Estudo da Hiperprolactinemia em Pacientes com Galactorreia, Irregularidade Menstrual ou Disfunção Erétil

Vista previa del material en texto

1 
 
UNIVERSIDAD NACIONAL 
AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
FACULTAD DE MEDICINA 
 DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
 
SECRETARíA DE SALUD 
INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS MÉDICAS Y 
NUTRICIÓN SALVADOR ZUBIRAN 
 
 
“ESTUDIO DE LA PREVALENCIA Y CAUSAS DE HIPERPROLACTINEMIA EN 
PACIENTES QUE SON REFERIDOS POR GALACTORREA, IRREGULARIDAD 
MENSTRUAL O DISFUNCIÓN ERÉCTIL, A LA CONSULTA EXTERNA DEL 
SERVICIO DE ENDOCRINOLOGÍA DEL INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS 
MÉDICAS Y NUTRICIÓN SALVADOR ZUBIRAN” 
 
T E S I S 
 
PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN 
 
ENDOCRINOLOGÍA 
 
 
P R E S E N T A: 
 
DR. ELISEO PÉREZ SILVA 
 
 
TUTOR Y ASESOR DE TESIS: 
 
DR. FRANCISO J. GÓMEZ PÉREZ 
 
MEXICO, D. F. 2012 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
Restricciones de uso 
 
DERECHOS RESERVADOS © 
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL 
 
Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal 
del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). 
El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea 
objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para 
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo 
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, 
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
2 
 
 
 
 
 
 
 
DR. DAVID KERSHENOBICH STALNIKOWITZ 
 
DIRECTOR 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DR. LUIS FEDERICO USCANGA DOMÍNGUEZ 
 
JEFE DEL DEPARTAMENTO DE ENSEÑANZA E INVESTIGACIÒN 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DR. FRANCISCO J. GÓMEZ PÉREZ 
 
PROFESOR. TITULAR DEL CURSO Y ASESOR DE TESIS 
 
 
 
 
3 
 
AGRADECIMIENTOS: 
 
 
 
A mi Esposa Laura y mis Hijos Sofía y Matías, por su apoyo y comprensión 
incondicional. 
 
 
■ 
A mis padres Eliseo y Gloria, por haberme inculcado los principios de trabajo, 
honestidad y superación constante que rigen mi vida. 
 
 
■ 
A mi hermano Oswaldo, por su amistad sincera e incondicional. 
 
 
■ 
A mis abuelos Isauro e Irene, por haberme criado con ternura y disciplina. 
 
 
■ 
Al Dr. Francisco J. Gómez Pérez por su amistad, motivación constante y fomento 
al desarrollo de mis cualidades. Sin su apoyo esta tesis no hubiera sido posible. 
4 
 
INDICE 
 
 
 
PORTADA 
 
 
ÍNDICE 
 
 
MARCO TEÓRICO 
 
 
JUSTIFICACIÓN 
 
 
HIPÓTESIS DE TRABAJO 
 
 
OBJETIVOS 
 
 
DISEÑO 
 
 
MATERIAL Y MÉTODOS 
 
 
RESULTADOS 
 
 
 DISCUSIÓN 
 
 
CONCLUSIÓN 
 
 
BIBLIOGRAFÍA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5 
 
I. Título: 
 
Estudio de la prevalencia y causas de hiperprolactinemia en pacientes 
que son referidos por galactorrea, irregularidad menstrual o 
disfunción eréctil, a la consulta externa del servicio de endocrinología 
del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador 
Zubiran. 
 
Eliseo Pérez-Silva, Francisco J. Gómez Pérez. Servicio de Endocrinología del Instituto Nacional de 
Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubiran. 
 
 
II. Definición del problema: 
 
La hiperprolactinemia es una causa frecuente de consulta, no solo para el médico 
endocrinólogo, si no también para internistas, ginecólogos, médicos familiares y de primer 
contacto, afecta especialmente a la población femenina, donde puede estar presente en 
alrededor del 10%. Tradicionalmente se acepta que los signos y síntomas clásicos de 
hiperprolactinemia son galactorrea, irregularidad menstrual, disminución de la libido, 
infertilidad, impotencia y ginecomastia. Si bien es cierto que su presencia obliga a 
sospechar la presencia de hiperprolactinemia como agente causal, estos no son 
específicos. Por lo que este estudio tratará de identificar la prevalencia de 
hiperprolactinemia en este tipo de población, además de identificar las causas 
responsables tanto en pacientes con y sin hiperprolactinemia. 
6 
 
III. Marco Teórico: 
 
La prolactina (PRL) es una hormona polipeptídica de 199 aminoácidos que contiene 3 
uniones disulfuro intramoleculares. En sangre circula en varios tamaños, incluyendo la 
forma monomérica de 23 kDa (“little prolactin”), la forma dimérica de 48-56 kDa (“big 
prolactin”) y las formas poliméricas mayores a 100 kDa (“big, big prolactin”). La forma 
monomérica es la prolactina más bioactiva (1). Ahora sabemos que la fisiología de la 
prolactina no es tan simple como previamente se había descrito. De hecho la prolactina no 
es únicamente sintetizada en la glándula hipófisis, si no que también en el sistema 
nervioso central (SNC), el sistema inmune, el útero, la placenta y la glándula mamaria (2). 
 
El gen que codifica la PRL es único, en humanos este está localizado en el cromosoma 6, y 
fue inicialmente descrito que contenía 5 exones y 4 intrones con una longitud total de 10 
kb, desde entonces un exón adicional 1a ha sido descrito. Varias variantes de PRL que 
resultan de modificaciones postraslacionales han sido identificadas; más aún, se ha 
descrito que un rompimiento proteolítico de la PRL vía la catepsina D, resulta en un 
fragmento de 16 KDa, o vía la kalikreina dando lugar a un fragmento de 22kDa. Muy 
recientemente se ha mostrado que la catepsina D, secretada desde varios tejidos, es capaz 
de procesar la prolactina a un fragmento de 16 kDa con propiedades antiangiogénicas. 
Entre el 5-30% de la prolactina secretada por la hipófisis se encuentra fosforilada, pero la 
función de esta forma fosforilada es ampliamente debatida, ya que diversos estudios han 
demostrado tanto propiedades agonistas como antagonistas (3). 
7 
 
No obstante que la PRL fue descubierta hace más de 80 años por Stricker y Grueter (4), no 
es hasta 1970 que gracias a su purificación y aislamiento por Friesen y el desarrollo de un 
radioinmunoensayo especifico (RIA), se facilitó su medición, esto debido en gran parte a 
que los bioensayos anteriores usados para medir PRL producían resultados cruzados con 
la hormona del crecimiento (GH), debido a que esta última es altamente lactogénica y 
activa en los bioensayos utilizados para medir PRL, además de que su concentración en la 
hipófisis de los humanos (5-10 mg) es mucho más alta que la de PRL (aproximadamente 
100 µg) (1). 
 
La prolactina es producida por las células lactotropas, las cuales comprenden del 15%-25% 
de las células funcionantes de la hipófisis anterior. Su número absoluto no cambia con la 
edad, pero la hiperplasia de los lactotropos ocurre durante el embarazo y la lactancia y se 
resuelve varios meses después del parto (1). Los lactotropos son derivados de los 
somatomamotropos (línea celular precursor común de los lactotropos y somatotropos) y 
son la última línea celular de la hipófisis en diferenciarse durante el desarrollo 
embrionario. El desarrollo de la hipófisis y la diferenciación de las células de la hipófisis 
anterior involucran la expresión secuencial de varios factores de transcripción, entre los 
cuales Pit-1 y PROP-1 son esenciales para la diferenciación de los lactotropos y la 
transcripción de la prolactina (5). En la hipófisis existen dos grupos celulares que expresan 
la PRL, un grupo de células grandes y poliédricas que están dispersas por toda la gandula y 
que contienen grandes gránulos secretores (250-800nm), y otro grupo de células 
8 
 
pequeñas, anguladas y elongadas agrupadas principalmente en la cara medial y lateral y 
que contienen gránulos pequeños (200-350 nm) (1). 
 
El receptor de Prolactina y su señalización 
 
El gen del receptor de PRL (PRL-R) es un miembro de la superfamilia de receptores de 
citosinas, localizado en el cromosoma 5p13, y comprende 10 exones. El gen del receptor 
tiene dos promotores 5’ que dirigen la transcripción de un péptido de 598 aminoácidos, 
comprendiendo un dominio extracelular, un dominio hidrofóbico transmembranay una 
región intracitoplásmica homóloga al receptor de GH (1). 
 
Los receptores de PRL están presentes en la glándula mamaria y el ovario, dos de los sitios 
mejor caracterizados de acción de la PRL, pero también existen otros tejidos donde se 
expresa, incluyendo la hipófisis, el corazón, pulmones, timo, bazo, hígado, páncreas, riñón, 
suprarrenales, útero, músculo esquelético y piel (2). 
 
El conocimiento de como la PRL transmite diversas señales a las células blanco, es 
facilitado por la elucidación de la vía JAK/Stat como el prototipo de la vía de señalización 
utilizado por todos los receptores de citosinas. Se cree que la PRL activa secuencialmente 
el receptor al dimerizar dos subunidades idénticas, produciendo la activación de la cinasa 
Jak2 asociada con el dominio citoplásmico (3). Estudios muy recientes han sugerido que 
las isoformas intermedia y larga del receptor de PRL (PRL-R) también se pueden dimerizar 
9 
 
independientemente de la unión a ligando (6). La estimulación hormonal del PRL-R 
produce la fosforilación de residuos tirosina de varias proteínas celulares incluyendo el 
propio receptor. Se asume que la fosforilación de la cinasa de Janus ocurre por 
transfosforilación de residuos tirosina que inducen oligomerización del receptor de 
citosinas, lo cual pone a dos moléculas Jak una junto a la otra. Jak2 fosforilará residuos 
tirosina sobre diferentes proteínas blanco, de las cuales las mejor identificadas son el 
propio receptor y una familia de factores de transcripción llamada transductores de señal 
y activadores de la transcripción (STATs). Tres miembros de la familia STAT han sido 
identificadas como moléculas de transducción de PRL-R: STAT1, STAT3 y principalmente 
STAT5 (tanto las isoformas a y b). Después de su activación STAT se dimeriza y migra al 
núcleo, donde específicamente interactúa con secuencias de DNA de los promotores de 
genes blanco. Una vez unidos, STAT recluta varios elementos de la maquinaria 
transcripcional, estimulando la expresión génica. No obstante que la cascada Jak2-STAT es 
la principal vía de señalización usada por PRL-R, otras vías también han sido involucradas 
en la transducción de señal por este receptor. La señalización a través de MAP cinasa 
(MAPK), involucra la cascada Shc/Grb2/SOS/Ras/Raf/MAPK. También se ha mostrado que 
la PRL induce una fosforilación rápida de los residuos tirosina del substrato del receptor de 
insulina tipo 1 (IRS-1) y la subunidad 85 kDa del fosfatidilinositol (PI)-3’ cinasa. Como 
mecanismo de autocontrol, la propia PRL es capaz de inhibir la señalización del PRL-R a 
través de la inducción de supresores de la señalización de citosinas (SOCS), las cuales se 
unen e inhiben a JAK; y PIAS (proteína inactivadora de STAT activado), las cuales se unen 
e inhiben a STAT. Estos datos podrían indicar que la inhibición de JAK por SOCS ocurre 
10 
 
tanto como un complejo binario entre JAK-SOCS o como un complejo terciario constituido 
por JAK-SOCS-receptor (3). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Regulación de la secreción de Prolactina 
 
La PRL es secretada en una forma pulsátil, y probablemente tenga fluctuaciones 
circadianas debido a que sus niveles son más altos durante la fase de movimientos 
Diferenciación Proliferación 
Núcleo 
Membrana 
Figura 1. Vías de transducción de señal de PRL. La dimerización del receptor inducida por 
PRL, produce la asociación de Jak2 cinasa, resultando en la activación de Jak2, fosforilación de 
PRL-R, y la asociación y fosforilación de STAT 1, 3 o 5. Esto dispara la dimerización de STAT 
y su translocación al núcleo y los eventos necesarios para la diferenciación disparada por PRL. 
La señalización a través de SHC/GRB2/Ras/Raf/MEK/MAPK también directamente estimula la 
proliferación y modulan la actividad de STAT. La activación de la Cinasa AKT es directamente 
disparada por la activación inducida por PRL de PI3K. Miembros de la familia SIS, también 
conocida como SOCS, también modulan la señalización de citocinas. Estas proteínas son 
rápidamente inducidas después de la estimulación por PRL, ellas interactúan con el receptor y/o 
Jak2, y tanto inhiben la señalización o alivian la supresión. 
11 
 
oculares no rápidos (NREM) del sueño, sin embargo, también existe evidencia que sugiere 
que estas fluctuaciones en las diferentes etapas del sueño pueden ser tan solo hallazgos 
fortuitos (7). Los estímulos fisiológicos más importantes son la succión, el estrés, y el 
incremento en los niveles de esteroides ováricos, primariamente estrógenos (8). 
 
En contraste a otras hormonas de la hipófisis anterior, la regulación de la prolactina es 
única, ya que la influencia hipotalámica predominante sobre su secreción es inhibitoria, 
más que estimulatoria. Esta regulación esta dada primariamente por la inhibición tónica 
de la dopamina hipotalámica; por lo que una disrupción del tallo hipotálamo-hipofisario 
incrementa la secreción de PRL. El cerebro contiene varios sistemas dopaminérgicos, de 
los cuales el sistema dopaminérgico hipotalámico tuberoinfundibular (TIDA) es el principal 
regulador de la secreción de PRL. La dopamina alcanza las células lactotropas a través del 
sistema portal hipotálamo-hipofisario e inhibe la liberación de PRL, la expresión del gen de 
la PRL y la proliferación de los lactotropos. La inhibición de la liberación de PRL se inhibe 
en segundos tras la exposición a dopamina de los receptores de dopamina tipo 2 (D2), 
seguido por la hiperpolarización de la membrana celular e inactivación de los canales de 
calcio disparados por voltaje. La inhibición de la expresión del gen de PRL ocurre dentro de 
minutos a horas. El receptor de dopamina es miembro de la familia de receptores 
acoplados a proteínas G, y el receptor D2 interactúa con proteínas Gi e inhibe la adenilato 
ciclasa y el metabolismo del fosfato de inositol. La inhibición de la proliferación de los 
lactotropos ocurre en días y es mediada por bloqueo de las acciones del AMPc que son 
mitogénicas en los lactotropos (5). 
12 
 
 
La regulación de la secreción de PRL es mucho más compleja, pues no solo interviene la 
dopamina, sino, que involucra muchas sustancias, incluyendo neurotransmisores, 
neurohormonas, neuropéptidos, sustratos metabólicos y señales hormonales sistémicas. 
Los neurotransmisores inhibitorios, como la serotonina y la norepinefrina, incrementan la 
secreción de PRL al disminuir la actividad TIDA. La modulación adrenérgica, mediada por 
los receptores β por la epinefrina y norepinefrina, juegan un papel importante en la 
secreción de PRL inducida por estrés. Contrariamente la acetilcolina, causa una 
disminución en los niveles séricos de la PRL a través de la estimulación del sistema TIDA. 
Entre las neurohormonas hipotalámicas, la hormona liberadora de tirotropina (TRH), la 
oxitocina y el péptido intestinal vasoactivo (VIP) son factores liberadores de PRL (PRF) bien 
conocidos. Algunos factores tienen la capacidad de alterar la respuesta de las células 
lactotropas tanto a los factores estimuladores (PRF) como a los inhibidores de la secreción 
de PRL (PIF), como ejemplo la hormona estimulante de melanocitos α (MSH) disminuye la 
respuesta de los lactotropos a altas dosis de dopamina. Neuropéptidos como la Galanina, 
que es ampliamente expresada en células hipotalámicas, produce un incremento en la 
secreción de PRL. In vitro la somatostatina inhibe la secreción de HG y estimula la 
secreción de PRL y las neuronas productoras de somatostatina reciben abundantes 
conexiones eferentes de neuronas de Galanina, neurotensina, neuropéptido Y, ácido γ-
amino butírico (GABA), serotonina, encefalina, sustancia P, TRH y el sistema 
catecolaminérgico. El estradiol incrementa la expresión del gen del receptor de 
somatostatina tipo 2 (SST2) en células de prolactinoma de rata. Contrariamente el GABA 
13 
 
es parcialmente responsable de la actividad PIF no dopaminérgica. Losglucocorticoides 
tienen un papel inhibitorio en la secreción de PRL. Finalmente en relación a los sustratos 
metabólicos, la hipoglucemia y arginina estimulan la secreción de PRL (2). 
 
La PRL regula su propia liberación a través de un mecanismo de retroalimentación de asa 
corta al unirse al receptor de PRL sobre el sistema dopaminérgico hipotalámico (Fig. 2). 
Este mecanismo de retroalimentación es mediado mediante la modulación de la actividad 
de la tirosina hidroxilasa (TH), la enzima limitante para la síntesis de dopamina, en las 
neuronas TIDA. Un incremento en los niveles de PRL circulante, incrementa la actividad de 
esta enzima, consiguientemente incrementando la síntesis de dopamina; lo contrario 
ocurre con niveles bajos de PRL. Se sabe que estos mecanismos están perdidos en 
condiciones como el embarazo, la lactancia y en los prolactinomas (5). 
 
 
Acciones de la Prolactina 
 
A pesar del hecho de que se conocen casi 300 funciones o blancos de la PRL en varias 
especies, la interrogante de cuales de estas son realmente relevantes en el humano 
permanecen abierta (4). Entre las funciones mejor caracterizadas de la PRL se encuentran: 
 
a) Contribuye al desarrollo mamario necesario para que ocurra la producción de leche 
durante la etapa de embarazo, al favorecer en concierto con los estrógenos, progesterona 
y GH el desarrollo alveolar de la glándula mamaria, b) lactancia, es fundamental para 
14 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
lograr la lactancia, ya que su deficiencia imposibilita la lactancia, sin embargo, para que 
esta se mantenga es necesario el estímulo continuo por succión, ya que si este no esta 
presente los niveles de PRL regresaran al basal tan solo 7 días después del parto, c) 
función reproductiva, la hiperprolactinemia produce atenuación de los pulsos de LH y FSH, 
Neurotransmisores: 
Serotonina 
Norepinefrina 
Histamina 
Opioides endógenos 
Galanina 
Somatostatina 
Colecistoquinina 
GABA 
Oxido nítrico 
Estrógenos 
 
Neurotransmisores: 
Acetilcolina 
TRH 
Oxitocina 
Vasopresina 
VIP 
Angiotensina II 
Neurotensina 
Neuropéptido Y 
Calcitonina 
Péptido semejante a 
bombesina 
Péptido natiurético 
auricular 
Glutamato 
Prolactina 
Neurohormonas: 
 
PRF establecido: 
TRH 
Oxitocina 
VIP 
 
PRF putativos: 
Hormona natiurética 
auricular 
Vasopresina 
Calcitonina 
Neuropéptido Y 
Angiotensina 
Galanina 
Sustancia P 
Péptido semejante a 
Bombesina 
Neurotensina 
Dopamina 
Neurohormonas: 
 
PIF establecidos: 
Dopamina 
 
PIF putativos: 
Somatostatina 
GABA 
Calcitonina 
Péptido natiurético 
auricular 
Hipotálamo 
(TIDA) 
Lóbulo anterior 
 
 
 
 
 
Lactotropo 
Factor modificador de la respuesta del 
lactotropo 
PRL PRL 
DA DA 
Estrés/Succión 
- + 
+ - 
Fig. 2. Regulación de la secreción de PRL. Para detalles diríjase al texto. 
15 
 
además hay evidencia de que en modelos murinos la ausencia de PRL-R daña la ovulación 
y el número de folículos primarios (1), otras funciones menos reconocidas al menos en 
humanos son: d) modulación del comportamiento materno, se ha demostrado que en 
ratas el comportamiento materno se encuentra ausente en ratas knock-out para PRL-R, 
además de que se ha demostrado que la PRL puede contribuir a la formación de nuevas 
neuronas en el cerebro anterior y su posterior migración al bulbo olfatorio, e) función 
reproductiva en el varón, estudios en animales han demostrado que la PRL en el género 
masculino a diferencia del femenino, parece no ser tan importante para mantener la 
fertilidad, ya que solo entre el 10%-20% de los ratones PRL -/- son infértiles (3), f) función 
inmune, esta supuesta participación en la función inmune es más controvertida, ya que 
existen evidencias que relacionan a estados de hiperprolactinemia con una mayor 
frecuencia de enfermedades autoinmunes, y otras que muestran que la ausencia de PRL o 
de PRL-R no afecta la inmunidad innata (1), g) finalmente muchas otras de las acciones 
putativas de la PRL se cree que son ejercidas a nivel local, funcionando de manera 
autócrina o parácrina, como es el caso de su función como factor de crecimiento, incluso 
proponiéndose que podría favorecer el crecimiento y desarrollo de ciertas neoplasias 
malignas, aunque a este respecto la evidencia es insuficiente para llegar a una conclusión 
(4). 
 
 
 
 
16 
 
Hiperprolactinemia 
 
La hiperprolactinemia definida como un nivel de prolactina sérica sobre el límite de 
referencia o “hiperprolactinemia bioquímica” puede ser identificada hasta en el 10% de la 
población (9). Sin embargo, la prevalencia de hiperprolactinemia clínicamente evidente 
varía desde el 0.4% en una población no seleccionada hasta el 17% en mujeres con 
alteraciones reproductivas (10). La tasa varía dependiendo si están presentes síntomas 
específicos que podrían atribuirse a hiperprolactinemia: 9% entre mujeres con amenorrea, 
25% entre mujeres con galactorrea, y tan alta como 70% entre mujeres con amenorrea y 
galactorrea (9). También la edad contribuye en la variación en la frecuencia de 
hiperprolactinemia, ya que en mujeres que se presentan con amenorrea secundaria la 
hiperprolactinemia se encuentra en 13.8% de las mujeres entre 21-30 años, mientras que 
solo es del 5.5% entre mujeres entre 11-20 años, por otra parte la hiperprolactinemia es 
una causa no común de amenorrea primaria 0.5% de los casos (11). 
 
Presentación clínica de la Hiperprolactinemia 
 
Las manifestaciones clínicas del exceso de PRL (Tabla 1) son consecuencia de uno de dos 
mecanismos: efecto directo de la elevación de PRL como lo es la galactorrea y la 
ginecomastia, o consecuencia del hipogonadismo como lo son las alteraciones 
menstruales, la infertilidad y la disminución de la libido (11). 
 
 
17 
 
Tabla 1. Presentación clínica de la hiperprolactinemia 
 
Mujeres Premenopáusicas 
 Un exceso marcado de PRL (> 100 µg/L) generalmente se presenta con 
hipogonadismo, galactorrea y amenorrea. 
 Un exceso moderado de PRL (51-75 µg/L) se puede presentar con oligomenorrea. 
 Un exceso leve de PRL (31-50 µg/L) generalmente se manifiesta con una fase lútea 
corta, disminución de la libido e infertilidad. 
 Se puede presentar osteopenia secundaria al hipogonadismo, y está en 
proporción a la severidad y duración de este. 
 
Hombres 
 Se puede manifestar con disminución de la libido, impotencia, disminución de la 
producción espermática, infertilidad y raramente galactorrea. 
 La impotencia no responde a testosterona y está asociada con disminución de la 
masa muscular, el bello corporal y osteoporosis. 
 
 
 
Causas de Hiperprolactinemia 
 
Las causas de la hiperprolactinemia pueden ser divididas en tres, fisiológicas, patológicas y 
secundaria a fármacos (1). En forma general los niveles normales de PRL son menores a 25 
µg/L en las mujeres y menores a 20 µg/L en los hombres, pero el rango normal debe ser 
ajustado para el ensayo específico utilizado (2). 
 
Causas fisiológicas 
 
Embarazo: durante el embarazo los niveles de PRL pueden incrementar hasta 10 veces, y 
se encuentran asociados a incremento en el número de células lactotropas de hasta el 
40% (9). 
 
18 
 
Lactancia: durante la lactancia los niveles de PRL pueden incrementar hasta 8.5 veces, y 
generalmente caen paulatinamente pese a que la lactancia sea mantenida, de tal forma 
que para la semana 15-24 postparto los niveles de PRL son de alrededor de 77 µg/L (1,2). 
 
Hiperprolactinemia Idiopática: cuando se han descartado todas las causas conocidas de 
hiperprolactinemia, se dice que es idiopática, estos pacientes se caracterizan porque la 
hiperprolactinemia es relativamente resistente a los agonistas de dopamina, y la PRL 
generalmente no rebasa los 100 µg/L. Estudios de seguimiento a 6 años han mostrado que 
hasta un tercio de dichos pacientes normalizaran los niveles de PRL en dicho periodo, 
mientras queen el 50% permanecerán sin cambios, también dicho estudio evidenció que 
hasta en un 10% de estos pacientes se descubrirá un adenoma hipofisario en evaluaciones 
posteriores (2). Dependiendo de las series consultadas la prevalencia de 
hiperprolactinemia idiopática puede ir desde 8.5% hasta el 40% de los casos (12). 
 
Macroprolactinemia: se estima que hasta el 10% de los pacientes con hiperprolactinemia 
tienen macroprolactinemia, y esta podría ser la responsable de hasta el 26% de los casos 
de hiperprolactinemia idiopática. La principal causa de macroprolactinemia la constituye 
la presencia de anticuerpos IgG contra PRL que forman complejos, sin embargo, también 
se han identificado complejos formados por dos o mas moléculas de PRL con incremento 
en la glucosilación unidas de forma tanto covalente como no covalente. En forma general 
se acepta que hay que sospechar esta entidad en un paciente que presenta 
hiperprolactinemia en ausencia de síntomas clínicos característicos de hiperprolactinemia, 
19 
 
sin embargo, al revisar las diferentes series publicadas, se encuentra que únicamente el 
46% de los pacientes con macroprolactinemia están completamente libres de cualquier 
datos clínico sugerente de hiperprolactinemia, mientras que los restantes tendrán algún 
dato generalmente aislado (12). Un estudio reciente siguió a una cohorte de 51 pacientes 
con macroprolactinemia por 10 años, y al final del seguimiento encontraron que no hubo 
progresión sintomática en ninguno de los casos (13). 
 
Causas patológicas 
 
Entre las causas patológicas más importantes se encuentran los prolactinomas y los 
tumores selares o hipofisarios que bloquean la liberación de dopamina al presionar al 
tallo hipofisario e interrumpir las conexiones vasculares entre el hipotálamo y la hipófisis 
(hiperprolactinemia por desconexión). Generalmente niveles de PRL superiores a 100 µg/L 
nunca son encontrados como resultado de disfunción del tallo. No obstante los 
prolactinomas pueden manifestarse con cualquier de PRL elevada (9). 
 
La estimulación de las mamas tiene tan solo un efecto leve sobre los niveles séricos de 
PRL, incrementando en un promedio de 10-15 µg/L. Hasta el 20% de los pacientes con 
hipotiroidismo tienen hiperprolactinemia y es causado por incremento de los niveles de 
TRH. La PRL está moderadamente elevada en los pacientes con Insuficiencia renal crónica 
y que están en diálisis (promedio de 28 µg/L), este incremento es resultado de un 
aumento en la “Little prolactin” como consecuencia de la disminución del filtrado 
20 
 
glomerular (1). El estrés también incrementa los niveles de PRL, en un estudio realizado en 
19 mujeres sometidas a anestesia general, la PRL promedio previa fue de 39 µg/L e 
incrementó a 173 µg/L durante la cirugía permaneciendo elevada hasta por 24 hrs (14), el 
estrés psicológico también puede causar hiperprolactinemia, aunque generalmente no 
rebasa los 40 µg/L (2). Hasta el 50% de los pacientes sometidos a radiación craneal o 
hipotalámica presentan una elevación discreta de PRL (1). 
 
Hiperprolactinemia secundaria a fármacos 
 
El mecanismo aceptado por el que la mayoría de los mecanismos producen 
hiperprolactinemia es por bloqueo del sistema TIDA o por antagonismo de los receptores 
D2 (9), en estos casos la hiperprolactinemia raramente sobrepasa los 150 µg/L. Entre estos 
medicamentos se encuentran los antipsicóticos (fenotiazinas, butirofenonas y 
antipsicóticos atípicos), antidepresivos (tricíclicos, inhibidores de la monoamino oxidasa, 
inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina), opiáceos, cocaína, medicamentos 
gastrointestinales (metoclopramida, ranitidina, domperidona) y antihipertensivos 
(verapamilo, metildopa y reserpina) (15). Una excepción a esta regla podría ser el caso de 
los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, ya que la evidencia sugiere que es 
muy factible que exista un mecanismo diferente en la producción de la 
hiperprolactinemia, al parecer la serotonina favorece la liberación de PRL por dos 
mecanismos indirectos, el primero es al actuar en el núcleo paraventricular del 
hipotálamo donde estimula la liberación de oxitocina y péptido intestinal vasoactivo 
21 
 
(factores conocidos como liberadores de PRL), y el otro mecanismo es a través de la 
estimulación de neuronas GABAergicas las cuales posteriormente inhiben al sistema TIDA 
(15). También los medicamentos que contienen estrógenos incrementan la PRL (2). 
Generalmente la hiperprolactinemia secundaria a fármacos es reversible al suspender el 
tratamiento (Tabla 2). Los síntomas asociados son los encontrados en cualquier 
hiperprolactinemia, aunque recientemente se han reportado casos de pacientes que 
presentan galactorrea con niveles de PRL normales con el uso de Imipramina, lo que 
plantea la posibilidad de mediación de la galactorrea por mecanismos independientes a la 
hiperprolactinemia (17). 
 
 
Tabla 2. Causas de hiperprolactinemia (2, 18) 
 
 
Enfermedades hipotalámicas 
Tumores (craniofaringioma, meningioma, disgerminoma, tumores del tercer ventrículo, 
quistes, gliomas y metástasis). 
Enfermedades infiltrativas (sarcoidosis, tuberculosis, histiocitosis de células de 
Langerhans, granuloma eosinofílico). 
Radiación craneal. 
Anormalidades vasculares. 
Pseudotumor cerebri. 
Síndromes genéticos (síndrome de neoplasia endócrina múltiple (MEN), complejo de 
Carney, síndrome de McCune-Albright). 
Enfermedades hipofisarias 
Adenomas funcionantes y no funcionantes, MEN 1. 
Síndrome de silla vacía. 
Hipofisitis linfocítica. 
Tumores primarios (meningioma, germinoma, metástasis, linfoma) y metástasis. 
Enfermedades infiltrativas (granuloma de células gigantes, sarcoidosis). 
Fármacos 
Neurolépticos (fenotiazinas, butirofenonas, antipsicóticos atípicos). 
Antidepresivos (tricíclicos, tetracíclicos, inhibidores de la MAO, inhibidores selectivos de 
la recaptura de serotonina). 
22 
 
Antihipertensivos (verapamilo, metildopa, reserpina). 
Medicamentos gastrointestinales (metoclopramida, domperidona, bloqueadores H2). 
Opiáceos, cocaína, estrógenos, inhibidores de proteasa, metales pesados (manganeso, 
mercurio, cadmio, uranio, arsénico, bario, estireno, percloretileno), gases anestésicos, 
medicamentos herbolarios (echinacea purpurea, hipericum perforatum, purariae 
isoflavona, cimicifuga racemosa, acacia nilotica ssp adansonii). 
Neurogénicos 
Lesiones de la pared torácica, lesiones de la médula espinal, estimulación mamaria, 
estrés físico y psicológico. 
Otros 
Hipotiroidismo, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, insuficiencia suprarrenal, 
pseudociesis, síndrome de ovarios poliquísticos (SOP). 
 
 
 
IV. Justificación: El INCMNSZ en un centro nacional de referencia y atiende a 
pacientes que son referidos para estudio por hiperprolactinemia, sin embargo, no 
existen estudios previos que permitan conocer con precisión las diferentes causas 
en nuestra institución, y especialmente de las causas idiopáticas, por lo que este 
estudio también sentará las bases para un segundo estudio donde se investigará la 
prevalencia de hiperprolactinemia en los casos previamente identificados como 
idiopáticos. 
 
V. Hipótesis: Existe una relación entre el grado de elevación de la prolactina sérica y 
la causa asociada. 
 
23 
 
VI. Objetivo primario: Conocer la prevalencia de hiperprolactinemia entre los 
pacientes que son referidos a la consulta de Endocrinología del INCMNSZ por 
galactorrea, irregularidades menstruales o disfunción eréctil. 
 
Objetivos secundarios: 
 Conocer las causas de galactorrea, irregularidades menstruales o disfunción 
eréctil tanto en pacientes con y sin hiperprolactinemia. 
 Determinar si existe asociación entre el grado de hiperprolactinemia y su 
causa. 
 Determinar si existe diferencia entre las causas de galactorrea, 
irregularidades menstruales o disfunción eréctil, entre los pacientes con y 
sin hiperprolactinemia. 
Conocer cual es la presentación clínica más frecuente en los pacientes que 
presentan hiperprolactinemia. 
 Identificar al grupo de pacientes con hiperprolactinemia que sean 
candidatos para medición de macroprolactina con el objeto de esclarecer la 
causa de la hiperprolactinemia. 
 
VII. Tipo de estudio: Observacional. 
 
24 
 
VIII. Diseño: Se trata de un estudio no experimental, descriptivo, transversal, 
retrolectivo y comparativo. 
 
a) Definición del universo: 
 
Pacientes referidos a la clínica de Endocrinología del Instituto Nacional de Ciencias 
Médicas y Nutrición Salvador Zubiran por sospecha de hiperprolactinemia, que 
cumplan con los criterios de inclusión. 
 
b) Criterios de inclusión: 
 
 Pacientes mayores de 18 años. 
 Expedientes referidos a la clínica de Endocrinología, con los diagnósticos de 
hiperprolactinemia, galactorrea, alteraciones menstruales (oligomenorrea o 
amenorrea) y disfunción eréctil. 
 Contar con al menos una consulta otorgada por el servicio de 
Endocrinología del INCMNSZ. 
 
c) Criterios de exclusión: 
 
 Todos aquellos pacientes que no cuenten con al menos una consulta en la 
clínica de Endocrinología del INCMNSZ. 
25 
 
 Todos aquellos expedientes que no cuenten con al menos una 
determinación de prolactina sérica. 
 
d) Criterios de eliminación: 
 
 Todos aquellos expedientes en los que erróneamente se hayan registrado 
los diagnósticos de hiperprolactinemia, galactorrea, alteraciones 
menstruales y disfunción eréctil. 
 Todos aquellos expedientes que no cuenten con el conjunto de exámenes 
de laboratorio y/o gabinete que establecimos como mínimos para valorar la 
causa. 
 
e) Método de selección de la muestra: 
 
Se hizo una revisión de los diagnósticos de los pacientes atendidos en la clínica de 
Endocrinología del INCMNSZ en el periodo comprendido entre junio de 2005 a 
septiembre de 2011, utilizando las palabras clave de búsqueda: 
hiperprolactinemia, prolactinoma, adenoma hipofisario, galactorrea, 
oligomenorrea, amenorrea y disfunción eréctil; seleccionando aquellos pacientes 
que tenían al menos una determinación de prolactina sérica. 
 
 
26 
 
f) Definición de variables: 
 
1. Variables independientes: 
 Edad: tiempo transcurrido en años desde el nacimiento de la persona 
hasta la detección de alguno de los diagnósticos médicos incluidos en 
los criterios de inclusión. 
 Genero: hombre o mujer. 
 Prolactina sérica: hormona secretada por las células lactotropas de la 
adenohipófisis que estimula la producción de leche en la glándula 
mamaria. 
 Hiperprolactinemia: en mujeres < 50 años, prolactina sérica > 26.7 
ng/ml; mujeres > 50 años, prolactina sérica > 19.6 ng/ml; hombres de 
cualquier edad, prolactina sérica > 13.1 ng/ml. 
 
2. Variables dependientes: 
 Galactorrea: secreción de aspecto lechoso a través de los pezones, que 
puede ser unilateral o bilateral, espontanea o desencadenada por 
compresión de la glándula mamaria. 
 Alteraciones menstruales: la presencia de oligomenorrea o amenorrea. 
Amenorrea: ausencia de menstruación por un periodo igual o mayor a 6 
meses. Oligomenorrea: menstruaciones infrecuentes que ocurren a 
intervalos mayores a 35 días. 
27 
 
 Disfunción eréctil: dificultad para lograr o mantener una erección. 
 Diagnóstico: es la condición médica a la que se atribuye ser la causante 
de la hiperprolactinemia, o en su caso de las alteraciones menstruales, 
galactorrea o disfunción eréctil; dentro de estos se incluyen: 
o Idiopático: este término se reserva para los casos en los que 
después de un abordaje diagnóstico completo, que incluye tanto 
auxiliares de laboratorio y gabinete, no sea posible identificar 
una condición médica asociada a hiperprolactinemia, 
galactorrea, alteraciones menstruales o disfunción eréctil. 
o Macroadenoma no funcionante: neoplasia de la hipófisis mayor 
a 1 cm en su diámetro mayor que no produce un exceso 
hormonal que pueda ser detectado en sangre periférica. 
o Microadenoma no funcionante: neoplasia de la hipófisis menor 
a 1 cm en su diámetro mayor que no produce un exceso 
hormonal que pueda ser detectado en sangre periférica. 
o Macroprolactinoma: neoplasia de la hipófisis a expensas de 
células lactotropas mayor a 1 cm de diámetro, que se acompaña 
de hiperprolactinemia considerable. 
o Microprolactinoma: neoplasia de la hipófisis a expensas de 
células lactotropas menor a 1 cm de diámetro, que se acompaña 
de hiperprolactinemia considerable. 
28 
 
o Hipotiroidismo primario: condición caracterizada por 
disminución o ausencia de función de la glándula tiroides, que se 
acompaña de niveles séricos de hormona estimulante del 
tiroides (TSH) > 4.5 uUI/ml. 
o Hipertiroidismo: condición caracterizada por incremento en la 
función de la glándula tiroides, que se acompaña de niveles 
séricos de TSH < 0.3 uUI/ml. 
o Síndrome de Ovarios Poliquísticos (SOP): condición 
caracterizada por irregularidad menstrual (oligomenorrea o 
amenorrea), datos clínicos o bioquímicos de exceso de 
andrógenos y/o múltiples quistes en los ovarios. 
o Hiperprolactinemia secundaria a fármacos: cuando después de 
un abordaje diagnóstico no se haya encontrado otro factor 
asociado a hiperprolactinemia y se identifique el uso 
concomitante de medicamentos identificados plenamente como 
asociados a hiperprolactinemia. 
o Insuficiencia Renal Crónica: condición caracterizada por un 
deterioro del funcionamiento renal, identificada por niveles de 
creatinina sérica > 1.2 mg/dl. 
 
 
 
29 
 
g) Material y métodos: 
 
Se realizó una búsqueda dentro del registro electrónico de diagnósticos del INCMNSZ del 
periodo comprendido junio de 2005 a septiembre de 2011, utilizando las palabras 
hiperprolactinemia, prolactinoma, tumor hipofisario, galactorrea, oligomenorrea, 
amenorrea y disfunción eréctil. Se identificaron un total de 200 expedientes candidatos 
los cuales fueron sometidos a revisión manual paran el registro de datos. 
 
De los 200 expedientes revisados se excluyeron un total de 30 expedientes por no cumplir 
con los criterios de inclusión previamente señalados. 
 
Se hizo una revisión detallada de la historia clínica, las notas médicas, exámenes de 
laboratorio y gabinete. Por protocolo del Instituto todos los exámenes de laboratorio 
fueron realizados en ayuno de al menos 8 hrs. Las variables registradas fueron: edad, 
género, presencia de galactorrea, alteraciones menstruales (oligomenorrea o amenorrea), 
disfunción eréctil y niveles séricos de prolactina. Debido a que durante el periodo de 
tiempo elegido para la revisión de expedientes hubo un cambio en el ensayo de 
laboratorio para cuantificar prolactina sérica, los resultados reportados en mUI/L fueron 
transformados a ng/dl, multiplicando el resultado en mUI/L por 0.047. 
Con el objeto de establecer el diagnóstico etiológico se registraron el uso concomitante de 
fármacos que se sabe están asociados a hiperprolactinemia, galactorrea, alteraciones 
menstruales o disfunción eréctil. Para establecer el diagnóstico de hipotiroidismo o 
30 
 
hipertiroidismo, además de la revisión de las notas médicas se registraron los niveles 
séricos de TSH, se consideró que existía hipotiroidismo subclínico cuando los niveles de 
TSH fueron > 4.5 uUI/ml, pero menores a 10 uUI/ml, mientras que cuando los valores 
fueron superiores a 10 uUI/ml se consideró como hipotiroidismo clínico; con el objeto de 
descartar la presencia de embarazo se registraron los niveles séricos de gonadotrofina 
coriónica humana subunidad-β (HGC-β), considerándose positivo cuando los valores 
estaban por arriba del rango de referencia. 
 
En todos los casos en los que se contó con resonancia magnética de hipófisis se revisaron 
los reportes oficiales del departamento de imagen para establecer si existía una lesión en 
ésta y en dado caso delimitar su tamaño. En los casos en los que se identificó unalesión 
en la hipófisis se registraron los niveles séricos de las hormonas hipofisarias para 
establecer si dicha lesión era hiperfuncionante o no funcionante, a saber hormona de 
crecimiento (HG), factor de crecimiento semejante a la insulina tipo 1 (IGF-1), 
corticotropina (ACTH), cortisol sérico de las 8:00 am, hormona luteinizante (LH), hormona 
folículo estimulante (FSH), estradiol sérico, testosterona sérica. 
 
Para descartar la presencia de insuficiencia renal se registraron los niveles séricos de 
creatinina y se consideró que esta estaba presente cuando la creatinina sérica era ≥ 1.2 
mg/dl, o estaba registrado dicho diagnóstico en las notas médicas. 
 
 
31 
 
Análisis Estadístico: 
 
Se utilizó estadística descriptiva para conocer la distribución de los valores de las variables 
y su dispersión. Se compararon los valores de los puntos primarios y secundarios, entre el 
grupo que presentó hiperprolactinemia y aquellos que no presentaron dicha elevación, 
con prueba t de Student en las variables continuas y con prueba X2 para las variables 
discretas. 
 
Recursos: 
 
Humanos: Participarán en ello los investigadores y co-investigadores. No se requiere de 
personal adicional. 
 
Materiales: Únicamente se requirió contar con el expediente físico de los pacientes. Las 
hojas de concentrado de datos fueron diseñadas por los investigadores. 
 
Económicos: No se requiere financiamiento adicional. El costo de las hojas de concentrado 
de datos será cubierto por los investigadores. 
 
 
 
 
32 
 
Implicaciones Éticas: 
 
Nos adecuaremos a la normatividad de la legislación mexicana vigente con 
respecto al desarrollo de estudios clínicos, teniendo en cuenta la Declaración de 
Helsinki y demás códigos de Investigación vigentes. Por el tipo de estudio no se 
requiere de consentimiento informado. 
 
IX. Resultados: 
 
Se revisaron un total de 200 expedientes, de estos se descartaron un total de 30 
expedientes ya sea porque los datos eran insuficientes para el análisis, o porque no se 
corroboró el criterio de búsqueda. De los 170 pacientes restantes en 128 se demostró por 
medio de laboratorio hiperprolactinemia; los 42 restantes tuvieron galactorrea y/o 
alteraciones en el ciclo menstrual (amenorrea, oligomenorrea) pero no se encontró 
hiperprolactinemia. 
 
De los 170 pacientes incluidos en el análisis 165 fueron mujeres, la edad promedio fue de 
33.09 años (con un rango de 16-83 años). A continuación se mostraran los datos por 
separado, de los pacientes con y sin hiperprolactinemia. 
 
 
 
33 
 
Pacientes sin Hiperprolactinemia: 
 
Se encontraron un total de 42 pacientes que fueron referidos a la clínica de 
Endocrinología por sospecha de hiperprolactinemia, estos pacientes tenían galactorrea 
y/o alteraciones menstruales, sin embargo, después de la determinación por laboratorio 
se descartó hiperprolactinemia como factor causal. La población total estuvo 
representada por el genero femenino 100% (n 42); la edad promedio del grupo fue de 
32.79 ± 8.7 años, la media de prolactina fue de 12.26 ± 6.8 ng/ml. 
 
Presentación clínica: 
 
El 66.67% (n 28) de las pacientes presentó alteraciones menstruales como dato clínico de 
presentación, el 50% (n 21) tuvieron galactorrea, y solo el 26.19% (n 11) tuvieron tanto 
galactorrea y alteraciones menstruales. 
 
En 8 casos la evaluación fue insuficiente para establecer un diagnóstico de certeza de la 
causa asociada a galactorrea y/o alteraciones menstruales. Las principales causas 
encontradas fueron: 
 
a) Idiopática: representó el 35.29% (n 12) de los casos, finalmente, en 7 de los casos se 
encontró como hallazgo un microadenoma hipofisario. 
 
34 
 
b) Enfermedades tiroidea: Hipotiroidismo 17.65% (n 6) e Hipertiroidismo 14.71% (n 5), 
que en conjunto representan el 32.36% de las causas. 
 
c) Síndrome de Ovarios Poliquísticos (SOP) 17.65% (n 6). 
 
d) Otras causas encontradas fueron mastitis infecciosa, macroadenoma no funcionante, 
Insuficiencia Renal Crónica (IRC), Enfermedad de Cushing, Infertilidad por oclusión tubaria. 
Al comparar los niveles de PRL entre las diversas causas no se encontró diferencias 
significativas (p 0.692). 
 
La asociación clínica clásica de galactorrea + alteraciones menstruales estuvo presente en 
3 (25%) casos idiopáticos, 2 de hipotiroidismo (33.33%), 1 de hipertiroidismo (20%) y 
ninguno de SOP. 
 
Pacientes con Hiperprolactinemia: 
 
Como se mencionó anteriormente se encontró un total de 128 pacientes con 
hiperprolactinemia corroborada por laboratorio. Predominó el genero femenino 
representando el 96.1% (n 123), con una relación Mujer:Hombre de 24.6:1. La edad 
promedio del grupo fue de 33.43 años (± 10.37), encontrándose diferencias importantes 
entre hombres y mujeres, ya que la edad promedio de los hombres fue de 51.2 años, 
mientras que el de las mujeres fue de 32.7 años (IC 95% -27.32 a -9.69, P<0.001). 
35 
 
Presentación clínica: 
 
Hombres 
 
Se encontraron 2 casos que debutaron con disfunción eréctil, 1 caso con ginecomastia y 
galactorrea, 1 caso con infertilidad, y otro con alteraciones en los campos visuales 
(hemianopsia izquierda). 
 
Mujeres 
 
El 73.17% (n 90) de las mujeres presento alteraciones menstruales, el 69.92% (n 86) tuvo 
galactorrea, y solo el 49.59% (n 61) presentó tanto galactorrea como alteraciones 
menstruales. Al analizar los datos por separado, se encontró que la galactorrea aislada 
como único dato se encontró en el 19.51% (n 24) de los casos, mientras que el 21.95% (n 
27) solo presentaron alteraciones menstruales aisladas. 
 
Hiperprolactinemia 
 
La media de prolactina en el grupo completo fue de 79.32 ±57.9 ng/ml. Cuando se 
comparó los valores de hombres contra el de las mujeres, se encontró que fue mayor para 
el genero femenino 80.62 ±58.69 ng/ml vs 47.32 ±14.94 ng/ml (IC 95% 14.42 a 52.17, P= 
0.003). 
36 
 
 
Con el objeto de representar mejor la distribución de los valores de prolactina, se 
agruparon en rangos por cada 50 ng/ml de prolactina. Se observo que en la gran mayoría 
de los casos (94.53%) la hiperprolactinemia fue menor o igual a 150 ng/ml (Tabla 3). 
 
Tabla 3. Distribución de los casos de hiperprolactinemia 
 Prolactina (ng/ml) 
 ≤ 50 51-100 101-150 151-200 >200 
Casos 49 46 26 5 2 
% 38.28 35.94 20.31 3.91 1.56 
% 
acumulado 
74.22 
94.53 
98.44 
100 
 
 
 
Causas de Hiperprolactinemia 
 
En 12 casos el abordaje diagnóstico estuvo incompleto, por lo que no se pudo llegar a un 
diagnóstico concluyente, estos casos son excluidos al momento de calcular los porcentajes 
de las diferentes causas de hiperprolactinemia. 
 
Las principales casusas de hiperprolactinemia fueron: 1) Microprolactinoma 25.86% (n 30), 
2) Idiopática 25% (n 29), 3) Fármacos 16.38% (n 19), 4) Macroprolactinoma 8.62% (n 10), 
5) Hipotiroidismo 8.62% (n 10) y 6) Macroadenoma no funcionante 6.9% (n 8) (Fig. 3). 
 
 
37 
 
 
 
 
 
 
 
Entre otras causas se encontraron Insuficiencia Renal Crónica, Embarazo, y Síndrome de 
Ovarios Poliquísticos, que en conjunto representaron el 8.62% de las causas. 
 
Por lo tanto en nuestra institución ante un paciente que presenta hiperprolactinemia + 
galactorrea y/o alteraciones menstruales deberá pensarse que la causa subyacente sea 
una lesión neoplásica en hipófisis (microprolactinoma, macroprolactinoma, 
macroadenoma no funcionante) o sea un efecto secundario a fármacos; mientras que la 
presencia de galactorrea y/o alteraciones menstruales sin hiperprolactinemia orienta más 
a disfunción tiroidea (hipotiroidismo e hipertiroidismo) y SOP (Fig. 4). 
 
 
29 
30 
10 
8 
19 
10 
4 
2 
4 
Principales causas de hiperprolactinemia 
Idiopática
Microprolactinoma
Macroprolactinoma
Macroadenoma
Fármacos
Hipotiroidismo
IRC
SOP
Embarazo
Fig. 3. Principales causas de hiperprolactinemia. 
38 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Los pacientes que presentaron alteracionesmenstruales e hiperprolactinemia tuvieron 
48% (OR 1.483; IC 95% 1.28-1.71, P<0.001) más riesgo de presentar un prolactinoma 
(macro + micro) con respecto a aquellos que no la presentan. 
 
Se encontró una relación entre el grado de hiperprolactinemia y la causa de esta (P=0.001, 
para la comparación de los niveles de PRL intergrupo). De esta forma los prolactinomas 
junto con la IRC obtuvieron los valores más altos, mientras que el macroadenoma no 
funcionante, el hipotiroidismo, los fármacos y el SOP se asociaron con los valores más 
bajos. Las causas idiopáticas y el embarazo tuvieron un valor intermedio (Fig. 5). 
 
35.29% 
17.65% 
14.71% 
17.65% 
2.94% 
2.94% 
2.94% 2.94% 
2.40% 
25% 8.62% 
1.72% 
3.45% 
6.90% 
25.86% 
8.62% 
16.38% 
3.45% 
Comparación de las causas de galactorrea y/o alteraciones 
menstruales, entre pacientes con y sin hiperprolactinemia 
Sin HiperPro Con HiperPro
Fig. 4. Comparación de las causas de galactorrea y/o alteraciones menstruales, 
entre pacientes con y sin hiperprolactinemia. Se muestra la frecuencia de casos 
con y sin hiperprolactinemia a cada diagnóstico. 
39 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
En el siguiente gráfico se muestran las diversas causas de hiperprolactinemia agrupadas 
en intervalos de acuerdo al valor de prolactina sérica de cada caso. Se observa que con 
niveles de prolactina sérica ≤ a 50 ng/ml la principal probabilidad es que tenga una causa 
idiopática, por fármacos o hipotiroidismo, de igual forma ningún caso de SOP tuvo niveles 
de prolactina sérica > 50 ng/ml. Cuando los niveles de prolactina se encuentran entre 51-
200 ng/ml existe una gran probabilidad de que la causa sea un microprolactinoma. Los 
macroprolactinomas son una causa importante de hiperprolactinemia cuando la 
prolactina sérica supera los 100 ng/ml. En los casos de hipotiroidismo la prolactina sérica 
generalmente es < 100 ng/ml; mientras que los fármacos pueden causar 
hiperprolactinemia de un espectro muy amplio. En forma general se observa que entre 
148.01 
113.65 
96.82 
78.38 67.74 60.33 59.05 57.8 
31.35 
Prolactina promedio por causa de 
Hiperprolactinemia 
Prolactina promedio (ng/ml)
Fig. 5. Comparación de los promedios de prolactina sérica por entidad 
diagnóstica. Donde IRC (Insuficiencia Renal Crónica), SOP (Síndrome de 
Ovarios Poliquísticos). 
40 
 
mayor sea el nivel sérico de prolactina, las posibilidades diagnósticas se van estrechando 
(Fig. 6). 
 
 
 
 
 
 
 
El nivel de PRL que mejor predice el riesgo de que un microprolactinoma sea la causa de la 
hiperprolactinemia fue de 72.3 ng/ml, con un área bajo la curva de 0.767 (IC 95% 0.68 a 
0.84), sensibilidad de 73.3% y especificidad de 73.4%. Mientras que para un 
macroprolactinoma fue de 103.75 ng/ml, con un área bajo la curva de 0.833 (IC 95% 0.69 
a 0.97), sensibilidad de 90% y especificidad de 83.3%. 
 
 
 
 
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
<50 51-100 101-150 151-200 > 200
Distribución de las causas de hiperprolactinemia de 
acuerdo al grado de hiperprolactinemia 
Embarazo
SOP
IRC
Hipotiroidismo
Fármacos
Macroadenoma
Macroprolactinoma
Microprolactinoma
Idiopática
Fig. 6. Causas de hiperprolactinemia agrupados por intervalos de prolactina sérica. 
41 
 
 
 
Comparación entre los pacientes con y sin hiperprolactinemia 
 
Al comparar a los pacientes con y sin hiperprolactinemia, no se encontraron diferencias 
significativas en la edad (33.43 vs 32.79 años, P=0.709), niveles de creatinina (0.86 vs 0.69 
mg/dl, P=0.718) y niveles de TSH (7.42 vs 9.8 uUI/ml, P=0.718), respectivamente. Como 
era de esperarse se encontró diferencia significativa en los niveles de PRL 79.31 vs 12.26 
ng/ml (IC 95% -89.58 a -44.53, P<0.001). 
 
En cuanto a los datos clínicos de presentación, solo la combinación de galactorrea + 
alteraciones menstruales estuvo asociada a un mayor riesgo de presentar 
hiperprolactinemia (OR 1.239; IC 95% 1.049 a 1.464, P=0.015) (Fig. 7). 
 
 
 
 
 
0.00%
10.00%
20.00%
30.00%
40.00%
50.00%
60.00%
70.00%
80.00%
AM Gal Gal + AM
Comparación de la presentación clínica entre 
pacientes con y sin hiperprolactinemia 
Con HiperPro
Sin HiperPro
Fig. 7. Comparación de la presentación clínica entre pacientes con y 
sin hiperprolactinemia. Donde HiperPro (hiperprolactinemia), AM 
(alteraciones menstruales), Gal (galactorrea), Gal + AM (galactorrea + 
alteraciones menstruales). 
42 
 
X. Discusión: 
 
La hiperprolactinemia es una alteración encontrada frecuentemente ya que en términos 
generales puede estar presente hasta en el 10% de la población femenina, y por ello 
constituye también una causa frecuente de consulta. Como sabemos los hallazgos 
epidemiológicos y las causas de la hiperprolactinemia varían de acuerdo a distintas series, 
es por ello que resulta importante conocer estas características en una población específica 
como lo es la población referida al INNCMSZ. 
 
Nuestro estudio tiene la particularidad de incluir a un grupo de pacientes que fueron 
referidos por sospecha de hiperprolactinemia al presentar datos clínicos congruentes con 
ello. Encontramos que el 75% de esta población presentó hiperprolactinemia, una tasa muy 
alta, que es semejante a la reportada en mujeres que presentan tanto galactorrea y 
amenorrea (70%). Esto probablemente se deba al tipo de población que estudiamos, que 
generalmente es una población con múltiples patologías y atendida en un centro de 
referencia y de alta especialidad. 
 
Cuando comparamos el grupo que presentaba hiperprolactinemia contra el que no la 
presentaba, no encontramos diferencias en cuanto a la edad, los niveles de creatinina, ni los 
niveles de TSH. Lo que sugiere que la edad, por si sola, no es un factor que oriente hacia 
una mayor probabilidad de presentar hiperprolactinemia con un mismo cuadro clínico, y 
por otra parte sugiere que la función renal no afectó de forma importante los resultados. 
 
43 
 
En cuanto a los datos clínicos que sugieren hiperprolactinemia, solo la asociación de 
galactorrea + alteraciones menstruales se asociaron a un mayor riesgo de presentar 
hiperprolactinemia, por lo que al menos en esta población, la presencia aislada de 
galactorrea o alteraciones menstruales, no orienta más a que exista hiperprolactinemia. Esto 
se explica porque hubo una gran cantidad de casos de galactorrea que no presentaron 
hiperprolactinemia, aunque la razón de esto no la podemos explicar por las limitaciones del 
diseño de este estudio, sin embargo, existen cada vez más casos reportados de galactorrea 
euprolactinemica, sobre todo asociada con fármacos, por lo que otros mecanismos causales 
de galactorrea independientes de PRL podrían estar implicados. 
 
En el grupo que presentó hiperprolactinemia nuestros hallazgos coinciden con lo reportado 
en la literatura en el sentido de que la edad promedio de presentación estuvo en la cuarta 
década de la vida, afectando principalmente a mujeres, llama la atención que la edad de 
presentación en los hombres ocurrió casi 2 décadas después que en las mujeres, sin 
embargo, este dato debe tomarse con precaución debido al pequeño número de hombres 
incluido en la muestra. 
 
En cuanto a las causas de hiperprolactinemia nuestros datos también son congruentes con 
los reportados en la literatura internacional, la principal causa fue el prolactinoma que 
representó un tercio de todos los casos (34.48%, sumando los casos de microprolactinoma y 
macroprolactinoma). El segundo lugar lo ocuparon las causas idiopáticas de 
hiperprolactinemia, representando un cuarto dela población con hiperprolactinemia, esto 
destaca la importancia de realizar un estudio posterior en este grupo de pacientes para 
investigar la prevalencia de macroprolactinemia que pueda explicar la hiperprolactinemia; 
44 
 
además, esto supondría que los pacientes diagnosticados con macroprolactinemia se 
podrían beneficiar de un seguimiento mucho maslaxo, ya que recientemente se han 
reportado los resultados de una cohorte de más de 50 pacientes con macroprolactinemia a 
largo plazo, sin encontrar progresión sintomática en ninguno de los casos. Los fármacos 
representaron la tercera causa, de este grupo los antidepresivos junto con el uso de 
anticonceptivos fueron los más comunes, resaltando la importancia de buscar de manera 
dirigida su uso en los pacientes que presentan hiperprolactinemia. 
 
Resulta importante destacar que si sumamos los casos de microprolactinoma, 
macroprolactinoma y macroadenoma no funcionante, más del 40% de los casos de 
hiperprolactinemia tendrán una neoplasia hipofisaria como factor causal. 
 
Al analizar los niveles de prolactina de acuerdo a la causa de hiperprolactinemia, 
encontramos que existe una relación entre el grado de hiperprolactinemia y la causa 
específica, de esta forma un nivel dado de prolactina puede ser utilizado para sugerir la 
causa subyacente; además identificamos un nivel de prolactina para el cual la sospecha de 
microprolactinoma (72.3 ng/ml) y macroprolactinoma (103.75 ng/ml) es más alta, 
destacando que estos valores fueron más bajos que lo que generalmente se reporta en otras 
series, donde la sospecha, sobre todo de macroprolactinoma empieza con niveles de 
prolactina superiores a los 150 o 200 ng/ml. No conocemos la causa de este 
comportamiento, pero independientemente de cual sea, es un factor importante a tomar en 
cuenta al momento de orientar el diagnostico de acuerdo a los niveles de prolactina en 
pacientes con hiperprolactinemia de nuestra institución. 
45 
 
XI. Conclusión: 
 
En nuestra institución la hiperprolactinemia tuvo una prevalencia muy alta entre los 
pacientes que presentan algún dato clínico compatible con ello. La asociación de 
galactorrea + alteraciones menstruales fue el dato clínico que mejor predijo la presencia de 
hiperprolactinemia. Ante un paciente que presenta hiperprolactinemia + galactorrea y/o 
alteraciones menstruales deberá pensarse que la causa subyacente sea una lesión 
neoplásica en hipófisis, o sea un efecto secundario a fármacos; mientras que la presencia 
de galactorrea y/o alteraciones menstruales sin hiperprolactinemia orienta más a 
disfunción tiroidea y síndrome de ovarios poliquísticos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
46 
 
XII. Bibliografía: 
 
 
1. Melmed S.: Williams Textbook of Endocrinology, 12th ed. 2011 - Saunders, 
An Imprint of Elsevier, pag. 170-186. 
 
2. Mancini T, Casanueva F, Giustina; Hyperprolactinamia and Prolactinomas. 
Endocrinol Metab Clin North Am 37 2008: 67-99. 
 
3. Bachelot A, Binart N. Reproductive role of prolactin. Reproduction 2007; 
133: 361-369. 
 
4. Bernichtein S, Touraine P, Goffin V. New concepts in prolactin biology. 
Jorunal of Endocrinology 2010; 206: 1-11. 
 
5. Sam S, Frohman LA. Normal Physiology of Hypothalamic Pituitary 
Regulation. Endocrinol Metab Clin North Am 2008; 37: 1-22. 
 
6. Tan D, Johnson DA, WuW, et al. Unmodified prolactin and 179D PRL-
initiated bioluminescence resonance energy transfer between homo and 
hetero-pairs of long and short human PRL receptor in living human cells. 
Molecular Endocrinology 2005; 19: 1291-1303. 
 
7. Cauter EV, Desir D, Refetoff S, et al. The relationship between episodic 
variations of plasma prolactin and REM-Nom-REM cyclicity is an artifact. J 
Clin Endocrinol Metab 1982; 54: 70-75. 
 
8. Freeman ME, Kanyicska B, Lerant A, et al. PRL: structure, function, and 
regulation of secretion. Physiol Rev 2000; 80: 1523–631. 
 
9. Serri O, Chik CL, Ur E and Ezzat S; Diagnosis and management of 
hiperprolactinemia. CMAJ 2003; 169: 575-81. 
 
10. Crosignani PG; Management of hiperprolactinemia in infertility. J Reprod 
Med 1999; 44: 116-1120. 
 
11. Lee DY, Oh YK, Yoon BK et al. Prevalence of hiperprolactinemia in 
adolescents women with menstruation-related problems. American Journal 
of Obstetrics and Ginecology 2012; 206: 213-e1-5. 
 
12. Hattori N; Macroprolactinemia: a New Cause of Hyperprolactinemia. J 
Pharmacol Sci 2003; 92: 171-77. 
 
http://www.mdconsult.com.pbidi.unam.mx:8080/books/linkTo?type=bookHome&isbn=978-1-4377-0324-5&eid=4-u1.0-B978-1-4377-0324-5..C2009-0-53096-6--TOP&uniq=340080273-7
47 
 
13. Wllace IR, Satti N, Courtney CH, et al; Ten-Year Clinical Follow-Up of a 
Cohort of 51 Patients with Macroprolactinemia Establishes It as a Benign 
Variant. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 3268–3271. 
 
14. Noel GL, Suh HK, Stone JG, et al. Human prolactin and growth hormone 
release during surgery and other conditions of stress. J Clin Endocrinol 
Metab. 1972; 35:840-851. 
 
15. Wieck A and Haddad PM. Antipsychotic-induced hiperprolactinemia in 
women: pathophysiology, severity and consequences. British Journal Of 
Psychiatry 2 0 0 3; 1 8 2: 1 9 9 -2 0 4 . 
 
16. Emiliano ABF, Fudge JL. From Galactorrhea to Osteopenia: Rethinking 
Serotonin-Prolactin Interactions. Neuropsychopharmacology 2004; 29: 
833–846. 
 
17. Mahasuar R, Majhi P, Ravan JR. Euprolactinemic galactorrhea associated 
with use of imipramine and escitalopram in a postmenopausal woman. Gen 
Hosp Psych 2010; 32: 341.e11–341.e13. 
 
18. Peña K, Rosenfeld A. Evaluation and treatment of Galactorrhea. Am Fam 
Physician 2001; 63:1763-1775. 
 
 
 
	Portada
	Índice
	III. Marco Teórico
	IV. Justificación V. Hipótesis 
	VI. Objetivo Primario
	VIII. Diseño
	IX. Resultados
	X. Discusión
	XI. Conclusión
	XII. Bibliografía