � %�� ?4@7'� -�:' �� �+0� �3;�2<"3;0 � ���� ��� ������ ��� ��� + ���� � ��� � ��� 4K�K(EOE�?K)� V�'� ��� ���� K�)?B� V�7� ����#�������� � E� ����������1 �� ������� ������������� � �����)�!� ������#�.�� ����������������������?4@7���$����� �� ��� + ����� "���� ���� $�� �� �+��� ���� � �+��� ��� / ��� ����� ��� ������ ��� +����'� ���� �$��� �'� �� ��������� %����� ������������ ������� ����� � %��?4@7���9 ��%�����!���� �������� � %��('������ �/ �� ���� �������� �� ��������+ ������ ���� ���� / ����� �����%������ �� � � %��������!������ + ���� 01<03� C����� �������'� ��� � ���� �%� ��� ��� �� ��� ���� ������ ���� � � ���� ��� ������ ���#�.�� ���� !� ������ � �� � � ����� ��� ����� ��� �� ��� � %�� )� 4�� ��� "7�� ���� ���� ������ ���������� ��� # ���� ��� + ����� ��� � ���4K�K)KOK�?()�V�'���� ����K�KBK�V�7'�������� � ����1 � ���1 �������������� �� �� ������������ ������ ����� � %��)� 1 � ��# �����1 ��� ��� ����������%� ���� ����� �� %������ �� �� ������ ��� � �#������ �4G�0M7'�� � � � � ��� �� /������� ��� ����� ����� � � ������ ����� ��� �� /��� � �� �' 02 � ��� ���� � ����� !� � ���� ������ � �+������ �������������� �� ��4�� ����7� 0<!2;" <". �- � � � �1 ��� ��� ����'� ������� ������/ ����� � ��L����� � � � ������������ ������� ��������� /��������9� � �� �� �S�� ����#����'�����������# ���� ��� + ������������������ ��� � ����4K�KK?O(�(>?�V�'���� ����K�K@@�V�7�� " � ������� ��� � ������ �� ��� ���� ��� � ���� �� ��� + ���� ��� 9� ���� ��� ��� ��� ���#������� #��� � ���% ���� � �� ���� �� �� ������� %�� ��� ��� ��� ����� 6<��� ����� �� � � #������ �� "����� ���� ������ / ����� � ��L����� ���� �� / �� ���� ��� � ������� �� �� # ���� ��� �� �� !� /������ � � ���� ������� � �� � � � � /� �� ���6<������ �� %������#% ��� !3 �-��������������'������� ���� ������ / ������ ��L��������������� ������ �� � ��4�� ����7� !.;" �������� � ��� �� ��������������" ������������� 4K�K)>OK�F?@� V�'� ��� ���� K�KE?� V�7� ���������� 1 �� � � ���� ��� ��� ���� ������ ��� ����� ��� �� ��� � %��(�!R������ ����#������� �������!������ + ����1 ��� ����� ������� � �� �� N N CH3 R1 R2 R3 CONH2 CONHCH3 CON(CH3)2 COOCH2CH3 CH(OH)CH3 COCH3 H Cl '6��� '6��� N N R1 R3 R4 R2 H, CH3 '6��- N N R2 R3 R1 R1 H Cl 2,3-Cl2C6H3O 1-naftiloxi CF3 SCH3 NHCO2CH3 H Cl CONH2 CONHCH3 CON(CH3)2 CONHC2H5 CON(C2H5)2 Piperidinilo 4-Metilpiperidinilo Piperazinilo N-Metilpiperazinilo Piperidinilcarbonilo Piperazinilcarbonilo H, CH3 CF3 SCH3 NHCO2CH3 '6�� N N R2 R3 R1 R1 H Cl SCH2CH2CH3 2,3-Cl2C6H3O 1-naftiloxi NHCO2CH3 N(CH3)CO2CH3 H, CH3 � -�:' ���+0+�-���������� 9� ���� ����������� + ����� ��� � ���� ����#�������� � F� ���� ������ ������ � ������ ���������� ������#�.�� ����� /�� ���'� ���� �+��������� %����� ��� +����� ��� � ���� �%� ��� ����� � � �� �� � �� ��� 9 #� ��� %�� �� �� ��'� ��� � � � � � ��� ���� %� �� ���� �� ��� ��� �� )<��� � �<#��� � ���� <?4@7<���#�.�� ��� ���� �� ������ �� ��� /������� ���� � � )< �� ��<?<� ���� ��� ���� ��,GM�4�� ����'�-�:' ���+17� ��;�0 �"�������� '� ������� ������������������ ���� ��� �����$�������� + �������������������������" �������������4K�KK?O(�KF?�V�'���� ����K�(K?�V�7����� �������� ����������� ������ +������������ � �������� � %��)�!� �����#�.�� ����� �?<� ���� ���� �!�� ���� ��� ������ � �����?4@7'�������� � ���� ����� �����?<� ���<(<��� <)<4��� � �7<6<4?<� ���<(')<� ��� <)< 7<(.<#��� � ���� <@<���#�.�� ��'����# ������#��������<)K��� ���� #���� ��� ��� ��� ������ �� � �� ��� �'� ��� � ��L����� !� � ���� ������ � �+��� ��� +����� �� � #��� � ���� ��������#�.�� ���������� ������� ���1 �������� / �%�� �9������ � �����?<� ���� ��� ����� /�� ��'� � � � ���'� ?<� ���/ � 9 ���� ��� !� ����� #��� � ���� � 4�� ��� 27� �1<!�;!0<"0 � - � � � � 1 �� �� ��� �� ����� ��'� ��� ���� ������ ��� ����� �� ��� ������������ # ���� ��� + ���� � ��� � ��� 4K�KKEO(�KEK� V�'� ��� ���� K�KFA� V�7'� � ����� �� ��� �� ��� � � � ���� � �� � ���� �� 1 �������%���!��� ������ ��� C��� �� �����'� ��� � ������ ��� ������ � ���� ������� �+��� ��� +����� ���� � � � ��� ����� ��� � ���� �� ��� + ���� ��� ��������� ��� � ������ �� ������ �� �� � �� ��� �� �� 2� ��� � � ����� � � ���� ������� �� ��� ��� ����� %�� #��� � ���% ����4�� ���37������� ������#�.� ���!���� ������������� � %��?4@7'� ���� � ��������������� ���# ������� + ����� ��� � ���4K�K(FOA�E)K�V�'���� ����K�(>F�V�7� "" � � '6��/ '6�� N N R1 R3 R4 R2 H, CH3 H Cl H CH3 CF3 SH SCH3 NHCO2CH3 NHS N O NHS N O O2N N N R1 R2 R3 S CH3 H, CH3 H Cl NH O R5 R6 R7 R4 NH O N R4 R5 NH N H N O Cl OCl Cl NH O N O O2N '6��� N N R1 R3 R4 R2 H, CH3 H Cl COOH COOCH3 H CH3 CF3 SCH3 NHCO2CH3 � -�:' ���+1+���� +������� �#��� � ���� ��������#�.�� ���������� ����!�� � ���� ������� �� ���� � ����#�������� � (K� � ���/��������� � ���� ������#�$������ ���������� ������ �#������ �'�� ��� ������ �� � ���� :���� ��/��%���� �������� �������� +�����1 ������������� �+���� �� � � ����������� � %��)'�>4B7�!�?4@7��� � #��� � ���� � 4�� ��� '� -�:' �� �+37 (B � "����� ���� ������ ������������ # ���� ��� + ���� � ��� � ��� 4K�K(FOK�()@�V�'���� ����K�KAE�V�7������#�����������'�� �������� ������%������#����� �� ������ � �� � !����������� ��#Q�1 ����!�� ��L������ �+������ +�����4�� ������!��7�� � "�� � ��� ���� ��� ��� ��� ��� ������ ���� ������ ���� �� ���� ���� � ����� ����/ ���� �� � ����� �9 # ������ ��� �� #��#�� ��� ��������� ����� ������ � ��� �������� ��� ��������� ��� 4�� ��� �7� 2 � ���� ��� ������ ��� ��� + ���� � ��� � ��� 4K�K(@OK�KF@� V�'� ��� ���� K�K>@� V�7� �� ������ 1 �� ������ ���� ������� ����������� ��� �+�� ������ ��� �� ��������/����������� ��������� ���� � ���� #���� ��� ����� ���� � !� �'� ���� ��L%� !� � ���� �%� ���� �+�� ��� �� ��� ���� ������ ���� �� �� ���)<4(.< � ���� <(< 7�� � /�� ����� ����� � %��)�4�� ����7� . ��8�� ������ ������� �������������� ��� �� ���������� ��� + ������ � ��� � ���� � ��� ����� �� �� ��� ��� ��� +����� ���� ��� � � ��� / ����� � ��L����� 4K�KKEOK�((B� V�'� ��� ���� K�K?E� V�7�� -�� � ������ ��� ������ � ���� ������ � �+��� �� �� ��� 1 �� � �� � !��� � � �� ��� � ���� � ���� ��� ����� �� � � �� � ��'� #����.�� �����'� 1 ��.� ������!�� � � ���'���������� ��/ �� ���������� � ���� ����� + ������� ��������� ��!���� 1 ����� ��#�������������������� ������� � '6��? '6��� N N H R3 S R2 R2 '6��� N N R2 R3 S R1 N N H Cl COOCH3 OCH2CH3Cl Br H, CH3 Cl, Br N N H S H3CO O N CH3 OCH3 CH3 N N H S O N CH3 O(CH2)3OCH3 N N H S O N CH3 OCH2CF3 N N H S O N H3CO OCH3 F2HCO 5������� ��#������ ���������� C��������� OH N(CH2)2 N(CH2CH3)2 CH2N(CH3)2 N-piperidilo N-morfolinilo 4-nitrofenilo � -�:' ���+3+���� +������� �#��� � ���� ������ �+���� �� � � ����������� � %��)�� ����#�������� � ((� -�� � �����'� � ������ �� ��� ��� �+��� ��� %�� ��� 9�� ��/������ ��� ��� ������ �� ��� � �+��� ��� +����� �� � #��� � ���� � ����� � � ������ ����� ��� ������ ��������� �� 4�$�� �� ������� �� �� !� � �9��� �� �7�� � �� ��#����'� ������ � �+��� ���� ������ 4�� ���� ,'� 5� !� C'� -�:' �� �+.7� ���# ��� 9��� �����������# ������� + ����� ��� � ���4K�KK>OK�)>K�V�'���� ����K�K>@�V�7' ��<!1<"1<0"<00 ����� ��1 ��� � ����!��� � �+�� � �� � � ����� ��� � � #��� � ���� � 9�� ���� � ��� ��� 1 ����� ��� ����� ��� ��� �� �/����� %������ �� �� �!�# � %� ������� ������#�������������� � '6��� N N H R4 R1 R3 R2 '6��� N N NH R1 R2 R3 R4 R5 H Cl CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH(CH3)2, CH2(C6H5) NO2 COOCH3 NO2 '6��� N N S R1 R2R3 R4 NH N SO NH N SO NO2 H, CH3 H Cl COOCH3 1-naftiloxi � -�:' ���+.+�, �+������ +������� �#��� � ���� �������� + ������� ��������� ��� � � -������ ��� ��� ��������� ��� ��� + ���� �� �����'� ��� ��� ������ �+� �� ����� �.��� ����� ��� ��� � %��!��/ � ������ �-0M���#��� ��=<� # �������" ������������'����� � �������/ ��%�1 ��� ������ ���� ��� ���#��� � ���� ���)<���#������������ �����+��� �� �9 # � %����� ���� ��� ��� %����� ��� # ��� 1� � � ����#����'���� � ������� ������� ��� ����%� ������#��� ���!������ � %�������������+ ���� �����1 �� ������� ������1 ������������� ��� �� � � %��)<���#������������ ���$������� ���� + ����� ��� � ��� +��� ������� ������� ��� %��� /������� ! � "�� ���������Q � ���1 �� ��� � 9����� ���������# �1 �� ��� !� # � ������� �� ����������+ �� � �������� ������� ���� / ���� ���# ������������ � ������� ���� � ������ ���� ��� ������ ���� ������ 3 � ��� �/����� %�� ��������� ���� ������ ��� � ��� ��� ��� ����� �� �+��� �� �������������� ������ ���������� %��!�� ��L���� �+������� ������� � ������� �������� ������� ��� �������� ����������� ������ � � "�� �� ��� � ���� � � ��������� ��� 1 �� �� /������� ���Q�� ��#��� �� Q� ��� ��������� 9�� � ��� ����� ���������� ���+ ���� ������ ��������1 �� ����� �� ����$������� ���� + ����� � ������� ������� �Q � � ��� ����������'� �� �� � � � ��� 9������� ����� �� /������ ������� ���� �� ������ �� ���� "���� ��������� �����9����������� ��� �+�� ���������� ������ � ����.��� ����� ���!����� ��� ��� ������� �������� ��� ������� ������ � � ������� ������� ������4�$��1 � ������%� ��7� 1 � ���1 � ������%� ������ ���� �+��� �� � ������ ������������1 �� ������ � �� '�# �1 �� ���!� # � ������� �����/���������� ���� � ����� �������� ����������� %�����/��������!����������� ������ # ���� +����"����� �� � ������ ���9����� ����������� �������%� ���1 �� �������� ���� / �������/����� ����#�������� � ()� ��� ���!� � ������ ����� ��������������/������������ �� � %���� � ���� ����'� ��1 ���� � �+������� ��� ��������� ���������������� ��� ������ ���������� %���� �� ���� 1�� -�� � ���������9������ �������� � �����������%� �������� /������������������" ������������� ���������� ����� ������� ���������<)K'��GM�!�-0M��" ���� � ����� ���������� ����� ��������<)K� ���� � %� ���� / ���� ��� �� � � %����� ���.���� %�'���� +� �������� �� ��� '���� �������������=<� # ��� 40G7'� W<� ��� ��'� ��� ���� 4",57'� ��� � ��� �� � ����� 4-�27'� /�������� ��� � ����� %�'� ������ ������� "���� ��� ������ � ����1 ��� ����� ������$������ ���� %��� � � ���������������������'� ��1 ����� ������ �� � ����� �� � ��������� �� ���� /� ��� ��� �������� ���� �� �� � 4=<� # ��� !� W<� ��� ��7� !R � �#���� %�� ��� �������� 4��� ���� !� ��� � ��� �� � ����7�� -�����'� ��� ����� ��� � �� ��� ������%� � � ��� ����� �� � ������ ������� ����<)K����� ��� /�������������/����� �� 4-0M'��GM�!�,GM7'���� ���� � �������#���+%� 1 �������� �9 #���# ������� � ������� ������ ��������������������� ����� 1! � " � �� ��� ��� ��+ �� �� ���9� !� �� �#�������� 1" � ��� � %� ��� � ����� ����� ��� � � ��������� ����" �������������� ������������������ /�������� /��������)<� ��� � ���� ��� 4 �����GM'���� ���� �!�� � ���� 7�� ���� ��� ������ ��� ����� ���#�$�� � ������� 1 �� ����� � ��� ��� ���� ������ ��� ���� �� �� �� ������ � � ����������G-<)�!��� ������ ����� � +����/��/����� 1 �����4CC� 7�!�� ��9� ����9 ���������������#���� �������'� ���� �������.� ����1 �� ������� ��������� ������������# ��������# �����1 �������� ������� ������9������� �� �� ������� ���� �� ��� ��� � � +���</������. ��� �. ������ ������ 4C�5�7'� �� � � � ��� �������������� � ��� ��� ���� ��������������� �� ���� � � �� �����'� � � �� ��� ��� � ��� ��� 5�����<C ����� 10 � ��� �%� � � ��� � �� ��� �����%� ��� ���� ����������" ���������������� �������!����� # ��� �-0M'���������� ��/ �� ��������������� ���� /����� ������ ���.���� %��������������������#����� �������������� ����������/��������" ������� ���������-0M���� �� �������� ��� ������� �����%� ��� � �� � � %�� ��� �� �.���� %�� ��� �� �� ���/��/���� ��������� !� �� � ��������� �� �.���� %������������������� �� �� ��� 4W<)<� ��� ��7'� ��� ��������� � ��������. ��� +�� 4,-���.7� !� ����#% ���� 4/��/�� ������� 1 ����� !� ��� � ��� ��������#�� ���� X5G�Y7�� "���� Q � ��� ���� ��� ���� / ���� ��� # ������ ��� ��� � � ��� ��#����� ���� � ��L����� � �+��� ���� ������ ����� � � ������ �������� ��� ��� �� ����� ���������-0M��� � - ���������������� � ��'����9�����������������!�������� #�������� ������� � �����4�G�'�����/ ���������� ���������7� ����� �� ���� / ��� %�� ��� �9 # ������ ��� �� /� �����<('@<# �/��/���� � �� ���� 4�0C-7� ����" �������������� ���� ��� ������ ��� ������ ����!��� 9��� ����������� 1 �� ����� ��� ��� ��� �� ������ � �# ���������� �9 # ��� ����� � �����!� �+����� ��� ������ ������ ��� 11� � "�����$ ���'�����������������.��� ����� �������# ���������������� � ���# ������������ � ���� �� ��� ���������� ���� �� �� ��'� ��� ���� � �� �� ���� !� ��� ���� ��� �� +��� ����#% ��� ��� �� ��� � ��� ��9 ��� ���� �� ������� ��� �� ��%��� �+ �� "�� ����� ��# �� ��� ����� #��� #��+������� ��� ����������� ���� ���� �� �� ���!�/ �� %����� ���������� �� ��� ���� / ������� � ����#�������� � (A� ��%����+ +�C� �� �� ���# ������������ � ��������" ������������� -'���)�� � ���@��� ���� �6��)�� � ���@��� ��� '��' ��� 0G� ���� � ����Q# ��� ���� ���� �� ���� / ���������� �+� ������� ��� � � ������ � ����'� ����������'� � + � %�� !� ��� ���� �� ���� "����� ���� �� ���� ��� ��������� ��� ��� ��� �� � �������� ��� W<� !� =<� # ���'� ������ ����� Q � ��� � ���� ��� / �� %�� ��� �GC���� 1 �� ���� ��� �+�������#�� �������� ������������� ��� %��!������ ��� ��� %�� 13� -�� � ������ ��� �������� � ����� � ����� ��� �� �� ��� 1 �� � ������ � � ����� ���� ��� �� ��� ��� %����� ���� ����Q# ���� � � �������� ����%�����='�!� ���;�+ ����'� ��.����'� ���#�������� ����!����#�������#��� � ���% �����C���������Q � ����� ���������� ��� �� ��� # ��� � ����� � %��1 ���.� ���� ��/�������� ���� ��� �����4�(@B�'�"(FE-�!��)KK�7���� ����� ����� ������ � ��������� ����!� �� �9 # � %�������� � +������ ���� �9 � ��� 1.<12 �� ����%����*�� ��� �� %�A�� ����� �0C-� "���� ��� ��� ���� ��� ��� ������� ��+��� # �� �� ��� � %�� ��� �� /� �����<('@<# /��/���� ��� � 9 ���. �������� /��/���� !� � ���� ��9���� A</��/����� C����� �� %�� M� )Z � ��� � � ���� �� ��� 1 �� �� ���� ��� ����# ���� � � ������� �� �� ��� ����� %�� � � �� � �� �� ���# �� ���/����� ��� ��� ����#����'�� ���� � ������ �� �� � �� �%�1 ��� � %���������� �+� ������ ��� ���/ � ������ �� ������������ �� � �'����� ��1 �� ���� ������� � �����1 �� ��� �9 # ������ ��#��� ������� �� �� ��� �������� ����� +������� 1 �� ��� ���� ��� ����# ����� ��� ����� ��� %��/ ���������� �� ���������+ ���� �� � %���� �� ������� 3� �� 5�������� � ���9��������������1 ��� �� ��� �� ������� �������� ���0C-� �+���� ��� ����� �� ������ ���������� � ������������������ �� � +�'� ��� � ����/ ���� �� �������� ���������� ��� ��������� ����� � ���������" ������������� 3 � ",5� "�� ��� 1 �� ���� ��� ��� ������� ��+��� # �� �� /����� %�� ��� �� �� !� /��/���� � � +���� �� ���� �����)</��/�� ��������������� �� ����������������������������� ���!����� ������� )Z � ���� �����/����� ������# �����!��������'�������� +��������"�� � ������ ��������������� ��� ����� � ������� 1 �� �� ���/����� %�� �# ����� ��� ������ ��� ���� ���� �� ����� %�� ��� ��� ������� +� ���#��� ����� �� ������� 3� � -���������� �/ �� %������#% ��'����9������������1 ���" ��������������������� ��",5�� � ��� ���.����� ��������9 ��� ����� �� ��� �%������� �9��������'���9�� ������ ����� ��� �� �� � ���!���� ���� �������������.1 ���� ����� 3!;30� CC� � "�� �" ������������'� �� /����� %�� ��� -GC� � ������ �� ���+��� %�� ��� /��/���� � � +���� �� � � +����� ������������ ���������������� ���'� ��� � +����1 �����!� ��CC� ��"����Q � ��� ������� ?� �� �� ��� ��� -GC� ��� ���� ��� )'� �� 1 �� ���� ��� � � ����� ��� ��#��+ + �� ��� ���� � ����� � ����������� �� ������� �-�����'���� � ������ �9 # � %������������1 �� �� CC� ���� ���� �� �� �/ ���������#���� %��������������� ������ ������ ��� �% � �� 31� �����1 ���������� ������������ ���������� �9 ����'����9������ ���������� ��# ����� ������ +�������� �� ��L����� �9 # �������� ��� +��� 33� ����%����*�� ��� �*���B������ -�2� "�� ��+�������#% ������ ����� � �����9 ��� ����4-��7����� � ���� ������ ����-�2'�5G��!�� � ��� �������/����� %���� ��� ���� ����<��� � �������<��� � ��'����� ���'��5)�!�-GC��"���� +�������� � !�� ����!���/ ��������������������" �������������� ��������� ������B���E�+����� ����-GC�1 �� ��+������ ��� �% � �� 3.� - � � � �1 �� ��",5'��������� �������� ������ ����-�2�!�5G��� ���� ���.����� ��� ����� ����� ��������+�� %���� �� ������ �� ��'����� ��1 ��������� ������ ������� ������ ���� ���� ������������ ������� ������������ �/��� %�� 3! �� ���-�2�!� ��� �������� ����1 ����������� ����������� �9 ����'����� ��1 �'�� � � � �1 �� ��� ��CC� '����9������� ���������������� � ���# ������������ �� ��L�����/�������� 32� 5G�� � � [=<G # ��� 40G7'� /� �����<('@<# /��/���� � �� ���� 4�0C-7'� ��� ���� 4",57'� � � +���� /��/���� � 1 ����� 4CC� 7'� ��� � ��� �� � �����4-�27'���� � �����������#�� ����45G�7�!����#������1 �����4� 7�� � �������� � ����� ��� ����������� ;" ?" " 2������� �� ��������� � " � ��� � �� ��� ��� �� �� ���� ���+��� ��� ��� ��� ��� ��� �� �� -�� � �����'� ��� �������� ��� �� ��� ������������ ���� � �����#��� ��� �� �Q����� � ����� ��� ����� ��������������� + ����� �������� ������������� ����������� �������� � " ���������������� + ����4�� �� 1 �� ��� �#���+�� � � ����� �� 1 �� # � %� ����"������'� ������� ������ �� ������ �'�� �������1 �� ������� �+27�� " � �-�� ���� � �� ��� �������� ���� �� �� ��� ���� ���� ��1 �L�� � ����� � �� ��������� �� ������� ���� �� �� ���������������������� ���#��������������� � ������������ ����� ��� ���-��9����������� .�;.� �� -�:' ���+2+��������� � � C���� �� �������� ��� %���� �� ����� ��� ������ ��� � � � �� ���� ������ !��� ���/ ������ �� � � � ���� ������ .! � -������ ��� ����� �� 4�-�7�!��� � ��4G-�7�1 ������ ���� �����# �����'�������� +������� ."<.0 �� (>� �� ��� ������� � ����� ������� ��������!� � ��� ���� �� ��<��� + ���� 4�-�'�0�������� �������� 9 �� �� ��� 9����� ������ ����� � � � ��L�� ��� �� �� �� %�� � ��� ��� +�� ���� �� ��<��� + ���� 4&� �������������������� �����S�� ����#����'������ ��� ����� �#������ ���� ��� ��# ������ "�� ���� 1 �� ���� �+��9����� �����1 ������ ������ ���� ����� �� ��� .�� �������� ���������7����� ����������� � ������� �� ��� ��� ��� ��� �� ��� ���� ������ ��� �� �� % ��������!���� � � ������ �� �� ���� ��� ������ � ������� /�������������� ������������� ������ ����� ���� ��1 �L��� �� ���'� �� 1 �� �� ��� 1 �� ��� ���# ��� ��� �� ��� + ���� # � %� ���� C��� � ��� ���� ��� �������� ��# ��� �� 1 �� ��� ��1 � �# ������ ����� + ����# � %� ����� ����#����'�� �� �� ������# ��� %�������#������������������� + .� �� ���� %����1 ���� ������ ���� /��������� ��������-��� � ��������������� + ���� ������ ����9����� �� �� �� ��<��� + ���� 4�-�'� 0��������/�������� 0����� � �� ���� �� �� � ������� �� � � � �� ��� ��� + ����'� ��� 9��� ������� ���� ������ ��� � /����� � ���+� ��� ����������� ������������������ ����� ��������������������� ��������9������ �����+� ����#�������� 9������������7� ��� 9�� � �� ��� # ���� +���� &�-�7� ���� ��� ���� ������� ������1 ����� �� � � ���� ���� �� � ���� ��-����� ���#����� ��� ���� ���/ � ����� %�� ���� � � ��� + ���� ������� �������������� ������ �$�����4-�:' �� �� ��1 �L��� ���# ��� � � ������� �'� � � �-�� �L��� ��� / ��� ����� ���������� �������� � + ���'��� ��1 ����� �� � �� .�<.�� ��������+ � � ��� %�� �������7'� ��� � � ��� ��� + ���� ��� ������ ��� � �� ��� ��� + ���� � � � �� + ���������������!� +�� ������ � ������ ��� ����#�������� � (?� 1 ������+� Q������������� ������ ����� ���� /��������� ��������-��'�!���� ���� � ������9������ ����� ���� � ���������������;� • �������� �����;���������� �� ���1 ������������ ���� ���� � � ������ �� �� ������� / �������� �� ������ ����� ����� + ����# � %� ���4�-��� ����� � �7� .1 �� • �������� ����� ����������;����� �� ���1 �� �������� ������#�# ����������������������� ����������� �� �� ������#��������� �� ��������!��# � %� ��� .3 � • 9/�����;� ���� �������� ������� ������� ��� ��� ��� �� ��� ��� +����� �� �� ����� � !�� � /����� �� ���� �� �� ������� ��������� ���� �� � !������ .. � • 0������� ���;� ���� ��� �� �� ��� ���� � /������� ���� �� ��� #���� 4��������7� 1 �� ���������� �� � ������� + ����# � %� ��� .2 � • 0���/����� ���;� ���� ��� ��� +����� �� �� ����� 1 �� � / ����� ��� �� ���� �� ��� ��� ��� ��� ��� � �� � !������!������������ ��� ������� + ����# � %� ��� ." � • 0���������� �5����;� ���� ��� ���� ������ ���� ��� / ��� ����� ���� �� �� ��� ��1 �L��� 1 �� �+ ����������� ��������� �����%������� ��� + �������������# ������ 2� � � "��� �������� ������ �+��� ��� %�����9������ �����������9����� ������1 � � �/����� ��������� ��� � ��� � � �-�� ��� � /�������� #����� ��� ������ ."<.3<2 ;2" � ������� ��� ��� ���#�$��� ��� ������ ���� � � ���� 3� ���C�����8 �� �+�������� ������� ������ � ������ ����������A)�!�??��� �� ���� # ��������� �� #������������������� +������� �#��� � ���� ��������� ������������������ � ������� � ��������������� �� �� ����������� ����� + ���� �� �9���� � ���!�� ��� � ��������+�� ������ +������� �#��� � ���� '� ���� ��������# ���������� / ������� � ������� �������������� �������� �� �� ������� ����������������1 �� ������� �����������������������������#������������ ��� ."<2 ���� �/����� %�������������� ���#���� ������������������ ����� �+������ � ������� ��# # ������������� ���������� ������� � ;" ?" ;" 7��������=���� � �"����# ���� ���������� ������� /������ %� ������ ����� �� ���# ���� +���1 ��9�!����������� # ���� �� �������� � �+��� 9����� ������ ���� ��� ��� ��� 1 �� ���� ���� ��� ���� ��� �� �� ����� ���� �� ��<��� + ���� �Q � � �� 4��-�'� 0�������� �������� �������� 9������������7� ��� ��� ��� �� ��� ���� ������ ������� + ������ ����������������� /��������# ������ .0 �"������1 �� ��1 � ����%� ���9�� � �� �������� ���� �+�� �������� �+��� ��� %��� � � �� � ��� ��1 ��� ����������#$�� +�� ���� / ���� ������ ��� ��� # ��� ������� ����� ������ ��� ��� # ��� # ������ 20 � "���� � �� � ��� ��� ��� � /�������� 9����� ������ ���� ��� ��� ��� 1 �� ���� ���� + � � ���� !� ���� ��� ��� ������� ����� �����<# ����� �.�������������������#�������������'����������� ���� � ��������� ������� ������������������� + ���� � � � ����4 �����������-��!�G-�7�!�� ������� �������� 1 � ����#�������� � (@� ;" ?" ;" " -����� ������� � -���������� �������+�� ��������#��������������� ���� # ��� ������� + ����# � %� ��'� ��������� �.��� ����� ������ � ����������� / � ������������������������� ����� �� �������� # ���������� ������ �� 1 �� ���!� ���# ������������ � ���� 21 �"������ ������� ���1 ��� � ���������� ������� ��� ��� ���� ���� ����� ���9����� ����� �� ������# ����������� ��� ������ # ����� �� ����� �����<����������" ��� #���� + �� � �4������� ���������7���� ������ ��������������� � ��������� � �����'����� �1 �������� ��� �� ��� � ��������� �� ������� �� ������ ������ ��������� ��������� ������������������ ��� ������� ��� �� �� ������������� � ���� + ����!�����!��� ����.��� ����� ������������ ����/ ���� %�� 23 �C�������� �����'�� ������� ��������4���������# ��������� ����7���������� ������� ����������4�� #����+ �� � � �+����7� ��� ���� �+�������� ��������� ��� ��� ���� ��1 ������+� Q�� ���� ������# ������������ � �������� ��� �� +�� ��� �� �� ��� # ���� +��� 1 <21 � C���� ����� � ��� ��� ��� � ��� ��� ��� ���� ��� 9����� ������ ���� ��� ��� ����� ���������� ����%����+�'� ���� � ���������������������/ ����������� ��-�:' ���+ ��� � ��%����+�+������� ���������� ��� ��� ������ ������������ � ������������� ����������!������� �������� 5#$�� +�� ������ ����� ����� �� %�� ���� ������� �� ���� �� ����� � ��������� ���� �������� 9��� ����� G��� ���1 ������ ��������� �� ������ ���� � ���� ��� ��� ���������� ���� #���� ��� �� �/����� %�� ���� �� �� � ��� ��� ��������� ��� � ��� �.��� ����� �����'� ���� �� 1 �� ��������� ��� � ��� � � � �� ��� �� ��� ��� ������� ���� ���� 2. �� � ��� ����� �� ��� ���������������� ��� ����� �� ���������� ������� � ����������� �#������ �/����� %������������ ���+� � %�����/����� ��� '�� ��� ��� !� ������ ��� ��� ��� ������� �� ��� � ������ �� ������ ����� ��� ���� ��� � ������ ��� �+� �� %�� ��� � /�������� ���/����� ����� �.�������� ��� �� � � �� %�� ���� ��� ������ �� ��� �� ��������� �� � ��������� �������� ��# ��% �� ����� ����# ������ � ���� 22� 2������� ����� �����<��������� -��� �� ������� �� ��� 4�������7� G��� ��� 1 �� ���� ��� ������ �� �� ���/����� %�� !� �� ����� %�� ��� �� ������ ��� � � � � �� ��� � %�� ��� �� ������� �� �� # ������ "�� ��� �������� ��� �.� ���� %�� �.9� �� +�� �� � ����� �� ���/����� ��� � �� � ����������������� ����� ��������� � %������ ���������'���� ������ � �+� �������������� #������ � %��4\� � %�7��� ����� �� ����� �� �� ���� �����/�����%/���� C��� ��� �������� ��� ��1 �� � ������ ���� �� �� ��� 1 �� ��#�� ������� �� ������������������� ��� ������� %��/�+���# ������� �������������� �/����� %�� ��������� ��� ��� ��� ����� ��� ���� ��� #Q�1 ���� � ������ ���������� �� ����1 ��� �� ������������������������ ���� � �� � ��� ����� �� ��� "���� ���� ��� ���� ��� �+� ��� �� ����# ���� �� � ���� �$�� ��������< ������� ������ ����� �������� � �� %�������� ���� � ��������� ��� !������� � %�������� # �������� ���� ���/ � ������ ����� ���������� � � � ����� � %�� �� �� ����������� %����� ������� ����� �����<��������[� ��������� ������� %��� ����������� %�� �� � ������ !� ��������� ��� /����� ��� ������ !� � �� ������� ������������ ����� ������1 �� ��� ������������� �! � ����������� ���� ���/ ��� 1 �� ���� ��� + � � ���� ��� ������� ����� ��������< ������ ��� ����� ���%� �������� �����1 ��� ������� �������������� �� %�� 4�$��\� � %������� + ���7���������#��������������� �" �� [*� ������ �� �� �� ������ ��� ��� � ��� ��� ������ �������S� ���# ��� ��� ������ ����� + � � ���� ������� ����� ��������< ���������!� �����< �������� � -�:' ���+ �+������������ %����1 ���� �� �� ��' �� � 4�7� � ��� ��� �� �� ��' ��������< ����� �" �!�4�7�������� ������� ;" ?" 8" 9���������������� �� �<��� � *��� ��� ��� �� ��� ������� /�������'� � � � � � ��� #���� ��� �� � Q � ������� ������ � ��� �� �����!� �������� ����� ������ ������!��� ��� � "�� ���� �� � �'�� ����� #� � ������������ ���� �+��� ����� �� �� 9�� ���� � ���� 1 �� +�� ��� �� ���� � ���� ����������� �� �� �������� ��/ ��� � �� ��� � � � �� �� �� ��'� � ������ ����� ���� �� #���� ��� ���� ���� / ���� � �+��� �� ��� ����� � ��� � ������ ����� �+� ��� # # ���� (B� �� ������ ������� �������4-7����� ��������9��� ���� ' 22 � 4�7� ���� �� ��� /�����%/���' �1 � 4"7� ����� ��� �� �� %����������< �������� ���� @&��� �����������A ��� ����������� ��� �� �� /������ ����� ��� � � ��� ���� / ��� %�� ��� � �+��� ���� � �� ���� �� /����� �!� �� �+��� %������ �������� ����� ����� ����� �� �� ��� ���/������ � ���� �3� � ��������������� � ������ ������ ����� �� �� �� ������� ���/���������� ����#����'�� ����� ����� � � ��� �+��� ��� %�� � ���� �������� ��� 1 �� ��� � �/�����/������ %� ����*������ ���9����� ������� ��� � � 1 �� ��� �������� �� ���� �� ��� 1 �� ��� ����� ��� /�������� ����#������ "���� ������ ��� ��� /�������� �. �������'� � ��� 1 �� ���# ��� ������ ��� ���� ������ ������� ����� ���� �� ��� ����#�������� ���' �0 �407����� �� ����� �� ��� ��� ������� ����� ����� � ���� ����� ��� ����� ����#������ "���� ����'�#���/ � �������� ����� �������� ���1 �� � ��������������������� � ���� ���� ���� ��� ��� �������� ���������� � �� ��� �� ���� ����� ���� ��� �% �� ���� ��� � 9�� � ��� ��� ����� �� ��� �+��� ��� %�� 1 � ���� - #�# ��<�/ ����� ��4��,��� ���� � (E� !+����� - #�# ��� � "����# ����� �����# ���� ������ �����/��������������� ��� ������� � ����������������� ���1 �� ���� ������ �� ������ �+��� ��� %�� ���9��� � ���� ����� !� �+� ���� �� ������Q����������� +������� � #��� � ���� ���� ���Q � ����)?��L����C������������� �/����� %�������� �%������� � �������� ���������� � ��L���� �+����� �� ��� ����� � / �������� � ���� ����� + ������� ��������� ���-�����'�� � ���� ����� �Q����� ��� ���� ������ �+� ����� 9�� ���� � ��� ���/ �� ���� ��� ��� ����� ����� ��� ��� %�� �+� ������� !� ��� ��� ��� � ��� ��� ��� �� �� ����� ���� �� ��<��� + ���� 4�-�7�� ��������� �9���� ���� � � ��������� ���9����� ���������� ��� ��� ��������� # ����������� ���������������� + ������� ��#���� ��� ������ ���� ���� !� ��� # ������ ������ � ���� ��� �"� ������������"� -� � ��� �����'� ��� ������ ���� �� �� �������������������������� ��������� ���� / ����# ������������ � ������� ���1 ���������� ��� ��� ������ +������� �#��� � ���� ���������������������/����������� � "+�/ ����� �� � " � ������9����� ���������� ��� ��� ������� � ����������� ����� �� ��������� �� ��<��� + ���� !� ������ # ���# ������������ � ������� ���1 ������������� ��� ������� ������1 ����������� ��#���� ��������������� +������� �#��� � ���� �� � 0+��,��� ���� � ������"�#���!������ ��� � � ����� ��� �� �/�����%������ �� �� �!������� + ����# � %� ������ ��#������������������� +����� �� �#��� � ���� �!���� ���� ������� ��������� ������ ���� ���������� �������� ��� ��� ���� � ������"�#���!� ��� ������ � � � • ����� ��� ��#������������������� +������� �#��� � ���� ��� ���#������ ��())��� ����$ ���� "���� ����� �������& �� ������ ��*� +��� ����,�� ��� �- �%����������. ���� • -�� ���� ��� �� �� ����� ���� �� ��<��� + ���� ��� ��� +����� �� � #��� � ���� � ���� ��� + ���� � ��� � ��'��� �9���� � ���!����# � ������ ������� ����� �������������������� + ����� • 2���� / ���� ��� ������ � ��� � ����� ������ � ���� ��� �" ������������� !� ��� ���� ��� � ��� ��� ���� �� ������� �� ��� 4�������7� !�� ��� ����� �� ��� 4��7��������������� ������ # ��� �9 # ��������� ���# ��������� � ������ • ��� ���� ����� � ������ � � ���� �� �������� ���� / ����# ������������ � ������� ���1 �� ����������� ��� ���#��� � ���� �����������������������/������������ �������� $�� � (F� 1+��������� $�� � � "��� �������������#�$������+� %� ���#������������������� +������� �#��� � ���� ���� ������ ����� � /�������� ������ ������� "�� �� �� ����� ��� ��� �%� �� ��� � �� �� � ��������� ��� �� ��� + ���� ��� ��������� ����� ������� �����'���/�������� ���� � ���� �� �� ��������� ����� + ����� ��� � ��S� �� ��� �����#�������� � ���������� ��������9��� ����'����� �� ������� �� ���!�� ��� ����� �� ��� ����� �� �+� �� %�� �� � �� ��� ��� #��� � ���� ��� ��� ��� �� �� �� ��� # ������ ������ � ���� ��� �" ������������S� ���� Q � ��'� ��� �� �������� ���� %�� ��� ��� �%� �� ��� � �� ��� � � � �� �� �� ��� ����� � � ����� � ���� �������� ������� ���������� ������� ����������������/������������ � -� � ��� �����'� ��� � �#��%� �� ��/�D���� #������ ��� � � .'� ���� ��� ���� ������� ����� ���� ����������� �� � ��#������ �� ())'� ����� /�� ���� !� ��� � ���� � � ��� ��� ��� ���� ���� ���� ��� ��� ��� ��� �����������������#�$��� � %" " )��� �� ����� � � �������� %� ������ ����>)@���� +������� �#��� � ���� ������� ������������������ �������� ��� ��� �+��� ��� %�� 4>K?� �� �� ��7� !� ����� �� ��� �.������ 4)(� �� �� ��7�� ��� # # ������ ���� ���� A?(� �� �� ������������������� + ������������" ������������'���� ���� � ���)@(�� �������� + �������������� �������-" ���������'�(E?��������!" ������������!�(@?�������� ����������������� ����G����� ������� ������ ����+� �������� ���� ��������� � ��������� ����������� ���,�� ��� �� � ��662�#�$�� ��� ���� %����� �� ����� � ��� �����<� ��� ���� +� ����� ��� ��� + ���� ��� ��2?K� 4< ��� �2?K7'� �� ���� �� ��� 1 �� ��� !� �� ��/����� ��# # ����/ ������ ������� ���������������������� ��67���������� � %" ;" 2������� �� ��������� ���������,����� � � ����+� %�� ���������������� + ����� ��� � ������A?(���� +������� �#��� � ���� '���� ������ �� �������� %������" ����������������� ����� �� ����+� ������������-" ����������!�!" �������������G����� ������������������ !���������� ����������G�# �� �C # ��+E�(� �. � � %" ;" " 0�������� ����������� � �C���� ����� �� �� �� ��� �� � ����� ��� � � ������ ����������� ����� �� �� ����� ��� ���� � ���� ����� 4)�7� �� ���������� ��� � � ��������� ��� �%� ��� #��� ��!��9��G�� �; �2 � ����� �� �9#��9����'� ����� �!���'� � ��������� �� �� � ������ �� ���� 4"�����2�� ���7'� �.������� ������� + �!'� �-���� 4A))� # ��7'� ���9� ����9'� ���� �� �� � ����� �� ��� 4G��-���C� ��7'� ���� �� �� � ����� ���� ���� 4G��-���G��� ���7'� ���� �� �� � ����� �� � ���� 4G��-���G� � ���7'� ���� �� �� � �9�������9���� ����� �������� $�� � )K� �� ��� 4G��C9>C� ��7� !� ���� �� �� � �9�������9���� ����� �� � ���� 4G��C9>G� � ���7�� G��# ��� ��� ��� ������ ��� ����������� ������� �� ����� )�� !� A���� � ����������5"; � � 02G��-���� 4(@@� # ��7'� �� �-C�A'��!��������9�� �������� 4G��7�!� �!��������9� �� ��� ��� 4G�G7'� �!���������� �������� 4G-�7'� �!���� ����� �� ��� ��� 4G-G7'� � �-C�A� !� � �-C�>�� -�����'� ��� �� � ����� ��� ����������� ����� ���#������R)� !� �9���G�� ����'� �� ���������� ��� � � ��������� �5��� 45����!�7� � C���� ������ ����������� ����� ��� � �%� �� ���/����� %�� ��� ��� ��� �������� �� � ���� ���� � � ������ ��� / ����� ����� �� ������������� ��%� �� � �C����)�E � � �� ������������������F�@������9�N� ����� ! � ���� ��/ � � �������� �������������� ������� �� �������� ������������ ��������� ���������� ����%���, � �� ��67������,��� � ������ �%�� ����/ � ��������G�� ������������ � ��� ��� � � �������� ������� �����'�� �� � � ����# ���� 1 �� ����� ��� �� �� ��� ��� !� �*� �� � � � �� ���� �� �� � ���� ������ 4-�*7� ��� �#� ���� ���� �� � � ������.���� %�; "< 0� -�* B ��* 8 9� �� C �* 3 ��* � ������-�*� ��� �� � � � ���� �� ��� ������ �� �<�� ��� !� �� *<�� ����� �� �S���*� ��� � � �Q����� ���� � ��� ����������� ���� ��� ���Q�S���� ��� � � �Q����� ���� � ��� ����������� ���� ��� �� �<�� ����� �� �� !��*� ��� � � �Q��������� ��������������� ������� ��*<�� ����� �� ��� � C�������������������� %���� �� �������#� +�� ������ ����@('>)?�+� ��������� � � ����������� ������ ����� ���A?(����� �����'� ��� � �������������� ��Q��������� ������������ ��������������� �� ����� � %�;� 6�" ����� B � @�/ A D ; 8�9� ������������ ��Q���������� �� ���1 ������������� ��#�������������� � C���� � � �� � �� ��� �� � � � �� ������ �� 4���� ����������7� ��� ��� �%� ��� �� ��� %�� ��� ��� ����������� ������������� �� ����������/ �� %������ �� ��� # � %��!�������������������� ���� .0� � %" ;" " " 0������������ �� �� �E���� ��� ��������,�� � "�� ����� ���� %�� ��� ��� �%� ��� � �+�������� ����� ����� �� �������� ��� %�� ��� ��� �� �� ����� ���� �� ��<���� + ����#��������� ��� �� � � %����� ����� ��������� ���Q� ���#���� 1 �����+� ����� ��� ������������� ��������������������� ���� �� � � �������� ������ � �����(�4�(7'�)�4�)7'�>�4�A7'�?�4�>7'�@� 4�?7�!�B�4�@7��� ��Q� ������#��� � ���� ���������� ������1 ������������������#��� � ���� ������� � ���� �� ��� 4� "� �� � 27� / ����� � � ������ ����� ��� ���� ��� �Q� ���� ���� ��������'� ������ ����� ��� ����� ������ ����@A'?>@�������������1 #� ����� ����� ����/ ������� � �������� ��/ �� ������� � �� / ����� ���� � ����� ����� �� ��������� �� �� ������ ����� ���� �������� �������� $�� � )(� %" ;" ;" 0�������� �� ��������� � ���� � � �������� + ��������� � %������ ��� /����� �������� + ����1 ���. ���������������������� �� �� ��'���������� ��������� ��� � ������.���� %�;� F�� ?G @2A�(* B �� ?G @2A� 3 �� ?G @2A* 8!9� �������� ?G @2A� !��� ?G @2A* ���� ��� ��� + ��������� �� �<�� ��� !� *<�� ����� �� �� ������� ��� ��� ��� ����� ����4C7��C���� ����������-�������� �%��������� ������� � � ��� �+� ����#�� ������ ��� /����� �� ������ + ����4]F�� ?G @2A�(*]7S�� �������1 ����� ����������-��!�G-�������� ���� ���+� �������� � +���!� ����� +���������������� �� �/����� %������������ ��� ���� %���� ��-�� .0� � %" ;" 8" ����� 0�0 � " �������-��40��������/�������� 0���������7�������" ���������������������� !%�� ����/ ����� �+� ��� �#�� ��� ��� �� � /����� �� ��� ��� + ���� 4� � � �� ��� ��� + ���7� ������� �� � � � �� �� �� ��� ��� ��� @A'?>@� ������ ��� ���� ������� "�� �� -�:' �� 1+ � ���� ������ �� ������ ��� �� ������ �-��� " ������ ��� � + � %� ��� � ����� ��� ����� 42<287� � ������ (� � ���� ������� ��� ����� �� ��� ��� �� � � � �� ��� ��� + �����" � �� ������� � � ���� �� ��������/ � %������ ����� ������� ��� � � ������ �� �� ������� ������ ��� ������ ��� ���� ������ �+� ������ ���� ������ ��� �� �� ��� ���� / ������ ��� �� ��� %�� 2� ��� �������� ���� ���� ������ ��� � ��� � � � �� ��� �� ��� + ���'� ����� #�$�� � � � �� ���� �� �� � ��# ��� �� �����������# ������ ����������� ����� ����� ��Q� ������#��� � ���� '����� ��1 ��������� �����������/ ����� ��������������� �� �������� ���� � � ������ �� �� �!�� ���� � � �������� + ���������� ������� ���
Compartir