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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE 
MÉXICO 
FACULTAD DE QUÍMICA 
 
DISEÑO DE PROTOCOLOS DE ESTABILIDAD DE 
MEDICAMENTOS 
TRABAJO ESCRITO VÍA CURSOS DE EDUCACIÓN CONTINUA 
 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE 
QUÍMICA FARMACÉUTICA BIÓLOGA 
 
PRESENTA: 
DIANA VILLEGAS PALMA 
 
 
MÉXICO, D.F.; 2013 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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JURADO ASIGNADO: 
 
PRESIDENTE Profesora Georgina Margarita Maya Ruiz 
VOCAL Profesora María del Socorro Alpizar Ramos 
SECRETARIO Profesora Verónica Zamora Salazar 
1er. SUPLENTE Profesora Elvia Sosa Zavala 
2° SUPLENTE Profesor Jorge Rafael Martínez Peniche 
 
 
SITIO DONDE SE DESARROLLÓ EL TEMA 
FACULTAD DE QUÍMICA, UNAM 
 
 
QFB. VERÓNICA ZAMORA SALAZAR 
ASESOR DEL TEMA 
 
 
DIANA VILLEGAS PALMA 
SUSTENTANTE 
 
ÍNDICE 
 
1. Introducción….…………………………………………………… 1 
 
2. Objetivos………………………………………………................ 3 
 
3. Antecedentes…………………………………………………….. 4 
 3.1 Normatividad nacional……………………………………… 4 
 3.2. Estudios de estabilidad……………………………………. 4 
 3.3. Tipos de estudios de estabilidad…………………………. 5 
 3.4. Estudios de estrés………………………………………..... 7 
 3.5. Vías de Degradación………………………………............ 8 
 3.6. Fotoestabilidad de medicamentos………………………... 10 
 3.7. Aplicación de los estudios de estabilidad………………... 11 
 3.8. Protocolos de estabilidad………………………………….. 13 
 
4. Diseño de protocolos de estabilidad de medicamentos........... 13 
 4.1. Nombre del medicamento, presentación y concentración.. 16 
 4.2. Fabricante y grado técnico del fármaco y excipientes….. 16 
 4.3. Selección de lotes…………………………………….......... 17 
 4.4. Descripción del sistema contenedor-cierre………………. 17 
 4.5. Condiciones del estudio y frecuencia del análisis............ 18 
 Caso general………………………………………………... 21 
 Medicamentos en empaque semipermeable................... 23 
 Medicamentos en empaque impermeable………………. 24 
 Medicamentos almacenados en refrigeración…………... 26 
 Medicamentos almacenados en congelación…………… 26 
 4.6. Parámetros de prueba y especificaciones………………. 27 
 4.7. Referencia de métodos analíticos y validación..………... 28 
 4.8. Diseños reducidos de análisis...…………………………... 32 
 4.9. Nombre y firma del Responsable Sanitario……………… 39 
 4.10. Comercialización……………………………….……....... 39 
 
5. Conclusiones………………………………………………… 41 
 
6. Bibliografía……………………………………………………. 43 
 
7. Anexo 1. Definiciones ……………………………………... 45 
 
8. Anexo 2. Pruebas indicadas para formas farmacéuticas.. 48 
 
9. Anexo 3. Protocolo de estabilidad: Analgésico tabletas 
300mg ………………………………………………………… 53 
 
 
 
 
 
 
 
 
1 
1. INTRODUCCIÓN 2 
Los medicamentos deben ser seguros y eficaces para el paciente. 
Estas características se evalúan desde el desarrollo de una nueva 
molécula con estudios preclínicos y clínicos. Ya que se ha 
demostrado con estos estudios que la molécula puede ser utilizada 
como principio activo de un medicamento; la evaluación de la 
seguridad y eficacia se realiza mediante los estudios de estabilidad, 
desde la etapa de desarrollo del producto farmacéutico y durante su 
comercialización. 
La estabilidad de los medicamentos resulta afectada por factores 
ambientales, como la luz, la humedad y la temperatura; y de los 
relacionados con el propio producto, como las propiedades 
fisicoquímicas del principio activo, el proceso de fabricación, el 
material de empaque y la forma farmacéutica. 
Durante la etapa de desarrollo del producto farmacéutico la 
evaluación de la estabilidad es de suma importancia, ya que con 
base en los estudios se definirán los excipientes y su proporción, el 
material de empaque a utilizar y su posible interacción con los 
componentes de la formulación y el desarrollo del proceso de 
fabricación. La mayoría de los productos farmacéuticos son 
complejos con respecto al número de excipientes, por lo que 
cambios en la temperatura del medio ambiente o variaciones en el 
método de manufactura pueden resultar en la alteración del estado 
de equilibrio; por lo que en esta etapa es importante determinar los 
 
2 
parámetros que pueden afectar el producto y los parámetros que 
pueden ser controlados. 
Las condiciones de almacenamiento son definidas mediante pruebas 
de estabilidad durante el desarrollo del medicamento y necesarias 
para someter el registro del producto ante las entidades regulatorias 
del país en el que se comercializará. 
Las condiciones de almacenamiento indicadas por el fabricante 
deben asegurar la calidad del producto hasta la fecha de caducidad. 
Asimismo, cuando el medicamento se encuentra en el mercado, el 
fabricante debe realizar estudios de estabilidad para verificar que la 
calidad del producto se mantiene. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 
2. OBJETIVOS 
 
Objetivo general 
 Establecer los requerimientos legales y técnicos para la 
elaboración de los protocolos de estabilidad de medicamentos 
conocidos en México. 
 
 
 
Objetivos particulares 
 Establecer la importancia del diseño adecuado de los 
protocolos de estabilidad para que sea representativo de la 
estabilidad. 
 
 Diseñar un protocolo de estabilidad de tabletas de un 
analgésico de 300mg que se comercializa en México. 
 
 
 
 
 
4 
3. ANTECEDENTES 
 
3.1. Normatividad nacional 3 
La NOM-073-SSA1-2005 “Estabilidad de fármacos y medicamentos” 
se emite con el objetivo de establecer los requisitos de los estudios 
de estabilidad que deben de efectuarse a los fármacos y 
medicamentos que se comercialicen en México. 
La NOM-073-SSA1-2005 fue publicada en el Diario Oficial de la 
Federación el 04 de enero de 2006, y entró en vigor el 04 de mayo 
de 2006. 
 
3.2. Estudios de Estabilidad 1, 3 
Los estudios de estabilidad son pruebas que se realizan a un 
medicamento en un tiempo establecido, bajo condiciones 
controladas de temperatura, humedad y luz, en el envase en el que 
es comercializado. El propósito de los estudios de estabilidad es 
proporcionar evidencia documental de que los medicamentos se 
encuentran dentro de los parámetros de calidad durante el tiempo 
del estudio. 
 
 
 
5 
3.3. Tipos de Estudios de Estabilidad 1, 4, 5 
Las condiciones del estudio y su duración deben ser suficientes para 
cubrir el almacenamiento, distribución y uso del medicamento. Los 
estudios de estabilidad pueden plantearse: 
a) A largo plazo. 
b) A condición intermedia. 
c) A estabilidad acelerada. 
 
 
a) Estudios de estabilidad a largo plazo 
Los estudios a largo plazo son estudios diseñados bajo condiciones 
de estabilidad controladas para evaluar las características 
fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas del medicamento hasta 
la fecha de caducidad. Las condiciones climáticas a las que se 
someten los estudios a largo plazo se basan en la clasificación de 
las zonas climáticas a las que pertenece el país en el que se 
comercializará el producto. 
En 1972 Paul Schumacher y en 1986 Wolfgang Grimm propusieron 
reducir las condiciones climáticas para la estabilidad de 
medicamentos de acuerdo a las regiones del mundo. En 1998 se 
definieron cuatro diferentes condiciones climáticas para el mercado 
farmacéutico, que fueron clasificadas en cuatro zonas. En la reunión 
 
6 
de la comisión de expertos de la OrganizaciónMundial de la Salud 
en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas 
celebrada en Ginebra en octubre de 2005, se propuso dividir la zona 
IV en dos zonas: zona IVa y zona IVb. 
México se encuentra clasificado en la zona climática II. 
 
Zona Climática 
Temperatura de 
almacenamiento 
(°C) 
Humedad 
Relativa 
(%) 
I 
Templada 
21 45 
II 
Subtropical 
25 60 
III 
Cálida y seca 
30 35 
IVa 
Cálida y húmeda 
30 65 
IVb 
Cálida y muy 
húmeda 
30 75 
Tabla 1. Clasificación de las zonas climáticas y las condiciones de 
almacenamiento correspondientes a cada una. 1 
 
 
 
7 
b) Estudios de estabilidad a condición intermedia 
Los estudios a condición intermedia son estudios realizados a 30°C 
± 2°C / 65 % ± 5 % de humedad relativa diseñados para aumentar 
moderadamente la degradación química o un cambio físico de un 
producto farmacéutico destinado a ser almacenado a largo plazo a 
25°C. 
 
c) Estudios de estabilidad acelerada 
Los estudios de estabilidad acelerada son diseñados bajo 
condiciones climáticas exageradas para incrementar la degradación 
química o biológica del medicamento. Las condiciones de 
almacenamiento son 40°C ± 2°C / 75% ± 5% de humedad relativa. 
 
 
3.4. Estudios de Estrés 1, 5 
Las pruebas de estrés del principio activo son utilizadas para 
identificar los productos de degradación, que a su vez, puedan 
ayudar a establecer las vías de degradación y la estabilidad 
intrínseca de la molécula. 
Cuando estén disponibles, es aceptable proporcionar los datos 
pertinentes publicados en la literatura científica para sustentar los 
 
8 
productos de degradación identificados y las vías, pero cuando no se 
dispone de la información se deben realizar pruebas de estrés. 
Las pruebas de estrés pueden realizarse en un sólo lote del principio 
activo. Se debe incluir el efecto de la temperatura, en incrementos 
de 10°C por encima de la temperatura utilizada para estabilidad 
acelerada; y la humedad, por ejemplo, 75% de humedad relativa o 
mayor. 
Los estudios de estrés también son realizados para evaluar el efecto 
de las condiciones severas en los productos farmacéuticos 
terminados. Estos estudios incluyen la prueba de fotoestabilidad. 
 
 
3.5. Vías de Degradación 6 
La degradación del principio activo en las formas farmacéuticas se 
produce por diferentes vías: 
a) Hidrólisis. 
b) Oxidación – Reducción. 
c) Fotólisis. 
d) Racemización. 
 
 
 
9 
a) Hidrólisis. Los productos farmacéuticos que contienen grupos 
funcionales éster o amidas son propensos a presentar 
hidrólisis. Ejemplos de los principios activos son anestésicos, 
antibióticos, vitaminas y barbitúricos. 
 
b) Oxidación – Reducción. La degradación oxidativa es 
responsable de la inestabilidad química de diversos productos 
farmacéuticos; por ejemplo, esteroides, vitaminas y 
antibióticos. Estas reacciones son mediadas por oxígeno 
molecular o radicales libres. La forma más común de 
oxidación en los productos farmacéuticos es la autoxidación; 
que puede ser definida como la reacción de cualquier material 
con oxígeno molecular; la cual requiere una mínima cantidad 
de oxígeno para que se inicie la reacción. La reducción de la 
concentración de oxígeno puede no ser suficiente para evitar 
la degradación; por lo que es necesario adicionar 
antioxidantes. 
 
c) Fotólisis. La degradación de medicamentos puede ocurrir por 
la absorción de energía radiante proveniente de la luz. La 
radiación ultravioleta, que tiene un elevado nivel energético, 
es la causa de muchas reacciones de degradación. Para 
 
10 
proteger a principios activos sensibles se utilizan materiales 
de empaque de vidrio ámbar. 
 
d) Racemización. Las sustancias ópticamente activas pueden 
cambiar su actividad óptica, y no presentan cambios en su 
composición química. La reacción es importante para la 
estabilidad farmacéutica por el efecto biológico de las 
moléculas dextro y levo rotatorio. 
 
3.6. Fotoestabilidad de medicamentos 7 
Los estudios de fotoestabilidad de medicamentos deben llevarse a 
cabo de una manera secuencial, empezando con las pruebas del 
producto totalmente expuesto, y progresando según sea necesario 
para el producto en el envase primario y, a continuación, en el 
sistema contenedor-cierre de comercialización. Las pruebas deben 
realizarse hasta que los resultados demuestran que el fármaco está 
protegido adecuadamente contra la exposición a la luz. 
Para algunos productos en los que se ha demostrado que el envase 
inmediato es completamente impenetrable a la luz, tales como tubos 
de aluminio o latas, las pruebas de fotoestabilidad sólo deben ser 
realizadas en el medicamento directamente expuesto. 
 
 
11 
El fabricante debe mantener un adecuado control de la temperatura 
para minimizar el efecto de los cambios de temperatura. 
 
Las fuentes de luz que se describen a continuación pueden ser 
utilizadas para las pruebas de fotoestabilidad. 
Opción 1: Cualquier fuente de luz que esté diseñado para producir 
un resultado similar a la norma de emisión D65 (Estándar reconocido 
internacionalmente para la luz del día al aire libre) / ID65 (Estándar 
de luz interior equivalente); como una luz fluorescente artificial, 
xenón o lámparas de halogenuros metálicos. 
Opción 2: La misma muestra se debe exponer tanto a la lámpara 
fluorescente blanca, como a la de ultravioleta cercano; que tiene una 
distribución espectral de 320 nm a 400 nm, con una emisión de 
energía máxima entre 350 nm y 370 nm. 
 
3.7. Aplicación de los Estudios de Estabilidad 3, 8 
Los estudios de estabilidad son aplicados desde el desarrollo de un 
producto farmacéutico, y son requisito durante su comercialización. 
Durante estas etapas los estudios son enfocados a diferentes 
objetivos y aplicaciones: 
 
 
12 
Objetivo Tipo de Estudio Aplicación 
Seleccionar formulaciones más 
estables y sistemas contenedor-
cierre adecuados. 
Acelerado 
Desarrollo del 
producto. 
Determinar el tiempo de 
conservación y condiciones de 
almacenamiento. 
Acelerado y a 
largo plazo 
Desarrollo del 
producto y del 
expediente del 
registro. 
Comprobar el tiempo de 
conservación declarado. 
Largo plazo 
Expediente de 
registro. 
Verificar que no se han producido 
cambios en la formulación o el 
proceso de fabricación que 
puedan perjudicar la estabilidad 
del producto. 
Acelerado y a 
largo plazo 
Verificación de la 
calidad del 
producto. Control 
de calidad. 
Tabla 2. Objetivos principales de las pruebas de estabilidad en las fases 
generales desde el desarrollo hasta la comercialización de un producto 
farmacéutico. 8 
 
 
 
 
 
13 
Si los estudios de estabilidad presentados para la obtención del 
registro, bajo las condiciones establecidas en la NOM-073-SSA1-
2005 son satisfactorios, se otorgará una vida útil tentativa de 24 
meses. Para medicamentos de importación, el periodo de caducidad 
tentativo debe ser confirmado con estudios de estabilidad a largo 
plazo de muestras conservadas y analizadas en México; las 
excepciones deben ser concertadas y evaluadas con la Secretaría 
de Salud. 
Una vez que se realiza el registro del producto, se precisan estudios 
de estabilidad complementarios siempre que se realizan 
modificaciones a la formulación, proceso de fabricación o el 
envasado. Los resultados de los estudios de estabilidad deberán 
comunicarse a las autoridades competentes. 
 
 
3.8. Protocolos de Estabilidad 9 
El diseño de los estudios de estabilidad de productos farmacéuticos 
terminados deberá basarse en las propiedades del principio activo e 
información de la estabilidad del mismo. 
Los protocolos deberán desarrollarse por la unidad de control de 
calidad responsable de conducir y monitorear los estudios de 
estabilidad. El protocolo deberá especificar las características del 
 
14 
lote, las condiciones del estudio, el tipo de estudio de estabilidady el 
material de empaque en el que son sometidos. También deberá 
incluir los procedimientos analíticos validados para evaluar los 
parámetros indicativos de estabilidad y las especificaciones de 
estabilidad. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
15 
4. DISEÑO DE PROTOCOLOS DE ESTABILIDAD DE 
MEDICAMENTOS 3 
 
En la NOM-073-SSA1-2005 “Estabilidad de Fármacos y 
Medicamentos” se enlista la información mínima que deberá incluirse 
en la elaboración de un protocolo de estudio de estabilidad. 
1. Nombre del medicamento, forma farmacéutica, presentación y 
concentración. 
2. Fabricante, lotes y grado técnico de los fármacos y 
excipientes. 
3. Tipo, tamaño y número de lotes. 
4. Descripción del sistema contenedor-cierre. 
5. Condiciones del estudio y frecuencia de análisis. 
6. Parámetros de prueba y las especificaciones de estabilidad. 
7. Referencia de los métodos analíticos por parámetro y su 
validación, si procede. 
8. Diseño reducido de análisis, cuando se justifique. 
9. Nombre y firma del Responsable Sanitario. 
 
 
16 
 
A continuación se describen las consideraciones al diseñar el 
protocolo de estabilidad para la solicitud de Registro Sanitario de 
medicamentos conocidos en México. 
 
4.1. Nombre del medicamento, forma farmacéutica, presentación y 
concentración 3 
Debe indicarse el nombre comercial y genérico del medicamento, la 
forma farmacéutica y concentración, y la presentación a la que 
pertenece el lote sometido a estabilidad. Esto es con el objetivo de 
puntualizar la información general del lote en estudio, de manera que 
esta sea fácilmente identificable. 
 
4.2. Fabricante, lotes y grado técnico de los fármacos y excipientes 3 
Un protocolo de estabilidad debe contener la información de 
procedencia de los fármacos o el fármaco utilizado para la 
fabricación del lote, así como de los excipientes; ya que esta 
información es de utilidad para la rastreabilidad en caso de que se 
presente variabilidad en el comportamiento de diferentes lotes del 
mismo producto. 
 
 
17 
4.3. Tipo, tamaño y número de lotes 3 
Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres 
lotes del medicamento, fabricados con la misma fórmula cuali-
cuantitativa y aplicando el método de fabricación que simule el 
proceso que será usado en la fabricación de los lotes de producción 
para comercialización. 
Dos de los tres lotes deben ser al menos lotes pilotos; el tercero 
puede ser de menor tamaño. 
Cuando sea posible los lotes del medicamento deben ser producidos 
utilizando diferentes lotes del ingrediente activo. 
 
4.4. Descripción del sistema contenedor-cierre 1, 3 
Es el conjunto de materiales de empaque que contienen y protegen 
a la forma farmacéutica. Incluye tanto al envase primario, que son 
los elementos del sistema contenedor-cierre que están en contacto 
con el medicamento; como al secundario, que son los elementos que 
forman parte del empaque en el cual se comercializa el fármaco o el 
medicamento y no están en contacto directo con él, si este último 
cumple la función de proporcionar protección adicional al producto. 
Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor-
cierre al propuesto para su almacenamiento y distribución. 
 
18 
 
Existen diferentes tipos de envases que se caracterizan por el paso 
de humedad que permiten: 
 Envase impermeable. Envase que proporciona una barrera 
permanente al paso de gases o disolventes; por ejemplo, 
tubos de aluminio sellados para semisólidos, ampolletas de 
vidrio selladas para soluciones y blísters aluminio/aluminio 
para las formas farmacéuticas sólidas. 
 Envase semipermeable. Envase que permite el paso de 
disolventes, usualmente agua. El mecanismo del transporte 
del disolvente se produce por adsorción. Ejemplo de envases 
semipermeables son bolsas de plástico, contenedores de 
plástico semi-rígidos, ampolletas de plástico y frascos de 
plástico con o sin gotero. 
 
4.5. Condiciones del estudio y frecuencia del análisis 1,3 
Las condiciones de almacenamiento y la duración del estudio deben 
cubrir hasta el uso del producto farmacéutico con respecto a las 
condiciones climáticas en las que se ha destinado su 
comercialización. 
 
 
19 
 
En general, un medicamento debe ser evaluado en condiciones de 
almacenamiento con tolerancias específicas que evalúan su 
estabilidad térmica y la sensibilidad a la humedad. 
Las tolerancias de las condiciones de almacenamiento se definen 
como las variaciones aceptables de temperatura y humedad relativa 
de las instalaciones de almacenamiento para los estudios de 
estabilidad. El equipo utilizado debe ser capaz de controlar las 
condiciones de almacenamiento dentro de los intervalos definidos. 
Las condiciones de almacenamiento deben ser controladas y 
registradas. Los cambios ambientales a corto plazo debido a la 
apertura de las puertas de las instalaciones de almacenamiento son 
aceptados como inevitables. El efecto en los estudios de estabilidad 
debido a las fallas del equipo deberá ser evaluado y reportado. 
En estudios a largo plazo, la frecuencia del análisis debe ser 
suficiente para establecer un perfil de estabilidad del producto 
farmacéutico. 
Los medicamentos a los que se ha propuesto una vida útil de al 
menos 12 meses, la frecuencia de las pruebas en las condiciones de 
almacenamiento debe ser cada tres meses durante el primer año, 
cada seis meses durante el segundo año y posteriormente cada año 
en todo el periodo de la vida útil del medicamento. 
 
 
20 
En los estudios de estabilidad acelerada se recomienda un mínimo 
de tres puntos de tiempos, incluyendo el punto inicial y el final. 
Cuando existe una expectativa (basado en la experiencia de 
desarrollo) que los resultados de las pruebas aceleradas 
probablemente se aproximan a criterios de cambio significativo, las 
pruebas deben ser incrementadas incluyendo un cuarto punto de 
tiempo en el diseño del estudio. 
 
Cuando se evalúa la condición intermedia como resultado de un 
cambio significativo en los estudios de estabilidad acelerada, se 
debe diseñar un mínimo de cuatro puntos de tiempos de análisis, 
incluyendo los puntos de tiempos inicial y final. La estabilidad a largo 
plazo de los lotes sometidos en el expediente de registro debe 
continuar hasta cubrir el periodo de caducidad otorgado en el 
registro del medicamento. El análisis de las muestras deberá ser 
cada 3 meses el primer año y cada 6 meses el segundo año y 
reportar los resultados a la autoridad sanitaria. 
 
De acuerdo a la NOM-073-SSA1-2005, aplicar cualquiera de las 
condiciones siguientes: 
 
 
 
21 
 Caso general 
Tipo de Estudio 
Condiciones de 
Almacenamiento 
Periodo 
Mínimo 
(meses) 
Frecuencia del 
Análisis 
(meses) 
Estabilidad 
acelerada 40°C± 2°C/75%± 5% HR 3 0, 1 y 3 
Estabilidad a 
condición 
intermedia b 
30°C± 2°C/65%± 5% HR 6 0, 3 y 6 
Estabilidad a 
largo plazo a 
25°C± 2°C/60%± 5%HR o 
30°C± 2°C/65%± 5% HR 
12 0, 3, 6, 9 y 12 
Tabla 3. Condiciones climáticas para realizar estudios de estabilidad. 
 Caso General. 3 
a Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo 
plazo a 25°C ± 2°C / 60% ± 5% HR o a 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR. 
Las pruebas en una condición más severa a largo plazo pueden ser una 
alternativa al almacenamiento a 25°C± 2°C / 60%± 5%HR o 30°C± 2°C / 
65%± 5% HR. 1 
b Si 30°C ± 2°C / 65% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a 
largo plazo, no es necesario hacer el estudio a la condición intermedia. 
HR: Humedad Relativa. 
 
 
22 
Si los estudios de estabilidad a largo plazo se llevan a cabo a 25°C ± 
2°C / 60% HR ± 5%, y ocurren cambios significativos durante el 
estudio de estabilidad acelerada, se debe llevar a cabo el estudio a 
condición intermedia y evaluar los resultados de acuerdo a los 
criterios de cambio significativo.El estudio a la condición intermedia 
debe incluir todas las pruebas, a menos que se justifique lo contrario. 
se deben presentar al menos datos de 0, 3 y 6 meses del estudio al 
momento de solicitar el registro y continuarlo hasta 12 meses. 
Se consideran cambios significativos durante la estabilidad 
acelerada a: 
- 5% de variación de la potencia inicial, o bien el no 
cumplimiento del criterio de aceptación para potencia cuando 
se aplican métodos biológicos o inmunológicos. 
- Cualquier producto de degradación que exceda su límite de 
especificación. 
- Cuando no se cumplan con las especificaciones de apariencia 
y propiedades físicas. 
Además, según corresponda a la forma farmacéutica: 
- Cuando no se cumpla con el criterio de aceptación de pH. 
- Cuando no se cumpla con el criterio de aceptación de 
disolución de 12 unidades. 
 
23 
 Medicamentos contenidos en empaques semipermeables. 
Los productos acuosos empacados en envases semipermeables 
deben ser evaluados por la pérdida de agua potencial, además de la 
estabilidad física, química y microbiológica. Esta evaluación puede 
llevarse a cabo bajo condiciones de baja humedad relativa. 
Tipo de 
Estudio 
Condiciones de 
Almacenamiento 
Periodo 
Mínimo 
(meses) 
Frecuencia del 
Análisis 
(meses) 
Estabilidad 
acelerada 
40°C ± 2°C/no más de 25% 
HR 
3 0, 1 y 3 
Estabilidad a 
condición 
intermedia b 
30°C ± 2°C/35% ± 5% HR 6 0, 3 y 6 
Estabilidad a 
largo plazo a 
25°C ± 2°C/40% ± 5% HR o 
30°C ± 2°C/35% ± 5% HR 
12 0, 3, 6, 9 y 12 
Tabla 4. Condiciones climáticas para realizar estudios de estabilidad con 
un material de empaque semipermeable. 3 
a Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo 
plazo a 25°C ± 2°C/40% ± 5% HR o 30°C ± 2°C/35% ± 5% HR. 
b Si 30°C ± 2°C/ 35% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a 
largo plazo, no es necesario hacer el estudio a la condición intermedia. 
HR: Humedad Relativa. 
 
24 
 
En el caso de que exista una pérdida de más de 5% de agua del 
valor inicial, durante los tres primeros meses del estudio de 
estabilidad acelerada, presentar los datos de estabilidad a largo 
plazo. Para contenedores menores o igual a 1 mL, una pérdida de 
agua de más de 5% del valor inicial, durante los tres primeros meses 
del estudio de estabilidad acelerada, es aceptable si se justifica. 
 
 
 Medicamentos contenidos en empaques impermeables. 
La sensibilidad a la humedad o la pérdida del disolvente para 
productos farmacéuticos empacados en envases impermeables no 
representan riesgo debido a que proporciona una barrera 
permanente al paso de humedad o disolvente. 
Debido a que la humedad relativa del medio ambiente no impacta en 
la estabilidad de un producto farmacéutico contenido en un envase 
impermeable, la Organización Mundial de la Salud indica que el 
estudio de estabilidad puede ser conducido bajo cualquier condición 
de humedad relativa1; sin embargo, en la NOM-073-SSA1-2005 se 
encuentra especificado el siguiente esquema de estudio: 
 
 
25 
Tipo de 
Estudio 
Condiciones de 
Almacenamiento 
Periodo 
Mínimo 
(meses) 
Frecuencia del 
Análisis 
(meses) 
Estabilidad 
acelerada 
40°C ± 2°C/ humedad 
ambiente o 75% ± 5% HR 
3 0, 1 y 3 
Estabilidad a 
condición 
intermedia b 
30°C ± 2°C/ humedad 
ambiente o 65% ± 5% HR 
6 0, 3 y 6 
Estabilidad a 
largo plazo a 
25°C ± 2°C/ humedad 
ambiente o 60% ± 5% HR o 
30°C ± 2°C/ humedad 
ambiente o 65% ± 5% HR 
12 0, 3, 6, 9 y 12 
Tabla 5. Condiciones climáticas para realizar estudios de estabilidad con 
un material de empaque impermeable. 3 
a Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo 
plazo a 25°C ± 2°C / humedad ambiente o 60% ± 5% HR o a 30°C ± 2°C / 
humedad ambiente o 65% ± 5% HR. 
b Si 30°C ± 2°C/ humedad ambiente o 65% ± 5% HR es la condición del 
estudio de estabilidad a largo plazo, no es necesario hacer el estudio a la 
condición intermedia. 
HR: Humedad Relativa. 
 
 
 
26 
 Medicamentos almacenados en condiciones de refrigeración. 
Tipo de 
Estudio 
Condiciones de 
Almacenamiento 
Periodo 
Mínimo 
(meses) 
Frecuencia del 
Análisis 
(meses) 
Estabilidad 
acelerada 25°C ± 2°C/60% ± 5% HR 3 0, 1 y 3 
Estabilidad a 
largo plazo 
5°C ± 3°C 12 0, 3, 6, 9 y 12 
Tabla 6. Condiciones climáticas para realizar estudios de estabilidad que 
debe ser almacenado en refrigeración. 3 
HR: Humedad Relativa. 
 
 Medicamentos almacenados en condiciones de congelación. 
Tipo de 
Estudio 
Condiciones de 
Almacenamiento 
Periodo 
Mínimo 
(meses) 
Frecuencia del 
Análisis 
(meses) 
Estabilidad a 
largo plazo 
-20°C ± 5°C 12 0, 3, 6, 9 y 12 
Tabla 7. Condiciones climáticas para realizar estudios de estabilidad que 
debe ser almacenado en congelación. 3 
HR: Humedad Relativa. 
 
27 
Para evaluar el impacto de las excursiones cortas, fuera de las 
condiciones establecidas en la etiqueta, debe someterse un lote 
piloto a 5°C ± 3°C o a 25°C ± 2°C, durante un periodo apropiado, 
según sea el caso. 
 
 
4.6. Parámetros de prueba y especificaciones de estabilidad 1,3 
El protocolo del estudio debe incluir los parámetros y 
especificaciones de estabilidad que son susceptibles de cambiar 
durante el estudio y que pueden influir en la calidad, seguridad o 
eficacia del medicamento. 
Las pruebas deben cubrir en su caso, parámetros físicos, químicos, 
biológicos o microbiológicos. Se deben aplicar métodos analíticos 
indicativos de estabilidad validados. 
Los criterios de aceptación de la vida útil de un medicamento deben 
ser resultado de la consideración de toda la información disponible 
de la estabilidad. Puede ser apropiado tener diferencias justificables 
entre las especificaciones de estabilidad y las especificaciones de 
liberación. 
 
 
 
28 
4.7. Referencia de los métodos analíticos por parámetro y su 
validación 3,10 
El procedimiento analítico se refiere a la forma de realizar el análisis. 
Debe describir con detalle los pasos necesarios para realizar cada 
prueba analítica. Esto puede incluir, pero no está limitado a: la 
muestra, el patrón de referencia y las preparaciones de reactivos, el 
uso del equipo, la generación de la curva de calibración, el uso de 
las ecuaciones para el cálculo, etc. 
Para los estudios de estabilidad deben aplicarse métodos indicativos 
de estabilidad validados. 
 Método analítico indicativo de estabilidad. “Método analítico 
cuantitativo para un fármaco o un medicamento, capaz de 
distinguir cada ingrediente activo de otras sustancias y de sus 
productos de degradación”. 
 Validación. “Evidencia documentada que demuestra que a 
través de un proceso específico se obtiene un producto que 
cumple consistentemente con las especificaciones y los 
atributos de calidad establecidos”. 
 
Además puede ser necesaria la revalidación en los siguientes casos: 
 - Cambios en la síntesis del principio activo. 
 
29 
- Cambios en la composición del producto terminado. 
- Cambios en el procedimiento analítico. 
 
Las características de validación que deben ser consideradas para 
los métodos analíticos son las siguientes: 
a) Exactitud 
b) Precisión (Repetibilidad y Reproducibilidad) 
c) Especificidad 
d) Límite de detección 
e) Límite de cuantificación 
f) Rango 
g) Linealidad 
h) Robustez (que debe ser considerada durante el desarrollo del 
procedimiento analítico). 
 
 
a) La exactitud de un procedimiento analítico expresa el grado 
de concordancia entre el valor que se acepta, ya sea como un 
valor convencionalmente verdadero o un valor de referencia 
aceptado y el valor encontrado. 
b) La precisión de un procedimiento analítico expresa el grado 
de concordancia (grado de dispersión) entre una serie de 
 
30 
mediciones obtenidas de muestreo múltiple de la misma 
muestra homogénea en las condiciones prescritas. La 
precisión puede ser consideradoen tres niveles: repetibilidad, 
precisión intermedia y reproducibilidad. 
- Repetibilidad: expresa la precisión en las mismas 
condiciones de funcionamiento durante un intervalo corto 
de tiempo. La repetibilidad también se denomina 
precisión intra-ensayo. 
- Precisión intermedia: expresa las variaciones intra-
laboratorios: diferentes días, diferentes analistas, 
equipos diferentes, etc. 
- Reproducibilidad: expresa la precisión entre laboratorios 
(estudios en colaboración, por lo general se aplican a la 
estandarización de la metodología). 
c) La especificidad es la capacidad de evaluar de manera 
inequívoca el analito en presencia de componentes que se 
pueda esperar estén presentes. La falta de especificidad de 
un procedimiento analítico individual puede ser compensada 
por otros procedimientos analíticos de apoyo. 
d) El límite de detección de un procedimiento analítico individual 
es la cantidad más baja de analito en una muestra que se 
puede detectar pero no necesariamente cuantificar como un 
valor exacto. 
 
31 
e) El límite de cuantificación de un procedimiento analítico 
individual es la cantidad más baja de analito en una muestra 
que se puede determinar cuantitativamente con precisión y 
exactitud adecuada, y se utiliza en particular para la 
determinación de impurezas y / o productos de degradación. 
f) El rango de un procedimiento analítico es el intervalo entre la 
concentración superior e inferior de analito en la muestra 
(incluyendo estas concentraciones) para los que se ha 
demostrado que el procedimiento analítico tiene un nivel 
adecuado de precisión, exactitud y linealidad. 
g) La linealidad de un procedimiento analítico es su capacidad 
(dentro de un rango dado) para obtener resultados de las 
pruebas que son directamente proporcionales a la 
concentración de analito en la muestra. 
h) La robustez de un procedimiento analítico es una medida de 
su capacidad para no ser afectada por las variaciones 
pequeñas pero deliberadas de los parámetros del método y 
proporciona una indicación de su fiabilidad durante el uso 
normal. 
Un método indicativo de estabilidad debe tener especificidad, para 
diferenciar el principio activo de los productos de degradación; debe 
tener un límite de detección que permita identificar los productos de 
degradación presentes en la muestra analizada; y un límite de 
 
32 
cuantificación que permita conocer de manera confiable la 
concentración de cada sustancia detectada (ya sea principio activo o 
productos de degradación) en el medicamento analizado. 
 
Cuando se cambien los métodos analíticos se debe demostrar que 
son equivalentes. 
 
4.8. Diseños reducidos de análisis 3, 11 
Un diseño completo del estudio es el que contempla el análisis de 
todos los parámetros a todas las condiciones establecidas en el 
protocolo de estabilidad. 
En los diseños reducidos los parámetros considerados no se 
analizan en todos los periodos de tiempo. Cualquier diseño reducido 
debe tener la capacidad de predecir adecuadamente el periodo de 
vida útil. Existen dos tipos de diseños reducidos: 
 Diseño por categoría (Bracketing). 
 Diseño factorial fraccionado (Matrixing). 
Antes de que un diseño reducido sea considerado, se debe evaluar y 
justificar. 
Durante el curso de un estudio de diseño reducido, puede 
considerarse un cambio a pruebas completas o a un diseño menos 
 
33 
reducido al que se está sometiendo si se proporciona una 
justificación y se siguen los principios de diseños completos y 
diseños reducidos. Sin embargo, deben realizarse los ajustes para el 
análisis estadístico, considerando el aumento de tamaño de la 
muestra como resultado del cambio. 
 
 Diseño por categoría (Bracketing) 
Diseño de un estudio de estabilidad en el cual sólo las muestras de 
los extremos de ciertos factores del diseño (por ejemplo: 
concentración del fármaco, tamaño del contenedor cierre, cantidad 
de unidades), se analizan en todos los tiempos establecidos en un 
diseño completo. Se asume que la estabilidad del medicamento en 
los factores de diseño intermedios está representada por la de los 
extremos de los mismos. 
Con la justificación adecuada, el diseño por categoría puede 
aplicarse a los estudios que evalúan productos farmacéuticos de 
múltiples dosis en las cuales cambian las cantidades relativas de 
sustancia activa y excipientes. En los casos en que se utilicen 
distintos excipientes entre dosis, el diseño reducido por categoría no 
debe ser aplicado. 
 
 
 
34 
 
 
Dosis 50 mg 75 mg 100 mg 
Lote 1 2 3 1 2 3 1 2 3 
Capacidad 
del 
envase 
15 
mL 
A A A A A A 
100 
mL 
 
500 
mL 
A A A A A A 
A: Analizar. 
Tabla 8. Ejemplo de un diseño reducido por categoría. 11 
 
 
Si después de comenzar los estudios uno de los extremos ya no se 
comercializará, el diseño del estudio se puede mantener para apoyar 
a los intermediarios. Si la estabilidad de los extremos demuestra ser 
diferente, los intermediarios deben ser considerados no más 
estables que el extremo menos estable (es decir, la vida útil de los 
productos intermedios no debe ser superior a la del extremo menos 
estable). 
 
35 
 
 Diseño factorial fraccionado (Matrixing) 
Diseño de un estudio de estabilidad en el que sólo un grupo de 
muestras seleccionadas del total del número de muestras, se 
analizan a un punto de muestreo especificado. En los subsecuentes 
puntos de muestreo se seleccionan otros grupos de muestras y se 
lleva a cabo el análisis de éstas. Se asume que la estabilidad de las 
muestras analizadas representa la estabilidad de todas las muestras 
a un punto de muestreo dado. 
El diseño factorial fraccionado debe equilibrarse en la medida de lo 
posible de manera que cada combinación de factores se pruebe en 
la misma medida a lo largo de la duración del estudio y en el último 
periodo de tiempo establecido; sin embargo, como se recomienda 
las pruebas completas en ciertos periodos de tiempo, puede resultar 
complejo lograr un equilibrio completo en un diseño en los diferentes 
puntos de tiempo. 
En un diseño factorial fraccionado en tiempo, todas las 
combinaciones de factores deben ser probados en los puntos inicial 
y final, mientras que solo algunas fracciones de las combinaciones 
deben ser analizadas en los puntos intermedios de tiempo. Además 
los datos de al menos tres puntos de tiempo, incluyendo el inicial, 
deben estar disponibles para cada combinación seleccionada a 
través de los primeros 12 meses de estudio. En un diseño factorial 
 
36 
fraccionado en condiciones aceleradas o intermedias se debe 
garantizar que se analizan un mínimo de tres puntos de tiempo, 
incluyendo el inicial y el final, para cada combinación seleccionada 
de factores. 
 
 
Meses 00 03 06 09 12 18 24 36 
Dosis 
D1 
Lote1 A A A A A A 
Lote2 A A A A A A 
Lote3 A A A A A 
D2 
Lote1 A A A A A 
Lote2 A A A A A A 
Lote3 A A A A A 
A: Analizado 
Tabla 9. Ejemplo de un diseño factorial fraccionado. 
Reducción a la mitad.11 
 
 
 
 
37 
 
 
Meses 00 03 06 09 12 18 24 36 
Dosis 
D1 
Lote1 A A A A A A 
Lote2 A A A A A A 
Lote3 A A A A A A A 
D2 
Lote1 A A A A A A A 
Lote2 A A A A A A 
Lote3 A A A A A A 
A: Analizado 
Tabla 10. Ejemplo de un diseño factorial fraccionado. 
 Reducción un tercio.11 
 
Los términos "reducción a la mitad" y "reducción de un tercio" se 
refieren a la estrategia de reducción aplicada inicialmente para el 
diseño de estudio completo. Por ejemplo, una "reducción a la mitad" 
inicialmente elimina uno de cada dos puntos de tiempo de diseño del 
estudio completo y una "reducción de un tercio" inicialmente elimina 
uno de cada tres. En los ejemplos que se muestran en las tablas 9 y 
10, las reducciones son menos de la mitad y un tercio debido a la 
 
38 
inclusión de la prueba completa en los puntos inicial, final y 12 
meses. 
A continuación,se enlistan algunos criterios que se deben 
contemplar cuando se analiza la posibilidad de aplicar un diseño 
factorial fraccionado: 
- El conocimiento de la variabilidad de los datos. 
- La estabilidad esperada del producto. 
- Disponibilidad de datos de apoyo. 
- Las diferencias de estabilidad en el producto dentro de un 
factor o los factores. 
 
Un diseño factorial fraccionado es apropiado cuando los datos que 
apoyan exhiben sólo una pequeña variabilidad. Sin embargo, cuando 
los datos de apoyo presentan variabilidad moderada, el diseño debe 
ser estadísticamente justificado. Si los datos de apoyo muestran una 
gran variabilidad, este tipo de diseño no debe aplicarse. 
Los datos de estabilidad de los estudios en un diseño reducido 
deben ser analizados de la misma manera que los datos de los 
estudios de diseño completo. 
 
 
39 
4.9. Nombre y firma del Responsable Sanitario. 
El Responsable Sanitario deberá revisar y aprobar cada uno de los 
protocolos de estudio de estabilidad que se diseñen. Una vez 
autorizados pueden ser aplicados. 
 
 
4.10. Comercialización 1, 3 
En el periodo posterior al registro el fabricante deberá efectuar 
estudios de estabilidad continuos y en tiempo real para sustentar la 
fecha de caducidad y condiciones de almacenamiento previstas con 
anterioridad. 
En la NOM-073-SSA1-2005, se establece que debe desarrollarse un 
programa anual de estabilidades, para el que se indica que un año 
después de haber fabricado los tres primeros lotes de producción, 
debe implementarse un programa anual para los medicamentos 
registrados y comercializados para monitorear las características de 
estabilidad. Someter un lote de cada concentración en cada sistema 
contenedor-cierre aprobado bajo las condiciones de estabilidad a 
largo plazo, en todos los años subsecuentes en los que se fabrique. 
Los datos de estabilidad obtenidos de los estudios de largo plazo de 
los tres primeros lotes de producción o del programa anual, pueden 
 
40 
ser utilizados para solicitar modificación de la caducidad del 
medicamento. 
Los cambios contemplados para modificaciones a las condiciones de 
registro son: Componentes o composición de la formulación, tamaño 
de lote, fabricación, equipo, proceso, cambios en el fármaco, sistema 
contenedor-cierre. 
Cuando un lote de fármaco o medicamento sea reprocesado o 
retrabajado e implique cambios significativos respecto al proceso 
original, se debe de confirmar la estabilidad del lote con un análisis 
adicional al tiempo máximo de la condición de estabilidad acelerada, 
que demuestre que no se modifican las especificaciones del 
producto. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
41 
5. CONCLUSIONES 
 
El fabricante de un producto farmacéutico por norma debe asegurar 
la calidad del medicamento hasta la fecha de caducidad; por lo que 
desde el desarrollo del medicamento y hasta su comercialización se 
evalúan los parámetros susceptibles a cambiar durante el tiempo por 
efecto de factores ambientales o propiedades fisicoquímicas 
intrínsecas de la formulación. 
 
Los estudios de estabilidad de medicamentos deben ser sometidos 
bajo los lineamientos establecidos en el protocolo de estabilidad; que 
es diseñado considerando el objetivo del estudio y la información de 
estabilidad disponible del principio activo. 
 
Al diseñar adecuadamente un protocolo de estabilidad específico, se 
espera que los parámetros evaluados sean representativos de la 
estabilidad del producto farmacéutico; lo que permitirá estimar 
adecuadamente la fecha de caducidad del medicamento, prever un 
posible resultado fuera de especificación, evaluar la consistencia de 
calidad entre lotes, así como sustentar una posible extensión de 
caducidad. 
 
 
42 
Las pruebas para evaluar la estabilidad de los medicamentos deben 
ser realizadas de acuerdo a métodos analíticos validados adecuados 
para identificar y cuantificar el principio activo y los productos de 
degradación, de manera que los resultados sean confiables. Con los 
resultados de estabilidad dentro de especificaciones se puede 
asegurar la calidad del producto farmacéutico y a su vez que el 
paciente consuma un medicamento inocuo y eficaz con el que 
recupere su salud o pueda controlar su enfermedad. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
43 
6. BIBLIOGRAFÍA 
1. World Health Organization, Technical Report Series, No. 953. 
Annex 2: Stability testing of active pharmaceutical ingredients 
and finished pharmaceutical products. 2009. 
2. Fonseca González, L., Berrocal, Barrantes L., Cinética 
Química Aplicada. Procesos de descomposición de fármacos. 
Estabilidad de Medicamentos. Universidad de Costa Rica, 1° 
edición, 2004. Pp. 49-56. 
3. NOM-073-SSA1-2005. Estabilidad de Fármacos y 
Medicamentos. 
4. COMMITTEE FOR PROPRIETARY MEDICINAL PRODUCTS 
(CPMP). Guideline on Stability testing: Stability testing of 
existing active substances and related finished products. 
December 2003. 
5. ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE. Stability 
testing of new drug substances and products Q1A(R2). 
February 2003. 
6. Lachman L., Lieberman H., Kanig J., The Theory and Practice 
of Industrial Pharmacy. Lea & Febiger, 3rd edition, USA, 1989. 
Pp. 772-786. 
 
44 
7. ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE. Stability 
testing: Photostability testing of new drug substances and 
products Q1B. November 1996. 
8. World Health Organization, Technical Report Series, No. 863. 
Anexo 5. Directrices para las pruebas de estabilidad de 
productos farmacéuticos que contienen sustancias 
medicamentosas bien establecidas en formas farmacéuticas 
corrientes. 1996. 
9. Leon Shargel, Isadore Kanfer, Generic drug product 
development solid oral dosage forms. Marcel Dekker, USA, 
2005. Pp. 148. 
10. ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE. Validation of 
analytical procedures: Text and Methodology Q2 (R1). 
November 2005. 
11. ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE. Bracketing 
and matrixing designs for stability testing of new drug 
substances and products Q1D. February 2002. 
12. Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 10ª. Edición. 
México, 2011. 
 
 
 
45 
7. ANEXO 1 
Definiciones 3 
 
 Calidad de un medicamento. Cumplimiento de 
especificaciones establecidas que garantizan la identidad, 
pureza, potencia y cualquier otra propiedad química, física o 
biológica que asegure su aptitud de uso. 
 Condiciones de almacenamiento. Las que se indican en la 
etiqueta del medicamento. 
 Especificaciones de estabilidad. Requerimientos físicos, 
químicos, biológicos o microbiológicos que un fármaco o 
medicamento debe cumplir a lo largo de su vida útil. 
 Especificaciones de liberación. Requerimientos físicos, 
químicos, biológicos o microbiológicos que determinan que un 
fármaco o un medicamento es adecuado para su liberación. 
 Fármaco. Toda sustancia natural, sintética o biotecnológica 
que tenga alguna actividad farmacológica y que se identifique 
por sus propiedades físicas, químicas o acciones biológicas, 
que no se presente en forma farmacéutica y que reúna 
condiciones para ser empleada como medicamento o 
ingrediente de un medicamento. 
 
46 
 Fecha de caducidad. Fecha que indica el fin del periodo de 
vida útil del medicamento. 
 Lote. A La cantidad de un fármaco o medicamento que se 
produce en un ciclo de fabricación y cuya característica 
esencial es su homogeneidad. 
 Lote de producción. Lote destinado para comercialización. 
 Lote Piloto. Lote elaborado por un procedimiento 
representativo que simule al de producción. En el caso de 
formas farmacéuticas sólidas deberá corresponder al menos 
al 10% del lote de producción o 100 000 tabletas o cápsulas; 
en el caso de otras formas farmacéuticas se presentará 
justificación técnica de su tamaño. 
 Medicamento. Toda sustancia o mezcla de substancias de 
origen natural o sintético que tenga efecto terapéutico, 
preventivo o rehabilitatorio, quese presente en forma 
farmacéutica y se identifique como tal por su actividad 
farmacológica, características físicas, químicas y biológicas. 
 Medicamento conocido. Es un medicamento que cuenta con 
registro en el país. 
 Medicamento nuevo. Al medicamento que no ha sido 
registrado previamente en el país. 
 
47 
 Periodo de caducidad tentativo. Es el periodo de caducidad 
provisional que la Secretaría de Salud autoriza con base en 
los resultados de los estudios de estabilidad acelerada o al 
análisis estadístico de los datos de estabilidad a largo plazo 
disponible. 
 Programa Anual de Estabilidad. Estudios diseñados para 
verificar la estabilidad del medicamento a partir de lotes de 
producción, bajo las condiciones de estabilidad a largo plazo. 
 Vida útil. Es el intervalo de tiempo en el que un medicamento 
o fármaco permanece dentro de las especificaciones 
establecidas, bajo las condiciones de almacenamiento 
indicadas en la etiqueta, en el envase de comercialización. 
 Zona climática. Área geográfica clasificada por sus 
condiciones climáticas que prevalecen anualmente. Los 
Estados Unidos Mexicanos se consideran dentro de la zona 
climática II. (25°C ± 2°C / 60% HR ± 5%). 
 
 
 
 
 
 
48 
8. ANEXO 2 
Pruebas fisicoquímicas indicadas para formas farmacéuticas 3 
SÓLIDOS 
 
Tableta 
y 
gragea 
Cápsula 
Polvo para 
reconstituir 
de uso oral 
Polvo para 
reconstituir 
de uso 
parenteral 
Polvos 
de uso 
tópico 
Polvos 
para 
inhalación 
Apariencia       
Color       
Olor 2 2 2 N/A N/A N/A 
Ensayo       
pH N/A 1 N/A N/A N/A N/A 
Desintegración 3 3 N/A N/A N/A N/A 
Disolución 2 2 N/A N/A N/A N/A 
Dureza 4 N/A N/A N/A N/A N/A 
Humedad  2     
Resuspendibilidad N/A N/A   N/A N/A 
Tiempo de 
reconstitución 
N/A N/A   N/A N/A 
Contenido de 
Conservadores 
N/A N/A 2 2 2  
Límite microbiano 
(inicio y final) 
N/A   N/A   
Esterilidad/Pirógeno o 
endotoxina bacteriana 
(inicio y final) 
N/A N/A N/A  N/A N/A 
Tabla 11. Pruebas mínimas requeridas para un estudio de estabilidad 
indicadas por la NOM-073-SSA1-2005 para formas farmacéuticas sólidas. 
 
49 
1. Cuando la cápsula sea de gelatina blanda y el contenido sea líquido. 2. Cuando 
aplique. 3. Cuando la disolución no es requerida. 4. Sólo para tableta. N/A No 
aplica 
 
 
 
 
 
 
Nota: En el caso de polvos para reconstituir, una vez reconstituidos, se 
deberán realizar las pruebas correspondientes a soluciones o 
suspensiones, según sea el caso, durante el periodo y condiciones de uso 
indicados en la etiqueta. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
50 
SEMISÓLIDOS 
 
Supositorio y 
óvulo 
Gel, crema y 
ungüento tópico 
Gel, crema y 
ungüento ótico u 
oftálmico 
Apariencia (incluye 
consistencia) 
   
Color    
Olor    
Ensayo    
pH N/A 1 1 
Material particulado N/A N/A  
Pérdida de peso 2 2 2 
Viscosidad N/A   
Contenido de 
conservadores 
1 1 1 
Esterilidad (inicio y 
final) 
N/A N/A  
Límite microbiano 
(inicio y final) 
  N/A 
Tabla 12. Pruebas mínimas requeridas para un estudio de estabilidad 
indicadas por la NOM-073-SSA1-2005 para formas farmacéuticas 
semisólidas. 
1. Cuando aplique. 2. Cuando el envase primario sea permeable o 
semipermeable. N/A: No aplica. 
 
 
 
51 
LÍQUIDOS 
 
Solución 
oral, 
tópica y 
nasal 
Solución, 
oftálmica, 
ótica y 
parenteral 
Emulsión 
oral y 
tópica 
Emulsión 
parenteral 
Suspensión 
oral, tópica, 
y nasal 
Suspensión 
oftálmica y 
parenteral 
Apariencia       
Color       
Olor  1  1  1 
Claridad de la 
solución 
  N/A N/A N/A N/A 
pH   1 1 1 1 
Ensayo       
Contenido de 
conservadores 
(Inicio y final) 
4 4 4 4 4 4 
Límite microbiano 
(inicio y final) 
 N/A  N/A  N/A 
Esterilidad (inicio y 
final) 
N/A  N/A  N/A  
Pirógenos o 
endotoxinas 
bacterianas (inicio 
y final) 
N/A 3 N/A  N/A 3 
Pérdida de peso 2 2 2 2 2 2 
Resuspendibilidad N/A N/A N/A N/A   
Volumen de 
sedimentación 
N/A N/A N/A N/A   
Tabla 12. Pruebas mínimas requeridas para un estudio de estabilidad 
indicadas por la NOM-073-SSA1-2005 para formas farmacéuticas líquidas. 
1. Cuando aplique. 2. Cuando el envase primario sea permeable o 
semipermeable. 3. Cuando sea de uso parenteral. 4. Sólo para medicamentos 
multidosis. N/A: No aplica 
 
52 
OTRAS FORMAS FARMACÉUTICAS 
 
Aerosol 
para 
inhalación 
Spray nasal: 
solución o 
suspensión 
Aerosol 
tópico 
Transdérmicos 
Implantes de 
aplicación 
subcutánea, 
dispositivos vaginales 
e intrauterinos que 
liberan fármaco 
Apariencia      
pH N/A 1 N/A N/A N/A 
Ensayo      
Contenido de 
agua 
 N/A  N/A N/A 
Contenido de 
conservadores 
1 1 1 N/A N/A 
Adhesividad N/A N/A N/A  N/A 
Velocidad de 
liberación 
N/A N/A N/A 1  
Ensayo para 
cosolventes 
N/A N/A 1 N/A N/A 
Pérdida de peso  2  1 N/A 
Tamaño de 
partícula 
 1 1 N/A N/A 
Límite 
microbiano 
(inicio y final) 
    1 
Esterilidad 
(inicio y final) 
N/A N/A N/A N/A 1 
Tabla 12. Pruebas mínimas requeridas para un estudio de estabilidad 
indicadas por la NOM-073-SSA1-2005 para otras formas farmacéuticas. 
 
1. Cuando aplique. 2. Cuando el envase primario sea permeable o 
semipermeable. N/A: No aplica. 
 
53 
9. ANEXO 3 
Protocolo de Estudio de Estabilidad 3,12 
Protocolo No. 2013-001 
 
Nombre Comercial XXXX 
Nombre Genérico Analgésico “_____” 
Dosis y Forma farmacéutica Tabletas 300 mg 
Presentación Caja con 10 tabletas 
 
Fecha de elaboración del protocolo 23 mayo 2013 
 
Elaborado por D. Villegas 
 Firma: _____________ Fecha: _____________ 
Revisado por A. Romero 
 Firma: _____________ Fecha: _____________ 
Aprobado por Responsable Sanitario D. Jiménez 
 Firma: _____________ Fecha: _____________ 
 
54 
Introducción. 
Las tabletas de XXXX contienen como principio activo el analgésico 
“___”, de dosis 300mg, y son elaboradas por la empresa AAAA en la 
planta de Xochimilco, Distrito Federal, México. 
 
Objetivo de estudio 
Solicitar el registro sanitario del producto farmacéutico: “XXXX” 
tabletas 300mg. 
 
Lotes de estudio 
Lote de manufactura 3J001 3J002 3J003 
Fecha de 
Fabricación 
18 mayo 
2013 
19 mayo 
2013 
20 mayo 
2013 
Tipo de lote Piloto Piloto Piloto 
Tamaño del lote 
20kg 
10 000 
tabletas 
20kg 
10 000 
tabletas 
20kg 
10 000 
tabletas 
Lote del principio 
activo 
090123 090124 090125 
Clave del producto 12345 12345 12345 
 
 
55 
Información de principio activo y de los excipientes 
 Lote de manufactura 3J001 
 
 
Lote de 
procedencia 
Grado 
Técnico 
Fabricante 
Analgésico 
(principio 
activo) 
090123 USP PPB 
Almidón de 
maíz 
L3124 FEUM 10° HLM 
Estearato de 
Magnesio 
J323 FEUM 10° MEC 
Avicel 0305-5J FEUM 10° EXLU 
 
 Lote de manufactura 3J002 
 
 
Lote de 
procedencia 
Grado 
Técnico 
Fabricante 
Analgésico 
(principio 
activo) 
090124 USP PPB 
Almidón de 
maíz 
L3124 FEUM 10° HLM 
Estearato de 
Magnesio 
J323 FEUM 10° MEC 
Avicel 0305-5J FEUM 10° EXLU 
 
56 
 Lote de manufactura 3J003 
 
 
Lote de 
procedencia 
Grado 
Técnico 
Fabricante 
Analgésico 
(principio 
activo) 
090125 USP PPB 
Almidón de 
maíz 
L3124 FEUM 10° HLM 
Estearato de 
Magnesio 
J323 FEUM 10° MEC 
Avicel 0305-5J FEUM 10° EXLU 
 
 
Información del empaque primario 
Producto Material de empaque 
“XXXX” tabletas 300 mg Blíster Aluminio/PVC 
 
 
Condiciones del estudio 
Tipo de Estudio Condiciones Ambientales 
Largo Plazo 30°C ± 2°C / 65%HR ± 5%HR 
Acelerada 40°C ± 2°C / 75%HR ± 5%HR 
 
57 
 
Ubicación en cámaras climáticas 
 
Largo Plazo 
Lote Cámara climática Ubicación 
3J001 LQ-75 D4 
3J002 LQ-75 D6 
3J003 LQ-75 D7 
 
Acelerada 
Lote Cámara climática Ubicación 
3J001 LQ-65 M3 
3J002 LQ-65 M5 
3J003 LQ-65 M658 
 
Pruebas, especificaciones y métodos 
Parámetros 
Método 
analítico 
Especificaciones de 
Estabilidad 
Apariencia METS-003* Cumple 
Color METS-004* Cumple 
Olor METS-005* Cumple 
Ensayo FEUM 450mg – 550mg 
Impureza FEUM ˂0.005% 
Disolución FEUM Q=80% 
Dureza METS-008* 10-20 USC 
Contenido de Agua por el 
método Karl Fischer 
FEUM ˂5.0% 
USC: Unidades Strong-Cobb. (1,6 veces un kilogramo fuerza). 
*Métodos analíticos desarrollados por la empresa específicos para el 
producto. 
 
 
 
 
 
 
 
59 
Programa de estudio de estabilidad 
Largo Plazo 
Parámetros 
a Evaluar 
Periodos de Evaluación 
(meses) 
0 3 6 9 12 18 24 
Apariencia X X X X X X X 
Color X X X X X X X 
Olor X X X X X X X 
Ensayo X X X X X X X 
Impureza X X X X X X X 
Disolución X X X X X X X 
Dureza X X X X X X X 
Contenido 
de agua 
(método de 
Karl Fischer) 
X X X X X X X 
X: Por analizar 
Nota 1: La prueba de desintegración no se incluye en el protocolo 
debido a que se evaluará el parámetro de disolución. 
 
 
60 
Programa de estudio de estabilidad 
Acelerada 
Parámetros 
a Evaluar 
Periodos de 
Evaluación 
(meses) 
0 1 3 
Apariencia X X X 
Color X X X 
Olor X X X 
Ensayo X X X 
Impureza X X X 
Disolución X X X 
Dureza X X X 
Contenido 
de agua 
(método de 
Karl Fischer) 
X X X 
X: Por analizar 
Nota 1: La prueba de desintegración no se incluye en el protocolo 
debido a que se evaluará el parámetro de disolución. 
 
 
61 
Fecha de salida de cámaras 
Largo Plazo 
Periodo 
(meses) 
Fecha de análisis 
Cantidad de muestra 
(tabletas) 
0 25 mayo 2013 30 
3 25 agosto 2013 30 
6 25 noviembre 2013 30 
9 25 febrero 2014 30 
12 25 mayo 2014 30 
18 25 noviembre 2014 30 
24 25 mayo 2015 30 
 
Acelerada 
Periodo 
(meses) 
Fecha de análisis 
Cantidad de muestra 
(tabletas) 
0 25 mayo 2013 No requerida* 
1 25 agosto 2013 30 
3 25 noviembre 2013 30 
*La muestra será la misma para la condición a largo plazo y estabilidad 
acelerada en el análisis inicial. 
 
 
Referencias 
NOM-073-SSA1-2005. Estabilidad de fármacos y medicamentos. 
	Portada 
	Índice 
	1. Introducción 
	2. Objetivos 
	3. Antecedentes 
	4. Diseño de Protocolos de Estabilidad de Medicamentos 
	5. Conclusiones 
	6. Bibliografía 
	7. Anexo
	8. Anexo 
	9. Anexo