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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
 
 SECRETARÍA DE SALUD 
 
INSTITUTO NACIONAL DE NEUROLOGIA Y 
NEUROCIRUGIA 
“MANUEL VELASCO SUAREZ” 
 
EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA CON AGONISTAS 
DOPAMINÉRGICOS Y EXPRESIÓN DE RECEPTORES 
DOPAMINÉRGICOS EN PACIENTES CON ENFERMEDAD DE 
CUSHING QUE CONTINÚAN CON ACTIVIDAD 
BIOQUÍMICA DESPUÉS DE LOS TRATAMIENTOS 
CONVENCIONALES (CIRUGÍA Y RADIOCIRUGÍA) 
 
TESIS DE POSGRADO 
PARA OBTENER EL GRADO DE 
NEUROCIRUJANO 
PRESENTA: 
Dr. José Augusto Ruiz Gurría 
TUTOR DE TESIS: DRA. LESLY AMINTA PORTOCARRERO 
ORTIZ 
MEXICO, D.F. 2011 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, 
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
2 
 
 
 
COAUTORES 
 
Dra. Lesly Aminta Portocarrero Ortiz 
Endocrinóloga Adscrita a la Consulta Externa 
Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía 
“Manuel Velasco Suarez” 
 
 
Dra. Alma Ortiz Plata 
Adscrito en la unidad de patología 
Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía 
“Manuel Velasco Suarez” 
 
 
Dr. Jesús Martínez de Anda 
Médico residente de tercer año de Neurocirugía 
Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía 
“Manuel Velasco Suarez” 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FIRMAS DE AUTORIZACIÓN 
 
 
 
 
__________________________ 
Dr. Ricardo Fernando Colín Piana 
Director de Enseñanza 
INSTITUTO NACIONAL DE NEUROLOGÍA Y NEUROCIRUGÍA 
 
 
 
 
______________________ 
 Dr. Juan Luis Gómez Amador 
Subdirector de Neurocirugía 
Profesor Titular del Curso de Neurocirugía 
INSTITUTO NACIONAL DE NEUROLOGÍA Y NEUROCIRUGÍA 
 
 
 
 
____________________________ 
 
 Dra. Lesly Aminta Portocarrero Ortiz 
Endocrinóloga Adscrita a la Consulta Externa 
Tutor de Tesis 
INSTITUTO NACIONAL DE NEUROLOGÍA Y NEUROCIRUGÍA 
 
 
 
_______________________ 
 
 Dr. José Augusto Ruiz Gurría 
Residente de Neurocirugía 
Autor de tesis 
 
INSTITUTO NACIONAL DE NEUROLOGÍA Y NEUROCIRUGÍA 
 
4 
 
 
 
AGRADECIMIENTOS 
 
A mis Padres quienes con su amor, enseñanza, apoyo y 
principios han hecho de mi persona un hombre de bien, 
 
A mí querida esposa, compañera, amiga y confidente. 
Gracias por la paciencia y el amor incondicional 
 
A mí amiga y tutora Dra. Lesly Portocarrero, por su 
amistad incondicional 
A usted querido Jefe Dr. Sergio Gómez-Llata, por su 
inquebrantable energía, “él conocimiento te dará el 
poder”. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5 
 
ÍNDICE 
1) Marco teórico e introducción Pág. 6 
 
2) Planteamiento del problema Pág. 17 
 
3) Hipótesis Pág. 17 
 
4) Objetivo Pág. 18 
 
5) Justificación Pág. 19 
 
6) Metodología Pág. 19 
 
7) Resultados Pág. 26 
 
8) Discusión Pág. 28 
 
9) Conclusión Pág. 31 
 
10) Bibliografía Pág. 32 
 
6 
 
1) MARCO TEORICO E INTRODUCCION 
Los tumores hipofisarios se definen como neoplasias 
localizadas en la silla turca [1]. La mayoría corresponden 
a adenomas hipofisiarios (AH) y sólo una escaza 
proporción la representan los carcinomas [2]. Del total 
de neoplasias intracraneales los AH constituyen un 10 a 
15% [1,3,5,7], y como hallazgo incidental se observan 
hasta en un 27 % de las autopsias [2]. 
Las primeras clasificaciones de los AH se basaban en 
las propiedades de tinción celular con hematoxilina y 
eosina distinguiendo tres grupos: acidófilo, basófilo y 
cromófobo, con escasa correlación clínica. 
Posteriormente con el advenimiento de técnicas 
inmunohistoquímicas en los años 80 se desarrollaron 
clasificaciones más funcionales y se identificaron 
subtipos morfológicos con criterios bien definidos. En la 
actualidad la OMS define tres tipos principales de tumor 
hipofisario: adenoma hipofisario típico, adenoma 
hipofisario atípico y carcinoma hipofisario. De acuerdo al 
tamaño los que miden <= 10 mm de diámetro son 
considerados micro adenomas y aquellos > 10 mm 
macro adenomas [4,10]. 
Tradicionalmente se ha denominado a los adenomas en 
hiperfuncionantes (los cuales están asociados a una 
serie de síndromes clínicos dependiendo de las 
hormonas que son secretadas) y no funcionantes. 
Dentro de los adenomas hiperfuncionantes los más 
frecuentes son el adenoma secretor de prolactina (PRL), 
el secretor de hormona de crecimiento (GH) y el secretor 
de corticotropina (ACTH). Con menor frecuencia 
encontramos el secretor de hormona estimulante de 
tiroides (TSH), folículo estimulante (FSH), hormona 
luteinizante (LH), adenoma de células nulas y el 
7 
 
oncocitoma [3,16,39]. Los carcinomas hipofisarios 
constituyen el 0,2% de los tumores hipofisarios [2]. 
En el presente trabajo nos enfocaremos a la tercera 
causa más frecuente de adenomas hiperfuncionantes. 
La enfermedad de Cushing (EC) en la actualidad es una 
de las enfermedades endocrinas más difíciles y 
complicadas de tratar constituyendo hasta el día de hoy 
un reto endocrinológico y neuroquirúrgico [14]. El 
Cushing endógeno es menos frecuente que el exógeno, 
y se debe a un exceso en la producción de cortisol, 
como resultado de un tumor productor de ACTH, el cual 
puede ser de origen hipofisiario (Enfermedad de 
Cushing, 70% de los casos), o ectópico (15%); o bien 
debido a una lesión suprarrenal (adenoma, carcinoma o 
hiperplasia) (15%). [3,17,39,41] 
El cuadro clínico del hipercortisolismo es muy variable e 
incluye obesidad central, acumulación de grasa a nivel 
cervical y supraclavicular, atrofia muscular, estrías 
venosas en abdomen, irregularidades menstruales, 
alteraciones cardiovasculares, metabólicas y 
psiquiátricas y osteoporosis. El retraso en el diagnóstico 
y la dificultad para lograr la curación contribuyen a su 
elevada morbi-mortalidad. 
De acuerdo a lo anterior surgió la necesidad de buscar 
acuerdos que permitan contribuir a la disminución de la 
variabilidad en el abordaje diagnóstico y terapéutico de 
los pacientes con EC y a la mejora de la práctica clínica. 
En este contexto con el apoyo de la Sociedad Mexicana 
de Nutrición y Endocrinología, se llevó a cabo en la 
Ciudad de México en julio de 2007, el Consenso en el 
diagnóstico y Tratamiento del Síndrome de Cushing, en 
la que se asentaron las bases y recomendaciones que 
faciliten la evaluación y manejo de los pacientes [5]. 
8 
 
De esto se resume que deberá ser diagnosticado por un 
endocrinólogo, y su atención deberá de darse en centros 
especializados que cuenten con los requerimientos 
quirúrgicos básicos de cirugía de hipófisis, y tórax en 
caso que así lo requiera. 
Para el diagnostico de SC se requieren pruebas de 
escrutinio, las cuales tienen como objetivo demostrar un 
aumento en la producción de cortisol, lo cual sucede en 
forma autónoma debidoa la pérdida de regulación de 
las asas de retroalimentación del eje hipotálamo-
hipófisis-suprarrenal [5,7]. 
Por su alta sensibilidad para el diagnóstico se debe 
realizar la medición de cortisol libre en orina de 24 h y la 
prueba de supresión con dosis baja de dexametasona 
(PSDBD). 
Con la determinación de cortisol libre en orina de 24 hrs 
se cuantifica la producción diaria de cortisol no unido a 
proteínas. Se considera un nivel normal de cortisol aquél 
menor de 50 μg/día. Cuando no se utilizan técnicas de 
separación cromatográfica para medir cortisol y se 
emplea un RIA como método de detección (la mayoría 
de los sitios en México), se considera como normal un 
nivel menor a 100 μg/día [39]. En pacientes con 
sospecha de Cushing leve se sugiere medir el cortisol 
urinario en 2 ó 3 ocasiones debido a las fluctuaciones 
diarias en su producción. Tiene el inconveniente de que 
puede encontrarse moderadamente elevado en 
pacientes con pseudo-Cushing. 
La PSDBD puede ser realizada mediante la 
administración de 1 mg de dexametasona en una sola 
dosis oral a las 23:00 horas (midiendo el efecto sobre el 
cortisol sérico a las 8:00 h del día siguiente), o bien 
mediante la administración de 0.5 mg de DXM cada 6 
9 
 
horas durante dos días seguidos (midiendo efecto sobre 
el cortisol sérico de las 8:00 h del día siguiente o sobre 
cortisol en orina de 24 h). Se considera como normal un 
nivel de cortisol sérico menor de 1.8 μg/dL después de 
la administración de dexametasona. Los pacientes con 
pseudo-Cushing pueden tener supresión anormal del 
cortisol durante la prueba [37]. 
Un nivel normal de cortisol libre en orina de 24 h y la 
supresión del cortisol sérico a menos de 1.8 μg/dL 
durante la PSDBD excluyen la presencia de 
hipercortisolismo [40]. 
Un nivel elevado de cortisol libre en orina de 24 h y la 
ausencia de supresión del cortisol sérico a menos de 1.8 
μg/dL durante la PSDBD confirman la presencia de 
hipercortisolismo [39]. 
El Muestro de Seno Petroso Inferior (MSPI) consiste en 
la cateterización de ambos senos petrosos y la medición 
de ACTH en sangre obtenida de cada seno y de una 
vena periférica [15]. El muestreo central y periférico se 
realiza 1 y 0 min antes y 3, 5, 10 y 15 min después de la 
administración de 100 μg IV de CRH. Se considera que 
dada la alta especificidad y sensibilidad de este estudio, 
es el que de mejor manera permite hacer la 
diferenciación de los pacientes con Cushing ACTH 
dependiente (hipofisiario vs ectópico). Debe ser 
realizado siempre por un radiólogo intervencionista o un 
Terapista Endovascular (TEV) experimentado [39] 
Modalidades de tratamiento 
En la actualidad el “estándar de oro” sigue siendo la 
cirugía para el tratamiento de estas lesiones 
[1,3,6,7,8,9], las indicaciones para un procedimiento 
quirúrgico son eliminar efecto de masa, normalizar la 
10 
 
hipersecreción hormonal, preservar la función pituitaria 
hormonal, eliminar la potencial recurrencia [15]. También 
ofrece la ventaja de confirmación patológica [9]. 
Varios tipos de técnicas quirúrgicas en la actualidad, se 
practican tales como la remoción transcraneal, 
transeptoesfenoidal convencional, transnasal 
endoscópica, estas diferentes variedades de tratamiento 
quirúrgico están indicadas de acuerdo al tamaño, 
limitantes sistémicas, complejidad quirúrgica, extensión 
intra o extra selar, compromiso carotideo [11], Todas 
estas modalidades dependen fundamentalmente de la 
habilidad y experiencia quirúrgica, piedra angular en la 
determinación del tratamiento [12]. 
Como todo procedimiento quirúrgico conllevan riesgos 
desafortunados como perdida de la visión como 
resultado de la manipulación, hemorragias en sistema 
nervioso central, raquídeo, meningitis [13], ruptura 
transquirurgica de arteria carótida interna [14], fistulas 
de líquido céfalo raquídeo, diabetes insípida y secreción 
inapropiada de hormona anti diurética [15], 
ventajosamente estas complicaciones de acuerdo a 
series internacionales llegan a menos del 5% de los 
casos. En un estudio de seguimiento donde se 
evaluaron 426 pacientes con adenoma secretor de 
ACTH, la microcirugía como primera opción de 
tratamiento se dio en el 86,6% de los casos, con 
remisión del 75,9% y esta tasa mejoro con los años. El 
rango de recurrencia en los micro adenomas 
confirmados por IRM o estudios histopatológicos fue del 
15%, presentando complicaciones en el 5,9%; en el 
45,9% no se encontró adenoma y se hizo exploración de 
la silla turca, con hipofisectomía en un 3,5 % y 
hemihipofisectomía en 50,9% de estos pacientes, 
presentando remisión posterior en un 37,9 %, en caso 
11 
 
de persistencia se repitió el procedimiento quirúrgico, 
tratamiento médico y radioterapia [16]. 
Debido a que el tratamiento quirúrgico ofrece 
posibilidades de curación, este debe ser el tratamiento 
de elección en el paciente con SC de cualquier causa, 
es decir: a) resección del tumor hipofisiario en el caso de 
enfermedad de Cushing, b) suprarrenalectomía 
unilateral en el caso de adenoma o carcinoma 
suprarrenal o suprarrenalectomía bilateral en el caso de 
hiperplasia (Cushing ACTH independiente) y c) 
resección del tumor ectópico [39] 
Es importante diferenciar aquellos casos en los que 
existe curación bioquímica de los que presentan mejoría 
clínica pero sin datos bioquímicos de curación, ya que 
en éstos la posibilidad de recurrencia es elevada. Se 
sugiere realizar medición de cortisol sérico a las 8:00 
horas durante los días 1 (en el caso de haber sido 
premedicado con hidrocortisona la muestra se tomará 
24 h después) 5, 15 y 30 después de la cirugía [39]. 
La resección completa del adenoma productor de ACTH 
es seguida de algún grado de hipocortisolismo 
postoperatorio debido a la supresión en la que se 
encuentran los corticotropos no tumorales. Un cortisol 
postoperatorio <5μg/dL se considera como evidencia 
de curación; [26] se deberá entonces iniciar sustitución 
con prednisona 5 mg/d o con hidrocortisona 10 mg c/12h 
e intentar suspenderlos paulatinamente durante el 
seguimiento del paciente. 
En caso de que el paciente no presente hipocortisolismo 
bioquímico en los primeros 30 días después de la 
cirugía, deberá revalorarse con medición de cortisol libre 
en orina de 24 h y PSDBD, que en caso de encontrarse 
12 
 
alterados sugerirán persistencia de la enfermedad 
[22,27,39]. 
Al momento la radioterapia juega un papel importante en 
el manejo de adenomas hipofisiarios en los que no se 
obtuvo curación quirúrgica [17]. 
De los pacientes tratados quirúrgicamente los pacientes 
con microadenoma alcanzan la curación bioquímica en 
el 60% y los pacientes con macroadenoma en un 30%. 
El grupo de pacientes que persisten con actividad 
bioquímica a pesar del tratamiento quirúrgico reciben 
tratamiento radioquirúrgico, de estos el 27% alcanzan la 
curación bioquímica a los 24 meses de seguimiento. 
Quedando un margen importante de pacientes con 
hipercortisolismo. Lo cual es preocupante, ya que 
actualmente no existe un manejo médico efectivo para 
controlar la hipercortisolemia, lo que conlleva a un 
incremento de la morbilidad y mortalidad de pacientes 
que no alcanzan la remisión en comparación a la 
población general. 
La enfermedad de Cushing no tratada se asocia a un 
pronóstico muy pobre con una tasa de sobrevivencia 
media de 50% a los 5 años [55]. 
Las principales causas de un mal pronóstico en los 
pacientes no tratados son complicaciones 
macrovasculares (eventos vasculares cerebrales, 
infartos al miocardio), diabetes mellitus descontrolada e 
infecciones. 
En un estudio realizado en Inglaterra, sobre la 
mortalidad de la enfermedad de Cushing en los últimos 
50 años en ese país, se encontró que la mortalidad en 
13 
 
estos pacientes es del doble de la población general. Sin 
embargo los pacientes que logran remisión de la 
enfermedad tienen un pronóstico mucho más favorable 
que los que persisten con hipercortisolismo, y 
aparentemente no tienen unincremento en la tasa de 
mortalidad. Los factores para el peor pronóstico son 
hipertensión arterial y diabetes no controladas [56]. Ante 
esto y el porcentaje de pacientes que no logran la 
remisión, el interés por encontrar tratamientos que 
logren el control del hipercortisolismo. 
Receptores dopaminergicos 
La dopamina es la catecolamina neurotransmisora 
predominante en el sistema nervioso central, donde 
controla una variedad de funciones incluyendo 
cognición, emociones, actividad locomotora y regulación 
del sistema endocrino [57]. 
La dopamina también juega un importante papel en la 
periferia, como modulador de la función cardiovascular, 
renal, motilidad gastrointestinal, secreción y síntesis de 
hormonas [57]. Las distintas funciones de la dopamina 
están mediadas por 5 receptores específicos (D1 – D5), 
que se pueden subdividir en dos diferentes familias de 
receptores en base a sus características bioquímicas y 
farmacológicas. Los diferentes subtipos de receptores 
de dopamina tienen una distribución variada y juegan un 
papel distinto en cada órgano y tejido donde se 
encuentran [57]. 
Los receptores D2 se expresan en el lóbulo intermedio y 
anterior de la hipófisis, donde median el control 
inhibitorio tónico de la dopamina hipotalámica sobre la 
secreción de prolactina y MSH [58]. La presencia de 
receptores D2 funcionales en las células tumorales de 
tumores productores de prolactina condujeron a 
14 
 
aplicaciones terapéuticas importantes en el tratamiento 
de tumores hipofisiarios secretores de prolactina [58]. 
De hecho el tratamiento médico con agonistas 
dopaminergicos representa el tratamiento de elección en 
este tipo de tumores hipofisiarios, siendo efectivos en la 
supresión de secreción de prolactina, y en la 
disminución del tamaño del volumen tumoral. Más aún 
dentro de los distintos agonistas dopaminergicos la 
cabergolina ha demostrado ser más efectiva que la 
bromocriptina en el tratamiento de tumores hipofisiarios 
secretores de prolactina. 
Actualmente el tratamiento médico juega un papel 
menor en el tratamiento de la enfermedad de Cushing. 
El tratamiento médico usualmente está enfocado a 
drogas que producen un bloqueo adrenal de la 
secreción de cortisol y no tienen un efecto a nivel del 
tumor hipofisiario. 
El único neuromodulador que ha tenido un papel 
relevante aunque controversial en el tratamiento de la 
enfermedad de Cushing es la bromocriptina, el agonista 
dopaminérgico más ampliamente utilizado. Se ha 
hipotetizado que la bromocriptina induce la inhibición de 
la secreción de ACTH y disminución del crecimiento 
celular en adenomas productores de ACTH, actuando a 
través de receptores dopaminérgicos presumiblemente 
presentes en las células tumorales hipofisiarias. Esta 
hipótesis se fundó en la demostración de receptores 
dopaminérgicos con función inhibitoria expresados en 
adenomas de hipófisis productores de prolactina. Donde 
inducían la inhibición de la secreción hormonal, así 
como la inhibición del crecimiento tumoral en la gran 
mayoría de los casos. En los tumores hipofisiarios se 
encontró que la bromocriptina inducía normalización del 
cortisol sérico en un 40% de los casos, después de un 
tratamiento corto [58]. Sin embargo resultados 
15 
 
controversiales con una tasa de éxito que varía desde el 
0 hasta el 50% fueron obtenidos por los diferentes 
estudios que valoraban la eficacia de la bromocriptina en 
el tratamiento de la enfermedad de Cushing [58]. Más 
aún, la normalización del cortisol sérico así como la 
disminución del volumen tumoral se reportaban más 
esporádicamente en los controles a largo plazo, 
demostrando que solo un subgrupo de pacientes se 
beneficiaban con el tratamiento a largo plazo con 
bromocriptina [58] 
La base biológica para la eficacia de los agonistas 
dopaminergicos en el tratamiento de tumores 
hipofisiarios depende de la expresión de receptores 
dopaminérgicos en el tumor. En la hipófisis la respuesta 
a agonistas dopaminergicos se relaciona a la presencia 
de receptores D2. Estos receptores pertenecen a la 
familia de receptores de proteína G, que actúan a través 
de la inhibición de la enzima AMP ciclasa. En los 
tumores secretores de prolactina la presencia de 
grandes cantidades de receptores D2 explican la 
excelente respuesta terapéutica a agonistas 
dopaminergicos. Es importante hacer énfasis en que la 
cabergolina ha demostrado claramente ser mas efectiva 
que la bromocriptina en el tratamiento de este tipo de 
tumores [58]. La resistencia a los agonistas 
dopaminergicos en los prolactinomas puede ser 
explicada por la ausencia, inactividad funcional o escasa 
expresión de receptores D2 en las células tumorales. La 
presencia de receptores D2 también ha sido demostrada 
adenomas de hipófisis secretores de hormona de 
crecimiento, aunque su respuesta al tratamiento con 
agonistas dopaminergicos no es tan dramática como en 
los prolactinomas, probablemente debido a la diferencia 
en abundancia o funcionalidad de los receptores [58]. 
Sin embargo la resistencia relativa de estos tumores al 
16 
 
tratamiento con agonistas dopaminergicos fue abatida 
en un porcentaje de pacientes con el uso de cabergolina 
[58]. En los adenomas de hipófisis no productores 
también se ha demostrado la presencia de receptores 
D2 en la mayoría de los casos, aunque la disminución 
tumoral con agonistas dopaminérgicos solo sucede en la 
minoría [58]. Sin embargo en estos paciente la 
cabergolina también ha demostrado ser más efectiva 
que la bromocriptina en inducir disminución del tamaño 
tumoral. La resistencia de estos tumores al tratamiento 
con agonistas dopaminergicos puede ser secundaria a 
anormalidades del receptor vistas, en tumores 
productores de prolactina y Gh. La expresión de 
receptor D2 corto, en vez de D2 largo ha sido asociado 
a una mejor respuesta a los agonistas dopaminergicos 
in vitro [58]. 
Recientemente se ha demostrado la presencia de 
receptores D2 en tumores hipofisiarios productores de 
ACTH mediante inmunohistoquimica, así como la 
funcionalidad del receptor dopaminergico al evaluar el 
efecto in vitro de la secreción de ACTH al administrar 
agonistas dopaminergicos [58]. Encontrando una 
expresión del receptor D2 corto hasta en el 80% de los 
tumores hipofisiarios evaluados en su estudio y una 
funcionalidad del receptor en 60% de los casos. . 
Las diferentes tasas de éxito entre el tratamiento con 
bromocriptina y cabergolina en los diferentes tumores 
hipofisiarios puede deberse a las diferentes 
características moleculares, bioquímicas y 
farmacológicas de los dos agonistas dopaminérgicos, 
particularmente la mayor afinidad por receptores D2 así 
como un efecto de acción más prolongada de la 
cabergolina contra la bromocriptina 
17 
 
Por lo tanto ante la evidencia de la presencia y 
funcionalidad de receptores dopaminergicos en 
adenomas productores de ACTH, la evidencia de mayor 
éxito en el tratamiento de distintos adenomas 
hipofisiarios con el agonista dopaminergico cabergolina, 
se hace imperativo evaluar la respuesta al tratamiento 
con cabergolina en pacientes con enfermedad de 
Cushing en los cuales las principales modalidades de 
tratamiento han fracasado, y el paciente persiste con 
enfermedad bioquímicamente activa, sufriendo los 
efectos deletreos de la enfermedad. 
 
2) PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
No se conoce cuál es la respuesta a agonistas 
dopaminérgicos en el tratamiento de adenomas de 
hipófisis productores de ACTH, que expresan el receptor 
D2R (corto) en los que ha fracasado el control 
bioquímico de la enfermedad después de haber recibido 
tratamiento convencional (cirugía y radioterapia) 
 
3) HIPOTESIS 
Al administrar agonistas dopaminérgicos (cabergolina), 
se logrará el control bioquímico de le enfermedad de 
Cushing en pacientes, que ha fracasado el tratamiento 
convencional y expresan el receptor D2R, al contrario de 
los que no lo expresan. 
 
 
18 
 
4) OBJETIVO 
OBJETIVO GENERAL:Evaluar los parámetros bioquímicos en pacientes con 
Enfermedad de Cushing en los que fracasó el 
tratamiento convencional, antes y después del 
tratamiento con cabergolina y comparar la respuesta 
entre los que expresan el receptor D2R y los que no. 
OBJETIVOS ESPECIFICOS 
1) Medir cortisol post 1 mg PSDBD antes y después 
de la administración de cabergolina. 
2) Medición de cortisol libre en orina antes y 
después de la administración de cabergolina. 
3) Realizar IMR antes y después de la 
administración de cabergolina. 
4) Evaluar campos visuales antes y después de la 
administración de cabergolina. 
5) Determinación por inmunohistoquímica de ACTH 
en las muestras de tejidos obtenidos durante la 
cirugía. 
6) Determinación de receptores dopaminérgicos 
D2R en las muestras de tejidos obtenidos durante 
la cirugía 
 
 
19 
 
5) JUSTIFICACION 
La EC representa el 3er adenoma hipofisiario productor 
más frecuente en el Instituto Nacional de Neurología y 
Neurocirugía. Los tratamientos convencionales de esta 
condición tienen un alto grado de fracaso. De no 
lograrse la curación, el hipercortisolismo conlleva a un 
alto grado de morbilidad y mortalidad. 
Las opciones terapéuticas actuales son exeresis 
quirúrgica y radiocirugía. Debido a que es evidente que 
existe un grupo de pacientes que a pesar de recibir un 
tratamiento adecuado persisten con actividad bioquímica 
de la enfermedad, y de que sabemos que los efectos de 
la radioterapia pueden tardar hasta tres años en 
aparecer, es necesario encontrar una nueva opción de 
tratamiento. Debido a que se ha visto que las células de 
los tumores productores de ACTH expresan receptores 
dopaminérgicos D2R, sugerimos que el uso de 
cabergolina (agonista dopaminergico) puede lograr el 
control bioquímico de la enfermedad. 
6) METODOLOGIA 
Se incluyeron pacientes con adenoma hipofisiario 
productor de ACTH, que continuaban con actividad 
bioquímica a pesar del tratamiento convencional con 
cirugía y radiocirugía. Se creó una base de datos en la 
cual se registró la siguiente información: Genero, edad, 
origen, nombre, registro, peso, talla, antecedentes 
personales, familiares, exploración física general y 
neurológica dirigida hacia la patología, se recolecto 
información, que incluyo valoración neurooftalmológica 
perfil hormonal completo, cortisol sérico matutino, 
20 
 
cortisol post 1 mg, cortisol libre en orina y estadio del 
tumor en IRM, perfil tiroideo, Testosterona, LH, FSH, 
prolactina, ACTH. 
 
Elegibilidad 
 Criterios de inclusión: 
 Hombres y mujeres con hipercortisolismo a pesar 
del tratamiento convencional. (ver abajo 
diagnóstico de Cushing) 
 IRM con evidencia de tumor hipofisiario o 
enfermedad de Cushing diagnosticada mediante 
muestreo de senos petrosos. 
 Campimetría sin evidencia de déficit visual. 
 Consentimiento del paciente 
 Criterios de exclusión: 
 Datos de intolerancia a la cabergolina (náusea, 
vómito, mareo, somnolencia, constipación nasal, 
psicosis). 
 Pacientes que hayan desarrollado apoplejía 
pituitaria durante el tratamiento con cabergolina. 
 Déficit en campos visuales progresivo durante el 
tratamiento con cabergolina. 
 Pacientes con enfermedad de Cushing curados 
con cirugía o radiocirugía 
 Pacientes con los cuales no contemos con el 
estudio de histopatología 
 No acepten y firmen consentimiento informado. 
 
 
 
21 
 
 Criterios de eliminación: 
 Pacientes con enfermedad activa que a pesar de 
los tratamientos establecidos, ponga en peligro su 
vida y requiera de adrenalectomía bilateral o 
nueva reintervención quirúrgica. 
 
Diseño del estudio: 
Se trata de un estudio prospectivo longitudinal de 
pacientes con enfermedad de Cushing activa refractaria 
a tratamiento convencional, tratados con cabergolina 
durante un periodo de 6 meses, en los que se evalúo la 
expresión del receptor D2R y se comparó el grado de 
expresión de este con la respuesta al tratamiento 
 
Diagnóstico de Enfermedad de Cushing: 
Se estableció mediante la determinación de Cortisol 
basal y prueba de supresión post 1 mg de 
Dexametasona PSDBD, y cortisol libre en orina de 24 
hrs. 
La PSDBD se realizó mediante la administración de 1 
mg de dexametasona en una sola dosis oral y luego de 
12 hrs aproximadamente se midió el efecto sobre el 
cortisol sérico, o bien mediante la administración de 0.5 
mg de DXM cada 6 horas durante dos días seguidos 
(midiendo efecto sobre el cortisol sérico de las 8:00 h del 
día siguiente o sobre cortisol en orina de 24 h). Se 
considera como normal un nivel de cortisol sérico menor 
de 1.8 μg/dL después de la administración de 
dexametasona [36-42]. 
Estudios hormonales: 
En cada uno se ubicó y realizó perfil hormonal completo 
incluyendo perfil tiroideo (inmuno ensayo de polarización 
22 
 
fluorescente, Axsym System Abbot) y determinación de 
cortisol, cortisol post 1 mg de dexametasona, y cortisol 
libre en orina de 24 hrs. Estos estudios se determinaron 
antes del tratamiento con cabergolina, a los 3 y 6 meses 
de seguimiento, determinando si el paciente logro la 
remisión bioquímica de la enfermedad, en base a los 
criterios de diagnóstico que se refieren en párrafos 
anteriores. 
 
Valoración Neurooftalmológica: 
Se realizó estudio de campimetría para determinar la 
existencia o no de déficit en el campo visual así como, la 
determinación de agudeza visual, Tomando en cuenta 
un campo visual normal de 150 grados para cada ojo, 
determinando el porcentaje de afectación del mismo. 
Esto se realizó antes del tratamiento con cabergolina y a 
los 6 meses del seguimiento. 
 
Estudios de Imagen: 
Dentro de la evaluación inicial incluyo la realización de 
IRM de región selar contrastada con Gadolinio, en dicho 
estudio se basó para la estatificación de las lesiones 
usando las escalas de Hardy-Vezina [40] y Knosp [42] 
(Tablas 1 y 2). Se realizó IRM previo al tratamiento con 
cabergolina así como a los 6 meses de seguimiento. 
 
 
 
 
23 
 
Tabla 1. Clasificación de Hardy-Vezina para adenomas 
hipofisiarios. 
Grado Descripción 
I Tumores < 10 mm. Silla turca normal o 
focalmente erosionada 
II Tumores >10 mm. Silla turca agrandada 
III Perforación local del piso de la silla turca 
IV Perforación difusa del piso de la silla turca 
V Diseminación por vía de liquido céfalo raquídeo 
y/o hematógena 
 
Estadios Descripción 
0 Sin extensión supraselar 
A Extensión supraselar sin deformidad del 3er 
ventrículo 
B Extensión supraselar con obliteración del 
receso anterior del 3er ventrículo 
C Extensión supraselar con elevación del piso del 
3er ventrículo 
D Extensión intracraneal a la fosa anterior, media 
y/o posterior 
E Invasión al seno cavernoso 
 
Tabla 2. Clasificación de Knosp para adenomas 
hipofisiarios que invaden el seno cavernoso. 
Grado Descripción 
0 Seno cavernoso respetado 
1 La lesión sobrepasa la línea tangencial 
intercarotídea medial del seno cavernoso 
2 Se extiendo mas allá de la línea intercarotídea 
tangencial medial, pero no sobrepasa la línea 
intercarotídea tangencial externa 
3 Sobrepasa la línea intercarotídea tangencial 
externa 
4 Encasilla la arteria carótida interna 
 
 
24 
 
Tratamiento: 
Una vez cumplidos todos los criterios de inclusión se les 
inició tratamiento con cabergolina, 0.25 mg 2 veces por 
semana durante la primer semana de tratamiento; la 
dosis se incrementó en 0.5 mg por semana, hasta 
completar los 2 mg por semana. 
Estudio de inmunohistoquímica: 
De cada biopsia incluida en parafina, se elaboraron 
cortes de 4 m de grosor, los cuales se montaron en 
laminillas con poli-L-lisina. Posteriormente se les 
desparafinó en xilol con cambios de 15 minutos, se 
hidrataron en una serie de soluciones de alcohol de 
concentraciones graduales descendentes (OH absoluto, 
96%, 80% y 70%,) en baños de 3 minutos cada uno, 
hasta agua destilada. Se realizó recuperación 
antigénica en una olla de presión por 1minuto, 
colocando las laminillas en un baso Copplin de plástico 
con tapa con la solución recuperadora Diva Decloaker 
(Biocare Medical, LLC. Concord, CA. USA). Después de 
que bajó la presión la olla, las laminillas se dejaron 
enfriar a temperatura ambiente. Se bloqueó la peroxida 
endógena con H2O2 por 15 minutos (400 l de H2O2 al 
30 % en 50 ml de agua destilada) y se lavaron con agua 
destilada; se enjuagaron en PBS por 3 minutos y se 
bloquearon los sitios antigénicos inespecíficos con un 
bloqueador comercial (BioCare Medical). Se realizaron 
2 lavados de 3 minutos en PBS-tritón 0.1% (Triton X-100 
Sigma Aldrich, St.Louis) y se incubaron con los 
anticuerpos primarios anti-ACTH (1:50; Dako, 
25 
 
Carpintería California), D2DR (1:150, GENTEX, Biocare 
Medical) por 1 h; después de 2 enjuagues con PBS-
tritón por 3 minutos se incubaron con el anticuerpo 
secundario biotinado ( 4+Biotinylated Universal Goat, 
Bio Care Medical) por 30 minutos y se lavaron; a 
continuación se incubó con el marcador de streptavidina 
(4+ Streptavidin HRP Label, BioCare Medical) por 30 
min. Por último se reveló la reacción con el kit de DAB 
(diaminobencidina, Dako Cytomation; carpintería, 
California) por 5 minutos y se enjuagaron en agua 
destilada durante 5 minutos. 
Para el contraste se utilizó hematoxilina por 2 minutos 
se enjuagó en agua corriente y se viró en carbonato de 
litio por 10 segundos, para finalizar se deshidrataron en 
alcohol al 70%, 80%, 96%, y absoluto (2 tiempos), OH-
xilol y xilol, para después montar las laminillas con 
cubreobjetos con resina (Entellán Electron Microscopy 
Sciences), para su observación al microscopio de luz 
(Olympus BH2). 
La detección de la hormona ACTH se evaluó de manera 
semicuantitativa,de una a tres cruces, en base a la 
intensidad de la reacción y densidad de células teñidas: 
negativa, sin detección; baja detección con una cruz; 
moderada reacción dos cruces y alta reacción tres 
cruces. 
La detección de la expresión del receptor 2 de 
dopamina, se evaluó de manera cuantitativa, calculando 
el porcentaje de células positivas contando el número de 
células teñidas sobre 100, en 5 campos a un aumento 
de 40X. 
26 
 
Análisis estadístico 
Se utilizó el programa SPSS 16.0 para Windows y el 
análisis consistió en estadística descriptiva, medianas y 
rangos, y U de Mann-Whitney para comparar las 
muestras. 
 
 
7) RESULTADOS 
Se incluyeron 14 de 27 pacientes con enfermedad de 
Cushing, que persistieron con hipercortisolismo 
después del tratamiento convencional, tratados entre 
diciembre de 2002 y febrero de 2009 
La edad promedio de los pacientes fue de 31 (8 a 53) 
años, de los cuales 10 (71.4%) fueron mujeres. 
A estos 14 pacientes con hipercortisolismo refractario a 
tratamiento convencional se les administró cabergolina a 
razón de 2 mg por semana y fueron seguidos por 6 
meses, siendo bien tolerada en todos los pacientes 
Al concluir el tratamiento 6 pacientes (42.9%) 
alcanzaron normalización de ACTH plasmática, cortisol 
libre en orina de 24 hrs y cortisol PSDBD. El resto de los 
pacientes persistió con hipercortisolismo. Tabla 1. 
 
 
 
 
27 
 
 
Tabla 1. Respuesta 
 
Frecuencia Porcentaje 
Porcentaje 
válido 
Porcentaje 
acumulado 
Válidos No 
respondió 
8 57.1 57.1 57.1 
Respondió 6 42.9 42.9 100.0 
Total 14 100.0 100.0 
Se corroboro el diagnóstico de enfermedad de Cushing 
mediante inmuno-histoquímica en los 14 pacientes 
(reacción positiva a ACTH). Esta respuesta fue leve en 
6/14 (+), moderada en 1/14 (++), e intensa en 7/14 
(+++). 
Los 6 pacientes que normalizaron los niveles de cortisol 
posterior al tratamiento con cabergolina tuvieron un 
rango de positividad para el receptor D2R de 21 a 27% 
con una mediana de 24%. Los 8 pacientes que persisten 
con hipercortisolismo tuvieron una rango de positividad 
para el receptor D2R de 0 a 31.2% con una mediana del 
4%, p = 0.228. 
 
 
 
 
28 
 
Figura 1. Gráfica que representa el contraste en cuanto a la expresión 
cuantitativa del receptor dopaminérgico D2R en pacientes que no respondieron al 
tratamiento con cabergolina y pacientes que si respondieron. 
 
 
8) DISCUSION 
La enfermedad de Cushing es un desorden crónico y 
severo que resulta de la exposición prolongada y 
excesiva al cortisol endógeno producido por las 
glándulas suprarenales en respuesta a la secreción 
elevada de ACTH por parte de un adenoma hipofisiario 
productor [19]. La mortalidad en estos pacientes sin 
tratamiento es del doble de la población general [56]. Sin 
embargo los pacientes que logran remisión de la 
29 
 
enfermedad tienen un pronóstico mucho más favorable 
que los que persisten con hipercortisolismo, y 
aparentemente no tienen un incremento en la tasa de 
mortalidad con respecto a la población general [56]. La 
resección quirúrgica del adenoma es la primera línea de 
tratamiento sin embargo las tasas de curación pueden 
ser muy variables desde un 40 hasta 70% con una tasa 
de recurrencia de hasta 10% después de un tratamiento 
quirúrgico satisfactorio [3,8,17], pudiendo quedar hasta 
un 50% de los pacientes con enfermedad 
bioquímicamente activa a pesar del tratamiento 
neuroquirúrgico. La segunda línea de tratamiento una 
vez que fracasa la cirugía es la irradiación pituitaria ya 
sea con radioneurocirugía o radioterapia estereotactica 
fraccionada. Sin embargo una vez más las tasas de 
curación bioquímica pueden ser bajas, en nuestra serie 
solo un 40% de los pacientes que recibió tratamiento 
radioquirúrgico logró el control bioquímico de la 
enfermedad. El 50% de los pacientes persiste con 
actividad bioquímica a pesar de haber recibido l 
tratamientos de primera y segunda línea. Conociendo la 
evolución de la enfermedad de Cushing con una 
mortalidad del doble a la de la población general y ante 
la evidencia de resultados parciales con los tratamientos 
de primera y segunda línea es imperativo buscar 
tratamientos que logren un control bioquímico adecuado. 
La adrenalectomía bilateral es el tratamiento definitivo 
para controlar el hipercortisolismo, sin embargo conlleva 
el riesgo de crecimiento secundario de tumor 
hipofisiario, muchas veces rápido y agresivo, y la 
necesidad de reemplazo con glucocorticoides y 
mineralocorticoides por largo tiempo, la vuelve una 
opción poco atractiva. El triunfo entonces de una buena 
terapéutica consiste en disminuir los riesgos de 
morbilidad y mortalidad logrando un control bioquímico. 
30 
 
Recientemente se ha demostrado la presencia de 
receptores D2 en tumores hipofisiarios productores de 
ACTH mediante inmunohistoquimica, así como la 
funcionalidad del receptor dopaminergico al evaluar el 
efecto in vitro de la secreción de ACTH al administrar 
agonistas dopaminergicos. [58], encontrando una 
expresión de D2R hasta en el 80% de los tumores 
hipofisiarios productores. La cabergolina es un agonista 
dopaminergico con mayor afinidad por el receptor D2 
corto. Por lo tanto esto hace que sea posible el uso de 
cabergolina en el tratamiento de pacientes con 
enfermedad de Cushing que no respondieron a las 
primeras líneas de tratamiento. 
En este trabajo demostramos la presencia de receptores 
dopaminergicos D2R en el 71.4% de los tumores 
hipofisiarios productores de ACTH, además que 
demostramos la efectividad de la cabergolina en el 
42.9% de los pacientes tratados. Los pacientes que 
respondieron tienen una mediana del 24% de células 
positivas para el receptor D2R con un rango (21 – 27%) 
y los que no responden una mediana del 4% de células 
positivas con un rango de (0 a 31%). Esta diferencia es 
importante porque los pacientes que respondieron 
tienen una mediana 6 veces mayor del % de células 
positivas que los que no respondieron, aunque no se 
alcanzó significancia estadística (p = 0.228). Esto último 
probablemente secundario a la poca cantidad de 
pacientes de nuestra muestra y a que uno de los 
pacientes que no respondió al agonistadopaminergico 
tuvo una expresión positiva del receptor D2R de 31.2% 
la más alta del estudio, sin embargo es de notar que se 
trata de un tumor HV IVB, misma condición que hace 
que la expresión biológica del tumor sea más agresiva. 
 
31 
 
9) CONCLUSIONES 
Es indispensable buscar alternativas de tratamientos 
que logren controlar el hipercortisolismo y curar la 
enfermedad de Cushing, dada la morbimortalidad tan 
elevada de estos pacientes. 
En el presente estudio demostramos la presencia de 
receptores dopaminergicos D2R en tejido tumoral en el 
71.4% de los pacientes y el control del hipercortisolismo 
en el 42.9% de los pacientes, esto apoya el uso de la 
cabergolina como una línea de tratamiento médico en el 
control de los pacientes refractarios a cirugía y 
radioterapia en la Enfermedad de Cushing persistente 
y/o recurrente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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