Determinação de Enzimas de Reparação de Erros de Apareamento em Carcinoma Colorretal

Vista previa del material en texto

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISION DE ETUDIOS DE POSGRADO 
CENTRO MEDICO ABC 
 
 
 
 
 
DETERMINACIÓN DE ENZIMAS DE REPARACIÓN DE ERRORES DE 
APAREAMIENTO (MMR) EN CARCINOMA COLORECTAL EN EL CENTRO 
MÉDICO ABC EN EL PERIODO 2013-2017 Y SU RELACIÓN CON 
CARACTERISTICAS HISTOLÓGICAS SUGERENTES DE INESTABILIDAD 
MICROSATELITAL. 
 
 
 
 
TESIS 
QUE PARA OPTAR POR EL GRADO DE 
ESPECIALISTA EN ANATOMÍA PATOLÓGICA 
 
 
 
PRESENTA: 
DR. MARCO ALONSO GALLEGOS REYES 
 
 
DIRECTOR DE TESIS: DR. CESAR OCTAVIO LARA TORRES 
PROFESOR TITULAR DEL CURSO: DR. JESUS JAVIER BAQUERA HEREDIA 
 
 
 
 
 
CIUDAD DE MÉXICO OCTUBRE 2018 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
Restricciones de uso 
 
DERECHOS RESERVADOS © 
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL 
 
Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal 
del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). 
El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea 
objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para 
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo 
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, 
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
Abreviaturas 
 
ADN: ácido desoxirribunucléico 
APC: adenomatous polyposis coli 
BRAF: murine sarcoma viral (v-raf) oncogene homolog B1 
CAS: células en anillo de sello 
CIN: Inestabilidad cromosómica 
CIMP: metilación de islas CpG 
CK: citoqueratina 
CM: componente mucinoso 
CMS: subtipos moleculares consenso 
GH: grado histológico 
HNPCC: cáncer de colon hereditario no polipósico 
KRAS: Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog 
MSI: inestabilidad microsatélite 
MMR: reparación de apareamiento de bases (mismatch repair) 
dMMR: deficiencia en la reparación de apareamiento de bases (mismatch repair) 
PCR: reacción en cadena de la polimerasa 
Pol: ADN polimerasa 
RLI: respuesta linfocitaria intratumoral 
RLP: respuesta linfocitaria peritumoral 
 
ÍNDICE 
 
 
1. RESUMEN----------------------------------------------------------------------------------------1 
2. CARCINOMA COLORECTAL---------------------------------------------------------------2 
2.1. EPIDEMIOLOGIA--------------------------------------------------------------------------2 
2.2. CLÍNICA--------------------------------------------------------------------------------------3 
2.3. MÉTODOS DE IDENTIFICACIÓN TEMPRANA Y DIAGNÓSTICO----------4 
2.4. PATOLGENIA-------------------------------------------------------------------------------5 
2.4.1. Localización de la enfermedad en el colon----------------------------------6 
2.4.2. Características macroscópicas-------------------------------------------------6 
2.4.3. Características microscópicas -------------------------------------------------7 
2.4.3.1. Adenocarcinoma mucinoso--------------------------------------------10 
2.4.3.2. Carcinoma de células en anillo de sello----------------------------11 
2.4.3.3. Carcinoma medular------------------------------------------------------12 
2.4.3.4. Carcinoma adenoescamoso-------------------------------------------12 
2.4.3.5. Adenocarcinoma aserrado------------------------------------------------13 
2.4.4. Marcadores inmunohistoquímicos en el diagnóstico del carcinoma 
colorectal-------------------------------------------------------------------------------14 
2.4.5. Modelos de carcinogénesis en carcinoma colorectal --------------------15 
2.4.6. Errores de apareamiento del ADN y el sistema de enzimas encargado 
de repararlos - DNA Mismatch repair system (MMR) ----------------------20 
2.4.7. Mecanismo de reparación de los errores de apareamiento del ADN 
asociados a inestabilidad microsatelital----------------------------------------24 
2.4.8. Identificación y clasificación de la inestabilidad microsatelital----------27 
2.4.9. Inestabilidad de microsatélites en cáncer colorectal----------------------28 
2.4.10. Fenotipo metilador de islas CpG--------------------------------------29 
2.5. ESTUDIO HISTOPATOLÓGICO DE CÁNCER DE COLON ASOCIADO A 
MSI-------------------------------------------------------------------------------------------29 
2.5.1. Diferenciación mucinosa--------------------------------------------------------31 
2.5.2. Carcinoma de células en anillo de sello-------------------------------------32 
2.5.3. Respuesta Linfocitaria intratumoral------------------------------------------32 
2.5.4. La respuesta linfocitaria peritumoral (RLP) tipo Crohn-------------------33 
2.5.5. Papel de la inmunohistoquímica en la evaluación de MSI en cáncer 
colorectal-------------------------------------------------------------------------------35 
3. JUSTIFICACIÓN-------------------------------------------------------------------------------36 
4. OBJETIVOS-------------------------------------------------------------------------------------37 
5. MÉTODOS Y MATERIALES----------------------------------------------------------------37 
5.1. DISEÑO DEL ESTUDIO Y SELECCIÓN DE CASOS---------------------------38 
5.2. ANÁLISIS PATOLÓGICO--------------------------------------------------------------38 
5.2.1. Abordaje inicial -------------------------------------------------------------------38 
5.2.2. Grado histológico (GH) ---------------------------------------------------------38 
5.2.3. Componente mucinoso (CM) -------------------------------------------------38 
5.2.4. Células de anillo de sello (CAS) ---------------------------------------------38 
5.2.5. Respuesta linfocitaria peritumoral (RLP) ----------------------------------39 
5.2.6. Respuesta linfocitaria intratumoral (RLI) -----------------------------------39 
5.2.7. Estado de las enzimas reparadoras del ADN------------------------------39 
5.2.8. Análisis estadístico----------------------------------------------------------------40 
6. RESULTADOS----------------------------------------------------------------------------------41 
6.1. GENERO------------------------------------------------------------------------------------43 
6.2. EDAD----------------------------------------------------------------------------------------44 
6.3. LATERALIDAD----------------------------------------------------------------------------45 
6.4. COMPONENTE MUCINOSO----------------------------------------------------------46 
6.5. CÉLULAS EN ANILLO DE SELLO---------------------------------------------------47 
6.6. GRADO HISTOLÓGICO----------------------------------------------------------------49 
6.7. RESPUESTA LINFOCITARIA INTRATUMORAL---------------------------------50 
6.8. RESPUESTA LINFOCITARIA PERITUMORAL-----------------------------------51 
6.9. ESTATUS DE LAS MMR----------------------------------------------------------------54 
7. DISCUSIÓN--------------------------------------------------------------------------------------57 
8. CONCLUSIONES -----------------------------------------------------------------------------63 
9. BIBLIOGRAFÍA---------------------------------------------------------------------------------64 
 
 1 
1.-RESUMEN 
El carcinoma colorectal es la neoplasia maligna más frecuente del tracto 
gastrointestinal. En México el carcinoma colorectal ocupa el cuarto lugar en 
frecuencia. Este a diferencia de otros cánceres, como el cáncer de pulmón, no tiene 
un solo factor de riesgo que esté presente en la mayoría de los casos. Actualmente 
se sabe que no hay un único mecanismo subyacente. Se ha descrito varios cambios 
genéticos y epigenéticos responsables en el desarrollo de la enfermedad tanto por 
la vía clásica adenoma-carcinoma como por vías alternas, como inestabilidad 
cromosómica, el fenotipo de metilación de islas CpG o la inestabilidad del ADN 
microsatelital (MSI). La MSI se ha encontrado del 10 al 15% de los carcinomas 
colorectales y mediante el seguimientode estos pacientes se ha documentado que 
los carcinomas colorectales asociados a MIS tienen mejor pronóstico general, pero 
son menos sensibles a las líneas estándares de tratamiento con quimioterapia. 
Estas diferencias han aumentado la presión sobre los patólogos para que 
identifiquen carcinoma colorectal con inestabilidad microsatélital. Anteriormente se 
consideraba importante informar los cambios histológicos que nos sugerían MSI; sin 
embargo, en la actualidad se recomienda hacer estudios moleculares y de 
inmunohistoquímica de forma rutinaria en todos los casos. Estos estudios suelen 
ser costosos y en pocas ocasiones se encuentran al alcance de todos. Por esta 
razón consideramos adecuado retomar el abordaje morfológico de forma 
complementaria al resto de los estudios de inmunohistoquímica y moleculares. 
Un total de 50 casos de carcinoma colorectal fueron evaluados en este estudio. 
Nuestros hallazgos asemejan a los descritos en la literatura. Las variables de 
lateralidad, grado histológico 3 y la respuesta linfocitaria peritumoral fueron 
predictores con asociación estadísticamente significativa de deficiencia en el 
sistema de enzimas de reparación de errores de apareamiento (dMMR). Los datos 
histológicos asociados a la deficiencia de enzimas de reparación de errores de 
apareamiento son de utilidad para saber en qué casos se requiere con especial 
énfasis la caracterización inmunofenotípica de estas proteínas, sin embargo, no 
reemplaza su determinación en todos los casos. 
 2 
2.-CARCINOMA COLORECTAL 
 
2.1.-EPIDEMIOLOGÍA 
 
El carcinoma colorectal es la neoplasia maligna más frecuente del tracto 
gastrointestinal. 
Es la tercera enfermedad oncológica más frecuente en hombres, reportándose 
746,000 nuevos casos en el 2012 por detrás del cáncer de pulmón y de próstata; en 
la mujer está en el segundo lugar después del cáncer de mama con 614,00 nuevos 
casos a nivel mundial, causando cerca de 694,000 muertes al año en ambos sexos. 
(1) 
 
 
Figura 1. Incidencia mundial estimada de carcinoma colorectal en el 2012. a) en hombres y b) 
en mujeres. (1) 
 
 
 3 
En México en el 2013 se reportaron 13010 nuevos casos de carcinoma 
colorectal, ocupando el cuarto lugar en frecuencia, con 6517 casos en hombres y 
6493 en mujeres. En 1985, el cáncer de colon produjo 1,004 defunciones en ambos 
sexos. En 2002, el número de casos registrados fue de 2,178 defunciones y de 6255 
en el 2013, siendo este aumento en gran medida por la mejora en los programas de 
notificación nacional, el número de casos de cáncer colorectal crece 
exponencialmente en México y el mundo . (1) (2) (3) 
 
 
A diferencia de otros cánceres, como el cáncer de pulmón, no hay factor de 
riesgo único que represente la mayoría de los casos de cáncer colorectal. Entre los 
que más destacan esta: la edad, el sexo masculino, los antecedentes familiares de 
cáncer colorectal, la enfermedad inflamatoria intestinal, el tabaquismo, el consumo 
excesivo de alcohol, el alto consumo de carne roja y procesada, padecer obesidad 
o diabetes. 
 
El cáncer colorectal tiene un componente hereditario sustancial. Formas 
hereditarias, como la poliposis adenomatosa familiar y el cáncer de colon hereditario 
no polipósico o síndrome de Lynch se determinan por aberraciones genéticas bien 
conocidas, pero estas solo representan menos del 5% de todo el cáncer colorectal. 
Los factores genéticos involucrados en la mayoría de los casos aún no se 
comprenden por completo. (4) 
 
 
2.2.-CLÍNICA 
 
La sintomatología de los carcinomas colorectales puede ser muy variada y 
poco específica. Puede presentarse como un dolor abdominal vago, sangrado 
rectal, cambios en el hábito intestinal como diarrea o estreñimiento. Algunos 
pacientes pueden presentar anemia por la pérdida crónica de sangre. Los síntomas 
de obstrucción intestinal se presentan en tumores de gran tamaño usualmente 
 4 
cuando el tumor se encuentra en el colon izquierdo siendo esto poco común para 
los tumores en el ciego o el colon ascendente. En raras ocasiones las lesiones 
pueden presentar perforación, ya sea en el sitio del carcinoma o en el ciego como 
resultado de la distensión causada por la obstrucción. (5) 
 
 
2.3.-MÉTODOS DE IDENTIFICACIÓN TEMPRANA Y DIAGNÓSTICO 
 
La mayoría de los síntomas se presentan cuando la enfermedad ya está en 
estadios avanzados, de ahí la importancia de los estudios de detección temprana. 
 
Estos se pueden dividir en dos grandes grupos: 
1) Los basados en análisis de heces fecales; como el examen de sangre 
oculta en heces basada en guayaco o con inmunohistoquímica en donde 
se utilizan anticuerpos para detectar hemoglobina en las heces o el panel 
de ADN que busca detectar mutaciones asociadas a carcinoma colorectal 
en las células que se desprenden de la mucosa. 
 
2) Los estudios de imagen y endoscopia; la sigmoidoscopía flexible, la 
colonoscopía, el colon por enema de doble contraste y la tomografía 
computarizada. 
 
La Guía de Práctica Clínica para la Detección Oportuna y el Diagnóstico de 
Cáncer de Colon y Recto no Hereditario en Adultos del 2009 (GPC) divide la 
población en distintos grupos: 
• Población de riesgo bajo para cáncer coló rectal: individuos sin 
factores de riesgo para cáncer de colon y recto con edad mayor a 50 años 
• Población de riesgo intermedio: individuos con antecedentes 
de pólipos adenomatosos y hamartomatosos en colon o recto y/o 
enfermedad inflamatoria intestinal con �10 años de evolución.�� 
 5 
• Población de riesgo alto: individuos con familiar de primer 
grado con cáncer colorectal hereditario y/o con historia familiar positiva para 
el cáncer relacionado con carcinoma de colon hereditario no polipósico.� 
 
La GPC recomienda iniciar los estudios de escrutinio en la población de bajo 
riesgo realizando la prueba de sangre oculta en heces una vez al año. En la 
población asintomática de riesgo moderado y bajo se recomienda realizar la 
sigmodoscopía flexible o el colon por enema de doble contraste o la tomografía cada 
5 años y la colonoscopía cada 10 años. (6) 
 
 
 2.4.-PATOGENIA 
 
El estudio del cáncer colorectal abarca un amplio campo que comienza con la 
etiología y la patogénesis, incluida la genética y que va desde el diagnóstico y el 
tratamiento hasta las metástasis y las causas de muerte de los pacientes con cáncer 
colorectal 
 
 El termino carcinoma colorectal compromete todas las lesiones epiteliales 
malignas del colon y el recto, siendo la más frecuente de ellas el adenocarcinoma. 
 
En los siguientes párrafos se desarrollarán distintos puntos importantes de la 
patogénesis del carcinoma colorectal con respecto a su localización, sus 
características macroscópicas, sus características microscópicas y de 
inmunomarcación y de los distintos modelos de carcinogénesis. 
 
 
 
 
 
 
 6 
2.4.1-Localización de la enfermedad en el colon 
 
De forma general la mitad de los casos ocurren en rectosigmoides, aunque 
los tumores del lado derecho pueden ser frecuentes en los ancianos, en la raza 
negra, en los pacientes con enfermedad diverticular y en mujeres. 
 
 
Figura 2. Las proporciones de casos en el recto y el colon sigmoide son 
más altas en los hombres que en las mujeres. En el ciego y el colon 
ascendente, las proporciones son más altas en mujeres (17,2% y 9,8%,) 
que en hombres (12,2% y 7,3%). No hay diferencias marcadas de sexo en 
otras partes del intestino. (7) 
 
 
2.4.1-Características macroscópicas 
 
Las características macroscópicas de estas lesiones pueden variar y depende 
del estadio de la enfermedad al momento de la detección, como de la ubicación en 
el colon. Los carcinomas colorectales pequeños se asemejan mucho a los 
 7 
adenomas, en su mayoría son polipoides que sobresalen hacia luz, pueden ser 
pedunculados o sésiles, pero incluso pueden ser planos o deprimidos. En 
carcinomas avanzados, los patrones de crecimientopueden ser: polipoide o 
exofítico, ulcerativo o endofítico con crecimiento predominantemente intramural con 
infiltración difusa caracterizado por una pared rígida y engrosada. 
Los carcinomas pueden afectar solo una parte o toda la circunferencia del 
colon, lo cual causa la obstrucción de la luz. (8) 
 
 
Figura 3. Clasificación macroscópica de las lesiones colorectales (8) 
 
 
2.4.3.-Características microscópicas 
 
El dato histológico definitorio de un adenocarcinoma colorectal es la invasión. 
Cuando la lámina propia es francamente invadida por células tumorales individuales 
o esta se encuentra obliterada por láminas de células tumorales sin atravesar la 
muscular de la mucosa es denominado un adenocarcinoma intramucoso. Cuando 
las células tumorales ya atraviesan la muscular de la mucosa se denomina un 
adenocarcinoma invasor. Siendo esta diferencia de vital importancia dado a que se 
ha observado que los adenocarcinomas intramucosos completamente resecados, 
en raras ocasiones desarrollan metástasis. (9) (10) 
 8 
Cuando se los compara con muchos otros carcinomas viscerales, los 
carcinomas colorectales son notablemente homogéneos en el examen 
microscópico, y la gran mayoría son adenocarcinomas de bien a moderadamente 
diferenciados con cantidades variables de secreción de mucina. El tipo histológico 
más común de adenocarcinoma colorectal se denomina de tipo intestinal y se 
encuentra compuesto de una combinación de células cilíndricas y caliciformes, con 
participación ocasional de células endocrinas. Los carcinomas bien diferenciados 
tienden a mostrar una morfología similar a un adenoma con estructuras tubulares 
bien reconocibles revestidas por células columnares. Los carcinomas 
moderadamente diferenciados muestran una menor semejanza con el epitelio 
adenomatoso y frecuentemente muestran restos necróticos y células inflamatorias 
agudas en la luz glandular. Los carcinomas poco diferenciados suelen perder la 
arquitectura glandular y tienden a formar láminas o grupos de células neoplásicas, 
que a menudo muestran una atipia citológica de mayor grado. (5) 
 
Se han sugerido varios sistemas de clasificación para el cáncer colorectal. 
La mayoría de los sistemas estratifican los tumores en 3 o 4 grados de la siguiente 
manera: 
 
• Grado 1: Bien diferenciado (> 95% de formación de glándulas) 
• Grado 2: Moderadamente diferenciado (50-95% de formación de 
glándulas) 
• Grado 3: Pobremente diferenciado (<50% de formación de glándulas) 
• Grado 4: indiferenciado (sin formación de glándulas o mucina, sin 
diferenciación escamosa o neuroendocrina). (11) 
 
A pesar de esta clasificación la OMS en su última edición (2010) recomienda la 
agrupación de estos 4 grupos en 2: Bajo (grado 1 y 2) y Alto (grado 3 y 4). Esto 
debido a que la evolución de los grados 1 y 2 es muy similar y además de esta 
forma se disminuye la variabilidad entre los observadores. (12) 
 
 9 
Al igual que los adenomas la superficie del tumor puede tener una 
configuración papilar o vellosa. El borde del tumor puede mostrar focos de una 
neoplasia benigna residual, pero es más común ver en este sitio un cambio 
hiperplásico en las glándulas, con células más altas, glándulas más tortuosas y con 
más células caliciformes que la mucosa normal. 
 
La variación morfológica de la configuración del borde tumoral del carcinoma 
colorectal fue descrita por primera vez por Jass en 1986 como un importante 
indicador de pronóstico en pacientes con cáncer colorectal. Metodológicamente, la 
configuración del borde del tumor es evaluada a bajo aumento y se separa en dos 
grandes rubros: 
Crecimiento infiltrativo: muestran disección del tejido tumoral a través de las 
estructuras de la pared intestinal con poca o nula respuesta del estroma 
desmoplásico. Las glándulas tumorales a menudo forman grupos irregulares o 
cordones de células alargadas que dejan tejido residual en el medio. La presencia 
de invasión perineural es otro indicador de infiltración difusa. 
Crecimiento empujante: a la examinación a bajo aumento permite una 
delineación clara del frente tumoral y el tejido residual sano. Una configuración 
circular "circunscrita" del margen infiltrante es característica de este patrón de 
infiltración. 
Actualmente no existe un consenso claro sobre la extensión mínima del 
componente infiltrante necesario para designar un caso que tenga una 
configuración de borde tumoral infiltrante. 
La gemación tumoral se definido como la presencia de células individuales o 
pequeños grupos de hasta cinco células por delante del frente invasivo, Sin 
embargo, la gemación tumoral es una característica separada e independiente del 
patrón de infiltración que se observa a gran aumento y no debe usarse para 
clasificar la infiltración del crecimiento del tumor. Biológicamente, la gemación del 
tumor es probablemente la traducción visible del proceso de transición 
mesenquimal-epitelial, durante el cual las células neoplásicas, epiteliales por 
naturaleza, adquieren características mesenquimales con capacidad de migración, 
 10 
lisis estromal e invasión vascular. En el CRC localmente avanzado, la presencia de 
gemación tumoral es un indicador pronóstico importante para un resultado de 
supervivencia a 5 años reducido con riesgo elevado de recaída de la enfermedad. 
(13) 
 
El carcinoma provoca una reacción inflamatoria y desmoplásica, que es más 
prominente en el borde del tumor. La mayoría de las células inflamatorias en su 
mayoría por linfocitos T. En algunos casos, se observan agregados linfoides en el 
borde de avance del tumor y en la grasa pericólica, en un patrón denominado 
reacción linfoide similar a la enfermedad de Crohn. (14) 
 
Dentro de la clasificación de Adenocarcinoma colorectal existen otros tipos 
histológicos con algunas características morfológicas diferentes al tipo intestinal, 
como: 
 
2.4.3.1.-Adenocarcinoma mucinoso 
 
En este, más del 50% de la lesión está compuesta de mucina. Esta variante 
se caracteriza por la formación de lagunas de mucina extracelular que contiene 
células epiteliales malignas que pueden formar estructuras acinares, trabéculas o 
estar sueltas individualmente. Este tipo histológico de carcinoma está fuertemente 
relacionado con instabilidad microsatelital (MIS). Carcinoma con áreas mucinosas 
que representan menos del 50% del tumor se designan como adenocarcinomas con 
componente mucinoso. (12) 
 
 11 
 
Figura 4. Adenocarcinoma mucinoso (caso 16) 
 
2.4.3.2.-Carcinoma de células en anillo de sello 
 
Esta variante de adenocarcinoma se define como una neoplasia compuesta 
por más del 50% de las células tumorales presentan abundante mucina 
intracitoplasmática. La célula típica en anillo de sello tiene una gran vacuola de 
mucina que llena el citoplasma y desplaza el núcleo. Estas pueden estar presentes 
en lagos de mucina o infiltrando de forma difusa. Algunos carcinomas con MIS son 
de este tipo. Carcinoma con áreas con células en anillo de sello que representan 
menos del 50% del tumor se designan como adenocarcinomas con componente de 
células en anillo de sello. (12) 
 
 
Figura 5. Carcinoma de células en anillo de sello (caso 8) 
 
 12 
2.4.3.3.-Carcinoma medular 
 
Variante rara de carcinoma que se caracteriza por la formación de láminas de 
células malignas con núcleos vesiculares, nucléolos prominentes y abundante 
citoplasma eosinófilo acompañada de abundante infiltración linfocítica intraepitelial. 
Casi siempre se socia a MIS. Su pronóstico es más favorable cuando se compara 
con otros carcinomas poco diferenciados. (14) (5) (12) 
 
 
Figura 6. Carcinoma medular (caso 11) 
 
2.4.3.4.-Carcinoma adenoescamoso 
 
Este tipo histológico es inusual, muestra características tanto de carcinoma 
escamoso como de adenocarcinoma, ya sean separadas dentro del tumor o 
mezclado. Para que una lesión pueda ser clasificada como adenoescamoso,las 
áreas de diferenciación escamosa no deben ser focos aislados, ya que la metaplasia 
escamosa es un evento que se puede presentar en cualquier adenocarcinoma. El 
carcinoma escamoso puro primario es muy raro. (12) 
 
 13 
 
Figura 7. Carcinoma adenoescamoso. a). adenocarcinoma. s). 
carcinoma escamoso (15) 
 
2.4.3.5.-Adenocarcinoma aserrado 
 
Esta variante es poco frecuente, que se caracteriza por el aspecto de dientes 
de sierra del componente epitelial. Estas lesiones pueden estar acompañadas por 
áreas mucinosas, cribiformes, que formen cordones o trabéculas con una baja 
relación núcleo/citoplasma. Estos tumores pueden estar relacionados a MSI, a 
mutaciones de BRAF y a hipermetilación de islas CpG. (12) 
 
 
Figura 8. a) Carcinoma serrado que se infiltra en la submucosa. b) 
Glándulas bien diferenciadas que muestran el aspecto de sierra. (16) 
 
 
Dong Baek Kang, et al.
S32 thesurgery.or.kr
Fig. 1. Abdominopelvic computed 
tomography shows obstructive 
enhancing mass on the sigmoid 
colon (arrow) with multiple he-
patic metastatic masses on both 
lobes (arrowheads). 
Fig. 2. Macroscopic finding (left) shows the cut space of adenosquamous carcinoma of the sigmoid colon, and schematic diagram of the area
(right) of the adenocarcinoma (gray area) and squamous cell carcinoma of sigmoid colon (black area). 
Fig. 3. Histopathological views reveal adenosquamous carcinoma of the sigmoid colon, showing the feature of collision between 
adenocarcinoma (a) and squamous cell carcinoma (s). (A) (H&E, ×40), and (B) (H&E, ×200).
(WBC) count of 16,500/mm3. The carcinoembryonic anti-
gen (CEA) and carbohydrate antigen (CA) 19-9 were 55.3 
ng/mL (normal range, 0 to 5.0 ng/mL) and 367.5 ng/mL 
(normal range, 0 to 37 ng/mL). Plain radiography of the ab-
domen showed colonic dilatation. An abdominopelvic CT 
showed an obstructive sigmoid colon mass with numer-
 14 
Existen otros tipos histológicos poco frecuentes del adenocarcinoma colorectal 
como el adenocarcinoma con comedonecrosis, el micropapilar, el carcinoma con 
células fusiformes o con células claras. Dada la poca frecuencia con que se 
presentan estas lesiones siempre debe considerarse en el diagnóstico diferencial 
una metástasis o un tumor no epitelial. (12) (9) 
 
2.4.4.-Marcadores inmunohistoquímicos en el diagnóstico del carcinoma 
colorectal 
 
La inmunohistoquímica (IHC) es de vital importancia para completar la 
evaluación morfológica de las lesiones que debutan como metástasis o cuando son 
tumores morfológicamente ambiguos, en los cuales es preciso determinar cuál es 
su origen. 
 
Las células de carcinoma colorectal generalmente muestran inmunomarcación 
para citoqueratinas (CK) como CK AE1/AE3 o CAM 5.2 en un 100% de los casos, 
pero esto solo tiene utilidad diagnóstica para hacer el diferencial con un linfoma, un 
melanoma y algunos sarcomas. 
Es ampliamente conocido el uso del panel de CK7 y CK20 para determinar el 
origen de un adenocarcinoma de origen desconocido. La CK20 se expresa en la 
mucosa colorectal normal y en las neoplasias derivadas de esta hasta en un 86% 
de los casos y la CK7 suele ser negativo. 
Una disminución en la expresión de la CK20 puede ocurrir en el contexto de 
un adenocarcinoma con MSI. (17) 
La expresión de CK7 en ausencia de CK20 es inusual en las lesiones primarias 
y metastásicas de colon a pesar de la diferenciación mucinosa. Esto debe plantear 
la posibilidad de que un tumor en colon tenga su origen en otro lugar. 
El antígeno carcinoembrionario (CEA) se expresa en la gran mayoría de los 
adenocarcinomas colorectales (91%) al igual que en el estudio sérico, pero este es 
poco especifico dado a que también se observa en otras lesiones malignas como 
las de pulmón y las de páncreas. 
 15 
La proteína homeobox CDX2 es un factor de transcripción nuclear que es parte 
de una familia de genes esencial para la organogénesis del tracto gastrointestinal. 
El CDX2 se expresa de forma nuclear en el intestino normal y en casi todos los 
adenocarcinomas colorectales (89%). Pero de igual forma se expresa con 
frecuencia en carcinomas de estómago, esófago y del árbol biliar que tengan 
diferenciación intestinal. Su positividad junto con la CK20 es un indicador que 
sugiere importantemente el origen primario de intestino grueso de un carcinoma. 
La villina es un marcador de diferenciación intestinal asociado con el borde en 
cepillo. Frecuentemente se expresa en el cáncer colorectal, pero es un marcador 
menos sensible que el CDX2. 
La proteína de unión a secuencia rica en AT especial (SATB2) es una proteína 
de unión al ADN, que participa en la regulación de la transcripción y remodelación 
de la cromatina, En un estudio reciente se ha demostrado que SATB2 es altamente 
específico para lesiones primarias y metastásicas de colon, (18) mostraron un nivel 
de sensibilidad similar (85%) que CK20, CDX2. (14) 
 
Además de su papel en el diagnóstico del carcinoma colorectal, los estudios 
de inmunohistoquímica se han utilizado para determinar factores pronósticos y de 
tratamiento como el estatus de las proteínas reparadoras de errores de 
apareamiento en los adenocarcinomas asociados a inestabilidad microsatelital. Este 
punto será abordado más afondo en secciones posteriores. 
 
 
2.4.5.-Modelos de carcinogénesis en carcinoma colorectal 
 
De manera general la patogénesis del carcinoma colorectal se ha descrito 
como un proceso en el que un evento lleva al desarrollo de células neoplásicas, 
posteriormente, varios factores van a promover la permanencia y la multiplicación 
de estas células llevando al acto final de la progresión de una lesión neoplásica 
localizada a un carcinoma invasor. Con el desarrollo de la biología molecular ahora 
está claro que el cáncer es el resultado de una serie de alteraciones genéticas que 
 16 
conducen a la pérdida progresiva del control normal del crecimiento y la 
diferenciación celular. Siendo este un evento que se repite en todos los tumores; 
pero en el carcinoma colorectal, la secuencia ordenada de mucosa normal - 
adenoma – carcinoma, ha permitido la caracterización de los cambios genéticos en 
cada fase de la progresión tumoral. (19) 
 
 
Existen tres formas en las cuales se puede presentar el carcinoma colorectal 
(20): 
● La mayoría de los casos (70-80%) son esporádicos, es decir no 
tienen antecedentes familiares y son asociados a factores como el estilo de 
vida y factores ambientales. 
● Del 15-20% de los casos tienen historia familiar positiva para 
carcinoma colorectal sin asociación a algún síndrome y el riesgo aumenta 
cuando son familiares de primer grado; 
● 5-10% son de tipo hereditario (polipoide o no polipoide) como el 
síndrome de Lynch o el síndrome de poliposis adenomatosa familiar causado 
por mutaciones en el gen APC (Adenomatous polyposis coli) que controla 
generalmente la actividad de la vía de señalización WNT. Existen otras 
mutaciones que pueden presentarse en genes como SMAD, TGFBR2 
(receptor del factor de crecimiento transformante beta 2), CTNNB1 (proteína 
asociada a cadherina beta 1). 
 
En el modelo clásico de formación de carcinoma colorectal se ha descrito como 
principal precursor el pólipo adenomatoso, siguiendo la secuencia adenoma-
carcinoma. Todo este proceso puede tardar un aproximado de 10 a 15 años, pero 
en ocasiones puede acelerarse en ciertas formas como en el síndrome de Lynch. 
(20) 
 
 
 17 
 
Fig. 9. a) Secuencia adenoma-carcinoma. Transformación celular de epitelio 
normal a desarrollo cancerígeno a través del epitelio intestinal. Marcando las 
posibles mutaciones genéticas que se pudieran expresar en cada etapa. b) 
secuencia de pólipo serrado. (20) 
 
Actualmente se sabe que este no es el único mecanismo que conlleva a la 
enfermedad. Se ha descrito varios cambios genéticos y epigenéticos responsables 
en el desarrollo de la enfermedad tanto por la vía clásica adenoma-carcinoma yvías 
alterna: (21) 
 
● Inestabilidad cromosómica (CIN): Acumulación de mutaciones 
cromosómicas y epigenéticas; alteración en genes supresores de tumores 
[por ejemplo APC (Adenomatous polyposis coli), TP53] y oncogenes (KRAS, 
BRAF, PI3K). Es la más común y hay evidencia que demuestra que 
promueve la progresión del cáncer al incrementar la diversidad clonal. (22) 
● Inestabilidad de DNA microsatélite (MSI): El DNA microsatélite 
corresponde a secuencias repetidas en grupos (tándem) (aprox de 1-5 
nucleótidos repetidos de 5-100 veces). Se puede presentar en carcinoma 
colorectal tanto esporádico como hereditario. En caso de carcinoma 
colorectal esporádico los tumores presentan pérdida de la expresión del gen 
MLH1 debido a la metilación de las islas CpG en el promotor de este gen; se 
 18 
ha visto que los tumores esporádicos con MSI están asociados a la vía de 
pólipos serrados y con mutaciones de BRAF V600E en el 70% de los casos. 
Cuando es hereditario, por ejemplo, el síndrome de Lynch (no-poliposis 
hereditaria) que representa del 3-6% de los casos, es causado por las 
mutaciones en los genes que codifican enzimas reparadoras de DNA. En 
ambos casos la supresión de los genes MMR causan la deficiencia en la 
reparación de DNA en microsatélites y dan como resultado cambios en el 
número de nucleótidos. 
● Fenotipo de metilación de islas CpG (CIMP): como su nombre 
lo indica es la metilación de islas CpG en genes asociados al desarrollo del 
carcinoma colorectal como el gen supresor de tumores MLH1 o DKN2A. 
También se ha descrito una fuerte asociación entre la mutación de BRAF 
V600E y CIMP por lo cual podría sugerirse un rol específico de BRAF en la 
patogénesis del fenotipo metilador. (23) 
 
En 2012 se publicaron datos acerca de la clasificación molecular del carcinoma 
colorectal por parte de la Red del Atlas del Genoma del Cáncer (The Cancer 
Genome Atlas Network) en el cual encontraron que 16% de los tumores son 
hipermutados (es decir tienen una gran densidad de mutaciones) y la mayoría tenían 
MSI con 24 genes diferentes que se encuentran altamente mutados. (24) A partir de 
ello Guinney cols. (2015) realizaron un consenso molecular sobre los diferentes 
subtipos de carcinoma colorectal que pueden presentarse: (25) 
 
● CMS1: Los cuales presentan alta MIS y CIMP, generalmente de 
colon derecho y poco diferenciados. Histológicamente estos tumores 
presentan infiltración linfocítica, mutaciones en BRAF (10%), y está asociado 
a un mal pronóstico, aparte de ser mutuamente excluyentes de mutaciones 
en RAS. 
● CMS2: Estos tumores siguen la secuencia de desarrollo 
adenoma-carcinoma a partir de la pérdida de la función de APC, mutaciones 
en p53, resultando en la activación de la vía de señalización WNT. En este 
 19 
grupo se encuentran el síndrome de polipósis adenomatosa familiar causado 
por la mutación germinal de APC. 
● CMS3: 75% de estos tumores presentan mutación en KRAS y 
PI3K. Estas mutaciones se presentan durante el desarrollo del adenoma, y 
están asociadas a un mal pronóstico. 
● CMS4: que son más conocidos como el sub-grupo 
mesenquimal, presentan un menor porcentaje de sobrevida con una menor 
sensibilidad a la terapia anti-EGFR. Se ha reportado que los genes que están 
activados en este tipo de tumores presentan fibroblastos, linfocitos infiltrados 
y células endoteliales. (26) 
 
Tabla 1. Clasificación de carcinoma colorectal de acuerdo al The Cancer 
Genome Atlas Netwok. 
 
NOMBRE CMS1 (MSI 
INMUNE) 
CMS2 
(CANONICA) 
CMS3 
(METABOLICA) 
CMS4 
(MESENQUIMAL) 
FRECUENCIA 14% 37% 13% 23% 
CARACTERÍSTICAS 
MOLECULARES 
MIS, CIMP alta 
e 
hipermutación 
SCNA alta MSI, SCNA baja y 
CIMP baja 
SCNA alta 
MUTACIONES 
PRESENTES 
En BRAF En APC En KRAS 
CARACTERÍSTICAS 
GENERALES 
Infiltración y 
activación de 
células del 
sistema inmune 
Activación de 
WNT y de MYC 
Desregulación 
metabólica 
Infiltración estromal, 
activación de TGFb y 
angiogénesis 
SOBREVIDA Después de la 
recaída poca 
sobrevida 
 Peor sobrevida libre 
de recaída 
MIS= Inestabilidad microsatelital; CIMP= Metilación de islas CpG; SCNA= alteración del 
número de copias somáticas. (24) 
 20 
2.4.6.-Errores de apareamiento del ADN y el sistema de enzimas encargado de 
repararlos - DNA Mismatch repair system (MMR) 
 
La primera enfermedad humana que se asoció claramente con defectos en la 
reparación del ADN fue el xeroderma pigmentoso, una rara enfermedad autosómica 
recesiva causada por mutaciones que inactivan genes implicados en la reparación 
por escisión de nucleótidos. A partir de esta se han caracterizado otros sistemas de 
reparación de ADN, uno de ellos está conformado por el complejo de enzimas 
encargadas de reparar los errores de apareamiento del ADN (MMR). 
 
En organismos simples como los procariotas, el sistema MMR consiste en 
una familia de enzimas que detecta errores de replicación en las que la cadena 
recién sintetizada ha incorporado un nucleótido incorrecto. La enzima ADN 
polimerasa a veces comete errores incorporando un número incorrecto de bases 
durante la replicación de secuencias muy repetitivas y largas, como por ejemplo el 
ADN microsatélite. El ADN microsatelital consiste en repeticiones en tándem de 1 a 
6 pares de bases que son muy abundantes en el ADN no codificante. Este 
corresponde del 1 al 3% del genoma humano. Actualmente no se conoce la función 
específica de estas secuencias. Aunque se documentado su función en procesos 
como la modulación de la transcripción. (27) 
El deslizamiento de la ADN polimerasa durante la replicación en una secuencia 
repetitiva crea un bucle de inserción-deleción temporal (IDL) que puede ser 
reconocido y reparado por el sistema MMR, junto con desajustes de pares de bases 
únicos. 
 
 21 
 
Figura 10. Formación de un IDL. (a) Las secuencias repetitivas de pares 
de bases son fuente recuente de errores durante la (b) replicación. (c) El 
ADN polimerasa (pol) se desacopla y se vuelve a unir de forma aleatoria 
en alguna de las bases de la secuencia repetitiva generando el (d) bucle. 
(28) 
 
 
Si estos errores no se reparan durante la segunda ronda de replicación, la 
hebra original se copia correctamente, pero la hebra hija sintetizada erróneamente 
preservara la mutación. 
 
 22 
 
Figura 11. Si el error de apareamiento no se repara, al momento de la 
segunda replicación una de las cadenas hijas (la hebra original se conserva 
intacta pero la hebra recién sintetizada con la repetición extra conserva la 
mutación (29) 
 
 
Los errores de apareamiento de pares de bases únicos producen mutaciones 
puntuales, mientras que los IDL dan como resultado mutaciones de cambio de 
marco de lectura del ADN que generalmente conducen a una mutación sin sentido. 
Esto da como resultado la producción de una proteína truncada que no es funcional. 
Esta es la base de la inestabilidad microsatelital. 
 
EL MMR es más complejo en los mamíferos. Los homólogos de levadura de 
los genes bacterianos mutS y mutL se clonaron y se les dieron los nombres de 
Homólogo Mut S (MSH) y Homólogo Mut L (MLH). Luego, se clonaron copias 
homólogas adicionales de estos genes a partir de levadura, dando lugar a los 
 23 
términos MSH1 a MSH6, y MLH1 a MLH3. Otro homólogo de MutL, llamado 
segregación post meiótica-1 (PMS1), también se identificó en la levadura. (30) 
 
En los eucariotas, las proteínas MutS y MutL ya no funcionan como 
homodímeros. En cambio, MSH2 forma un heterodímero con MSH6 o MSH3, dando 
lugar a MutSα o MutSβ, respectivamente. Estos heterodímeros tienen diferentes 
habilidades. MutSα tiene una mayor afinidad por reconocer desajustes de pares de 
bases únicos mientras que en MutSβ, MSH3 se dimeriza con MSH2 para crear un 
complejo con mayor capacidad para unirse a IDL más grandes. (31) 
 
 La evolución de diversos homólogos de mutS aumentó la capacidad de la 
célula para reconocery reparar errores en la síntesis del ADN. 
 
Los mamíferos tienen 4 homólogos del gen Mut L procariótico: MLH1, MLH3, 
PMS1 y PMS2. PMS1 fue el primer homólogo de mutL clonado en levaduras; se le 
dio un nombre único debido a su papel funcional en la meiosis. La función de los 
productos de los homólogos de MutL no es tan clara como la de los homólogos de 
MutS, pero las proteínas codificadas funcionan como heterodímeros. MLH1 y PMS2 
forman MutLα, que es mediador de la interacción entre las proteínas MutS y las 
enzimas PCNA y RFC implicadas en la reparación de errores del apareamiento 
durante la replicación. Sin embargo, MLH1 que es el principal homólogo de MutL en 
humanos, codifica un producto que puede dimerizarse con PMS1 para formar 
MutLβ, que suprime la mutagénesis en las levaduras. La pérdida de MLH1 da como 
resultado la pérdida total de la actividad de MMR, pero la pérdida de PMS2 puede 
ser parcialmente compensada por MLH3. No se sabe cómo PMS1 se ajusta a este 
modelo, pero el heterodímero MLH1-PMS1 no es parte del sistema canónico de 
MMR humana. (32) 
 
 24 
 
 
Figura 12. Esquema de daño en el ADN reconocido por la vía MMR. a), el heterodímero MutSα 
(MSH2 / MSH6) reconoce los desapareamientos base-base y b), los pequeños bucles de 
inserción y eliminación (IDL). El heterodímero MutSβ (MSH2 / MSH3) reconoce IDL de un solo 
nucleótido y C, IDL más largos (bucles de 10 nucleótidos). En asociación con el heterodímero 
MutL y otras proteínas asociadas, estos desapareamientos se escinden y reparan. (33) 
 
 
2.4.7.-Mecanismo de reparación de los errores de apareamiento del ADN asociados 
a inestabilidad microsatelital 
 
La función del MMR humano es la reparación de los errores de apareamiento 
posteriores a la replicación, en los que se ha incorporado una base incorrecta en el 
ADN recién sintetizado. Es en este momento cuando MutS inicia un proceso que 
elimina el ADN de la hebra hija recién sintetizada que contiene el error y lo 
reemplaza con la secuencia correcta, utilizando la hebra de ADN parental como una 
plantilla. El heterodímero MutS realiza esta tarea al reconocer los errores en la 
estructura de doble hélice del ADN causadas por bases mal pareadas. MutS 
inicialmente se une a la doble cadena de ADN en el sitio del error y luego recluta 
MutL. MutL parece actuar como mediador de una serie de interacciones proteicas 
posteriores que facilitan la corrección del error de apareamiento. En uno de los 
 25 
modelos propuestos de MMR, el complejo MutS / MutL deja el sitio de desajuste 
después del evento de reconocimiento inicial y luego se desliza hacia arriba y hacia 
abajo en la secuencia de ADN detectada. Esta conformación de "abrazadera 
deslizante" está controlada por el intercambio de ADP por ATP, de modo que 
cuando MutS está ligado a ADP, permanece estrechamente ligado al ADN en la 
falta de coincidencia, pero cuando esto se convierte en ATP, MutS se convierte en 
una abrazadera deslizante. Las proteínas MutS poseen una débil actividad de 
hidrólisis de ATP que se estimula en presencia de un error. El intercambio de ADP 
por ATP cambia la afinidad de MutS por la falta de coincidencia, lo que da como 
resultado la liberación de la proteína. El movimiento de abrazadera deslizante del 
complejo MutS / MutL hacia arriba y abajo de la doble hélice de ADN finalmente 
permite que MutS / MutL encuentre una brecha en una de las cadenas en la 
secuencia de ADN. Como la función de MMR es revertir los errores de replicación 
en el ADN recién sintetizado, la maquinaria MMR debe ser capaz de distinguir el 
ADN parental del ADN recién formado y luego eliminar y reemplazar en esta la 
secuencia de ADN. Se cree que las brechas intermitentes en el ADN entre los 
fragmentos de Okazaki en el ADN de la cadena hija podrían representar una señal 
que la distingue de la cadena parental. Sin embargo, este mecanismo aún no está 
del todo claro. A pesar de todo, parece que el encuentro de la pinza deslizante con 
las proteínas PCNA y RFC, y la presencia de una brecha monocatenaria en el ADN, 
permite la identificación de la cadena hija y una exonucleasa de ADN,EXO1, es 
guiado por la pinza deslizante MutS / MutL y luego comienza a eliminar la cadena 
hija hacia y más allá del sitio de la falta de coincidencia. Una vez que se elimina el 
error, MutL suprime la actividad de EXO1, lo que pone fin a la escisión del ADN. Al 
completar este proceso, una ADN polimerasa sintetiza ADN en lugar de la secuencia 
eliminada. 
 26 
 
Figura 13. MutS detecta una discrepancia (X) y recluta MutL. En una 
conformación de abrazadera deslizante, el complejo MutS / MutL deja el 
sitio de desajuste y se desliza hacia arriba y hacia abajo en la doble hélice 
de ADN. Eventualmente, el complejo MutS / MutL encuentra una brecha 
de ADN monocatenaria en la cadena hija donde se unen las unidades 
PCNA y RFC. Este encuentro desplaza a RFC y permite a EXO1 acceder 
al ADN de cadena hija y degrada el ADN en el sitio de la discrepancia. Una 
vez que se elimina el ADN incompatible, un ADN polimerasa sintetiza 
nuevo ADN. (33) 
 
Además de la reparación de errores durante la replicación, el MMR también 
media la respuesta a ciertas formas de agentes inductores del daño en el ADN que 
pueden modificar la estructura de las bases, incluidos agentes metilantes, 
 27 
tioguanina, agentes oxidantes, cisplatino y carboplatino, metanosulfonato de metilo 
y 5 –fluorouracilo. La maquinaria MMR no solo reconoce estas lesiones 
discordantes, sino que también media el punto de control del ciclo celular y las 
respuestas apoptóticas que normalmente ocurren después de la exposición a 
carcinógenos. Cuando las células tienen deficiencia de MMR, se suprimen las 
respuestas apoptótica y del ciclo celular a estos agentes y las células son 
quimiorresistentes. (32) (33) 
 
 
2.4.8.-Identificación y clasificación de la inestabilidad microsatelital 
 
Debido a la naturaleza repetitiva del ADN microsatelial, este es propenso a 
cambios durante la replicación. El microsatélite más común en los humanos es una 
repetición de dinucleótidos de citosina y adenina que se produce en varios miles de 
lugares a lo largo de la línea germinal humana. La inestabilidad microsatelital se 
identifica mediante el uso de marcadores de repetición de nucleótidos. Son 5 los 
más utilizados. 2 marcadores de repetición de mononucleotidos que son BAT25 y 
BAT26 y 3 marcadores de repetición de dinucleotidos D5S346, D2S123 y D17S250. 
(34) Estos pueden ser identificados mediante estudios de PCR o secuenciación pero 
la MSI puede detectarse solo si muchas células se ven afectadas por el mismo 
cambio y, por lo tanto, es un indicador de la expansión clonal típica de una 
neoplasia. (35) 
 
En una reunión en el Instituto Nacional del Cáncer del Estados Unidos en 
1997 sobre MSI condujo a la recomendación de cinco marcadores de microsatélites 
para la detección de MSI: D5S346 , BAT25 , BAT26 , D2S123 y D17S250. Se 
sugirió que debe realizarse este panel de cinco marcadores. Si dos o más de los 
marcadores evaluados son inestables, el tumor se clasifica que tiene niveles altos 
de MSI (MSI-H). Si es solo un marcador se clasifica como con inestabilidad baja 
(MSI-L) y si ninguno de los primeros cinco marcadores era inestable se considera 
estable (negativo). (36) 
 28 
2.4.9.-Inestabilidad de microsatélites en cáncer colorectal 
 
 
La MSI en el cáncer colorectal hereditario y esporádico se produce a través 
de dos mecanismos diferentes. 
 
1) En cáncer de colon hereditario no polipósico (HNPCC), la causa es una 
mutación en la línea germinal en una enzima reparadora de los errores de 
apareamiento; MSH2 y MLH1 representan más del 90 por ciento de estas. 
(35). Hace más de 10 años se descubrió que la MSI es un marcador de 
HNPCC. La MSI generalizada en HNPCC se asocia con proteínas 
defectuosas de reparación del error en el apareamiento delADN 
causadas por la mutación en la línea germinal de uno de los tres genes 
principales, MLH1, MSH2 y MSH6. Como consecuencia, el riesgo de 
desarrollar cáncer colorectal es más del 80 por ciento en los hijos de 
aquellos que padecen HNPCC, en comparación con la población general. 
Además, el riesgo de cáncer de endometrio, ovárico y gástrico aumenta. 
(37) 
 
2) La reparación deficiente del apareamiento ocurre en aproximadamente el 
15 por ciento de todos los cánceres colorectales esporádicos. A diferencia 
del HNPCC, la causa en el cáncer colorectal esporádico suele ser la 
metilación bialélica, el cambio epigenético afecta la función del gen por la 
metilación aberrante del ADN que impide la transcripción del gen lo que 
"silencia" al gen y causa deficiencia en la expresión de proteínas. Para los 
genes seleccionados, los cambios epigenéticos son estrechamente 
relacionado con la transformación neoplásica en el cáncer colorectal. 
Como ejemplo, la pérdida del gen PTEN localizado en 10q23 ocurre a 
través de la hipermetilación del promotor en el cáncer colorectal con MSI. 
En el colon, la metilación aberrante del ADN se produce muy temprano, 
inicialmente en la mucosa normal, y puede ser parte del defecto de campo 
 29 
relacionado con la edad observado en el cáncer colorectal esporádico. 
MLH1 es el gen más comúnmente afectado. (38) 
 
 
2.4.10.-Fenotipo metilador de islas CpG 
 
El fenotipo metilador de islas CpG isla (CIMP) está siendo intensamente investigado 
por su papel en la clasificación molecular y de pronóstico de los pacientes con 
cáncer colorectal, pero también está surgiendo como un factor que pudiera tener un 
papel determinante en la toma de decisiones clínicas. Los carcinomas colorectales 
CIMP-positivo a menudo son del lado derecho, más frecuentes en pacientes 
mujeres mayores, comúnmente son de alto grado tumoral y tienen una histología 
mucinosa. A nivel molecular, los tumores CIMP-H a menudo se asocian con 
mutación en BRAF y a inestabilidad microsatelial. Son menos frecuentes en los 
tumores asociados a KRAS. Estas lesiones se relacionan a un mejor pronostico, el 
cual muy probablemente secundario a su relación con la MSI. (39) 
 
 
2.5.-ESTUDIO HISTOPATOLÓGICO DE CÁNCER DE COLON ASOCIADO A MSI 
 
Los estudios genéticos moleculares del carcinoma colorectal han encontrado 
que del 10 al 15% del carcinoma colorectal tiene inestabilidad microsatelital. 
 
Se ha demostrado que el carcinoma colorectal con MSI-H tienen un mejor 
pronóstico general en comparación con los casos con estabilidad microsatélites. 
También hay evidencia de que los carcinomas colorectales con MSI-H son menos 
sensibles a los regímenes de quimioterapia basados en 5 flourouracilo que los 
tumores con MSS, aunque la evidencia es contradictoria. Debido a estas diferencias 
clínicas y la profunda importancia en el reconocimiento del síndrome HNPCC / 
Lynch, ha aumentado la presión sobre los patólogos para que identifiquen 
carcinomas colorectales con inestabilidad microsatelital. (40) 
 30 
 
En 1991, el Grupo de colaboración internacional sobre cáncer colorectal 
hereditario no poliposo (ICG-HNPCC), en un intento de estandarizar los criterios de 
diagnóstico para estudios multicéntricos, desarrolló los criterios originales de 
Amsterdam para reclutar pacientes con HNPCC para estudios en colaboración. Una 
mejor comprensión de las manifestaciones clínicas e histológicas del HNPCC 
condujo al Taller Internacional del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) sobre HNPCC 
en 1996 y al desarrollo de las Pautas de Bethesda, en las cuales se establecen los 
criterios para determinar que tumores colorectales deben ser probados para MSI. 
(41) (42) (43) 
 
Tabla 2. Guía de Bethesda revisada para la evaluación de MSI en tumores 
colorectales. 
 
Los tumores deben de ser evaluados para MSI en las siguientes situaciones: 
1. Pacientes diagnosticados con carcinoma colorectal antes de los 50 
años. 
2. Cuando se documenta la presencia de una lesión sincrónica o 
mecatrónica, ya sea colorectal u otro tumor asociado a HNPCC. 
3. Pacientes menores a 60 años con datos histológicos sugerentes de 
MSI-H. 
4. Pacientes con uno o más familiares de primera línea con carcinoma 
colorectal, uno de ellos diagnosticado antes de los 50 
5. Pacientes con dos o más familiares de primera línea con carcinoma 
colorectal, sin importar la edad 
 
 
Numerosas publicaciones han identificado las características histológicas que 
se observan con más frecuencia en los carcinomas colorectales asociados a MSI-
H; como los tumores mal diferenciados, con diferenciación mucinosa, del lado 
derecho, con aumento de los linfocitos infiltrantes y una reacción inflamatoria 
 31 
prominente en el borde de infiltración denominado “reacción tipo Crohn”. (44) (45) 
(46) (47). 
 
2.5.1.-Diferenciación mucinosa 
 
Los carcinomas mucinosos son una variante histológica rara del cáncer 
colorectal en el que las células neoplásicas secretan mucina y se encuentran 
flotando en esta. Se ha demostrado que las formas mucinosas del cáncer colorectal 
difieren de los subtipos no mucinosos en cuanto a sus características 
clinicopatológicas y su perfil genético, lo que sugiere una vía carcinogénica distinta. 
Estos a menudo se asocian con MSI y se ha formulado la hipótesis de que la MSI 
puede influir en la síntesis de mucina. 
Ya está bien establecido que el adenocarcinoma del colon se clasifica como 
mucinoso cuando la mucina extracelular constituye al menos el 50% de este. Pero 
el hecho de encontrar más del 10% ya le confiere cierta diferenciación mucinosa y 
una probable patogénesis diferente al tipo intestinal. El reconocimiento de este 10% 
es más reproducible que el 50% habitualmente utilizado. (48) 
 
 
Figura 14. Diferenciacion mucinosa (49) 
 
 
 
 
 32 
2.5.2.-Carcinoma de células en anillo de sello 
 
 
La asociación del carcinoma de células en anillo de sello con baja 
supervivencia es está bien establecida. El carcinoma de células de anillo de sello 
representa entre el 0.1% y el 1.1% de los carcinomas colorectales, pero un 
componente de las células en anillo de sello se puede identificar hasta en un 5% de 
estos. 
 Por definición, El carcinoma de células de anillo de sello se compone de más 
del 50% de las células tumorales con mucina intracitoplásmica prominente, 
típicamente desplazando y comprimiendo el núcleo. (12) 
Se ha demostraron que los carcinomas con un componente de células de 
anillo de sello y aquellos con un componente mucinoso sin células de anillo de sello 
tenían algunas similitudes moleculares, incluyendo frecuencias más altas de 
mutación de BRAF y altos niveles de MSI. (50) 
 
 
Figura 15. Células en anillo de sello (49) 
 
 
2.5.3.-Respuesta Linfocitaria intratumoral 
 
La respuesta linfocitaria intratumoral (RLI) se asocia con el estado inmune del 
huésped y varios informes han demostrado que el nivel de RLI es un biomarcador 
favorable en el pronóstico de numerosos tumores, incluido el cáncer colorectal. Sin 
 33 
embargo, los métodos de evaluación de RLI difieren en cada estudio; por lo tanto, 
aún no existe una metodología estandarizada para evaluarlo. 
En particular, la RLI es más común en MSI-H que los tumores estables, 
probablemente debido a deficiencias en la presencia de enzimas de reparación del 
ADN que causan mutaciones del marco de lectura que conducen a la introducción 
de neoantígenos potencialmente inmunogénicos. 
Se han descrito varios sistemas para evaluar la RLI. La determinada por el CAP en 
el 2006 se basaba con buscar de forma aleatoria sin un número específico de 
campos y si encuentra más de 3 linfocitos intraepiteliales por campo de alto poder 
lo calificaba como intenso. Si encontrabas de 1 a 2 linfocitos intraepiteliales lo 
calificaba como moderado y si no encuentra lo califica como ausente. (51) 
 
 
Figura 16. Infiltrando inflamatorio intratumoral.(49) 
 
 
2.5.4.-La respuesta linfocitaria peritumoral (RLP) tipo Crohn 
 
La respuesta linfocitaria peritumoral (RLP) tipo Crohn consiste en agregados 
linfoides nodulares con o sin centros germinales alrededor de las áreas de 
carcinoma colorectal que se distribuyen en la porción profunda de la pared intestinal 
por delante de los frentes de invasión, principalmente en la muscular propia y en el 
tejido adiposo pericólico Debido a que la apariencia transmural de los agregados 
linfoides es muy similar a la que se encuentra en la enfermedad de Crohn, se utiliza 
 34 
el término "similar a Crohn". La RLP tipo Crohn se ha considerado como un tipo de 
respuesta inmune del huésped contra los tumores y por lo tanto, debe distinguirse 
de las estructuras linfoides fisiológicas normales, como el tejido linfoide asociado a 
la mucosa y los ganglios linfáticos subserosos pericólicos. La RLP está 
estrechamente relacionada con la MSI-H. Por lo tanto, es posible que el impacto 
pronóstico que se le ha atribuido a los tumores con este componente sea secundario 
a que son MSI-H. 
 
Se han descrito varios criterios para evaluar esta característica. El primero de 
ellos fue Graham Appelman que los catalogaba como ausente: si no se encontraban 
o se encontraba un solo agregado linfoide, leve: cuando presentaba agregados 
linfoides ocasionales con escasos o ausentes centros germinales e intenso cuando 
presenta números agregados linfoides con centros germinales frecuentes. 
Otra forma de evaluación es la propuesta por Väyrynen Mäkinen. Donde la 
densidad de agregados linfoides se calculó como el número de agregados linfoides/ 
la longitud del frente invasivo del tumor agrupándolos en alta densidad o baja 
densidad usando el valor de 0.38 agregados linfoides /mm. (52) 
 
 
Figura 17. Inflamacion peritumoral tipo Crohn (49) 
 
 
Otros cambios histológicos han sido evaluados como probables predictores 
de IMS como la necrosis sucia, la heterogeneidad del tumor, La edad al diagnóstico, 
 35 
el patrón de infiltración, entre otros como posibles predictores de inestabilidad micro 
satelital. Pero los resultados varían mucho dependo del estudio. (44), (45), (47) 
Las pautas revisadas de Bethesda incluyen la presencia de una o más 
características patológicas que se han demostrado asociadas con el estado de MSI, 
pero no proporcionan detalles sobre el valor predictivo de estas características, ya 
sean solas o en combinación. Es por eso que se recomiendan pruebas de MSI y / o 
pruebas de IHC para proteínas DNA MMR para todo el cáncer colorectal. (42) 
 
 
2.5.5.-Papel de la inmunohistoquímica en la evaluación de MSI en cáncer colorectal 
 
Aunque en la actualidad el análisis molecular de MSI es el primer enfoque 
para identificar pacientes con cáncer de colon esporádico asociado a MSI, el análisis 
inmunohistoquímico es equivalente en niveles de sensibilidad y especificidad y es 
accesible para la mayoría de los laboratorios de patología. La identificación de la 
pérdida de proteínas de reparación puede usarse para identificar genes que deben 
secuenciarse 
Los informes iniciales estimaron que el análisis inmunohistoquímico de MLH1 
y MSH2 identificó muestras tumorales con defectos MMR con 92.3% de sensibilidad 
y 100% de especificidad (53) 
Una revisión exhaustiva de 16 estudios que compararon la MSI con el análisis 
inmunohistoquímico de las proteínas MLH1 y MSH2 sugirió que la 
inmunohistoquímica era algo menos sensible en general, principalmente debido a 
su bajo rendimiento con MLH1 (74%). Sin embargo, cuando la expresión de MSH6 
y PMS2 se incluyeron en los análisis, el rendimiento de la inmunohistoquímica 
mejoró. (92) (54) 
La limitación de la inmunohistoquímica es que la tinción incluye la 
heterogeneidad dentro de los tumores; patrones de tinción débil y focal que pueden 
estar asociados con MSI o mutación genética, o ambos; variabilidad en los 
protocolos técnicos para la calidad de fijación y tinción dentro de los laboratorios; y 
diferencias en la interpretación de los resultados. (55) (56) 
 36 
3.- JUSTIFICACIÓN 
 
La MSI se ha encontrado del 10 al 15% de los carcinomas colorectal y 
mediante el seguimiento de estos pacientes se ha demostrado que los cánceres 
colorectales asociados a MIS tienen mejor pronóstico general, pero son menos 
sensibles a las líneas estándares de tratamiento con quimioterapia. Estas 
diferencias han aumentado la presión sobre los patólogos para que identifiquen 
carcinoma colorectal con inestabilidad microsatélital. Anteriormente se consideraba 
importante informar los cambios histológicos que nos sugerían MSI; sin embargo, 
en la actualización del 2018 de las guías del Colegio Americano de Patólogos este 
rubro se ha eliminado. En la actualidad se considera que los estudios moleculares 
y de inmunohistoquímica deben de hacerse de forma rutinaria en todos los casos 
carcinoma colorectal. (57) Estos estudios suelen ser costosos y en pocas ocasiones 
se encuentran al alcance de todos. Por esta razón debería retomarse el abordaje 
morfológico como una práctica complementaria en el estudio de estos casos. No 
buscando sustituir las pruebas especiales, pero si tratando de obtener la mayor 
cantidad de información posible en los casos en los cuales no es factible realizar las 
pruebas complementarias de inmunohistoquímica o secuenciación. En este estudio 
se evaluarán las características histológicas de los carcinomas colorectales del 
Centro Médico ABC del periodo del 2013 al 2018 y se correlacionara con la 
expresión de inmunohistoquímica de las enzimas reparadoras de errores de 
apareamiento del ADN. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 37 
4.-OBJETIVOS 
 
• Estudiar las características histopatológicas de los adenocarcinomas 
colorectales del Centro Médico ABC del periodo del 2013 al 2018 
• Evaluar el estado de las enzimas reparadoras de errores de 
apareamiento del ADN de estos casos 
• Correlacionar los cambios histológicos sugerentes de inestabilidad 
microsatelital con la pérdida de alguna de las enzimas reparadoras de 
errores de apareamiento del ADN de estos casos. 
 
 
5.-MÉTODOS Y MATERIALES 
 
5.1.- DISEÑO DEL ESTUDIO Y SELECCIÓN DE CASOS 
 
Los casos se recopilaron del departamento de patología del Centro Médico 
ABC. 
 
Los criterios de elegibilidad en este estudio incluyeron todos los casos de 
carcinoma colorectal diagnosticado en este instituto entre el periodo de 2013 al 2017 
que cuenten con estudio por inmunohistoquímica del estado de las enzimas 
reparadoras del ADN (MLH1, MLH2, PMS2 y MSH6). 
 
Los criterios de exclusión en este estudio son todos los casos que no cuenten 
con estudio por inmunohistoquímica del estado de las enzimas reparadoras del ADN 
(MLH1, MLH2, PMS2 y MSH6). 
 
Todos los tumores fueron diagnosticados por el equipo de patólogos del 
departamento. 
 
Los datos clínicos se obtuvieron del expediente digital del instituto. 
 38 
 
5.2.-ANÁLISIS PATOLÓGICO 
 
5.2.1.-Abordaje inicial 
Todos los casos fueron revisados por completo y se seleccionaron 2 laminillas 
teñidas con eosina con sus bloques; uno con el área más representativa del tumor 
y otro de tejido sano. Se revisaron de nuevo las laminillas tumorales y se usaron los 
siguientes criterios histológicos para evaluar los tumores. 
Solo las muestras de resección que mostraban adenocarcinoma invasor de 
colon y recto fueron aceptadas para el estudio. Los carcinomas intramucosos o 
carcinoma in situ no se incluyeron. 
 
5.2.2.-Grado histológico (GH) 
Los tumores recibieron un único grado: bien, moderado, poco diferenciado e 
indiferenciado. estos fueron agrupados según las recomendaciones establecidas 
por la OMS (2010) en bajo y alto grado. El grado más alto de cada tumor se utilizó 
para el grado general. 
• Bien y moderadamente diferenciado: bajo grado 
• Poco diferenciado e indiferenciado: alto grado 
 
5.2.3.-Componente mucinoso (CM)Se identificó la presencia de células neoplásicas flotando en lagos de mucina. 
Los casos se clasificaron como con componente mucinoso si este estaba presente 
en más del 10% del tumor. 
 
2.5.4.-Células de anillo de sello (CAS) 
Se identificaron células neoplásicas con vacuolas de mucina intracitoplásmica 
que desplaza el núcleo se designaron como células en anillo de sello. Los tumores 
se clasificaron como con carcinomas de células de anillo de sello si más del 10% de 
la lesión presentaba diferenciación de células de anillo de sello. 
 
 39 
5.2.5.-Respuesta linfocitaria peritumoral (RLP) 
El borde de avance del tumor se evaluó para detectar la presencia de una 
respuesta inflamatoria. Este se catalogó como “ausente”, cuando no se apreciaba y 
como I, II y III dependiendo de la evaluación del patólogo. 
• I: leve 
• II: moderado 
• III: intenso 
 
5.2.6-.Respuesta linfocitaria intratumoral (RLI) 
La RLI se identificó como pequeñas células mononucleares que típicamente 
tenían un escaso halo a su alrededor entre las células tumorales. Esta respuesta se 
catalogó como I, II y III dependiendo de la evaluación del patólogo. 
• I: leve 
• II: moderado 
• III: intenso 
 
5.2.7.-Estado de las enzimas reparadoras del ADN 
El estudio del estado de las enzimas reparadoras del ADN se realizó mediante 
las pruebas de inmunohistoquimica. Estas se llevaron a cabo en cortes de tejido 
tumoral en parafina, usando anticuerpos monoclonales de ratón y conejo 
específicos para cada una de las cuatro proteínas humanas MMR: MLH1 (clona 
G168-728, 1: 100, Bio SB), MSH2 (clona RBT-MSH2, 1: 50 Bio SB), MSH6 (clona 
EP49, 1: 50, Bio SB y PMS2 (clona Ep51, 1 : 100, Bio SB). Las tinciones fueron 
realizadas de forma automática en el equipo Bench Mark Ultra de VENTANA. La 
tinción con proteína MMR se consideró negativa cuando todos los núcleos de 
células tumorales no reaccionaron con el anticuerpo. La determinación de la 
expresión se hizo comparando el caso contra un control externo positivo junto con 
la comparación con el tejido normal adyacente por parte del patólogo encargado de 
cada caso. 
 
 
 40 
5.2.8.-Análisis estadístico 
 
La prueba de X2 fue utilizada para valorar la asociación entre las distintas 
variables de interés y la pérdida de expresión de alguna de las MMR. La evaluación 
estadística se llevó a cabo mediante el software IBM SPSS versión 1.0.0.1032 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 41 
6.-RESULTADOS 
 
Un total de 50 casos de carcinoma colorectal fueron evaluados en este estudio. 
La información de cada uno de estos casos se puede encontrar en la tabla 3. 
 
Tabla 3. Casos de adenocarcinoma colorectal con estudio de las MMR del 
Centro Médico ABC (2013-2017) 
 
 
CM: componente mucinoso, CAS: células en anillo de sello, GH:grado 
histológico, RLI: respuesta linfocitaria intratumoral, RLP: respuesta 
linfocitaria peritumoral 
 
 
 42 
El resumen de los valores de cada uno de los criterios evaluados separados 
por grupos según la función de las MMR se resume en la tabla 4. 
 
 
 
Tabla 4. Resumen de los casos de adenocarcinoma colorectal con estudio de 
las MMR del Centro Médico ABC dividido por grupos (2013-2017) 
 
 
CM: componente mucinoso, CAS: células en anillo de sello, GH:grado 
histológico, RLI: respuesta linfocitaria intratumoral, RLP: respuesta 
linfocitaria peritumoral 
 
 43 
6.1-GENERO 
 
La distribución por género es bastante homogénea (26 hombres y 24 mujeres) 
permitiendo hacer una evaluación más real en cuanto a este rubro. En el grupo que 
no presento deficiencia de alguna MMR, los hombres conforman la mayor parte con 
23 casos (57%) contra 17 casos (23%) en mujeres. Pero la diferencia más notoria 
se presenta en el grupo con deficiencias de alguna MMR. Donde la mayor parte de 
los casos corresponden a mujeres con 7 casos (70%) contra 3 casos en hombres 
(30%). 
Otro grupo en el que se encontró una diferencia notoria entre géneros, fue el grupo 
de grado histológico alto. De los 9 casos que tuvieron esta calificación, 8 son 
mujeres y solamente 1 es hombre. A pesar de esto al someter los datos al análisis 
estadístico se demostró que la relación del genero con el estado de las enzimas 
reparadoras de errores de apareamiento del ADN no es estadísticamente 
significativa (P 0.119) 
 
 
 
Figura 18. Porcentajes por genero sin y con deficiencia de MMR 
 
 
 
57% 
43% 
Genero	sin	dMMR
M F
30% 
70% 
Genero	con	dMMR
M F
 44 
6.2.-EDAD 
 
La edad promedio global es de 62.24 años. En el grupo de hombre la edad 
varía entre 39 y 84 años siendo la edad promedio de 64.7 años. Cuatro casos son 
en pacientes menores de 50 años. En el grupo de pacientes masculinos sin 
deficiencia de MMR se calculó la edad promedio de 65.2 años y en el grupo de 
pacientes masculinos con deficiencia de alguna MMR se calculó en 61.3 años. 
En el grupo de mujeres la edad varía entre 27 y 84 años siendo la edad 
promedio de 59.5 años. Seis casos son en pacientes menores de 50 años. En el 
grupo de pacientes femeninos sin deficiencia de MMR se calculó la edad promedio 
de 57.8 años y en el grupo de pacientes femeninos con deficiencia de alguna MMR 
se calculó en 63.5 años. 
 
 
 
Figura 19. Grafica de dispersión de edades por género. Puntos negros: casos dMMR 
 
 
 
 45 
6.3.-LATERALIDAD 
 
Existe un marcado predominio con respecto a la presentación del carcinoma 
colorectal del lado izquierdo (31 izquierdos vs 14 derechos). Siendo esto aún más 
notorio en el grupo sin deficiencia de MMR. Donde 30 casos (77%) son derecho y 7 
casos (18% son izquierdos. 2 casos (5%) son de colon transverso. Similar a como 
ocurre en el grupo de género, el panorama cambia en el grupo de casos con 
deficiencia de alguna MMR. En este grupo 7 casos (70%) son del lado derecho 
mientras que solo 2 casos (20%) son del lado izquierdo. En dos de los casos (caso 
2 y caso 33) no se pudo determinar la lateralidad del tumor. En uno de ellos (caso 
2) por ser una enfermedad diagnosticada en un estadio avanzado con compromiso 
de gran parte del colon y múltiples metástasis intraabdominales y el segundo (caso 
33) por ser material de revisión en donde no se informó cual era el lado del 
espécimen. Este último presento perdida de MLH1 y PMS2. Al someter los datos al 
análisis estadístico se demostró que la relación entre la lateralidad del tumor con el 
estado de las enzimas reparadoras de errores de apareamiento del ADN es 
estadísticamente significativa (P 0.004) 
 
 
Figura 20. Porcentajes por lado sin y con deficiencia de MMR 
18% 
77% 
5% 
Lateralidad de casos sin 
dMMR
Derecho Izquierdo Transverso
70% 
20% 
10% 
Lateralidad de casos 
con dMMR
Derecho Izquierdo NE
 46 
6.4.-COMPONENTE MUCINOSO 
 
De los 50 casos, solo 13 presentan un porcentaje mayor al 10% de componente 
mucinoso y de estos solo 4 estuvieron relacionados con deficiencia de laguna MMR. 
Solo 4 de ellos tienen más del 50% de este componente para poder clasificarlo como 
adenocarcinoma mucinoso y solo 2 de ellos presentan perdida de alguna de las 
MMR. Al someter los datos al análisis estadístico se demostró que la relación de la 
presencia o ausencia de un componente mucinoso con el estado de las enzimas 
reparadoras de errores de apareamiento del ADN no era estadísticamente 
significativa (P 0.259) 
 
 
 
Figura 21. Carcinoma mucinoso. Células tumorales flotando en lagos de mucina que correspondía 
al 50% de la lesión. 
 
 
 47 
 
Figura 23. Porcentajes por presencia y ausencia de componente mucinoso sin y con 
deficiencia de MMR 
 
 
 
 
 
6.5.-CÉLULAS EN ANILLO DE SELLO 
 
De los 50 casos, solo 3 presentan un porcentaje mayor al 10% de componente de 
células en anillo de sello y de estos solo 1 estuvo relacionados con deficiencia de 
alguna MMR. Uno de los casos tuvo más del 50% de este componente para poder 
clasificarlo como adenocarcinomacon células en anillo de sello y este no presento 
alteración en las MMR. Al someter los datos al análisis estadístico se demostró que 
la relación la presencia o ausencia de un componente de células en anillo de sello 
con el estado de las enzimas reparadoras de errores de apareamiento del ADN no 
era estadísticamente significativa (P 0.552) 
 
22% 
78% 
Casos con componente 
mucinoso y sin dMMR
Si No
40% 
60% 
Casos con componente 
mucinoso y con dMMR
Si No
 48 
 
Figura 24. Componente de 10% de células en anillo de sello en un carcinoma de tipo intestinal. 
Además, también tenía componente mucinoso. 
 
 
Figura 25. Porcentajes por presencia y ausencia de células en anillo de sello, sin y con 
deficiencia de MMR 
 
10% 
90% 
Presencia de células en 
anillo de sello en casos sin 
dMMR
Si No
5% 
95% 
Presencia de células en 
anillo de sello en casos 
con dMMR
Si No
 49 
6.6.-GRADO HISTOLÓGICO 
 
Se observan 40 (80%) casos clasificados como de bajo grado comparado con 10 
(20%) casos clasificados como de alto grado. En el grupo sin deficiencia de MMR 
35 casos (87%) se catalogaron como de bajo grado y los 5 (13%) restantes como 
de alto grado. Esta diferencia se pierde en el grupo con deficiencia de alguna MMR 
dado a que la mitad de los casos (5) se catalogan como de bajo grado y la otra mitad 
como de alto grado. Al someter los datos al análisis estadístico se demostró que la 
relación del grado histológico con el estado de las enzimas reparadoras de errores 
de apareamiento del ADN era estadísticamente significativa (P 0.008) 
 
 
 
26.Porcentajes por grado histológico, sin y con deficiencia de MMR 
 
 
 
 
 
87% 
13% 
Grado histológico en 
casos sin dMMR
Bajo Alto
50% 50% 
Grado histológico en 
casos con dMMR
Bajo Alto
 50 
6.7.-RESPUESTA LINFOCITARIA INTRATUMORAL 
 
En todos los casos se analizó la respuesta linfocitaria intratumoral y se les dio 
un valor cualitativo dependiendo del patólogo encargado del caso. De los 50 casos, 
en 23 (46%) no se identifica un componente linfocitario. En los 27 (54%) restantes, 
11 (22%) se catalogan como grado I, 8 (16%) como II y 8 como III. 
En el grupo sin deficiencia de MMR los valores se comportaron de forma similar. De 
los 40 casos, en 22 (46%) se determina como ausente, 7 (22%) se catalogan como 
grado I, 6 (16%) como II y 5 como III. En el grupo con deficiencia de MMR los 
porcentajes cambiaron principalmente en los catalogados como ausente. De los 10 
casos, solo 1 (10%) se determinó como ausente, 4 (40%) se catalogan como grado 
I, 2 (20%) como II y 3(30%) como III. Si se encuentra una tendencia de los casos 
con pérdida de alguna MMR a presentar mayores grados de RLI. Pero al someter 
los datos al análisis estadístico se demostró que si bien la relación RLI con el estado 
de las enzimas reparadoras de errores de apareamiento del ADN no es 
estadísticamente significativa (P 0.079), el valor de p muestra una tendencia de 
asociación de estas dos variables. 
 
Figura 27. Respuesta linfocitaria intratumoral. 4 linfocitos en un campo de alto poder entre las 
células neoplásicas 
 51 
 
Figura 28. Porcentajes por grado de RLI sin y con deficiencia de MMR 
 
6.8.-RESPUESTA LINFOCITARIA PERITUMORAL 
 
En todos los casos se analizó la respuesta inflamatoria intratumoral y se les 
dio un valor cualitativo dependiendo del patólogo encargado del caso. De los 50 
casos, en 16 (32%) no se identifica un componente linfocitario. De los 34 (58%) 
restantes, 8 (16%) se catalogan como grado I, 18 (36%) como II y 8 como III. 
En el grupo sin pérdida de MMR y al igual que en el grupo de RLIT los valores se 
comportaron de forma similar. En 16 (40%) se determinó como ausente, 6 (15%) se 
catalogaron como grado I, 14 (35%) como II y 5(10%) como III. En el grupo con 
pérdida de MMR los porcentajes también cambian. Ningún caso se clasificó como 
ausente, 2 (20%) se catalogó como grado I, 4 (20%) como II y los últimos 4 como 
III. Los porcentajes de la evaluación de la RLP son similares a los de la RLI. Pero a 
diferencia de este anterior al someter los datos al análisis estadístico se demostró 
que la relación de la RLP con el estado de las enzimas reparadoras de errores de 
apareamiento del ADN si era estadísticamente significativa (P 0.034) 
10% 
40% 
20% 
30% 
RLI en caosos sin 
dMMR
Austente I II III
55% 
17% 
15% 
13% 
RLI en caosos con 
dMMR
Ausente I II III
 52 
 
Figura 29. RLP leve (I) 
 
 
 
Figura 30. RLP moderada (II) 
 
 53 
 
Figura 31. RLP intensa (III) 
 
 
Figura 32. Porcentajes por grado de RLP sin y con deficiencia de MMR 
 
 
40% 
15% 
35% 
10% 
RLP en casos sin dMMR
Ausente I II III
0% 
20% 
40% 
40% 
RLP en casos con dMMR
Ausente I II III
 54 
6.9.-ESTATUS DE LAS MMR 
 
En el 10 (20%) de los casos se encuentra que hubo perdida de por lo menos 
una proteína MMR. En 7 (70%) de estos hubo perdida conjunta de MLH1 y PMS2, 
2 (20%) solo perdieron expresión de PMS2 y solo uno de los casos presenta perdida 
conjunta de MLH2 y MSH6. En ninguno de los casos se vio perdida aislada de 
MSH6. 
 
 
 
 
 
Figura 33. Perdida de la expresión de MLH1 (a) y PMS2 (c) comparado con su control 
interno sano (b y d). 
 
 
 55 
 
 
Figura 34. (a) Perdida aislada de PMS2 y (b)conservación se la expresión de MLH1 
 
 
 
Figura 35. (a) Perdida de MSH6 y (b) perdida de MSH2 
a b
 
b
 a 
 56 
 
 
Figura 36. Porcentaje de casos sin y con deficiencia de MMR 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
80% 
20% 
Estatus de la expresion de las 
MMR
sin	pMMR con	pMMR
 57 
7.-DISCUSIÓN 
 
La detección de la inestabilidad de microsatélites en el cáncer colorectal es 
importante para la detección de HNPCC, así como para casos que presenten MSI 
de forma esporádica. Tanto como para conocer el pronóstico de los pacientes y para 
la toma de decisiones de tratamiento. En la actualidad, algunos centros como el 
laboratorio de patología del Centro Medico ABC siguiendo las recomendaciones 
establecidas por el CAP (2018) opta por evaluar mediante inmunohistoquímica a 
todos los casos de cáncer colorectal. Buscando la perdida de algunas de las 
enzimas reparadoras del ADN y así detectar oportunamente a este grupo de 
pacientes. Pero como sucede en la mayoría de los laboratorios del país. EL acceso 
a estos recursos de diagnóstico es muy limitado. Además de que su costo no es 
asequible para la mayoría de los pacientes u hospitales públicos. Esto genera que 
ni siquiera se plantee la posibilidad de que un caso de carcinoma colorectal este 
asociado a MSI. Principalmente porque no se podría corroborar. 
 
Existen numerosas publicaciones en las cuales se confirma la confiabilidad 
de los predictores morfológicos como abordaje inicial y de escrutinio para detectar 
tumores MSI-H. Y a pesar de que en la nueva actualización del protocolo para el 
diagnóstico de carcinomas colorectales del CAP (2018), quitara del reporte la 
descripción de estos predictores. Una práctica razonable puede ser utilizar las 
características clínicas e histológicas como una guía para decidir qué casos deben 
tener pruebas adicionales, como las recomendadas en la Guía de Bethesda. Estas 
directrices establecen que se evalúen todos los CCR que ocurren en pacientes 
menores de 50 años, así como todos los CCR en pacientes de 60 años que 
presentan una respuesta linfocitaria intratumoral. 
 
 
 
 
 
 58 
En México no existe hasta ahora ningún estudio que evalué la confiabilidad 
del análisis de las características histológicas de los carcinomas de colon para 
detectar la presencia de IMS en su población. 
 
La incidencia de casos que encontramos que por lo menos tuvieran 
deficiencia de una MMR fue del 20%. Estamos por arriba del 15% de incidencia de 
carcinomas colorectales asociados a MSI documentados por la literatura. (24) (34) 
(35) (36). Se ha documentado que la sensibilidad para determinar IMS