Frecuencia-de-HER-2-neupositivo-en-mujeres-con-cancer-mamario-y-su-utilidad-en-el-pronostico-y-tratamiento

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FRECUENCIA DE HER‐2 NEU POSITIVO EN MUJERES CON CANCER 
MAMARIO Y SU UTILIDAD EN EL PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO 
TESIS 
 
PARA OBTENER EL DIPLOMA DE ESPECIALIDAD EN  
ANATOMIA PATOLOGICA 
 
 
P R E S E N T A 
DRA.  MAIRA DENISY ORTIZ VERDIN 
 
 
ASESORES: 
DRA. JESUS ANGEL VILLAGRAN URIBE 
DRA. ROSA MARIA SILVA LOPEZ 
DRA. MARIA LEILANIE ARIAS GONZALEZ 
 
 
 
 
 MORELIA, MICHOACAN 2011 
 
   
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE 
MEXICO 
HOSPITAL GENERAL “DR. MIGUEL SILVA” 
SECRETARIA DE SALUD EN EL ESTADO DE MICHOACAN 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
DIRECTORIO 
 
DR. RAFAEL GARCÍA TINAJERO PÉREZ  
DIRECTOR DEL HOSPITAL GENERAL “DR. MIGUEL SILVA” 
 
DR. JOSE LUIS ZAVALA MEJÍA 
JEFE DE ENSEÑANZA E INVESTIGACIÓN HOSPITAL GENERAL “DR. MIGUEL SILVA” 
 
DR. JESÚS ÁNGEL VILLAGRÁN URIBE 
ASESOR: JEFE DEL DEPARTAMENTO DE ANATOMÍA PATOLÓGICA DEL HOSPITAL GENERAL “DR. 
MIGUEL SILVA” 
 
DRA. ROSA MARIA SILVA LOPEZ 
ASESORA: MEDICO ANATOMOPATÓLOGO ADSCRITO AL HOSPITAL GENERAL “DR. MIGUEL 
SILVA” 
 
DRA.  MARIA LEILANIE ARIAS GONZALEZ 
ASESORA: MEDICO ANATOMOPATÓLOGO ADSCRITO AL HOSPITAL GENERAL “DR. MIGUEL 
SILVA” 
 
DRA.  MAIRA DENISY ORTIZ VERDIN 
MEDICO RESIDENTE ASPIRANTE AL DIPLOMA DE ESPECIALIDAD EN ANATOMÍA PATOLÓGICA 
 
  
 
 
AGRADECIMIENTOS 
 
Dedico este trabajo a mis padres: Juana Verdín Rodríguez, que aunque ya no esté 
aquí conmigo, ella  fue mí principal motivación a  iniciar esta carrera y Fernando 
Ortiz Mendoza, por su confianza y apoyo que me ha brindado siempre. 
 
A mis hermanos: Fernando, Laura, Lourdes, Juana, Carina y Paulina que siempre 
me motivaron durante toda mi vida. 
 
Con  respeto,  admiración  y  agradecimiento  a  mis  maestros:  Dr.  Jesús  Ángel 
Villagrán Uribe, Dra. Rosa María Silva López   y    la   Dra. Leilanie Arias González 
por su enseñanza profesional y personal, paciencia y sobre todo por su apoyo y 
consejos.  
 
Agradezco  también a    la Dra. Lina Urania Hernández Román y  la Dra. Graciela 
Velázquez Delgado por sus consejos, apoyo y compañerismo que me brindaron 
durante la residencia. 
 
Además   a mis  compañeros y amigos, en especial a Olivia, Sareni,   Morelos   y  
Coty   quienes siempre me apoyaron, motivaron,   confiaron en mí, brindándome 
su amistad, compartieron  agradables momentos durante la residencia. 
 
 
Maira Denisy Ortíz Verdín 
  
 
 
 
 
 
 
 
El presente trabajo se llevó acabo en el 
Departamento de Anatomía Patológica del 
Hospital General “Dr. Miguel Silva” bajo la 
dirección de los Doctores:   Jesús Ángel 
Villagrán Uribe, Dra. Rosa María Silva López y 
Dra. María Leilanie Arias González, durante el 
posgrado  en la especialidad en Anatomía 
Patológica  del período 2008‐2011. 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
INDICE 
1. INTRODUCCION 
1.1 Epidemiología del Cáncer de mama en México………………………………………………………………1 
1.2     Utilización de los Servicios de Salud en México …………………………………………………………….5            
1.3     Información y educación……………………………………………………………………………………………….6 
2.   ANTECEDENTES 
1.1     Patología mamaria y HER‐2/neu……………………………………………………………………………………7 
2.2     Estatus de HER‐2/neu en cáncer de mama primario y metastásico………………………………10 
2.3     Inmunohistoquimica y Biología molecular……………………………………………………………………11 
2.4     Gen HER2/neu…………………………………………………………………………………………………………….12 
2.4.1  Mecanismo de acción de HER‐2/neu…………………………………………………………………………..13 
2.5      Inmunohistoquimica y HER‐2/neu……………………………………………………………………………..16 
2.5.1   Ventajas de la Inmunohistoquimica………………………………………………………………………..….18 
2.5.2   Desventajas de la Inmunohistoquimica……………………………………………………………………….19 
2.6      Hibridación In Situ Fluorescente (FISH)  y HER‐2/neu……………………………………………….…20 
2.6.1   Ventajas del Estudio FISH…………………………………………………………………………………………..21 
2.6.2   Desventajas del Estudio FISH……………………………………………………………………………………..21 
2.7      Tasas de positividad del HER‐2/neu en FISH……………………………………………………………….21 
2.8       Inmunohistoquimica y FISH……………………………………………………………………………………….23 
2.9       CISH (Hibridación In Situ con Cromógeno) ………………………………………………………………..23 
2.10     Receptores hormonales: Receptores de estrógenos (RE) y receptores de progesterona 
(RP). …………………………………………………………………………………………………………………………………...24 
2.10.1   Cuantificación de receptores hormonales por Inmunohistoquimica……………………….…25 
2.11      Gen p53……………………………………………………………………………………………………………………26 
  
 
2.12      Proliferación celular………………………………………………………………………………………………….27 
2.13      Angiogénesis…………………………………………………………………………………………………………….29 
2.14      Trastuzumab…………………………………………………………………………………………………………….30 
3. OBJETIVOS 
3.1     Objetivo general…………………………………………………………………………………………………….……32 
3.1     Objetivos específicos…………………………………………………………………………………………….…….32 
4. JUSTIFICACION……………………………………………………………………………………………………………….33 
5. MATERIAL Y METODOS 
5.1     Criterios de inclusión……………………………………………………………………………………………….….35 
5.2     Criterios de eliminación……………………………………………………………………………………………...35 
5.3     Recursos Humanos…………………………………………………………………………………………………..…35 
5.4     Recursos materiales…………………………………………………………………………………………….……..36 
5.5     Revisión de casos……………………………………………………………………………………………..…………36 
5.6     Técnica de tinción……………………………………………………………………………………………….………37 
5.7     Técnica de inmunohistoquimica…………………………………………………………………………..………38 
5.8     Técnica de Hibridación In Situ Fluorescente……………………………………………………….……….40 
5.9     Análisis Estadístico………………………………………………………………………………………………….….40 
6. RESULTADOS…………………………………………………………………………………………………….…………….41 
7. DISCUSION………………………………………………………………………………………………………………………52 
8. CONCLUSIONES…………………………………………………………………………………………………………..….56 
9. REFERENCIAS……………………………………………………………………………………………………………….…59 
 
 
 
1 
 
INTRODUCCION 
 
1.1 Epidemiología del cáncer de mama en México 
 
La estadística actualmente es una herramienta objetiva, imprescindible y cuantificable 
para conocer el estado de salud de las poblaciones, esto sirve para programar 
acciones encaminadas a la planeación, organización, evaluación y control de 
programas prioritarios y acciones de salud. 
 
México ha registrado en este siglo cambios sustanciales en su estructura y dinámica 
poblacional que lo han llevado a una transición demográfica y epidemiológica.12 
 
Dentro de los cambios más importantes destacan la disminución progresiva y constante 
de la mortalidad, especialmente de la infantil, la disminución de la fecundidad y el 
incremento de la esperanza de vida al nacimiento.12 
 
La transición demográfica se ha reflejado en modificaciones importantes en la 
estructura de la pirámide de población la cual muestra a finales de 1998 un 
angostamiento en su base con un mayor crecimiento de los grupos adolescentes y 
mujeres en la etapa postreproductiva. 12 
 
En 1990 existían en el país 16’951,260 mujeres de 25 años y más que representaban 
el 31.6% de la población femenina total. De acuerdo con las estimaciones del Consejo 
Nacional de Población (CONAPO) para el año 2000 este grupo de mujeres llegó a 
23´904,201 con un porcentaje de 47.7%. Para el año 2030 se espera que las mujeres 
de este grupo constituyan el 68.7% de la población femenina total. 13 
 
Estos incrementospermiten anticipar el impacto en los servicios que el Sistema 
Nacional de Salud tendrá con ese grupo de edad, considerando que es la población 
2 
 
más susceptible de desarrollar una enfermedad crónico-degenerativa como los 
cánceres del aparato genital femenino y de la mama. 12 
 
Según las cifras del Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas en México, en el 
2003 se reportaron 12,433 nuevos casos de cáncer de mama, con mayor frecuencia 
en el grupo de 45 a 54 años de edad, con una variabilidad importante de presentación 
en diversas regiones del país.15 
 
El análisis de la mortalidad por área geográfica muestra variaciones importantes por 
entidad federativa. Diez de los estados concentran el 50% de las muertes por esta 
causa, los cuales se ubican principalmente en el norte del país, además de Jalisco y el 
Distrito federal, se caracterizan por tener los mejores niveles socioeconómicos de 
México.16 
 
En cuanto a la distribución geográfica por región de las tasas estandarizadas de 
mortalidad por cáncer mamario en México, se advierte que las tasas regionales más 
altas proceden, como lo mencionamos anteriormente, del Distrito Federal y la región 
norte del país. Sin embargo, el Distrito Federal presenta disminución de la tasa 
estandarizada de esta causa de muerte entre los años 2000 y 2006. En la región del 
centro, donde se localiza nuestro estado, tiene un promedio de 9.70 muertes por 100 
mil personas en el 2006, pero es más heterogénea en el comportamiento de las cifras 
de las entidades federativas que lo componen; al respecto, Puebla posee la tasa más 
baja del centro (6.8) y Jalisco la más alta (14.6).16 
 
En un estudio publicado en el 2009 por Palacio y cols. Se señaló que al comparar el 
riesgo de fallecer por cáncer de mama, entre el 2000 y 2006, el riesgo de fallecer por 
esta causa en el 2000 en el área urbana era 2.33 veces mayor con respecto al área 
rural y este ha disminuido a 1.9 veces para el 2006, lo cual indica que mientras el 
riesgo de morir para mujeres en áreas urbanas disminuye, en mujeres en áreas rurales 
aumenta. Solo 6 de las 32 entidades federativas mexicanas evidencian una 
3 
 
disminución de las tasas estandarizadas de mortalidad por cáncer mamario entre los 
años 2000 y 2006, y son Nuevo León, Zacatecas, Yucatán y Aguascalientes. Por el 
contrario, en los demás estados, incluyendo nuestro estado de Michoacán, han 
aumentado las tasas de mortalidad por cáncer de mama, incluso en los estados más 
marginados.16 
 
Michoacán ocupa el décimo lugar a nivel nacional en cuanto a incidencia del cáncer de 
mama. De acuerdo con cifras del 2007, se encuentra en el lugar 22 en cuanto a tasa de 
mortalidad por esta causa, con 11.97 defunciones por 100 mil mujeres mayores de 25 
años para el año 2006. Anualmente se registran en el estado más de 200 casos. 16 
 
Actualmente mueren en México, nueve mujeres cada día por cáncer de mama, lo que 
representa la muerte de una mujer cada dos horas y media aproximadamente. 13 18 
 
Por lo tanto, el cáncer de mama es hoy en día una de las principales causas de muerte 
y discapacidad entre las mujeres de países en vías de desarrollo, como lo es, el 
nuestro. 
 
Este aumento de la incidencia se atribuye a cambios en la prevalencia de factores de 
riesgo reproductivo, entre los cuales se mencionan los siguientes: mujer mayor de 40 
años, historia personal o familiar de cáncer de mama, nuligesta, primer embarazo a 
término después de los 30 años de edad, antecedente de patología mamaria benigna ( 
proceso proliferativo, hiperplasia atípica), vida menstrual de más de 40 años, obesidad, 
al estilo de vida, a sus diferencias biológicas entre grupos étnicos y raciales. 12 
 
A pesar de los avances de la oncología moderna a nivel mundial en cáncer mamario, 
esta enfermedad es la primera causa de muerte por neoplasia en la mujer, con más de 
un millón de casos nuevos por año, de los cuales aproximadamente la mitad ocurren en 
países desarrollados. 12 
 
4 
 
Sin embargo, es en los países en vías de desarrollo donde ocurren la mayoría de las 
muertes por esta causa. El riesgo de enfermar es superior en la mujeres de países con 
nivel socioeconómico alto, pero el riesgo de morir es mayor entre las mujeres que 
habitan países pobres, debido a un menor acceso a los servicios de salud para su 
detección temprana, tratamiento y control. 12, 16 
 
En México, con una población un poco mayor de 100 millones de habitantes, el cáncer 
de mama es uno de los desafíos más importantes para la salud de la mujer adulta de 
todas las edades y niveles de ingresos.11 
En el 2006 fue el causante de un mayor número de muertes que el cáncer 
cervicouterino. Esta afección es la segunda causa de muerte en mujeres de 30 a 54 
años. 11 Se reportaron 6 000 casos nuevos de cáncer de mama en 1990 y se estima un 
incremento cercano a 16 500 nuevos casos anuales para 2020. En este mismo año se 
registraron 4,440 defunciones con una tasa de mortalidad de 15.8 fallecimientos por 
100 mil mujeres de 25 y más años. Lo que representa un incremento de 9.7% en 
relación con el año 2000.12, 16, 18 
La mayoría de los casos se autodetecta y solo el 10% de todos los casos se identifica 
en etapa I. 11 El porcentaje promedio de diagnósticos, de acuerdo al estadio clínico es 
el siguiente: estadio 0 y I: 7.4%, estadio II: 34.4%, estadio III y IV: 42.1%, No 
clasificable: 16.1%. La seguridad social cubre alrededor de 40 a 45% de la población e 
incluye tratamiento del cáncer de mama.12 
A partir del 2007, la población sin seguridad social tiene derecho a tratamiento de 
cáncer de mama a través del Seguro Popular de Salud. A pesar de esto, los servicios 
se escasean y las intervenciones de detección temprana, en particular la mamografía, 
son muy limitadas. Desde el 2006 solo el 22% de las mujeres de 40 a 69 años se 
sometió a una mamografía en el último año.13 
5 
 
En resumen para México esta patología se ha convertido en un problema creciente de 
salud pública. Tanto la mortalidad como el número de casos nuevos que se presenta 
por año, se han incrementado paulatinamente y en la actualidad, como ya se mencionó 
anteriormente, el cáncer de mama ocupa el primer lugar como causa de muerte por 
neoplasias malignas entre las mujeres de 25 años en adelante.12 
En forma paralela, la investigación ha producido nuevas opciones terapéuticas, muchas 
de las cuales tienen un costo elevado. Por consiguiente, la epidemia de cáncer de 
mama representa un nuevo desafío para el financiamiento y la protección financiera del 
sistema de salud, en particular para los países en desarrollo. 
 
1.2 Utilización de los Servicios de Salud en México 
 
Los datos de acceso y utilización de servicios de salud para el cáncer de mama en 
México son aún escasos. La evidencia existente indica una falta de acceso a los 
servicios de salud, y en especial a la cobertura con mamografía de tamizaje. 11 
 
Un estudio realizado por López y cols 17., en el año 2001, a mujeres con diagnóstico 
de cáncer de mama reveló que un 90% de los casos fueron ellas mismas las que 
identificaron su padecimiento y solo 10% se diagnosticó en etapa I. También mostró 
que sólo 30% de las mujeres se practicó la autoexploración e incluso que un porcentaje 
todavía menor lo hizo de manera adecuada. 
 
Pese a que las tasas son todavía muy bajas, algunos datos indican que se ha 
incrementado el uso del tamizaje.17 
 
La más reciente Encuesta Nacional de Salud muestra que sólo un 12% de las mujeres 
de 40 a 69 años de edad, se ha sometido a un examen clínico (incluida la mamografía) 
en el año 2000, en tanto que para el 2006 el porcentaje fue de 22%.17 
 
6 
 
Lo anterior permite reconocer un cambio positivo derivado de una mayor eficacia de la 
mamografía entre las mujeres de mayor edad, entre quienes la densidad del tejido de 
mama es más reducida. Esta situación es indicativa de que el uso de los servicios se ha 
expandido, aunque de manera limitada, en todoel país. 17 
 
1.3 Información y educación 
En los últimos años, todas las instituciones del Sector Salud han hecho un esfuerzo 
particularmente importante para informar de manera más amplia a la población sobre 
los métodos de prevención y diagnóstico temprano de las diferentes enfermedades. En 
cuanto al cáncer mamario se ha hecho énfasis en la autoexploración mamaria y el 
estudio de mamografía para las mujeres con edad superior a los 40 años. Los 
resultados de estas campañas se están empezando a notar, ya que el número de 
enfermas diagnosticadas con tumores avanzados comienza a disminuir aumentándose 
en aquellas que se encuentran en etapas tempranas, con el consecuente beneficio de 
un mejor pronóstico.13 
Otro resultado positivo de las campañas educativas en salud, es que la población 
solicita con mayor frecuencia que la institución, de la cual es derechohabiente, le 
ofrezca estudios de detección, accesibles y de calidad. Esto es un reto, ya que la 
infraestructura es necesaria, tanto de equipamiento y personal capacitado, es todavía 
deficiente.13 
 
 
 
 
7 
 
1 ANTECEDENTES 
2.1 Patología mamaria y HER-2/NEU 
El carcinoma mamario es un grupo complejo de entidades biológicas con 
características patológicas y comportamiento específico. Es decir, una neoplasia 
heterogénea desde el punto de vista clínico, morfológico, inmunohistoquimico y 
molecular. Las características específicas de las mismas son útiles para determinar el 
tratamiento. Para predecir el pronóstico del carcinoma mamario se necesita saber el 
tipo histológico, tamaño y grado del tumor, los márgenes quirúrgicos y el estado de los 
ganglios linfáticos, así como la expresión de los receptores de estrógenos, 
progesterona y Her-2/neu. 18, 23 
La evaluación histopatológica es el elemento más importante para determinar el 
pronóstico en pacientes con carcinoma mamario. Una vez establecido el diagnóstico, 
existen diversos estudios para tratar de anticipar el comportamiento tumoral (factor 
pronóstico), así como la posible respuesta al tratamiento (factor predictivo).19 
Desde el punto de vista molecular, se han identificado varios genes potencialmente 
involucrados en el control del crecimiento, muerte celular y diferenciación histológica. 
Esto ha permitido comprender el comportamiento biológico de muchas neoplasias y a 
través de la cuantificación de su expresión, ha sido posible, por otro lado individualizar 
el pronóstico y tratamiento de algunas pacientes. 18 
Perou et al 23., en el año 2000 demostraron que el cáncer de mama puede ser 
clasificado en distintos grupos moleculares basados en el perfil genético de los 
carcinomas mamarios infiltrantes y los han subdividido en seis tipos (que incluyen el 
tipo luminal A, B y C descritos por Sorlie et al. en el año 2001), son los siguientes: 
8 
 
1. Sobreexpresión de Her2-neu 
2. Luminal A 
3. Luminal B 
4. Luminal C 
5. Tipo basal 
6. Tipo normal 
El subtipo de Her2-neu presenta alta expresión de varios genes localizados en el 
cromosoma 17q22.24, incluidos ERBB2 y GRB7, y expresión baja o nula de los 
receptores hormonales de estrógenos. 
El subtipo luminal A tiene elevada expresión para el gen de los receptores de 
estrógenos alfa, proteína de unión GATA-3, LIV-1, factor molecular de hepatocitos alfa 
y otros. 
El luminal B presenta expresión baja a moderada de los genes luminales específicos, 
incluido el de receptores de estrógenos. 
El subtipo basal presenta sobreexpresión de los genes que expresan las células 
basales, inmunohistoquimica de queratina (CK) 5/6, CK14, Ck17, además de que no 
presenta expresión de receptores hormonales ni de los genes de Her2-neu. 
El subtipo normal se le denomina de esta manera por que expresan los mismos genes 
que el tejido mamario normal, con alta expresión de los genes de las células basales 
epiteliales y de tejido adiposo, además de una baja expresión del grupo de los genes 
de células luminales. 
Lo anterior confirma lo heterogéneo del carcinoma mamario. Estos grupos también 
pueden ser identificados por inmunohistoquimica. 18, 23 La importancia de esta 
9 
 
clasificación se basa en la evolución clínica con diferente pronóstico clínico, los tipos 
con sobreexpresión de Her2-neu y tipo basal, están asociados a peor pronóstico. 18 
La sobreexpresión de HER-2/neu ha mostrado una relación consistente con grados 
más altos y formas extensas del carcinoma ductal in situ (CDIS) y con el CDIS que 
manifiesta necrosis tipo comedo. La incidencia de HER-2/neu en el CDIS ha variado de 
24 a 38% en los artículos publicados, que es un poco mayor que para el cáncer de 
mama invasor. De rutina, no se hacen pruebas para el estatus de HER-2/neu en el 
CDIS. Sin embargo, en caso de que los tratamientos dirigidos contra HER-2/neu se 
administren en el CDIS HER-2/neu positivo y se obtenga como resultado una 
disminución en la aparición de enfermedad invasora, tal vez se adopte el uso 
generalizado de la prueba para HER-2/neu en el CDIS. El carcinoma invasor que se 
desarrolla en relación con CDIS positivo a HER-2/neu puede en ocasiones no 
manifestar un estatus de positividad a HER-2/neu en su porción invasora, hallazgo que 
ha llevado a los investigadores a pensar que no se requiere una amplificación del gen 
HER-2/neu para la progresión local del cáncer de mama.20 
Comparado con el carcinoma ductal invasor (CDI), la amplificación del gen HER-2/neu 
ocurre con una tasa significativamente menor en el carcinoma lobulillar invasor (CLI) 
menor del 10%, pero también se le ha vinculado con un resultado adverso. 20 
La positividad a HER-2/neu se ha vinculado exclusivamente con la variante pleomórfica 
del CLI, y no se encuentra en el CLI clásico.20 
La amplificación de HER-2/neu tiene una fuerte correlación con el grado histológico del 
tumor en el CDI y en el CLI. En un estudio realizado a 73 casos de CDI de grado I y 67 
casos de CLI clásico de bajo grado, solo un caso en ambos, mostraron amplificación de 
HER-2/neu, detectados por FISH. 21 
10 
 
La sobreexpresión y la amplificación de HER-2/neu ha sido una constante en la 
enfermedad de Paget mamaria y extramamaria. 22 
La amplificación y la sobreexpresión de HER-2/neu se han visto relacionadas con 
desenlaces adversos en algunos estudios de cáncer de mama masculino, pero no en 
otros. Rudlowsky demostró la amplificación del gen en 11 de 99 casos (11%), 
comparándolo con las mujeres, el porcentaje de amplificación es bajo en el hombre.20, 
27 
La tasa de sobreexpresión de HER-2/neu en el cáncer de mama mucinoso (coloide) es 
extremadamente baja, a veces, se ha acompañado de una enfermedad agresiva. En el 
carcinoma medular, la prueba para HER-2/neu ha dado resultados negativos en forma 
consistente. De igual manera, la positividad de HER-2/neu es en extremo rara en el 
carcinoma tubular.20 
El estatus de Her-2/neu se ha vinculado consistentemente con el cáncer de mama 
inflamatorio. 20 
Los sarcomas de mama y los tumores filoides han sido negativos a HER-2/neu. 
Se ha identificado la sobreexpresión de HER-2/neu en biopsias de enfermedad 
mamaria benigna y se le ha relacionado con un mayor riesgo de presentar cáncer de 
mama invasor tiempo después.20 
2.2 Estatus de HER-2/NEU en cáncer de mama primario y metastásico 
La mayor parte de los estudios que han comparado el estatus de HER-2/neu en tejidos 
de tumor primario y metastásico habían encontrado una abrumadora consistencia en el 
estatus de los pacientes sin importar el método de prueba utilizado (IHQ o FISH). Sin 
embargo en estudios recientes se indican tasas de discordancia de 20 a 30% en el 
estatus de HER-2/neu positivo de las lesiones primarias y metastásico. Incluso después 
11 
 
de haber repetido la prueba en el mismo tumor varias veces, sigue siendo incierto si las 
tasas de discordancia vistas entre los sitios primarios y metastásicos es más alta de lo 
esperado, por la reproducibilidad delas diversas pruebas para HER-2/neu, que está 
muy lejos de ser perfecta. Cada vez más, los datos van sugiriendo que hay cambios en 
la expresión de HER-2/neu entre la enfermedad primaria y metastásica. Esto es 
totalmente cierto después de un tratamiento dirigido contra HER-2/neu, pero también 
sucede ante la falta de dicho tratamiento.20 En los casos en que se dude del resultado 
de la prueba de HER-2/neu original en el tumor primario debido a problemas técnicos o 
de interpretación, y en pacientes donde haya transcurrido un intervalo inusualmente 
prolongado (es decir, mayor de 5 años) entre la presentación primaria y la detección de 
la enfermedad metastásica, está indicado repetir la prueba en la lesión metastásica. 
Por lo tanto, aunque algunos investigadores defienden la prueba rutinaria de HER-
2/neu en la enfermedad metastásica, la preponderancia de datos indica que el estatus 
de HER-2/neu permanece estable, y por ello no se requiere repetir la prueba de HER-
2/neu en la mayoría de los pacientes con enfermedad metastásica.20 
 
2.3 Inmunohistoquimica y Biología molecular 
La Inmunohistoquímica (IHQ) se ha convertido en la metodología más utilizada para 
determinar la presencia de diversos biomarcadores. 19 Sin embargo el estándar de oro 
para determinar el tipo de cáncer mamario según su clasificación molecular es el 
estudio genético, el cual no se encuentra disponible en gran número de centros de 
atención y tiene un costo elevado. La técnica de inmunoperoxidasa es útil para 
identificar el tipo molecular del que se trata un tumor en específico. 
12 
 
Los receptores hormonales (de estrógenos y progesterona) y la sobreexpresión de la 
proteína Her-2/neu son factores pronósticos y predictivos indispensables en cáncer de 
mama y deben realizarse en todas las pacientes con este tipo de cáncer. 12 19 
 
2.4 Gen HER-2/neu 
La sobreexpresión o amplificación de HER-2/neu se encuentra presente en el 20 a 30% 
de los carcinomas infiltrantes de mama, se asocia a una mayor agresividad biológica 
del tumor y modifica la respuesta a distintas modalidades de tratamiento.6, 7, 9, 19, 20, 23, 24 
La expresión de HER-2/neu en cáncer es el resultado directo de la amplificación del 
gen en el 90 a 95% de los casos. 23 Cuando se clasifica con criterios clinicopatologicos 
ordinarios y se compara con tumores negativos para HER-2/neu, el cáncer de mama 
HER-2/neu positivo esta con mayor frecuencia relacionado con aumento en la 
proliferación celular, en la motilidad celular, alto grado histológico, receptores de 
estrógeno y progesterona negativos, aumento en el grado de invasión del tumor, 
metástasis regionales y a distancia, angiogénesis acelerada y con disminución en la 
apoptosis.7, 9, 19, 20,24 
En 1987, Salmon y col. fueron los primeros en informar la correlación entre recaída y 
sobrevida del carcinoma con la amplificación de Her-2/neu. 19 Esta amplificación ha 
sido asociada con tumores de alto grado, DNA aneuploide, receptores hormonales 
negativos, mutación de p53, amplificación de á-topoisomerasa y alteración de diversos 
marcadores biomoleculares de invasión y metástasis.20 
El oncogén del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2, Her-
2/neu, c-erbB-2), descubierto por primera vez en 1984 por Weingberg y sus 
colaboradores, se localiza en el cromosoma 17q y codifica un receptor de la tirosin 
13 
 
cinasa transmembranal, de 185 kDa (p185), fue identificado inicialmente en 
neuroblastomas de ratas recién nacidas, y de ahí el término de proteína neu.7, 19, 20, 23, 24 
Ha evolucionado como un marcador mayor del cáncer de mama invasor y como 
objetivo terapéutico de la enfermedad. 7, 19, 20 Incluso podría ser un factor predictivo de 
resistencia del cáncer de mama a la terapia adyuvante, como el citoxano/metotrexate y 
tamoxifeno. Paradójicamente, se ha demostrado que puede incrementar la respuesta a 
doxorrubicina (adriamicina), que es otro tipo de terapia adyuvante utilizada. 19, 20 
Her-2/neu pertenece a la familia de receptores de EGF humanos (HER), de los cuales 
existen 4 tipos: el EGF-R o HER-1, HER-2/neu (c-erbB-2), HER-3 (c-erbB-3) y HER-4 
(c-erbB-4). Todos ellos se caracterizan por la presencia de 3 dominios proteicos: uno 
extracelular para unión al ligando, otro transmembranal para anclaje con la membrana 
celular y, un tercero intracelular con actividad de tirosina-cinasa. El o los ligandos 
conocidos para Her-2/neu permanecen en controversia, sin embargo, la heregulina 
(ligando conocido para HER-1 y HER-3) es uno de los candidatos más probables.6, 19 
Esta proteína juega un papel también muy importante en la proliferación celular normal, 
es expresada en bajos niveles en una variedad de células epiteliales incluyendo células 
epiteliales ductales de la mama.7 
 
2.4.1 Mecanismo de acción del Her-2/neu 
Esta familia de receptores participa en la comunicación entre célula y célula, y entre 
célula y estroma, sobre todo a partir de un proceso conocido como Transducción de 
señales, en el cual los factores de crecimiento externos, o ligandos, afectan la 
transcripción de varios genes, mediante la fosforilación o desfosforilación de una serie 
14 
 
de proteínas transmembranas y de intermedios de la señalización intracelular, muchos 
de los cuales tienen actividad enzimática. 20, 23, 24 
La propagación de la señal ocurre conforme la actividad enzimática de las siguientes 
vías. Las principales vías de la transducción de señales, como la vía de la proteína 
cinasa activada por RAS/mitógeno, la vía de la cinasa del fosfatidilinositol 3 (P13K)/AKt, 
la vía del transductor y activador de la transcripción de la cinasa y señal de Janus, y la 
vía de la fosfolipasa Cγ, terminan por afectar la proliferación, sobrevida, motilidad y 
adhesión celular.20, 23 
La activación del receptor requiere tres variables: un ligando, un receptor y un 
compañero de dimerización. 20 Una vez que el ligando (¿heregulina?) hace contacto 
con el receptor, éste se dimeriza y se estimula la autofosforilación de las regiones 
intracelulares de tirosina-cinasa. Como consecuencia, ocurren una serie de 
fosforilaciones en cascada con varias moléculas. La primera, conocida como proteína 
Sos (Son of seveless), realiza un intercambio de nucléotidos de guanina (GDP por 
GTP), el cual posteriormente fosforila a la proteína Ras e inicia la vía de proliferación 
celular dependiente de MAP-cinasas. Por otra parte, la autofosforilación de la tirosina-
cinasa de HER-2/neu también activa la proteína GRB-2 (Grow factor Receptor Bound 
Protein 2), la cual se encarga de iniciar la actividad de la fosfolipasa-C (anclada a la 
membrana plasmática interna), la cual a su vez estimula la vía de P13-cinasa/Akt-
cinasa. El objetivo final de esta vía consiste en fosfolilar al inhibidor de NF-kB, 
conocido como IkB. Cuando IkB cambia a su estado fosforilado, libera a NF-kB y éste 
ingresa al núcleo e inicia la transcripción de proteínas antiapoptóticas. 19, 20. 23 
Recientemente, se ha descubierto que HER-2/neu también posee mecanismos de 
señalización con otros receptores, como el EGF-R. Se ha postulado que esta situación 
pudiera potenciar las acciones del EGF-R y propiciar el descontrol en la proliferación 
15 
 
celular. Así mismo, parece ser que HER-2/neu puede desarrollar interacciones con los 
RE, sin embargo se desconoce si este mecanismo se lleva a cabo con los complejos 
RE-E2, o con los RE citoplásmicos libres. Este mecanismo puede deberse a la 
fosforilación de regiones específicas del RE, como se comentó previamente.19 
En los carcinomas de mama que presentan elevada expresión de HER-2/neu, se ha 
descrito la asociación del incremento en la formación de nuevos vasos sanguíneos en 
el estroma circundante, situación que parece favorecer el desarrollo de metástasis. Es 
importante comentar, que la activación de las vías intracelulares de HER-2/neu puede 
estimular la producción de factoresangiogénicos, como el factor de crecimiento del 
endotelio vascular (VEGF), que posteriormente son secretados al exterior, estimulan a 
las células endoteliales, e inducen la formación de nuevos vasos sanguíneos 
(neoangiogénesis). Parece ser que este mecanismo no solamente depende de la 
activación de HER-2/neu, sino también de la actividad conjunta de éste con los RE. 19 
El oncogén HER-2/neu (c-erbB2) es un determinante biológico predictivo esencial en el 
cáncer de mama por su papel como diana terapéutica del trastuzumab (Herceptin, 
Genentech). 23 
La validación de la importancia pronostica general de la amplificación del gen HER-
2/neu y la sobreexpresión de proteínas en ausencia de tratamiento dirigido contra HER-
2/neu, es controversial, existen estudios que consideran a HER-2 como factor 
predictivo independiente del cáncer de mama. Sin embargo, existen otros estudios, 
que mencionan que no hay correlación entre el estatus de HER-2neu y el desenlace 
clínico. 20, 24 
En un estudio, pacientes con FISH amplificado e IHQ negativa tiene una sobrevida a 10 
años del 50%, la cual es similar en aquellos pacientes positivos en ambos métodos. A 
16 
 
la inversa, pacientes con FISH negativo e IHQ positiva exhiben una sobrevida a 10 
años similar a los pacientes negativos para ambos tanto FISH e IHQ. 7 
En estudios multivariados, HER-2/neu es conocido como factor pronóstico 
independiente. En pacientes con ganglios linfáticos negativos a metástasis, HER-2/neu 
no es reportado como factor pronóstico. 7 
El método ideal que se debe realizar para comprobar la sobreexpresión y amplificación 
del gen HER-2/neu es aún controversial. 7 
 
2.5 Inmunohistoquimica y HER-2/neu 
Existen técnicas morfológicas y moleculares para identificar el HER-2/neu: 
inmunohistoquimica (IHQ), hibridación por fluorescencia in situ (FISH) e hibridación 
cromogénica in situ (CISH), hibridación in situ con plata ( SISH), otras basadas en el 
ARNm mediante reacción en cadena de polimerasa en tiempo real y los métodos de 
microarreglos del ADN.19, 24 
Los primeros ensayos clínicos seleccionaban a los pacientes candidatos al tratamiento 
basándose en la sobreexpresión de la proteína p185 estudiada en técnicas de IHQ. 
La IHQ es la prueba inicial para valorar el estatus HER-2/neu, a diferencia de la mayor 
parte de las pruebas de IHQ, la evaluación del HER-2/neu es cuantitativa en vez de 
ser cualitativa, ya que el HER-2/neu se expresa en todas las células epiteliales de la 
mama. Para lograr una interpretación de la inmunotinción de HER-2/neu que tenga 
significado, es necesario establecer una relación entre el número de receptores de 
HER-2 en la superficie de la célula y la distribución e intensidad de la inmunotinción, 
dando como resultado un procedimiento de IHQ estándarizado y un sistema de 
calificación en el cual las células que tuvieran ˂20,000 receptores no mostraran tinción 
17 
 
alguna (0) [Figura 1], las células que tuvieran alrededor de 100,000 receptores 
mostraran una tinción parcial de la membrana con ˂ 10% de las células mostrando 
tinción completa de la membrana (1+) [Figura 2], células que tuvieran alrededor de 
500,000 receptores mostrarían una tinción completa ligera a moderada de la membrana 
en ˂ 10% de la células (2+) [Figura 3], y las células que tuvieran unos 2,300,000 
receptores mostrarían una tinción completa y fuerte de la membrana en ˃ 10% de las 
células (3+) [Figura 4]. 9, 19 
 
 
 
 Figura 1. Inmunohistoquimica negativo (0)                      Figura 2. Inmunohistoquimica negativo (1+) 
 
18 
 
 
 Figura 3. Inmunohistoquimica dudoso (2+) Figura 4. Inmunohistoquimica positivo (3+) 
 
Los estudios han demostrado que cuando se hace la prueba de IHQ estandarizada en 
muestras cuidadosamente fijadas con formol, parafina y procesadas de manera 
cuidadosa, hay una correlación buena a excelente entre el estatus de la copia del gen y 
los niveles de expresión de la proteína.19 Sin embargo , la capacidad para la 
determinación precisa del estatus de la proteína HER-2/neu mediante IHQ puede ser 
impactada en forma significativa por problemas técnicos como la fijación del tejido en 
formol, con el procesamiento del tejido, proceso de fijación en parafina calentada. 19, 20, 
24 
2.5.1 Ventajas de la Inmunohistoquimica 
Sus ventajas son la gran disponibilidad, bajo costo relativo, facilidad para preservar las 
laminillas teñidas y el uso de microscopio ordinario. Existen varios productos de IHQ 
para HER-2/neu disponibles comercialmente, Dako Hercep Test y Ventana Pathway, 
19 
 
que se encuentran aprobados por la Administracción de Alimentos y Drogas (FDA) en 
Estados Unidos. 19 
La valoración de la expresión de la proteína p185 se realiza mediante IHQ utilizando 
anticuerpos monoclonales de dos clones distintos: TAB250 y CB11. Estos genes 
reconocen distintos epítopes de la proteína, concretamente, TAB250 reconoce un 
epítope que abarca varios residuos del dominio extracelular del receptor, mientras que 
CB11 se une a un epítope perteneciente al domino intracitoplasmatico.7, 9 
Los distintos anticuerpos disponibles varían considerablemente en su capacidad de 
reconocer a su correspondiente epítope, así como en la modificación de ésta en 
función de las condiciones de fijación tisular, proporcionándoles niveles distintos de 
sensibilidad y especificidad. 9 
Existe un estudio que compara la expresión IHQ de la proteína p185, son de los 
resultados demuestran que anticuerpo monoclonal CB11 es más sensible y específico 
que el anticuerpo TAB250. Su alto valor predictivo, tanto positivo (96.2%) como 
negativo (95.5%), así como su bajo porcentaje de casos no concluyentes (8.1% frente a 
un 26.1% con TAB250) lo perfilan como un buen candidato para predecir la 
amplificación de Her-2/neu. Además de que presenta un comportamiento más estable y 
menos dependiente de las condiciones de fijación y procesado tisular. Y se recomienda 
en laboratorios de referencia donde se manejan muestras de diversos orígenes, con 
mayor probabilidad de condiciones heterogéneas de fijación y procesado. 9, 19 
2.5.2 Desventajas de la Inmunohistoquimica 
Las desventajas tienen que ver con problemas previos al análisis, y en ocasiones 
ajenos a los procedimientos mismos, como el almacenamiento, la duración y el tipo de 
fijación, la intensidad para recuperar el antígeno, el tipo de anticuerpo (monoclonal ó 
20 
 
policlonal), la falta de una señal positiva interna de control, la variabilidad en la 
muestras del sistema de control y, lo más importante, las dificultades para aplicar un 
sistema semicuantitativo subjetivo para la calificación de las laminillas.7 
Además los inconvenientes más destacados atribuidos radican tanto en la variabilidad 
de los resultados entre distintas metodologías, como en la subjetividad del método de 
evaluación, especialmente en los casos de positividad de intensidad intermedia que, de 
hecho, no pueden considerarse como concluyentes. Una de las variables relevantes es 
el anticuerpo utilizado.9 
Los valores de resultados por IHQ de 0,1+ y 3+ son altamente predictivos. Sin 
embargo, el 2+ ha dado resultados tanto falsos positivos como negativos cuando se 
comparan con la amplificación de HER-2/neu. 19 Como resultado se ha optado que en 
todos aquellos casos en la expresión IHQ es moderada (2+, categoría 2) no debe 
considerarse como fiable para predecir amplificación génica. Debe informarse como no 
concluyente y realizar siempre FISH para indicar o no el tratamiento con Trastuzumab.9 
,19, 20 
2.6 Hibridación In Situ con Fluorescencia y HER-2/neu 
La técnica de FISH (hibridación in situ con fluorescencia), al igual que la de IHQ, es una 
prueba de hibridación del ADN basada en la morfología y hecha en laminillas usando 
sustancias fluorescentes. Tanto los pasos para lahibridación como para la calificación 
son automatizados. 20 
En la detección de la amplificación génica se utiliza una sonda locus específica para 
HER-2/neu y una sonda centrómerica del cromosoma 17 (CEP17), que permite valorar 
el número de copias de este cromosoma con independencia del estado de 
amplificación. 20 
21 
 
El FISH es el método que se considera más exacto para evaluar la amplificación de 
HER-2/neu, y cuenta con un alto valor predictivo para el tratamiento con Trastuzumab 
(Herceptin®). Si el FISH es positivo [Figura 5 y 6], indica que existe un elevado número 
(amplificación) de copias del gen. 19 
Hay tres pruebas de FISH aprobadas por la FDA: Ventana Inform, Abbott-Vysis 
PathVysion y Dako Cytomation Her2 PharmDx, que están aprobadas como pruebas 
pronosticas y para la selección de pacientes para tratamiento basado en Trastuzumab.7 
2.6.1 Ventajas del estudio FISH 
Tiene la ventaja de ser un sistema de calificación más objetivo y de contar con un 
control interno que consiste en dos señales del gen HER-2 presentes en las células 
benignas y malignas que no manifiesten amplificación del gen HER-2.20 
2.6.2 Desventajas del estudio FISH 
Las desventajas son el alto costo de cada prueba, el mayor tiempo requerido para 
calificar las laminillas, el requerimiento de un microscopio de fluorescencia, la 
imposibilidad de conservar las laminillas para almacenamiento y revisión, y la mayor 
dificultad para evaluar la morfología de base, como sería distinguir un tumor in situ de 
uno invasor.19, 20 
2.7 Tasas de positividad de HER-2/neu en FISH 
La frecuencia de positividad a HER-2/neu en estudios anteriormente realizados fue del 
22%, con un máximo y mínimo de 9% a 74%. La tasa de positividad a HER-2/neu fue 
similar para IHQ, en 22% (intervalo 10% a 74%) y para FISH en 23.9% (intervalo 14.7% 
a 68%). 20 
22 
 
En la práctica actual, las tasas de positividad a HER-2neu han mostrado tendencia a 
estar por debajo de 20%, por lo que la mayoría de los investigadores informa hoy en 
día que la positividad verdadera está entre 15% y 20%. 7, 20, 23, 24 La reacción positiva 
de HER-2/neu es mayor cuando se hacen las pruebas en lesiones metástasicas, y los 
hospitales de tercer nivel así como los centros oncológicos reportan tasas ligeramente 
mayores que los hospitales comunitarios y los laboratorios nacionales de referencia.20 
 
 
                      
   Figura 5.  FISH positivo (Amplificación alta)                           Figura 6.  FISH negativo (Sin amplificación) 
                       HER2:CEP17  ≥  2.2                                                                         HER:CEP17 ≤ 1.8 
 
 
 
 
 
 
23 
 
2.8 Inmunohistoquimica y FISH 
Otra circunstancia que hace también recomendable apoyar con FISH los resultados de 
la IHQ es la discordancia con uno o varios parámetros del perfil morfológico o 
molecular tumoral.9 
El tipo histológico y el grado del carcinoma pueden poner de manifiesto discordancias 
con la expresión de p185. Es infrecuente su sobreexpresión en el carcinoma lobulillar 
infiltrante convencional, en carcinomas ductales grado I o variantes de bajo grado. En 
cambio es especialmente frecuente en carcinoma intraductal de alto grado, en 
enfermedad de Paget, en tumores con alta actividad proliferativa y en casos con 
fenotipo negativo para receptores hormonales. 9, 19 
En un estudio previo, Sumita et al 7, 20. Considera al FISH como el estándar de oro para 
la determinación del estatus de HER-2/neu en cáncer de mama. 
 
2.9 CISH ( Hibridación In Situ con Cromógeno) 
La técnica de hibridación in situ con cromógeno (CISH), ha dado excelentes resultados 
para detectar HER-2/neu, pues mezcla las ventajas de ambos métodos tanto de IHQ y 
FISH. Cuenta con un valor predictivo similar al FISH, y desde el punto de vista técnico y 
de interpretación, resulta mucho más sencillo.19 Incluso se puede combinar el uso de 
CISH e IHQ para evaluar tanto la cantidad de copias génicas, como la expresión de la 
proteína.19 La técnica de CISH utiliza una sola prueba de HER-2/neu, detecta nada más 
copias del gen HER-2/neu. [fig. 7 y 8). Sin embargo el CISH no ha sido aprobado por la 
FDA hasta el día de hoy. 19, 23 
 
24 
 
 
                                                
Figura 7.  CISH negativo (sin amplificación)                              Figura 8. CISH positivo (amplificación  baja) 
 
2.10 RECEPTORES HORMONALES : Receptores de estrógenos (RE) y 
receptores de progesterona (RP). 
Normalmente en la glándula mamaria los estrógenos (E2) inducen crecimiento de 
conductos y, la progesterona (Pg), la diferenciación del segmento terminal lóbulo-
alveolar. Los E2, por mecanismos aún no bien definidos inducen cambios en el genoma 
de algunos carcinomas de mama y, en ocasiones, provocan la regulación anormal del 
crecimiento celular del epitelio mamario, induciendo la formación de tumores. 19 
La presencia de receptores de hormonas en el carcinoma invasor de glándula mamaria 
es un factor predictivo. El primer informe de terapia hormonal en carcinoma mamario 
fue descrito por George T. Beatson en 1896. Quién informó un caso en donde existió 
remisión de carcinoma mamario metastásico posterior a ooferectomia bilateral, lo que 
sugirió que dicha remisión era secundaria a deprivación hormonal.19 
25 
 
Tiempo después, esto trajo consigo el descubrimiento del uso de bloqueo hormonal 
mediante tamoxifen y progestinas en el tratamiento de algunos pacientes con 
carcinoma mamario.19, 23 
El tamoxifen es muy eficaz en el tratamiento de pacientes RE y RP positivos, 
evidenciados por medio del estudio inmunohistoquímico.19, 23 
2.10.1 Cuantificación de receptores hormonales por inmunohistoquimica 
Actualmente, la cuantificación de los RE se hace mediante inmunohistoquimica (IHQ). 
Existen estudios que demuestran entre el 80 y 90% de corcondancia, además de que 
esta prueba tiene la ventaja de ser un método sencillo y fácil de interpretar. 
Aproximadamente el 70% de los pacientes con tumores RE-positivos han demostrado 
una respuesta clínica adecuada, mientras que 85% de los pacientes RE-negativos no 
han recibido dicha respuesta.19 
Existen criterios que disminuyen la probabilidad de interpretaciones equivocas en cada 
uno de ellos: 
 Siempre se deben de revisar los controles positivos y negativos del tejido, con 
particular atención en los tejidos que se esperan negativos, para asegurar 
ausencia de tinción inespecífica.12 
 Revisar el control del reactivo negativo que acompaña al caso. No debe de 
haber tinción inespecífica de fondo. 
 Interpretar cada tinción solo en áreas de tejido bien conservado. 
Los receptores de estrógenos son positivos cuando se expresan en más del 10% de las 
células neoplásicas. 
Los receptores de progesterona son positivos cuando se expresan en más del 10% de 
las células neoplásicas. 
26 
 
Algunos estudios han informado la utilidad de la IHQ para p53, Ki-67, marcadores de 
angiogénesis y otros marcadores como (EGF-R, IGF-IR). Sin embargo ha sido difícil 
integrarlos como marcadores pronósticos y predictivos útiles para tratamiento médico, 
debido a la metodología tan variable utilizadas en su evaluación, la cual debería 
encontrarse estandarizada para su uso, interpretación e informe en el resultado de 
patología. 19 
 
2.11 GEN p53 
La proteína p53 es un gen de supresión tumoral localizado en el cromosoma 17p13, 
cuyo producto final proteico es un factor de transcripción nuclear (fosfonucleoproteína) 
de 53 kD con múltiples funciones, entre las cuales se incluye, la capacidad de detener 
la progresión del ciclo celular en fase G1. Las mutaciones de p53 son las más 
comunes en diversos tipos de tumores humanos.19 Cuando ocurre mutación de p53, un 
aminoácido es substituido por otro y la p53 pierde su capacidad de bloquear el 
crecimiento anormal. Muchas de éstas, son mutaciones puntuales que ocurren en 
exones conservadosque resultan en una proteína no funcional pero estable, que se 
acumula a niveles elevados dentro del núcleo y, que pueden ser detectados por el 
método de IHQ. 19, 23 
Aproximadamente de 20 a 25% de los carcinomas mamarios presentan mutación de 
p53, lo cual correlaciona con tumores agresivos que generalmente no expresan 
receptores hormonales. 19, 25 El 90% de las mutaciones ocurren dentro de los exones 5 
al 19. En la mayoría de éstas (80%), el nucleótido modificado produce cambio de un 
aminoácido por otro (“missense” mutations), mientras que en el resto (20%), el 
nucleótido modificado produce la terminación prematura de la síntesis proteica 
(“nonsense” mutations, deleciones, inserciones). 19 
27 
 
El incremento en el tiempo de vida media de p53 puede ser detectado por IHQ, además 
de que muestra cierta correlación con la presencia de mutaciones del tipo “missense”. 
19 
La inmunomarcación de p53 es comúnmente utilizada tanto en bloques de parafina 
como en biopsias por aspiración con aguja delgada, y se valora por medio de un patrón 
de positividad nuclear. Algunos estudios han informado correlación entre un fenotipo de 
p53 anormal con un mal pronóstico clínico en pacientes con carcinoma de glándula 
mamaria no tratados y ganglios negativos, razón por la cual, p53 puede ser un valioso 
factor predictivo. 19 
Además en pacientes con mutaciones de p53 en carcinoma mamario se asocian a 
tumores mayores de 2 cm, negatividad a receptores hormonales, grado nuclear 
elevado, DNA aneuploide, presencia de metástasis a distancia y, resistencia a 
medicamentos y/o radioterapia, sugiriendo que p53 pudiera ser un factor tanto 
pronóstico como predictivo. 19, 23 
En general, la evidencia existente apoya que p53 es un importante factor pronóstico 
independiente para detectar pacientes con alto riesgo, sin embargo, hay estudios que 
no apoyan este hecho. Algunos oncólogos suelen incorporar los resultados del análisis 
de p53 en cáncer de mama como ayuda a decisiones de tratamiento de aquellos 
pacientes cuyas posibilidades se encuentran al límite o están complicadas por otros 
factores. 19 
2.12 PROLIFERACION CELULAR 
La tasa de proliferación celular en cáncer de mama se encuentra relacionada con un 
mal pronóstico clínico. Los métodos utilizados para valorar la proliferación celular 
incluyen: conteo de mitosis, índice de marcación con timidina (TLI), análisis de ADN por 
28 
 
citometría de flujo o citometría estática, y la detección por IHQ de proteínas nucleares 
asociadas a proliferación celular. Hasta el momento, el porcentaje de células en fase-S 
evaluada por citometría de flujo (o por citometría estática) es el método con mayor 
validez para evaluar la proliferación celular y se acerca bastante al cumplimiento de los 
criterios de guías de validación. 19 
Además, tanto por citometría de flujo como por citometría estática, se puede determinar 
si el ADN es normal (euploide) o anormal (aneuploide), lo que correlaciona con la 
actividad biológica de los tumores mamarios. Sin embargo, el estado del ADN no es 
considerado como un factor pronóstico independiente, no así la fracción-S elevada 
(mayor al 10%), la cual correlaciona con mayor recurrencia y mortalidad en pacientes 
con cáncer mamario.19 
Por medio de IHQ, también se puede determinar la proliferación celular tumoral 
utilizando anticuerpos como el Ki-67, al antígeno nuclear de proliferación celular 
(PCNA), el KiS1/ toposisomerasa II, la histona H3 y la citosina. De todos estos 
antígenos, el Ki-67 es el marcador más utilizado. Este marcador fue descrito en 1983, 
por Gerdes y col. En la ciudad alemana de Kiel (de donde deriva el término Ki; el 
número 67 corresponde a la clona de anticuerpo de donde se obtuvo). 19, 25 
El ki-67 esta asociado a una proteína del cromosoma 10q25 presente en los núcleos de 
las células en las fases G1, S, G2 y mitosis del ciclo celular, y se hace evidente por 
IHQ en los núcleos de células proliferantes.19, 25 
Diversos estudios que cuentan con análisis univariados, han informado una relación 
significativa entre el índice de proliferación medido por Ki-67 por IHQ y el cuadro clínico 
del paciente. El anticuerpo MIB-1, que reconoce al antígeno Ki-67, se desarrolló 
específicamente para tejido en parafina, pero en estudios predictivos en carcinoma 
mamario se han informado resultados contradictorios. Un índice de proliferación 
29 
 
elevado medido por Ki-67 /mayor del 20%), contando entre 500 a 1000 células y/o 
expresado el resultado en porcentaje de células positivas, se encuentra asociado a 
tumores de 2.0 cm, y de alto grado histológico, alto índice mitósico, negatividad a RE y 
clínicamente a la presencia de tumores en pacientes jóvenes (menores de 40 años). 
Sin embargo, en análisis multivariados, el Ki-67 no ha sido identificado como marcador 
independiente para pronostico, por lo que no es considerado un marcador de categoría 
I. 19, 25 
2.13 Angiogénesis 
Existe asociación entre la densidad de vasos sanguíneos pequeños en el estroma del 
carcinoma mamario y su capacidad de crecimiento y diseminación, Esta ”dependencia 
antigénica” tumoral, es lo que ha alentado a la utilización de terapia angiogénica en 
tumores mamarios. La determinación de neovascularización se hace por medio de 
inmunomarcación de células endoteliales, principalmente utilizando CD31 y CD34. 
Recientemente, se ha preferido utilización de CD105 (endoglina) como marcador de 
neoangiogénesis, debido a que, por un lado, los marcadores CD31 y CD34 detectan 
tanto vasos normales como neoplásicos (y de modo irregular y poco uniforme los vasos 
neoplásicos), y en cambio, el CD105 si ha demostrado marcar exclusivamente vasos 
neoplásicos. Varios estudios han indicado que los tumores con numerosos vasos 
sanguíneos se asocian a mal pronóstico. 19, 25 
Existen resultados contradictorios sobre el número de vasos sanguíneos y la forma de 
cuantificarlos. Algunos estudios han determinado que más de 17 vasos en un campo 
de 40X, corresponde a un grado de angiogénesis elevado y mayor predisposición a 
metástasis. A pesar de que estos mismos estudios han demostrado que un alto número 
de vasos sanguíneos se asocia tumores mayores de 2.0 cm, poco diferenciados y con 
ganglios linfáticos positivos, la información pronostica que nos brinda el conteo de 
30 
 
vasos sanguíneos (neoangiogénesis) en carcinoma mamario, parece ser independiente 
de otros factores. 19 
La forma de medir los vasos sanguíneos en un tumor mamario es encontrar el sitio de 
mayor vascularidad (“hot spot”) evidenciado por inmunomarcación con CD31, 
utilizando el objetico de 40X. Cada célula positiva indica un vaso de neoformación. Sin 
embargo este método ha sido poco preciso por la variación inter- e intra observador 
que conlleva. 
Se ha sugerido utilizar el VEGF como indicador de angiogénesis. El cual es una 
glucoproteína de 34-42 KDa, que es un potente factor angiogénico y produce 
crecimiento y migración endotelial. A su vez, correlaciona con la densidad de vasos 
neoformados y su expresión en IHQ, y tiene mayor reproducibilidad inter -e intra 
observador. La expresión citoplásmica de VEGF es un indicador más fidedigno de 
angiogénesis, y ha sido demostrada su correlación con mal pronóstico en carcinoma 
mamario. 19 
 
2.14 TRASTUZUMAB 
Mediante el uso de la tecnología recombinante, se desarrolló un anticuerpo monoclonal 
clase IgGI contra HER-2/neu, conocido como Trastuzumab (huMAB HER-2, 
Herceptin®). Se encarga de inhibir a HER-2/neu, y a su vez, bloquea el estímulo para 
que la célula neoplásica continué su crecimiento.6, 19, 24 
Trastuzumab es un anticuerpo humanizado antiHER-2/neu que se emplea en estadios 
avanzados de la enfermedad con respuestas clínicas significativas.6 Aproximadamente 
el 12 a 34% de las pacientes responden a la terapia y el resto son resistentes. 6, 23, 24 
31 
 
El tratamiento con el anticuerpo anti HER-2/neu humanizadoy recombinante 
Trastuzumab (Herceptin) que actúa sobre la región extracelular del gen, administrado 
de forma única o combinado con quimioterapia detiene el crecimiento de células 
tumorales de manera inicial pero al año las pacientes adquieren resistencia con la 
consiguiente sobreactivación de HER-2/neu y/o AKT1, quien induce desensibilización a 
trastuzumab y promueve la sobrevida de células sensibles a trastuzumab. Entre 
sobreactivación está regulada por Calpain.6, 23, 24 
Los agentes terapéuticos como el Trastuzumab inducen endocitosis y degradación de 
HER-2/neu e inhiben el crecimiento de células tumorales. 7 
La indicación de trastuzumab requiere de una selección cuidadosa de las pacientes, y 
ya se por técnica de IHQ o FISH. Siempre es importante determinar adecuadamente el 
estatus de HER-2/neu. 
El empleo de Herceptin se ha asociado a cardiotoxicidad. 20, 23, 24 Todos los candidatos 
para el tratamiento deben ser sometidos a una cuidadosa monitorización cardíaca. El 
riesgo de cardiotoxicidad es mayor cuando se usa Herceptin en combinación con 
antraciclinas. Por lo tanto, Herceptin y antraciclinas no deben ser empelados 
actualmente en combinación excepto en ensayos clínicos bien controlados con 
monitorización cardíaca. 
En un estudio realizado por Khoury y cols. en el 2010, menciona que existen cuatro 
genes previamente relacionados con resistencia a Trastuzumab incluyendo: PTEN; 
PIK3, mTOR, MAPK y VEGF. 24 
 
 
 
32 
 
 
3. OBJETIVOS  
 
 3.1 Objetivo General 
Valorar la frecuencia de positividad del HER-2/neu en IHQ y FISH, en casos de 
cáncer de mama, donde a las que se interpretaran como dudosas en IHQ (con 
HER-2/neu 2 +) se les realizara FISH para corroborar su resultado. 
 
 3.2 Objetivos específicos 
1. Analizar el porcentaje de casos de mama HER-2/neu positivo en nuestro 
medio 
2. Evaluar la edad, tipo histológico, grado y tamaño tumoral, estadio clínico, 
estado de los ganglios linfáticos, expresión de receptores hormonales, p53, 
Ki67, y el tratamiento utilizado en casos de cáncer de mama HER-2/neu 
positivo. 
3. Analizar el porcentaje de pacientes que reciben Trastuzumab en casos de 
cáncer de mama HER-2/neu positivo en nuestro medio. 
   
 
 
 
33 
 
 
2 JUSTIFICACION 
El carcinoma mamario es un grupo heterogéneo y complejo de entidades biológicas 
con características patológicas y comportamiento específico. Para determinar el 
tratamiento y predecir el pronóstico del carcinoma mamario se necesita saber el tipo 
histológico, tamaño y grado tumoral, los márgenes quirúrgicos y el estado de los 
ganglios linfáticos, así como la expresión de los estrógenos, progesterona y HER-
2/neu. 
Existe un problema importante en cuanto, a qué prueba es más útil, si la 
inmunohistoquimica, hibridación in situ con fluorescencia, hibridación in situ con 
cromógeno, entre otras, cual es la más precisa y confiable para determinar el estatus 
del gen HER-2/neu en el cáncer de mama. En algunos trabajos científicos la 
sobreexpresión o amplificación de HER-2/neu se encuentra presente en el 20 a 30% de 
los carcinomas infiltrantes de mama, se asocia a una mayor agresividad biológica del 
tumor y modifica la respuesta a distintas modalidades de tratamiento. 
En publicaciones diversas los tratamientos dirigidos contra HER-2/neu, tienen eficacia 
importante. Por este motivo, siempre que sea posible, el cáncer de mama Her-2/neu 
positivo no debe de clasificarse en forma errónea como negativo a Her-2neu, 
negándoles a estas pacientes la posibilidad de beneficiarse con terapéutica como 
trastuzumab y lapatinib. De igual modo, estos medicamentos contra HER-2neu son 
costosos y pueden tener toxicidad grave, por tal razón, las pacientes negativas a HER-
2neu no deben de calificarse de manera indiscriminada como positivas a HER-2neu, 
sería, exponerlas a efectos adversos potenciales de estos medicamentos y al alto 
costo, en lugar de obtener un beneficio clínico. 
34 
 
Además de que cuando se clasifica por criterios clinicopatologicos ordinarios y se 
compara con tumores negativos para HER-2/neu, el cáncer de mama HER-2/neu 
positivo esta con mayor frecuencia relacionado con aumento en la proliferación celular, 
en la motilidad celular, alto grado histológico, receptores de estrógeno y progesterona 
negativos, aumento en el grado de invasión del tumor, metástasis regionales y a 
distancia, angiogénesis acelerada y con disminución en la apoptosis. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
35 
 
5 MATERIAL Y METODOS 
Se trató de un estudio observacional, retrospectivo y transversal. 
Se realizó una revisión de todos los casos de carcinoma mamario enviados para 
estudio de inmunohistoquimica en el lapso de los 3 últimos años, lo cual abarca del 
período comprendido del 01 de Enero del 2008 al 31 de Diciembre del 2010. 
5.1 Criterios de inclusión 
Se incluyeron en el estudio, todos los casos de carcinoma mamario con sobreexpresión 
o amplificación del gen HER-2/neu, resultado que se logró por estudio de IHQ o FISH, 
dentro del período comprendido del 1 de Enero del 2008 al 31 de Diciembre del 2010 
en el Departamento de Anatomía Patológica del Hospital General “Dr. Miguel Silva”. 
5.2 Criterios de eliminación 
Se excluyeron para fines de análisis estadístico los casos que no contaban con 
expediente clínico, además de aquellos casos con resultado de IHQ para HER-2/neu 
2+ (dudoso), en los que no se realizó estudio de FISH para corroborar la amplificación 
del gen. 
5.3 Recursos Humanos 
Se contó con la participación de tres médicos Anatomopatólogos adscritos del 
Departamento de Anatomía Patológica, dos Químicas Farmacobiólogas del mismo 
hospital y un médico residente de Anatomía Patológica encargado del proyecto. 
 
 
36 
 
5.4 Recursos materiales 
Archivo Clínico del Departamento de Anatomía Patológica 
Archivo clínico del Centro Estatal de Atención Oncológica 
Laminillas y bloques de parafina 
Procesador de tejidos 
Batería de tinciones 
Laminillas y cubreobjetos 
Microscopio de Luz 
Anticuerpos para HER-2/neu, estrógenos, progesterona, p53 y Ki67 
Computadora 
Expedientes clínicos 
Hibridación in situ con fluorescencia (Medio externo) 
5.5 Revisión de casos 
La revisión de todos los casos de carcinoma mamario enviados para estudio de 
inmunohistoquimica se obtuvo del registro de estudios de inmunohistoquimica del 
Departamento de Anatomía Patológica de nuestro hospital. 
Posteriormente se seleccionaron los casos con estudio de inmunohistoquimica con 
HER-2/neu positivo con 3 cruces y 2 cruces de intensidad, en estos últimos se investigó 
a cuales además se les realizó estudio de FISH, para corroborar la amplificación del 
37 
 
gen, y se eliminaron aquellos con FISH negativo así como aquellos a los que no se les 
realizó FISH. 
Se consultaron los expedientes clínicos de todos los casos de carcinoma mamario con 
estudio de Inmunohistoquimica para HER-2/neu positivo 3+ y aquellos con estudio de 
FISH positivo, investigando información referente a edad, estadio clínico, tipo 
histológico, tamaño y grado tumoral, estado de los ganglios linfáticos, expresión de 
receptores estrógenos, progesterona, p53 y Ki67. Así como el tratamiento que se utilizó 
en cada uno de ellos, sobre todo si recibieron o no terapia blanco. 
5.6 Técnica de tinción 
Se utilizó la técnica de tinción con Hematoxilina de Harris y eosina, requirió de tejido 
mamario previamente fijado en formol al 10% y embebido en parafina, después de 
haber realizado cortes a 4 micrómetros de espesor, se colocó sobre una laminilla 
portaobjetos y se aplicaron los siguientes pasos: 
1. Desparafinar con xilol e hidratación con alcohol y agua 
2. Tinción en la solución de hematoxilina de Harris por 5 minutos 
3. Lavar en agua durante 15 minutos 
4. Colocar en agua destilada 
5. Baño rápido en alcohol al 70% ácido al 1% 
6. Lavar en agua 
7. Colocar agua amoniacal al1% lavar rápido 
8. Teñir con eosina al 2%, 2 minutos 
9. Lavar en agua 2 minutos 
10. Deshidratar con alcohol 95%, 2 minutos 
11. Deshidratar con alcohol absoluto, 2 minutos 
12. Deshidratar con xilol, 2 minutos 
38 
 
13. Montar cubreobjetos con resina sintética 
 Como resultado de esta tinción el núcleo se tiñe de azul y el citoplasma de rosa. 
5.7 Técnica de inmunohistoquimica 
Es una ténica mediante la cual se utilizan anticuerpos específicos esto 
para identificar antígenos específicos, es una prueba extremadamente 
sensible para detectar cantidades muy pequeñas (nanogramos) o 
moléculas individuales de una sustancia. 
Las tinciónes de inmunohistoquimica se realizaron sobre cortes de tejido 
previamente embebido en parafina de 3 a 4 micras de espesor, con los 
antícuerpos monoclonal para HER-2/neu, así como para estrógenos, 
progesterona, p53 y ki67. Después de un pretratamiento con buffer y 
recuperación de antígeno. Se utilizó el método de detección de 
inmunoperoxidasa de avidina-estreptavidina que se detalla a continuación. 
Véase Tabla 1. 
 
 
 
 
 
39 
 
 
Número Paso Veces Minutos Reactivo-solución
1 Desparafinar 2 3 Xilol 
2 Deshidratar 2 3 Alcohol 100% 
3 Deshidratar 3 Alcohol 95% 
4 Rehidratar 2 5 TBT o agua 
5 Recuperación Ag 1 15 Declere o trilogy 
6 Reposo 1 20 Declere o trilogy 
7 Lavado 1 5 TBT 
8 Bloqueo 
peroxidasa 
endógena 
1 5 H2O2 3% 
9 Lavado 1 5 TBT 
10 Anticuerpo 
primario 
1 30 Anticuerpo 
(diluido) 
11 Lavado 1 5 TBT 
12 Ac. secundario 1 30 LINK= Biotilado 
de unión 
13 Lavado 1 5 TBT 
14 Terciario 1 30 HRP= 
estreptavidina 
peroxidasa 
15 Lavado 1 5 TBT 
16 Cromógeno 1 10 1 gota DAB 
17 Lavado 1 5 TBT 
18 Contratinción 1 Hematoxilina 
19 Montaje 1 Acuoso o 
permanente 
Tabla 1. Técnica de inmunoperoxidasa de avidina-estreptavidina. TBT= TRIS-HCL 50 
nM, pH 7.4-7.6, Tween 20 0.1% 
40 
 
5.8 Técnica de Hibridación In Situ Fluorescente 
Se realizó estudio de Hibridación In Situ Fluorescente (FISH) de interfase en cortes 
desparafinados carcinoma ductal infiltrante, se utilizó sonda dual fluoresceinada de Her 
2 neu/ centrómero 17 ( HER FISH/ Dako Cytomation): las preparaciones se observaron 
en microscopio de epi-fluorescencia (Olympus BX 41 U-LH 100GAPO): las imágenes 
son digitalizadas (Olympus DP 71) y revisadas en el analizador de imágenes (Image 
pro-plus) (40 núcleos). Se archivaron 2 imágenes. Dicho estudio fue revisado e 
interpretado por dos patólogos. 
Realizando el puntaje total del gen y cromosoma, estableciéndose el promedio de 
copias del gen por célula y del cromosoma 17. 
Los valores de referencia: Normal Her 2 neu/CEP 17 : menor de 1.80, Equívoco o 
limítrofe: Ratio 1.8- 2.20 y amplificado proporción Her 2neu/ CEP 17 mayor 2.2 Número 
de copias del gen Her 2 neu por célula: menor de 6. De acuerdo con gula ASCO/CAP 
2007 . Prueba aprobada por la FDA. 
5.9 Análisis estadístico 
Se utilizó estadística descriptiva mediante medidas de tendencia central, medidas de 
dispersión y gráficas. Además de la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney donde 
la p se consideró estadísticamente significativa si es menor de 0.05. 
Se empleó el paquete estadístico SPSS 19 y el Windows Excel 2010. 
 
 
 
41 
 
6 RESULTADOS 
Se realizaron 755 estudios de inmunoperoxidasa en cáncer de mama en un período de 
3 años, comprendido del 1 de Enero del 2008 al 31 de Diciembre del 2010, en el 
Departamento de Anatomía Patológica del Hospital General “Dr. Miguel Silva”, de los 
cuales 558 (73.9%) estudios fueron negativos a HER-2/neu, 112 (14.8%) positivos 3+, 
y 85 (11.2%) positivos 2+, de estos últimos se realizó estudio de FISH a 51 casos, 
resultaron 20 con amplificación, 31 no amplificados y a 34 no se realizó estudio de 
FISH. Así que no se corroboró la positividad a HER-2/neu por tal razón fueron 
eliminados. (Figura 9). 
 
 
Figura 9. Total de estudios de inmunoperoxidasa negativos, positivos 2+ y 3+ para 
HER-2/neu. 
Al tomar en cuenta los 112 estudios de inmunoperoxidasa positivos 3+ y los 20 casos 
con IHQ para HER-2/neu 2+ con estudio de FISH con amplificación, da un total de 132 
42 
 
casos con resultado de HER-2/neu positivos, que representan el 17.4% del total de 
estudios de inmunoperoxidasa para cáncer de mama. 
De estos 132 casos, se evaluó información referente a edad, estadio clínico, tipo, 
tamaño y grado tumoral, estado de los ganglios linfáticos, expresión de receptores 
estrógenos, progesterona, p53 y Ki67. Así como el tratamiento que se utilizó en cada 
uno de ellos, sobre todo si recibieron o no terapia blanco, solo de 100 pacientes, ya que 
32 no contaban con expediente clínico. 
El lado más comúnmente afectado fue el izquierdo con un 51% (51/100), el derecho 
con un 46% (46/100) y 3% (3/100) fueron bilaterales. 
Donde todos los pacientes con cáncer de mama HER-2/neu positivo fueron mujeres y 
su edad osciló entre 25 y 73 años, con una media de 50.4 ±11.4 años. (figura 10). 
 
43 
 
 
Figura 10. Número de casos por grupo de edad de las pacientes con cáncer de mama 
HER-2/neu positivo. 
 
El estadio clínico al momento del diagnóstico de las pacientes con HER-2/neu positivo 
fue el siguiente: 2 pacientes en estadio 0 (2%), 3 pacientes en estadio I (3%), 1 
paciente en estadio II (1%), 22 pacientes en estadio IIA (22%), 10 pacientes en 
estadio IIB (10%), 2 pacientes en estadio III (2%), 16 pacientes en estadio IIIA (16%), 
21 pacientes en estadio IIIB (21%), 2 pacientes en estadio IIIC (2%), 5 pacientes en 
estadio IV (5%), 2 pacientes en estadio IVB (2%) y 14 pacientes en las que no se pudo 
establecer el estadio por que recibieron tratamiento fuera de la Unidad Hospitalaria 
(TxFU) donde ya sea el tamaño del tumor o número de ganglios linfáticos metastásicos 
se desconoce. (Figura 11). 
44 
 
 
 
Figura 11. Estadio clínico de las pacientes con cáncer de mama HER-2/neu positivo al 
momento del diagnóstico. TxFU= Tratamiento fuera de la Unidad Hospitalaria. 
 
El tipo histológico más frecuente de las pacientes con cáncer de mama HER-2/neu 
positivo es el carcinoma ductal infiltrante (CDI) en un 55% de los casos, el resto se 
encuentra representado por CDI en combinación con los siguientes: carcinoma 
intraductal o in situ, comedocarcinoma, carcinoma papilar, carcinoma medular, 
carcinoma metaplásico, carcinoma mucinoso, carcinoma tubular, carcinoma lobulillar, 
carcinoma escirroso, con enfermedad de Paget, con cambios postquimioterapia. Véase 
Tabla 2. 
 
45 
 
 
Tipo histológico Frecuencia Porcentaje 
Ca ductal infiltrante 55 55.0 
Ca ductal infiltrante bilateral 1 1.0 
Ca ductal infiltrante con áreas de carcinoma 
escirroso 
1 1.0 
Ca ductal infiltrante con áreas de 
comedocarcinoma 
9 9.0 
Ca ductal infiltrante con áreas de in situ y 
coloide 
1 1.0 
Ca ductal infiltrante con áreas de in situ de 
tipo cribiforme 
2 2.0 
Ca ductal infiltrante con áreas de intraductal 7 7.0 
Ca ductal infiltrante con áreas de lobulillar 2 2.0 
Ca ductal infiltrante con cambios 
postquimioterapia 
4 4.0 
Ca ductal infiltrante e in situ cribiforme de alto 
grado10%, solido 30%, comedoca 30% 
lobulillar in situ 20%/ enf de paget 
1 1.0 
Ca ductal infiltrante mucoproductor 1 1.0 
Ca ductal infiltrante multicentrico 4 4.0 
Ca ductal infiltrante multifocal con áreas de 
comedocarcinoma 
1 1.0 
Ca ductal infiltrante multifocal con áreas de 
lobulillar infiltrante 
1 1.0 
Ca ductal infiltrante y enfermedad de Paget 1 1.0 
Ca ductal y lobulillar bilateral 1 1.0 
Ca escirroso 1 1.0 
Ca intraductal papilar e infiltrante 1 1.0 
Ca intraductal papilar e infiltrante con áreas 
de comedocarinoma 
1 1.0 
Ca medular 1 1.0 
Ca metaplásico 1 1.0 
Ca mucinoso ulcerado 1 1.0 
Ca no clasificado 1 1.0 
Ca tubular 1 1.0 
Total 100 100.0 
Tabla 2. Variantes histológicas de los casos con cáncer de mama HER-2/neu positivo. 
Ca = carcinoma. 
 
46 
 
El grado histológico más frecuenteen los casos de cáncer de mama, según la 
Clasificación de Scarff-Bloom Richardson (SBR) es el grado II (moderadamente 
diferenciado) en un 56% (56/100), seguido del grado III (poco diferenciado) en un 13% 
(13/100), el grado I (bien diferenciado) en un 8% (8/100). Sin embargo en un 20% 
(20/100) no se encontró referido el grado histológico y en un 3% (3/100) no se realizó la 
clasificación ya que el tumor presentó cambios postquimioterapia. (Figura 12). 
 
 
 
Figura 12. Grado histológico más frecuente en cáncer de mama HER-2/neu positivo según la 
Clasificación de Scarff-Bloom Richardson (SBR). 
 
El promedio del tamaño tumoral es de 4.6 cm y osciló entre 1 cm y 18 cm. El tamaño 
tumoral más constante fue de 2.6 a 3 cm en un 16% (16/100 pacientes). Seguido de 
1.6 a 2 cm en un 12% (12/100 pacientes). 6 casos correspondieron a una afectación 
47 
 
total de la glándula mamaria, y en la misma cantidad de casos no se refirió el tamaño 
tumoral, correspondiente al 6% respectivamente. En 7% (7/100 pacientes) el tamaño 
tumoral no se encontró especificado en el expediente, ya que recibieron tratamiento 
fuera de la Unidad Hospitalaria (TxFU). Figura 13. 
 
Figura 13. Número de casos en base a tamaño tumoral de pacientes con cáncer de 
mama HER-2/neu positivo. TxFU= Tratamiento Fuera de la Unidad Hospitalaria. 
 
En cuanto el estado de los ganglios linfáticos se encontró lo siguiente de los 100 casos 
referidos. El 58% (58/100 pacientes) presentó metástasis ganglionar axilar. El 35% 
(35/100 pacientes) no presentaron metástasis ganglionar axilar. En 3% (3/100 
pacientes) no se refería este dato en el expediente clínico. En un mismo porcentaje al 
anterior, no había seguimiento de la paciente. Y solo en 1% (1/100 pacientes) aún no 
se realizaba tratamiento quirúrgico a la paciente al momento de la revisión. (Figura 14). 
De los 58 casos con metástasis ganglionar axilar el promedio de ganglios linfáticos con 
48 
 
metástasis fue de 6.7. Con un mínimo de 1 y un máximo de 28 ganglios linfáticos 
positivos. Otro dato recabado es que el 13% (13/100 casos) se encontró con afección a 
piel. 
 
Figura 14. Número de casos con ganglios linfáticos axilares con metástasis en 
pacientes con cáncer de mama HER-2/neu. 
Al analizar los casos de cáncer de mama HER-2/neu positivo en base a su relación a 
metástasis a distancia y los sitios más frecuentes en los cuales se presentaron, los 
resultados son los siguientes: 94% (94/100 pacientes) no presentaron metástasis a 
distancia, uno de estos 94 casos, se encontró relacionado a embarazo, el resto: 1% 
(1/100 pacientes) presentó metástasis a encéfalo e hígado, 1% (1/100 pacientes) a 
pulmón, 1% (1/100 pacientes) a pulmón de forma múltiple, 1% (1/100 pacientes) a 
sistema nervioso central, 1% (1/100 pacientes) a sistema nervioso y pulmón, 1% 
(1/100 pacientes) a tejidos blandos y hueso. 
49 
 
El tratamiento quirúrgico más utilizado en estos casos fue la mastectomía en un 83% 
(83/100) de las pacientes con cáncer de mama HER-2/neu positivo. (Figura 15). 
 
Figura 15. Tratamiento quirúrgico más utilizado en cáncer de mama HER-2/neu 
positivo. 
El tratamiento médico más utilizado en estas pacientes con cáncer de mama HER-
2/neu positivo es la quimioterapia y radioterapia en un 65% (65/100) de los casos, 
seguido de solo quimioterapia con 29% (29/100) de los casos, 3% (3/100) de las 
pacientes no tuvieron seguimiento, 2% (2/100) de los casos únicamente recibieron 
radioterapia y el 1% (1/100) de las pacientes no recibió tratamiento médico. Véase 
Tabla 3. 
Tipo de tratamiento recibido Número de casos Porcentaje 
ninguno 1 1.0 
sin seguimiento 3 3.0 
Quimioterapia y radioterapia 65 65.0 
quimioterapia 29 29.0 
radioterapia 2 2.0 
Total 100 100.0 
Tabla 3. Tratamiento médico más utilizado en cáncer de mama HER-2/neu positivo 
50 
 
 
La expresión de los receptores de estrógenos fue la siguiente: positivo en un 58% 
(58/100) de los casos, negativo en 37% (37/100) de los casos, en un 3% (3/100) de los 
casos fue inespecífico y 2% (2/100) de los casos no tuvieron seguimiento. (Figura 16). 
 
 
Figura 16. Expresión de estrógenos en casos de mama HER-2/neu positivo. 
 
La expresión positivo de progesterona se presentó en un 50% (50/100) de los casos, 
en cambio el 45% (45/100) de los casos fueron negativos. Véase Tabla 4. 
 
Reactividad Número de casos 
Inespecífico 2 
Negativo 45 
no se realizo 1 
no seguimiento 2 
Positivo 50 
Total 100 
Tabla 4. Reactividad de receptores para progesterona en casos de cáncer de mama 
HER-2/neu positivo. 
51 
 
 
 
La reactividad de p53 y para Ki67 en casos de mama HER-2/neu positivo es la 
siguiente. Véase Tablas 5 y 6 respectivamente. 
p53 
Reactividad Número de casos 
inespecífico 3 
negativo 22 
no se realizo 1 
no seguimiento 2 
positivo 72 
Total 100 
Tabla 5. Reactividad para p53 en cáncer de mama HER-27neu positivo. 
Ki67 
Reactividad Número de casos 
inespecífico 1 
negativo 3 
no se realizo 1 
no seguimiento 2 
positivo 93 
Total 100 
Tabla 6. Reactividad para Ki67 en cáncer de mama HER-2/neu positivo. 
De las 100 pacientes con cáncer de mama HER-2/neu positivo, el 74% (74/100 casos) 
reciben tratamiento con Trastuzumab. El 26% (26/100 casos) no fue indicado. La 
mayoría de las pacientes se encontró aún sin terminarlo, solo un pequeño porcentaje 
ya lo había hecho. Por lo que no se puede valorar si se mejoró la sobrevida libre de 
enfermedad o la recurrencia del tumor. El período postratamiento es muy corto. 
52 
 
 
7 DISCUSION 
Los cánceres de mama y cervical representan las dos primeras causas de mortalidad 
por tumores malignos de mujeres en México. En el 2006, el cáncer de mama ocupó la 
primera causa de muerte en nuestro país. Situación que conforma un grave problema 
para la salud. 
El carcinoma mamario es un grupo complejo de entidades biológicas con 
características patológicas y comportamiento específico. Es decir, una neoplasia 
heterogénea desde el punto de vista clínico, morfológico, inmunohistoquimico y 
molecular, que para determinar el tratamiento y predecir pronóstico del carcinoma 
mamario es necesario el conocimiento de la variante histológica, tamaño y grado del 
tumor, los márgenes quirúrgicos y el estado de los ganglios linfáticos, así como la 
expresión de los receptores de estrógenos, progesterona y Her2-neu. 
Un estudio importante para determinar el tipo de cáncer mamario según la clasificación 
molecular es el estudio genético, el cual no se encuentra disponible en la mayoría de 
centros de atención hospitalaria, además tiene un costo oneroso para las instituciones 
de salud y el propio paciente. 
Por medio de la inmunohistoquimica es posible identificar específicamente el tipo 
molecular de la neoplasia que se trata. Es un método con gran disponibilidad, bajo 
costo, que permite la preservación de laminillas teñidas y el uso de microscopio 
ordinario. Al contrario de las técnicas de FISH que requieren equipamiento y 
metodología de mayor complejidad y poco accesibles a la mayoría de laboratorios. 
Tanto la IHQ como FISH preservan la morfología tisular, permitiendo la evaluación de 
la señal molecular en el área específica de interés a nivel microanatómico. Ambas 
53 
 
técnicas pueden ser negativamente impactadas por factores diversos relacionados con 
procesamiento tisular, reactivos empleados y sistemas de evaluación. 
Existen estudios comparativos entre IHQ y FISH que revelan corcondancia significativa, 
sin embargo no se ha llegado a un protocolo de aplicación consensuado. Se acepta 
que FISH es el método más objetivo porque permite cuantificar el número de copias 
del gen HER-2/neu. 
La sobreexpresión o amplificación del gen HER-2/neu se encuentra presente en el 20 a 
30% de los carcinomas infiltrantes de mama, se asocia a una mayor agresividad 
biológica del tumor y modifica la respuesta a distintas modalidades de tratamiento. La 
sobreexpresión