Classificação Molecular do Câncer de Mama

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MÉXICO 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
UNIDAD MEDICA DE ALTA ESPECIALIDAD 
HOSPITAL DE GINECOOBSTETRICIA NO. 3 “DR. VICTOR MANUEL 
ESPINOSA DE LOS REYES” 
CENTRO MEDICO NACIONAL LA RAZA 
 
 
CLASIFICACIÓN MOLECULAR DEL CANCER DE MAMA 
MEDIANTE INMUNOHISTOQUIMICA EN MUJERES DE LA UMAE 
HOSPITAL DE GINECO-OBSTETRICIA NO. 3 CENTRO MEDICO 
NACIONAL LA RAZA EN UN PERIODO COMPRENDIDO ENTRE 
ENERODEL 2015 A DICIEMBRE DEL 2015 
. 
TESIS 
PARA OBTENER EL GRADO DE: 
ESPECIALISTA EN GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA 
 
 
PRESENTA: 
DRA. GUADALUPE GARCIA ESPARZA 
 
ASESORES DE TESIS: 
DRA. VERONICA GUTIERREZ OSORIO 
MÉDICO ANATOMO-PATÓLOGO ADSCRITO AL SERVICIO DE 
ANATOMÍA PATOLÓGICA. UMAE HGO3 CMN LA RAZA 
 
DR ALFREDO RUIZ VEGA 
CIRUJANO ONCÓLOGO ADSCRITO AL SERVICIO DE GINECOLOGÍA 
ONCOLÓGICA. UMAE HGO3 CMN LA RAZA 
 
MÉXICO, D.F. 2016 
Veronica
Texto escrito a máquina
FACULTAD DE MEDICINA 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 
1 
 
DR. JUAN CARLOS HINOJOSA CRUZ 
Director de Educación e Investigación en Salud 
 
 
DRA. VERONICA QUINTANA ROMERO 
Jefe de la División de Educación en Salud 
 
 
DRA. VERONICA GUTIERREZ OSORIO 
Profesor adjunto de Ginecología y Obstetricia en UMAE. HGO 3 CMN La Raza. 
 
 
DR. ALFREDO RUIZ VEGA 
Profesor adjunto en el curso de Ginecología Oncológica UMAE. HGO 3 CMN La Raza 
 
 
DRA. GUADALUPE GARCIA ESPARZA 
Médico Residente de Ginecología y Obstetricia 
 
 
 
 
No. de registro de proyecto de Investigación: R-2016-1905-22 
 
 
2 
 
 
INDICE 
 
 I. RESUMEN…………………………………………………………………..3 
II. SUMMARY……………………………………………………………….…4 
III. MARCO TEORICO……………………………………………………….….5 
IV. MATERIAL Y METODOS………………………………………………..16 
V. RESULTADOS………………………………………………………..….17 
VI. DISCUSIÓN………………………………………………………………20 
VII. CONCLUSIONES……………………………………………….………21 
VIII. BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………..……..22 
IX. ANEXOS…………………………………………………………….…..23 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 
RESUMEN 
ANTECEDENTES. El cáncer de mama es la primera causa de muerte por 
neoplasia en la mujer en el ámbito mundial con cerca de 500,000 decesos cada 
año, de las cuales el 70% ocurre en países en desarrollo. Los 4 fenotipos 
moleculares del cáncer de mama (luminal, con sobrexpresión de HER-2, fenotipo 
basal y normal breast like) definidos inicialmente mediante genómica, hoy en día 
pueden determinarse a través de metodologías más accesibles como la IHQ, 
empleando marcadores rutinarios como RE, RPr, HER-2. Las pruebas genéticas 
son costosas y no están al alcance de todos los pacientes, sin embargo con 
pruebas de inmunohistoquimica es posible realizar la clasificación molecular de 
forma indirecta y como consecuencia establecer el pronóstico y tratamiento de una 
forma más dirigida. 
OBJETIVO. Correlacionar la expresión de los receptores de estrógeno, receptores 
de progesterona y del HER-2 en pacientes tratadas en el Hospital de 
Ginecoobstetricia CMN La Raza para determinar de forma indirecta el tipo 
molecular de cáncer de mama. 
METODOS. Del registro de biopsias del servicio de Anatomía Patológica del 
Hospital de Ginecoobstetricia CMN La Raza se seleccionaran los casos de 
pacientes diagnosticadas con carcinoma infiltrante de mama del periodo 
comprendido de enero del 2015 a diciembre del 2015 y se obtuvo la edad. Se 
recabaran los casos y se aplicaran criterios de eliminación de acuerdo al reporte 
de inmunohistoquímica y se clasificaran de acuerdo al subtipo molecular. 
RESULTADOS: En total se recabaron 1058 casos, de los cuáles se excluyeron 
52 por criterios de eliminación quedando un universo de trabajo de 1006 
pacientes. En cuanto a los receptores hormonales 724 pacientes fueron 
positivas a receptores de estrógenos, 624 pacientes fueron positivas a receptores 
de progesterona y135 pacientes tuvieron expresión de HER-2. De acuerdo a la 
clasificación molecular del cáncer de mama encontramos 516 pacientes tipo 
Luminal A, 212 pacientes tipo Luminal B, 79 pacientes fueron HER 2 y 199 
pacientes fueron triple negativo con una edad promedio de 55.67 años. 
CONCLUSION. El subtipo molecular más frecuente fue el Luminal A y el menos 
frecuente el HER-2, estos resultados concuerdan con lo reportado en la literatura 
internacionalmente. La clasificación molecular del cáncer de mama es de gran 
utilidad para dirigir el tratamiento efectivamente y determinar el pronóstico de la 
enfermedad. 
 
 
4 
SUMMARY 
 
BACKGROUND. Breast cancer is the leading cause of death from malignancy in 
women worldwide with about 500,000 deaths each year, of which 70% occur in 
developing countries. 4 molecular phenotypes of breast cancer (luminal, with 
overexpression of HER-2, basal phenotype, normal breast like) initially defined by 
genomic today can be determined through more accessible methodologies such as 
IHC using routine markers such as RE , RPR, HER-2. Genetic tests are expensive 
and are not available to all patients, however with immunohistochemistry testing is 
possible molecular classification indirectly and consequently establish the 
prognosis and treatment of a more targeted way. 
 
OBJECTIVE. Correlate the expression of estrogen receptors, progesterone 
receptors and HER-2 in patients treated at the Hospital of obstetrics and 
gynecology CMN La Raza to determine indirectly the molecular type of breast 
cancer. 
 
METHODS. Log biopsies Pathology Service of Gynecology and Obstetrics Hospital 
CMN La Raza cases of patients diagnosed with invasive breast carcinoma in the 
period from January 2015 to December 2015 was obtained and age were selected. 
cases will be collected and disposal criteria according to the report 
immunohistochemistry were applied and be classified according to molecular 
subtype. 
 
RESULTS: A total of 1058 cases were collected, of which 52 were excluded 
elimination criteria being a universe of work of 1006 patients. As for hormone 
receptors 724 patients were positive for estrogen receptors, 624 patients were 
positive progesterone receptor expression Y135 patients had HER-2. According to 
the molecular classification of breast cancer patients we found 516 type Luminal A, 
Luminal B type 212 patients, 79 patients were HER 2 and 199 patients were triple 
negative with an average age of 55.67 years. 
 
CONCLUSION. The most common molecular subtype was Luminal A and the less 
frequent the HER-2, these results are consistent with those reported in the 
literature internationally. The molecular classification of breast cancer is very useful 
for direct treatment effectively and determine the prognosis of the disease. 
 
 
5 
MARCO TEORICO 
 
EPIDEMIOLOGIA DEL CANCER DE MAMARIO EN MEXICO 
El cáncer de mama es la primera causa de muerte por neoplasia en la mujer en el 
ámbito mundial con cerca de 500,000 decesos cada año, de las cuales el 70% 
ocurre en países en desarrollo. El riesgo de padecer esta enfermedad es superior 
en las mujeres de países con nivel socioeconómico alto, pero el riesgo de morir 
por ella es mayor entre las mujeres que habitan países pobres, debido a un menor 
acceso a los servicios de salud para la detección temprana, tratamiento y control. 1 
 En cuanto a la magnitud actual del cáncer de mama en México,a partir de 
2006 este ocupa el primer lugar de mortalidad por tumor maligno en las mujeres 
mayores de 25 años, desplazando de esa posición al cáncer cervicouterino. En el 
año 2010 la tasa estandarizada de mortalidad fue de 18.7 por 100 mil mujeres de 
25 y más años, o que representa un incremento del 49.5% en las últimas dos 
décadas.1 
 El análisis de mortalidad por área geográfica muestra diferencias notorias por 
entidad federativa, con las tasas más altas en los estados del centro y norte. Seis 
estados concentraron la mitad de las muertes por cáncer de mama en 2010: 
Distrito Federal (13.4%), Estado de México (12.4%), Jalisco (8.2%), Veracruz 
(6.4%), Nuevo León (6%) y Guanajuato (3.8%).1 
 En México el cáncer de mama se diagnostica en promedio a los 53 años de 
edad, lo que representa una década menor en comparación con los Estados 
Unidos de América (EUA), Canadá y algunos países de Europa, en donde el 
promedio esta alrededor de los 60 años.1 
 El cáncer de mama es la principal causa de muerte relacionada con cáncer en 
mujeres de 45 años o menores y la tasa de supervivencia para este grupo es más 
baja comparada con su contraparte de mayor edad.1 
 En resumen, el cáncer mamario se ha convertido para México en un problema 
creciente de salud pública. Tanto la mortalidad como el número de casos nuevos 
que se presentan cada año, se ha incrementado paulatinamente, siendo 
impostergable el control de los factores de riesgo conocidos y la implementación 
de un programa de detección organizado que incluya la garantía de calidad en 
todos los procesos, desde la detección hasta el tratamiento y seguimiento de las 
pacientes.1 
FACTORES DE RIESGO 
Los factores de riesgo para el desarrollo del cáncer de mama son los siguientes: 
Veronica
Texto escrito a máquina
 
6 
a) Biológicos: 
 Sexo femenino 
 Envejecimiento. A mayor edad mayor riesgo. 
 Antecedente personal o familiar de cáncer de mama en madre, hijas 
o hermanas. 
 Antecedentes de hallazgos de hiperplasia ductal atípica, imagen 
radial o estrellada, así como carcinoma lobulillar in situ por biopsia. 
 Vida menstrual mayor a 40 años (menarca antes de los 12 años y 
menopausia después de los 52 años). 
 Densidad mamaria. 
 Ser portador de los genes BRCA1 o BRCA2. 1 
b) Iatrógenos o ambientales: 
 Exposición a radiaciones ionizantes, principalmente al tórax. 
c) Factores de riesgo relacionados con los antecedentes reproductivos: 
 Nuligesta 
 Primer embarazo a término después de los 30 años de edad. 
 Terapia hormonal en la perimenopausia o posmenopausia por más 
de 5 años. 
d) Factores de riesgo relacionados con el estilo de vida: 
 Alimentación rica en carbohidratos y baja en fibra. 
 Dieta rica en grasas tanto animales como ácidos grasos trans. 
 Obesidad, principalmente en la postmenopausia. 
 Sedentarismo. 
 Consumo de alcohol mayor a 15 g/día. 
 Tabaquismo.1 
 
Las mujeres obesas poseen mayor riesgo de padecer cáncer de mama después 
de la menopausia que las no obesas. Esto parece tener explicación en los altos 
niveles de estrógenos circulantes, los cuales están elevados en más de 50% que 
entre mujeres de peso normal. Se sabe también que el riesgo de padecer cáncer 
contralateral es mayor en este grupo de mujeres. Se ha reportado incluso que la 
quimioterapia y la terapia endocrina pueden ser menos efectivas en pacientes con 
índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2. 1 
 
DIAGNÓSTICO TEMPRANO 
 
Recomendaciones generales: 
 Autoexamen mamario mensual a partir de los 18 años (7 días después de 
terminada la menstruación). 
 Examen clínico mamario anual a partir de los 25 años. 
 
7 
 Mastografía anual de tamizaje en mujer asintomática a partir de los 40 
años. 
 El USG mamario es el estudio de elección inicial en mujeres menores de 35 
años con patología mamaria. 1 
CLASIFICACIÓN DEL CARCINOMA DE MAMA 
Los carcinomas se dividen en carcinomas in situ y carcinomas invasores. El 
carcinoma in situ hace referencia a una población neoplásica de células limitada 
a conductos y lobulillos por la membrana basal. En algunos casos, las células 
pueden extenderse hacia la piel suprayacente sin atravesar la membrana basal y 
aparecen clínicamente como enfermedad de Paget. El carcinoma invasor ha 
invadido más allá de la membrana basal hasta el estroma, donde las células 
también pueden invadir los vasos sanguíneos y, de ahí, llegar a los ganglios 
linfáticos regionales y a distancia. 2 
Carcinoma in situ 
Carcinoma ductal in situ 
(CDIS; carcinoma intraductal) 
 
Entre los cánceres detectados por mamografía, casi la mitad son CDIS. El CDIS 
se presenta más frecuentemente en forma de calcificaciones mamográficas. 
Menos típicamente, el CDIS se presenta como una zona de densidad 
mamográfica, una masa vagamente palpable o con secreción por el pezón, o se 
detecta casualmente en una biopsia por otra lesión. 
 Históricamente el CDIS se ha dividido en cinco subtipos arquitecturales: 
comedocarcinoma, sólido, cribiforme, papilar y micropapilar. 2 
Carcinoma lobulillar in situ (CLIS) 
El CLIS siempre es un hallazgo casual en una biopsia realizada por otra causa, ya 
que no se asocia a calcificaciones ni a una reacción de la estroma que forma una 
zona de densidad. Es más común en mujeres jóvenes, y del 80 al 90% de los 
casos se producen antes de la menopausia. 
 Debido a que el CLIS es frecuentemente multicéntrico y bilateral y los 
carcinomas posteriores se producen con la misma frecuencia en las dos mamas, 
se ha sugerido que el CLIS no es una neoplasia real sino un marcador de riesgo 
del cáncer de mama. 2 
 
 
 
8 
Carcinoma invasor (infiltrante) 
En mujeres jóvenes o mayores no sometidas a un cribado con mamografía, el 
carcinoma invasor casi siempre se presenta como una masa palpable. Para 
cuando un cáncer llega a palparse, casi la mitad de las pacientes tienen 
metástasis ganglionares axilares. 
 El término carcinoma inflamatorio hace referencia a la presentación clínica de 
un carcinoma que afecta a los ganglios linfáticos dérmicos, produciendo una 
tumefacción eritematosa de la mama. 2 
ESTUDIO HISTOPATOLOGICO 
Recomendaciones para el reporte histopatológico del carcinoma mamario 
infiltrante 
a. Tipo de procedimiento realizado: Diagnóstico o terapéutico y localización 
anatómica. 
b. Parámetros macroscópicos; tamaño del espécimen y peso del espécimen: 
 Tamaño del tumor en sus tres dimensiones. 
 Tipo de bordes: infiltrantes y no infiltrantes. 
 Distancia de tumor con los bordes y el lecho quirúrgico referidos por 
el cirujano. 
c. Parámetros microscópicos 
 Tipo histológico 
 Canalicular / ductal infiltrante sin patrón específico 
 Tubular 
 Medular 
 Mucinoso 
 Secretor 
 Carcinoma papilar encapsulado 
 Papilar infiltrante 
 Adenoideo quístico 
 Metaplásico 
 Cribiforme infiltrante 
 Apocrino 
 Lobulillar no pleomórfico 
- Clásico (especificar porcentaje de células en anillo de 
sello) 
- Alveolar, sólido, túbulo-lobular 
 
 Lobulillar pleomórfico 
 
9 
 Otros tipos histológicos 1,7 
 
 Grado histológico 
El carcinoma ductal infiltrante y todas sus variantes con excepción del carcinoma 
medular, deberán ser graduados con el esquema de Scarff-Bloom-Richardson 
(SBR) descrito a continuación: 
 Formación de túbulos: 
- Calificación de 1: 75% o más del tumor compuesto por 
túbulos 
- Calificación de 2: 10-75% del tumor compuesto por 
túbulos 
- Calificación de 3: menos del 10% del tumor compuesto 
por túbulos. 
 
 Grado nuclear: 
- Calificación de 1: núcleo pequeño, uniforme, cromatina 
densa. 
- Calificación de 2: núcleo con moderada variación en 
tamaño y forma, puede observarse nucléolo poco 
aparente. 
- Calificación de 3: núcleo con marcado incremento en 
tamaño, forma y contornos irregulares, 2 o más nucléolos 
prominentes, y cromatina gruesa. 
 
 Número de mitosis: 
- Calificación de 1: menos de 10 mitosis en 10 capos 
consecutivos a gran aumento en el área de mayor 
actividad mitótica. 
-Calificación de 2: de 10- 20 mitosis en 10 campos 
consecutivos a gran aumento en el área de mayor 
actividad mitótica. 
- Calificación de 3: más de 20 mitosis en 10 campos 
consecutivos a gran aumento en el área de mayor 
actividad mitótica. 
 
Se deberán reportar por separado los 3 parámetros mencionados y el puntaje final 
para determinar el grado histológico, el cual será como sigue: 
 GRADO I: 3 a 5 puntos 
 
10 
 GRADO II: 6 a7 puntos. 
 GRADO III: 8 a 9 puntos. 
Recomendaciones para inmunohistoquímica. 
Los receptores hormonales (de estrógenos y progesterona) y la sobreexpresión de 
la proteína HER – 2 son factores pronósticos y predictivos indispensables en 
cáncer de mama, por lo que estos marcadores deben realizarse en todas las 
pacientes con este diagnóstico. 
1. Manejo de tejido mamario neoplásico 
a) Se debe utilizar formol amortiguado al 10% 
b) El tejido debe ser colocado lo más rápido posible en el fijador, máximo 
30 minutos después de la cirugía. 
c) El tejido debe estar seccionado en cortes de 0.5 a 1.0 cm de espesor y 
en el caso de biopsia Tru-cut se recomienda incluirla máximo en 2 
cápsulas, debido a la reconocida heterogeneidad del cáncer de mama 
en la expresión de marcadores. 
d) La relación entre el volumen de la muestra y el fijador debe ser de 20 a 
1. 1,7 
e) Se recomienda la fijación mínima de 6 horas y máxima de 48 horas; 
para evitar la fijación prolongada es deseable que antes de alcanzar las 
48 horas se cambie a solución amortiguadora. 
f) Está indicado determinar receptores hormonales, HER-2 neu en el 
tumor primario, tumor residual y metástasis. La evaluación de Ki67 para 
este consenso no se consideró necesaria; sin embargo, se puede 
realizar como protocolo de investigación. 1,7 
2. Criterios de interpretación 
a) Los siguientes lineamientos disminuyen la probabilidad de 
interpretaciones equivocadas: 
 Se debe emplear clonas de anticuerpos validadas. 
I. Clonas para receptores de estrógeno: 1D5, 6F11, SP1, 
1D5+ER.2.123. 
II. Clonas para receptores de progesterona: 1ª6, 1294, 312. 
III. Clonas para HER-2: 4D5, CB11, A085. 
 Siempre se debe revisar controles positivos y negativos. No debe 
haber tinción inespecífica ni en el control ni en el caso problema 
(por ejemplo, tejido sano positivo para HER-2 neu). 
 Interpretar cada tinción solo en muestras que tengan más de 50% 
de tejido bien conservado. El área mínima de tumor recomendado 
para la evaluación confiable de marcadores es equivalente a 2 
 
11 
cilindros de biopsia Tru-cut con al menos 60% de tejido 
neoplásico viable. 
b) Los receptores de estrógeno (RE) y progesterona (RPr) son positivos 
cuando se expresan como tinción nuclear en más de 1% de las células 
neoplásicas. Se sugieren los sistemas H-score y Allred, especificando 
porcentaje de células positivas. 
 Sistema H-score: 
% de células positivas x 3 (tinción nuclear intensa), más 
% de células positivas x 2 (tinción nuclear moderada), más 
% de células positivas x 1 (tinción nuclear débil). 
El resultado es el índice H-score que va de 0 a 300. 
 Sistema Allred: 
Área positiva con más intensidad de la tinción calculada de la 
siguiente manera: 
Área positiva: 
0: Sin células positivas 
1: ˂1% de células positivas 
2: 1 a 10% de células positivas 
3: 11 a 33% de células positivas 
4: 34 a 66% de células positivas 
5: 67% o más de células positivas 
Intensidad de la tinción: 1 – débil, 2 – moderada y 3 – intensa. 
 El resultado es el índice de Allred que va de 0 a 8. 
c) Sobreexpresión de HER-2: 
 Positivo (3+): Tinción de membrana intensa y uniforme en >10% 
de células neoplásicas. 
 Indeterminado (2+): Tinción de membrana completa y débil en 
>10% de células neoplásicas. 
 Negativo (0-1+): No se identifica tinción o ésta es débil e 
incompleta en al menos 10% de las células neoplásicas. 
 En HER-2 la clasificación sólo aplica en carcinoma invasor, no para carcinoma 
in situ. Los casos que presenten positividad de HER-2 en conductos y lobulillos 
normales no son valorables y deben repetirse. 1,7 
3. Formato de reporte 
 El reporte de IHQ debe ser vinculado al reporte principal de patología 
para asegurar que los resultados se incorporen al diagnóstico final. 
 
12 
 Para garantizar que los resultados sean reproducibles, el reporte 
debe incluir la clona y marca del anticuerpo, es estatus (positivo o 
negativo), así como los criterios y sistema utilizados. 
 
4. Control de calidad rutinario 
El control de calidad de rutina es esencial para el éxito de la reacción 
de IHQ. 
 Se deben incluir controles positivo y negativo en la misma laminilla 
donde se analice el tejido problema. Si estos controles están en una 
laminilla separada, se debe asegurar que sean sometidos a 
procedimientos simultáneos e idénticos a la muestra problema. 
 Los controles deben ser fijados y procesados de manera idéntica al 
tejido estudiado y sometidos al mismo protocolo de recuperación 
antigénica e inmunotinción. 
 Para obtener una tinción adecuada, es necesario el uso de controles 
que tengan 3 niveles de tinción (negativa, débil/moderada, intensa). 
5. Control de calidad externo 
 Los laboratorios de patología que realizan pruebas de IHQ deben 
participar en un programa de control de calidad externo. 
 Se considera que para tener adecuado control de calidad en IHQ es 
necesario que el laboratorio procese como mínimo las muestras de 
200 casos por año. 1,7 
Recomendaciones para biología molecular 
Amplificación de HER-2 
En la actualidad existen diferentes técnicas para identificar la amplificación del gen 
HER-2; la hibridación in situ fluorescente (FISH) se considera el estándar de oro. 
Otras variantes de la técnica son la hibridación in situ cromogénica (CISH) y la 
hibridación in situ con plata (SISH), técnicas que pueden ser sencillas (basándose 
solamente en la detección de HER-2) o duales (basándose en la relación de HER-
2 y el centrómero del cromosoma 17). 
 Se debe buscar la amplificación de HER-2 en los casos que resulten 
indeterminados (positivo 2+) por IHQ. 
 Se pueden emplear las técnicas de CISH o SISH siempre y cuando se haya 
realizado un proceso de validación de las mismas en paralelo con la técnica 
de FISH y se haya demostrado una concordancia de al menos 95% entre la 
FISH y otra metodología. 
 
 
13 
Criterios de interpretación de las reacciones de hibridación para HER-2: 
I. Los siguientes lineamientos disminuyen la probabilidad de errores 
en la interpretación: 
a) En el corte del tumor con H-E se debe seleccionar la zona de 
carcinoma invasor; el estudio no se realizará en áreas de carcinoma 
in situ. 
b) Inicialmente se evalúa el control; si no es adecuado, se debe repetir 
la prueba. 
c) Se debe hacer una evaluación global del caso y contar un mínimo de 
20 células neoplásicas para SISH o CISH y 40 para FISH en al 
menos 2 campos diferentes de carcinoma invasor. 
En caso de haber áreas con y sin amplificación se deben contar por 
separado. Se debe informar como amplificado con una nota que 
especifique que hay zonas sin amplificación. 
II. Puntos de corte para FISH y SISH dual: 
 Positivo: Razón HER-2/CEP 17 > 2.0 
 HER-2/CEP 17 ˂ 2 pero con una cuenta absoluta de HER-2 por 
núcleo ≥ 4 y ˂ 6. 
 Negativo: Razón HER-2/CEP 17 ˂ 2 y una cuenta absoluta ˂ 4. 
III. Puntos de corte para CISH sencilla: 
 Positivo: > 6 copias/núcleo. 
 Indeterminado: De 4 a 6 copias/núcleo (en 2 conteos). 
 Negativo: ˂ 4 copias/núcleo. 1,7 
Clasificación molecular del carcinoma mamario y su aproximación con 
inmunohistoquímica 
El trabajo de medicina traslacional sobre los 4 fenotipos moleculares del cáncer de 
mama (luminal, con sobrexpresión de HER-2, fenotipo basal y normal breast like) 
definidos inicialmente mediante genómica, ha permitido aproximarse a esta 
clasificación a través de metodologías más accesibles como la IHQ, empleando 
marcadores rutinarios como RE, RPr, HER-2. En población mexicana la frecuencia 
en promedio de subgrupos definidos por estosmarcadores es la siguiente: 
Receptores hormonales positivos 60%, HER-2 positivos 20.4%, y triples negativos 
23.1%. 1 
 Para fines de protocolo, además de los marcadores rutinarios antes comentados 
es posible realizar citoqueratinas basales, EFGR y receptores de andrógenos 
porque favorece el avance en la identificación de biomarcadores y subgrupos de 
pacientes. 
 
14 
 
SUBTIPO 
MOLECULAR 
EXPRESIÓN IHQ OBSERVACIÓN 
Luminal A RE + y/o RP +; 
HER2/neu – 
GH 1 o 2 
Subtipo más común y menos agresivo. 
Bajo grado histológico. Tumores bien 
diferenciados y con buen pronóstico. 
Poco beneficio de QT. 
Luminal B RE+ y/o RP +; 
HER2/neu + 
GH 3 
Tumores moderado o poco 
diferenciados. Pronóstico intermedio o 
malo. Beneficio intermedio de QT. 
HER-2 RE -; RP -; 
HER2/neu -; CK 
5/6 + y/o EGFR + 
 
Subtipo agresivo. Tumores de alto grado. 
Mal pronóstico con buena respuesta a 
QT. Susceptibles a tratamiento 
específico contra el receptor HER-2. 
Riesgo en edades menores de 40 años. 
Triple 
negativo 
RE -; RP -; 
HER2/neu+ 
 
Tumores de alto grado y mal pronóstico. 
Alta respuesta a QT. 
 
Subtipos Luminales 
Expresan hormonales y tienen un patrón que concuerda con el componente 
epitelial luminal de la glándula mamaria. Expresan citoqueratinas 8/18, RE y genes 
asociados con su activación. Menos del 20% de los tumores luminales tienen 
mutación en el p53 y frecuentemente son de grado I. Existen dos subtipos 
luminales A y B. El Luminal A tiene alta expresión de genes relacionados con el 
RE y baja expresión de genes relacionados con la proliferación celular 
comparados con el luminal B. El subtipo luminal A demostró además, alta 
expresión de genes RE alfa. 3,4,5 
 Características clínicas: El subtipo luminal A es el más frecuente y corresponde 
al 67% de los tumores. Los tumores luminal B tienden a ser de más alto grado. 3,4 
 Los subtipos luminales son de buen pronóstico, sin embargo el luminal B tiene 
peor pronóstico que el luminal A. Esto se debe a la respuesta al tratamiento. Estos 
subtipos son tratados con hormonoterapia. Varios estudios han demostrado que 
los tumores RE+ responden poco a la quimioterapia convencional. 4,5 
 Los luminales A pueden ser tratados solo con hormonoterapia y los luminales 
B, con más genes ligados a la proliferación celular, estos se pueden beneficiar con 
quimioterapia junto con hormonoterapia. 4,5 
 
 
15 
Cáncer de mama triple negativo 
El cáncer de mama triple negativo (CMTN) y el basal-like no se deben considerar 
sinónimos ya que sólo 49% a 71% de los CMTN son basal like, y el 77% de los 
basal like son triple negativos. Los CMTN se han subclasificado por expresión 
génica de diferentes maneras: 1) HER-2 neu enriquecido, basal like y Claudin low 
y 2) basal 1, basal 2 (BL1 y BL2), inmunomodulador y tipo luminal asociado a 
andrógenos (LAR). 1 
Carcinoma basal like. 
La glándula mamaria humana se compone de dos capas de células epiteliales: 
una capa superficial (o “luminal”) y otra más externa, yuxtapuesta a la membrana 
basal, conocida como capa basal. La capa basal está formada por una población 
celular que expresa citoqueratinas basales (CK 5/6, CK 14 y CK 17) y se ha 
considerado que podría ser el linaje de origen del carcinoma basal-like. 6 
 A menudo referidos como “triple negativo”. Afecta con mayor frecuencia a las 
mujeres jóvenes, a las de raza negra no hispana y a las mujeres hispanas. Se 
relaciona con un mal pronóstico, con una tendencia a recaídas tempranas en los 
primeros cinco años y con un patrón de diseminación visceral (cerebral y 
pulmonar). 6 
 La quimioterapia es la única opción de terapéutica sistémica para los tumores 
basal-like, los cuáles son más sensibles al tratamiento con quimioterapia (con 
antraciclinas o con antraciclinas y taxanos). 6 
 
 
 
 
 
 
 
 
16 
MATERIAL Y MÉTODOS 
 
Se trata de un estudio observacional, transversal, descriptivo, retrospectivo. El 
objetivo del estudio fue correlacionar la expresión de los receptores de estrógeno, 
receptores de progesterona y del HER-2 en pacientes tratadas en el Hospital de 
Ginecoobstetricia CMN La Raza para determinar de forma indirecta el tipo 
molecular de cáncer de mama. Los criterios de inclusión fueron todas aquellas 
pacientes con diagnóstico histopatológico de carcinoma de mama invasor 
diagnosticado en mastectomías, cuadrantectomías, tumorectomías y laminillas de 
revisión que cuentan con reporte de inmunohistoquímica de receptor de 
estrógenos, receptor de progesterona y HER-2 en Hospital de Ginecoobstetricia 
Centro Médico Nacional la Raza. Los criterios de exclusión fueron las pacientes 
con diagnóstico de carcinoma de mama in situ. Los criterios de eliminación fueron 
pacientes que no cuenten con laminillas de inmunohistoquimica de receptores de 
estrógeno, progesterona o HER-2. Pacientes con reporte incompleto de 
inmunohistoquímica. Pacientes en las que se haya realizado inmunohistoquímica 
en sitios de metástasis. 
Del registro de biopsias del servicio de Anatomía Patológica del Hospital de 
Ginecoobstetricia CMN La Raza se seleccionaron los casos de pacientes 
diagnosticadas con carcinoma infiltrante de mama del periodo comprendido de 
enero del 2015 a diciembre del 2015 y se obtuvo la edad. 
 Posteriormente se revisaron los reportes de inmunohistoquímica y se aplicaron 
criterios de eliminación. 
 Se utilizó el programa de Excel para la base de datos utilizando como 
variables: receptores de estrógeno, receptores de progesterona y su porcentaje, 
Her2, prueba de CISH. 
 Se procedió a clasificarlos de acuerdo al subtipo molecular y se realizó conteo 
de casos mediante programa Excel así como edad promedio de las pacientes en 
cada grupo y su desviación estándar mediante el mismo. 
 
 
 
17 
RESULTADOS 
En total se recabaron 1058 casos, de los cuáles se excluyeron 52 por criterios de 
eliminación quedando un universo de trabajo de 1006 pacientes con diagnóstico 
de cáncer de mama infiltrante y reporte completo de inmunohistoquímica en la 
UMAE HGO 3 CMN La Raza en el periodo comprendido de enero a diciembre del 
2015. La edad promedio de las pacientes fue de 57.87 ± 12.21 años. 
 En cuanto a los receptores hormonales 724 pacientes fueron positivas a 
receptores de estrógenos representando el 71.96 % del total de casos, la edad 
media fue de 58.71 años; 624 pacientes fueron positivas a receptores de 
progesterona representando el 62.02 % de los casos, la edad media fue de 58.91 
años. 
 En cuanto a la expresión de HER-2; 77 casos fueron positivos (3+) y 134 se 
clasificaron como indeterminados (2+). A los casos indeterminados se les aplicó 
prueba CISH siendo positiva en 58 casos, por lo que en total 135 pacientes 
tuvieron expresión de HER-2, representando el 13.41% del total de casos, la edad 
media fue de 55.43 años. Gráficas 1 y 2. 
Gráfica 1 
 
 
 
 
 
0
100
200
300
400
500
600
700
800
RECEPTORES HORMONALES Y 
EXPRESIÓN DE HER 2-NEU 
NUMERO DE PACIENTES
 
18 
Gráfica 2 
 
 
De acuerdo a la clasificación molecular del cáncer de mama encontramos 516 
(51.29%) pacientes tipo Luminal A con una edad promedio de 58.21 años; 212 
(21.07%) pacientes tipo Luminal B con edad promedio de 55.43 años, 79 (7.8 %) 
pacientes fueron HER 2 con una edad promedio de 55.25 años y 199 (19.78%) 
pacientes fueron triple negativo con una edad promedio de 55.67 años. 
Gráfica 3 
 
 
0
20
40
60
80
PORCENTAJE DE LA POBLACIÓN CON RECEPTORES 
HORMONALES Y EXPRESIÓN DE HER-2 POSITIVOS 
PORCENTAJE
 
19 
Gráfica 4 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PORCENTAJE DE LA POBLACiÓN DE 
ACUERDO A CLASIFICACiÓN 
MOLECULAR DE CA DE MAMA 
. lUMINAlA 
. lUMINAl B 
• HER-2 
• TRI PlE NEGATIVO 
o 
 
20 
DISCUSIÓN 
El análisis molecular del cáncer de mama y de sus precursores ha fomentado 
nuestro entendimiento acerca de su progresión. Los cánceres de bajo grado tienen 
receptor de estrógeno (RE) y receptorde progesterona (RP) positivos y pérdida de 
16q, en cambio los de alto grado se muestran negativos para RE y RP y además 
tienen una sobreexpresión o amplificación de HER2 con cariotipos complejos. 
 La identificación de las características inmunohistoquímicas del tumor nos 
permiten diferenciar alteraciones genéticas que proporcionan la posibilidad de 
clasificar el cáncer de mama de una manera más adecuada en lo que se refiere a 
pronóstico y efectividad en el tratamiento. 
 El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea a nivel morfológico, 
inmunohistoquímico y molecular. La clasificación molecular trajo un cambio en 
cuanto al tratamiento, ya que antes el cáncer de mama se trataba como una sola 
enfermedad, ahora se dan terapias dirigidas y menos tóxicas en base al subtipo 
molecular. 
 Este estudio se realizó con el objetivo de conocer la frecuencia de los diferentes 
subtipos moleculares en base a estudios de inmunohistoquímica en las mujeres 
atendidas en la UMAE HGO 3 CMN La Raza. 
 En nuestro estudio encontramos que el subtipo molecular más frecuente es el 
Luminal A (51.29%) lo cual concuerda con lo reportado en la literatura donde este 
presenta una frecuencia de hasta 67% en la población mundial. 
 El subtipo siguiente en frecuencia fue el Luminal B (21.07%). La frecuencia 
reportada en la literatura es hasta del 18%. 
 El subtipo Triple negativo tuvo un frecuencia de 19.78 %. 
 Por último el subtipo HER-2 tuvo una frecuencia de 7.8 %. La frecuencia 
reportada en la literatura es del 10-15%. 
 En nuestra población en estudio encontramos receptores hormonales de 
estrógeno positivos en positivos en 71.96 % y de progesterona en 62.02%, HER-
2 positivos en 7.8% y triples negativos en 19.78%. Esto difiere de lo reportado en 
el Consenso Mexicano sobre diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama donde 
en la población mexicana la frecuencia en promedio de subgrupos definidos es la 
siguiente: Receptores hormonales positivos 60%, HER-2 positivos 20.4% y triples 
negativos 23.1 %. 
 
 
21 
CONCLUSIONES 
 El subtipo molecular más frecuente fue el Luminal A y el menos frecuente el 
HER-2, estos resultados concuerdan con lo reportado en la literatura 
internacionalmente. 
 
 La clasificación molecular del cáncer de mama es de gran utilidad para 
dirigir el tratamiento efectivamente y determinar el pronóstico de la 
enfermedad. 
 
 
 La Inmunohistoquímica nos permite acercarnos al perfil genético y clasificar 
el cáncer de mama de una manera más adecuada en lo que se refiere a 
pronóstico y efectividad en el tratamiento. Es un método accesible y eficaz 
dado que las pruebas genéticas son costosas y no están al alcance de 
todos los pacientes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
22 
 
 
1. Consenso Mexicano sobre diagnóstico y tratamiento del cáncer mamario, 
sexta revisión, Colima 2016 
2. Kumar V, Abbas AK, Nelson F. La mama. En: Saunders editores. Patología 
estructural y funcional. Madrid, España: ELSEVIER; 2010. p. 1065 – 1095. 
3. Mendoza SG, Echegaray A, Caso C. Perfil inmunohistoquímico del cáncer 
de mama en pacientes de un hospital general de Arequipa, Perú. Rev Med 
Hered. 2015;26:31-34. 
4. Imigo GF, Mansilla SE, Delama GI, Poblete SM, Fonfach ZC. Clasificación 
molecular del cáncer de mama. Cuad. Cir. 2011;25:67-74. 
5. Uribe JR, Hernández CA, Menolascino F, Rodríguez JE, Istúriz LM, 
Márquez ME, et al. Clasificación molecular del cáncer de mama y su 
correlación clínica. Rev. Venez Oncol 2010;22(2):109-116. 
6. Vargas Hernández VM. Cáncer mamario basal-like. En: Aldrete Velasco J 
editores. Cáncer en la mujer. México: Afil; 2011. p. 1907-1917. 
7. Hammond ME, Hayes DF, Dowserr M, et al. American Society of Clinical 
Oncology/College of American Pathologist Guideline recommendations for 
inmunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in 
breast cancer. Arch Pathol Lab Med 2010: 134:907-22. 
 
 
Veronica
Texto escrito a máquina
BIBLIOGRAFÍA
 
23 
ANEXO 1. 
 Instrumento de recolección de datos 
 
 
Nombre 
 
Edad 
Diagnóstico 
histopatológico 
Receptores 
de 
estrógeno 
Receptores 
de 
progesterona 
 
% 
Expresión 
de HER-2 
 
CISH 
 
 
 
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