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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA 
DE MÉXICO 
 
 
 
FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES 
ZARAGOZA 
 
 
 
Estudio para la verificación analítica de 
sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos 
Mexicanos 
 
 
TESIS 
 
 
PARA OBTENER EL TÍTULO DE 
QUÍMICO FARMACÉUTICO BIOLÓGICO 
 
PRESENTA 
ANGÉLICA PÉREZ MÉNDEZ 
 
 
 
DIRECTOR DE TESIS 
QFB.MARÍA DEL CARMEN HERNÁNDEZ 
ALONSO 
 
ASESOR DE TESIS 
DRA. PATRICIA PARRA CERVANTES 
 
 
 
MÉXICO, D.F. 2015 
 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
2 
 
TABLA DE CONTENIDO 
1. Introducción 
 
11 
2. Marco teórico 
 
 
2.1 Historia 
 
13 
2.2 Definiciones 
 
17 
2.3 Necesidad de establecer sustancias químicas de referencia 
 
22 
2.4 Obtención de materia candidata a sustancia química de referencia 
 
23 
2.5 Evaluación de sustancias químicas de referencia 
 
25 
2.6 Usos de las sustancias químicas de referencia 
 
26 
2.7 Métodos químicos y físicos utilizados para evaluar sustancias 
químicas de referencia 
 
 
28 
2.8 Métodos utilizados para comprobar la identidad de las sustancias 
químicas de referencia 
 
 
28 
2.9 Métodos utilizados para determinar la pureza de las sustancias 
químicas de referencia 
 
 
29 
2.10 Asignación de pureza 
 
30 
2.11 Manipulación y distribución de sustancias químicas de referencia 
 
30 
2.12 Operaciones de envasado 
 
30 
2.13 Almacenamiento 
 
32 
2.14 Marco regulatorio de los estudios de estabilidad 
 
33 
2.15 Importancia de los estudios de estabilidad en sustancias de 
referencia 
 
 
42 
2.16 Estabilidad 
 
43 
2.17 Período de uso o vigencia 
 
45 
2.18 Sustancias químicas de referencia secundarias 
 
46 
2.19 Información que ha de acompañar a las sustancias químicas de 
referencia dentro del lote control 
 
 
47 
2.20 Distribución y suministro 
 
48 
2.21 Instituciones que emiten Sustancias de Referencia 
 
49 
3. Fundamentación de las pruebas 
 
 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
3 
 
3.1 Descripción 
 
52 
3.2 Ensayos de identidad 
 
52 
3.3 Temperatura de fusión 
 
58 
3.4 Determinación de agua por Karl-Fischer 
 
59 
3.5 Medición de pH 
 
62 
3.6 Rotación óptica 
 
63 
3.7 Pérdida por secado 
 
65 
3.8 Volumetría 
 
66 
3.9 Cromatografía de Líquidos de Alta Resolución (CLAR) 
 
67 
4. Planteamiento del problema 
 
69 
5. Justificación 
 
71 
6. Hipótesis 
 
72 
7. Objetivo general 
 
73 
8. Objetivos particulares 
 
73 
9. Metodología 
 
74 
10. Resultados 
 
87 
11. Discusión 
 
99 
12 Conclusión 
 
105 
13. Anexos 
 
107 
13.1 Anexo I Espectros de Infrarrojo 
 
108 
13.2 Anexo II Espectros de Ultravioleta visible 
 
119 
13.3 Anexo III Cromatoplacas de ensayos de identidad 
 
124 
13.4 Anexo IV Cromatoplacas de sustancias relacionadas 
 
126 
13.5 Anexo V Cromatogramas de valoraciones por CLAR 
 
129 
14. Referencias bibliográficas 142 
 Índice de diagramas 
 
 
Diagrama 1 Metodología para la verificación analítica de Sustancias 
Químicas de Referencia FEUM 
 
82 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
4 
 
 
Diagrama 2 Proceso de obtención de las Sustancias Químicas de 
Referencia FEUM 
 
83 
 Índice de tablas 
 
 
Tabla 1 Pruebas de estabilidad farmacéutica y su exigencia de 
Métodos Indicativos de Estabilidad (SIMs) 
 
 
35 
Tabla 2 Requisitos de la norma ICH para pruebas de estabilidad 
para sustancias farmacéuticas y productos farmacéuticos 
 
 
38 
Tabla 3 Lista de reactivos utilizados en los diversos métodos 
analíticos empleados en el análisis de las 10 Sustancias 
Químicas de Referencia FEUM 
 
 
 
84 
Tabla 4 Material básico empleado durante el desarrollo de los 
métodos analíticos de las sustancias químicas de 
referencia. 
 
 
 
85 
Tabla 5 Equipos e instrumentos utilizados en el desarrollo de los 
MGA establecidos por la FEUM para el análisis 
fisicoquímico de las sustancias químicas de referencia 
 
 
 
86 
Tabla 6 Comparación de los resultados obtenidos para la Sustancia 
Química de Referencia A en el año 2007 y 2014 
 
 
87 
Tabla 7 Comparación de los resultados obtenidos para la Sustancia 
Química de Referencia B en el año 2008 y 2014 
 
 
88 
Tabla 8 Comparación de los resultados obtenidos para la Sustancia 
Química de Referencia C en el año 2008 y 2014 
 
 
89 
Tabla 9 Comparación de los resultados obtenidos para la Sustancia 
Química de Referencia D en el año 2008 y 2014 
 
 
90 
Tabla 10 Comparación de los resultados obtenidos para la Sustancia 
Química de Referencia E en el año 2008 y 2014 
 
 
91 
Tabla 11 Comparación de los resultados obtenidos para la Sustancia 
Química de Referencia F en el año 2010 y 2014 
 
 
92 
Tabla 12 Comparación de los resultados obtenidos para la Sustancia 
Química de Referencia G en el año 2007 y 2014 
 
 
93 
Tabla 13 
 
 
Comparación de los resultados obtenidos para la Sustancia 
Química de Referencia H en el año 2010 y 2014 
 
94 
Tabla 14 
 
 
Comparación de los resultados obtenidos para la Sustancia 
Química de Referencia I en el año 2007 y 2014 
 
95 
Tabla 15 
 
 
Comparación de los resultados obtenidos para la Sustancia 
Química de Referencia J en el año 2010 y 2014 
 
96 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
5 
 
Tabla 16 
 
 
 
Comparación de los resultados de la valoración inicial y 
actual de cada una de las Sustancias Químicas de 
Referencia 
 
 
97 
Tabla 17 
 
 
Resumen del estudio de la verificación analítica de las 10 
sustancias químicas de referencia FEUM 
 
98 
 Índice de figuras 
 
 
Figura 1 Ensayo de identidad. Espectro IR de la Sustancia Química 
de Referencia Internacional A, expresado en cm-1 contra 
% de transmitancia 
 
 
 
109 
Figura 2 Ensayo de identidad. Espectro IR de la Sustancia Química 
de Referencia A, expresado en cm-1 contra % de 
transmitancia 
 
 
 
109 
Figura 3 Ensayo de identidad. Espectro IR de la Sustancia Química 
de Referencia Internacional B, expresado en cm-1 contra % 
de transmitancia 
 
 
 
110 
Figura 4 Ensayo de identidad. Espectro IR de la Sustancia Química 
de Referencia B, expresado en cm-1 contra % de 
transmitancia 
 
 
 
110 
Figura 5 Ensayo de identidad. Espectro IR de la Sustancia Química 
de Referencia Internacional C, expresado en cm-1 contra % 
de transmitancia 
 
 
 
111 
Figura 6 Ensayo de identidad. Espectro IR de la Sustancia Química 
de Referencia C, expresado en cm-1 contra % de 
transmitancia 
 
 
 
111 
Figura 7 Ensayo de identidad. Espectro IR de la Sustancia Química 
de Referencia Internacional D, expresado en cm-1 contra % 
de transmitancia 
 
 
 
112 
Figura 8 Ensayo de identidad. Espectro IR de la Sustancia Química 
de Referencia D, expresado en cm-1 contra % de 
transmitancia 
 
 
 
112 
Figura 9 Ensayo de identidad. Espectro IR de la Sustancia Química 
de Referencia Internacional E, expresado en cm-1 contra % 
de transmitancia 
 
 
 
113 
Figura 10 Ensayo de identidad. Espectro IR de la SustanciaQuímica 
de Referencia E, expresado en cm-1 contra % de 
transmitancia 
 
 
 
113 
Figura 11 Ensayo de identidad. Espectro IR de la Sustancia Química 
de Referencia Internacional F, expresado en cm-1 contra % 
de transmitancia 
 
 
 
 
114 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
6 
 
Figura 12 Ensayo de identidad. Espectro IR de la Sustancia Química de 
Referencia F, expresado en cm-1 contra % de transmitancia. 
 
 
 
114 
Figura 13 Ensayo de identidad. Espectro IR de la Sustancia Química 
de Referencia Internacional G, expresado en cm-1 contra % 
de transmitancia 
 
 
 
115 
Figura 14 Ensayo de identidad. Espectro IR de la Sustancia Química 
de Referencia G, expresado en cm-1 contra % de 
transmitancia 
 
 
 
115 
Figura 15 Ensayo de identidad. Espectro IR de la Sustancia Química 
de Referencia Internacional H, expresado en cm-1 contra % 
de transmitancia 
 
 
 
116 
Figura 16 Ensayo de identidad. Espectro IR de la Sustancia Química 
de Referencia H, expresado en cm-1 contra % de 
transmitancia 
 
 
 
116 
Figura 17 Ensayo de identidad. Espectro IR de la Sustancia Química 
de Referencia Internacional I, expresado en cm-1 contra % 
de transmitancia 
 
 
 
117 
Figura 18 Ensayo de identidad. Espectro IR de la Sustancia Química 
de Referencia I, expresado en cm-1 contra % de 
transmitancia 
 
 
 
117 
Figura 19 Ensayo de identidad. Espectro IR de la Sustancia Química 
de Referencia Internacional J, expresado en cm-1 contra % 
de transmitancia 
 
 
 
118 
Figura 20 Ensayo de identidad. Espectro IR de la Sustancia Química 
de Referencia J, expresado en cm-1 contra % de 
transmitancia 
 
 
 
118 
Figura 21 Ensayo de identidad. Espectro en la zona ultravioleta visible 
del estándar de la Sustancia Química de Referencia 
Internacional B y la Sustancia Química de Referencia B en 
etanol 
 
 
 
 
120 
Figura 22 Ensayo de identidad. Espectro en la zona ultravioleta visible 
del estándar de la Sustancia Química de Referencia 
Internacional B y la Sustancia Química de Referencia B en 
HCl 0.1 N 
 
 
 
 
120 
Figura 23 Ensayo de identidad. Espectro en la zona ultravioleta visible 
de la Sustancia Química de Referencia Internacional D y la 
Sustancia Química de Referencia D en ácido sulfúrico 0.05 M 
 
 
 
121 
Figura 24 Ensayo de identidad. Espectro en la zona ultravioleta visible 
de la Sustancia Química de Referencia Internacional G y la 
Sustancia Química de Referencia G en metanol 
 
 
 
 
122 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
7 
 
Figura 25 Ensayo de identidad. Espectro en la zona ultravioleta visible 
de la Sustancia Química de Referencia Internacional J y la 
Sustancia Química de Referencia J en solución 
amortiguadora de fosfatos pH 7.4 
 
 
 
123 
 
Figura 26 
 
 
Ensayo de identidad. Cromatografía en Capa Fina de la 
Sustancia Química de Referencia C 
 
125 
Figura 27 
 
 
Ensayo de identidad. Cromatografía en Capa Fina de la 
Sustancia Química de Referencia F 
 
125 
Figura 28 
 
 
Ensayo de identidad. Cromatografía en Capa Fina de la 
Sustancia Química de Referencia H 
 
125 
Figura 29 
 
 
Sustancias Relacionadas en Capa Fina de la Sustancia 
Química de Referencia E 
 
127 
Figura 30 
 
 
Sustancias Relacionadas en Capa Fina de la Sustancia 
Química de Referencia F 
 
127 
Figura 31 
 
 
Sustancias Relacionadas en Capa Fina de la Sustancia 
Química de Referencia G 
 
128 
Figura 32 
 
 
Sustancias Relacionadas en Capa Fina de la Sustancia 
Química de Referencia H 
 
128 
Figura 33 
 
 
Adecuabilidad del sistema de la valoración por CLAR de la 
Sustancia Química de Referencia A 
 
130 
 
Figura 34 
 
 
Solución de resolución de la valoración por CLAR de la 
Sustancia Química de Referencia A 
 
130 
Figura 35 
 
 
Cromatogramas de la Valoración por CLAR de la Sustancia 
Química de Referencia A 
 
131 
Figura 36 
 
 
Adecuabilidad del sistema para la valoración por CLAR de 
la Sustancia Química de Referencia B 
 
132 
Figura 37 
 
 
Cromatogramas de la Valoración por CLAR de la Sustancia 
Química de Referencia B 
 
133 
Figura 38 
 
 
Solución de resolución de la Valoración por CLAR de la 
Sustancia Química de Referencia C 
 
134 
Figura 39 
 
 
Adecuabilidad del sistema de la Valoración por CLAR de la 
Sustancia Química de Referencia C 
 
134 
Figura 40 
 
 
Cromatogramas de la Valoración por CLAR de la Sustancia 
Química de Referencia C 
 
135 
Figura 41 
 
 
Solución de resolución de la Valoración por CLAR de la 
Sustancia Química de Referencia F 
 
 
 
136 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
8 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 42 Adecuabilidad del sistema de la Valoración por CLAR de la 
Sustancia Química de Referencia F 
 
 
136 
 
Figura 43 
 
 
Cromatogramas de la Valoración por CLAR de la Sustancia 
Química de Referencia F 
 
137 
Figura 44 
 
 
Adecuabilidad del sistema de la Valoración por CLAR de la 
Sustancia Química de Referencia I 
 
138 
Figura 45 
 
 
Cromatogramas de la Valoración por CLAR de la Sustancia 
Química de Referencia I 
 
139 
Figura 46 
 
 
Solución de resolución de la Valoración por CLAR de la 
Sustancia Química de Referencia J 
 
140 
Figura 47 Adecuabilidad del sistema de la Valoración por CLAR de la 
Sustancia Química de Referencia J 
 
 
140 
Figura 48 Cromatogramas de la Valoración por CLAR de la Sustancia 
Química de Referencia J 
 
141 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
9 
 
ABREVIATURAS 
API Ingredientes Farmacéuticos Activos. 
B.S. Base seca. 
ºC Grado Celsius. 
CCF Cromatografía en Capa Fina. 
CLAR Cromatografía de Líquidos de Alta. Resolución. 
COSUFAR Comité Mexicano de Sustancias Farmacéuticas de 
Referencia. 
CPFEUM Comisión Permanente de la Farmacopea de los Estados 
Unidos Mexicanos. 
DCI Denominación Común Internacional. 
EP Farmacopea Europea. 
FDA Administración de Alimentos y Drogas de Estados 
Unidos. 
FEUM Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 
GMP Buenas Prácticas de Fabricación. 
HPLC Cromatografía de Líquidos de Alta Eficacia. 
HR Humedad relativa. 
ICH Conferencia Internacional de Armonización. 
ICRS Sustancias Químicas de Referencia Internacional. 
IND Investigación de Nuevos Fármacos. 
IR Infrarrojo. 
IUPAC Unión Internacional de Química Pura y Aplicada. 
KBr Bromuro de potasio. 
MGA Métodos Generales de Análisis 
MR Material de Referencia. 
MRC Material de Referencia Certificado. 
nm nanómetro 
N Normalidad 
NDA Aplicación de Nuevos Fármacos. 
NIST Instituto Nacional de Estándares y Tecnología. 
OMS Organización Mundial de la Salud. 
RF Relación de Frentes. 
SIMs Métodos Indicativos de Estabilidad. 
SRef-FEUM Sustancia de Referencia de la Farmacopea de los 
Estados Unidos Mexicanos. 
SV Solución Volumétrica. 
USP Farmacopea de los Estados Unidos. 
UV Ultravioleta visible. 
 
 
 
 
 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
10 
 
AGRADECIMIENTOS 
La presente tesis es el resultado que refleja todo el trabajo y esfuerzo de 
numerosas personas que a lo largo de muchos años han recorrido este camino 
a mi lado. 
Por ello, quiero agradecer principalmente a mis padres Trinidad y Miguel por su 
apoyo incondicional, amor, motivación, comprensión y palabras de aliento en 
los momentos más difíciles. A mis hermanos y familiares que me han 
acompañado y apoyado en el trayecto de esta etapa tan importante en mi vida. 
A la Facultad de Estudios Superiores Zaragoza y a todos los profesores que 
fueron parte de mi formación académica. 
A la Comisión Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos 
Mexicanos y a todos sus integrantes por hacer mi estanciaagradable. Por 
todas sus enseñanzas, consejos y apoyo brindado. Al laboratorio FEUM por 
permitirme realizar este estudio en sus instalaciones y hacerme sentir parte del 
equipo de trabajo, además por la oportunidad y confianza puesta en mí. 
A mi directora de tesis QFB. María del Carmen por toda su ayuda, paciencia, 
interés, dedicación, conocimientos y experiencia compartida. 
A mi asesora de tesis Dra. Patricia por todo su apoyo, entereza y dedicación 
en este proyecto. 
A Abel por su amor, compañía, apoyo, cariño y paciencia a lo largo de este 
tiempo. 
A todos mis amigos por su amistad sincera y desinteresada, así como su 
apoyo absoluto. 
A todos los que han puesto su granito de arena para que mis sueños y metas 
se cumplan, hoy les puedo decir que lo hemos logrado y no me queda más que 
agradecer por su valiosa colaboración y hacer de mí la persona que soy ahora. 
¡¡¡CRACIAS!!! 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
11 
 
1. Introducción 
Los fabricantes de medicamentos generalmente utilizan sustancias químicas 
de referencia (nacionales y/o internacionales) que garantizan la calidad de 
sus productos. Sin embargo cabe mencionar que el proceso por el cual se 
dictamina a una sustancia como referencia es crítico, debido a que las 
mismas permite cumplir con las especificaciones que aseguran que el 
medicamento es seguro y eficaz para su uso. De ahí la importancia del 
cuidado que se debe tener durante su manipulación, almacenamiento y 
comercialización. Por ello la institución que la emite debe contar con la 
evidencia documentada de que la sustancia de referencia emitida posee las 
cualidades apropiadas que permitan la comparación con la muestra en 
estudio. 
Con la finalidad de asegurar la vigencia (cumple con sus propiedades y 
funciones aún con el tiempo transcurrido) de las sustancias químicas de 
referencia, para de manera indirecta conocer su caducidad. No es un 
estudio de estabilidad, sino la verificación analítica de sus propiedades. 
Por lo anterior es necesario examinar mediante análisis físico, químico y 
fisicoquímico que una sustancia de referencia ya emitida es estable y así 
demostrar que sigue siendo vigente para el uso al cual está destinada, pues 
cualquier cambio que presente impactará en los resultados analíticos 
realizados, provocando desviaciones que afectaran la calidad del 
medicamento y/o pongan en riesgo la salud del usuario. 
El análisis fisicoquímico de la verificación de las 10 Sustancias Químicas de 
Referencia FEUM se realizó de acuerdo a las especificaciones establecidas 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
12 
 
en la monografía correspondiente a cada sustancia conforme a la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y suplementos, en su edición 
vigente. Las pruebas realizadas fueron: descripción; ensayo de identidad por 
Infrarrojo, ultravioleta visible y cromatografía en capa fina; pH; rotación 
óptica, agua por Karl-Fischer, pérdida al secado, temperatura de fusión, 
sustancias relacionadas por cromatografía en capa fina y valoración. 
Los resultados obtenidos de la evaluación analítica muestran evidencia de 
que las Sustancias Químicas de Referencia FEUM se encuentran dentro de 
especificaciones, lo que garantiza la integridad de sus propiedades 
dictaminando su vigencia para su uso al cual están destinadas. Lo que lleva 
a seguir conservando los lotes existentes en almacenamiento en 
condiciones de refrigeración para que se sigan distribuyendo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
13 
 
2. Marco teórico 
2.1 Historia1, 2, 3 
A partir de la segunda mitad del siglo XIX en México aparecieron nuevos 
medicamentos envasados, fabricados en forma masiva por la industria, los 
cuales ya presentaban una dosificación que permitía que fueran de fácil 
administración. Sin embargo la gran cantidad de preparaciones que circulaban 
en el mercado comenzaron a provocar desconfianza entre los farmacéuticos 
debido a que no estaban sujetas a control de calidad alguno, por lo que se 
dudaba de su eficacia, calidad y sobre todo de su procedencia. Cabe señalar 
que efectivamente muchos de los medicamentos no poseían efectividad 
terapéutica, además de que otros no contenían la cantidad de principio activo 
señalado en la etiqueta o estaban tan mal preparados que podían ser tóxicos 
para la población. 
A finales del siglo XVIII en Inglaterra ya habían aparecido los primeros 
medicamentos de patente y con ellos aparecieron las primeras sustancias de 
referencias oficiales que se utilizaban para los análisis biológicos en la 
Farmacopea de los Estados Unidos (USP), iniciando un mayor control de los 
medicamentos comercializados lo que llevo a que el número de sustancias de 
referencia aumentara considerablemente, actualmente su uso se extiende en 
forma tal que la mayoría de las monografías oficiales las requieren para 
ensayos de identidad y/o pureza.4 
De manera que se hizo presente el máximo código farmacéutico de nuestro 
país: la Farmacopea Mexicana que tuvo su primera edición en 1846 y que se 
encontraba a cargo de su redacción las asociaciones privadas de 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
14 
 
farmacéuticos y médicos. En un principio esta responsabilidad recayó sobre la 
Academia de Farmacia y posteriormente en la Sociedad Farmacéutica 
Mexicana, documento en el que se incluyeron gran cantidad de monografías de 
productos vegetales, animales y minerales, con el objetivo de reducir la 
importación de sustancias. Por consiguiente en 1925 se publicó y editó la 
nueva Farmacopea Mexicana, ultima a cargo de la Sociedad Farmacéutica 
Mexicana en la que se incorporó un gran número de monografías como 
resultado de la extensa labor de los miembros de la comisión en la recopilación 
de datos, repetición de ensayos y rectificación de resultados. 
Por lo tanto, debido a que México se encontraba en desventaja con respecto al 
desarrollo farmacéutico que tenía Inglaterra o cualquier otro país, se presentó 
una problemática en el territorio nacional lo que llevó a la necesidad de que el 
organismo regulador sanitario comenzara a realizar acciones importantes en 
materia de producción de medicamentos, lo que dio lugar a la publicación del 
Cuarto Código Sanitario de los Estados Unidos Mexicanos el 9 de Julio de 
1926, mismo que fue un buen esfuerzo por detener en lo posible la inundación 
de medicamentos de patente, no obstante siguió siendo ineficiente, dando lugar 
a que se siguieran distribuyendo infinidad de presentaciones farmacéuticas que 
no cumplían con los requisitos mínimos indispensables. Fue hasta en 1927 que 
se implementó el primer Registro de Medicamentos en la historia del país, en el 
que se sometió a estudios completos a todos los medicamentos de patente, 
especialidades farmacéuticas, drogas, fórmulas magistrales u oficinales, al 
igual que vacunas, productos de tocador y belleza. En consecuencia las 
presentaciones que no cumplían con los requisitos establecidos fueron 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
15 
 
prohibidas para su anuncio, importación, fabricación, venta y suministro en el 
país. 
Más tarde se estableció que la redacción de la Farmacopea oficial sería 
responsabilidad del gobierno a través del Departamento de Salubridad, 
publicando así la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos en 1930 con 
la intención de controlar más estrictamente la fabricación de medicamentos y 
asegurar la seriedad y honorabilidad del personal encargado de la misma. Al 
finalizar elregistro de medicamentos en 1937, el Departamento de Salubridad 
había analizado y aprobado cerca de 21 000 productos farmacéuticos 
nacionales y extranjeros. 
Finalmente las medidas implementadas en las décadas de los veinte y treinta 
cumplieron su propósito, ya que regularon de forma efectiva las presentaciones 
farmacéuticas, con el paso del tiempo y con la contribución de varias 
organizaciones se ha ido buscando y renovando ensayos, métodos y técnicas 
que permitan demostrar la eficacia y seguridad de que un medicamento es una 
opción de calidad para la curación de un padecimiento.5 
La Organización Mundial de la Salud (OMS) define a las sustancias 
farmacéuticas de referencia como productos de uniformidad reconocida, 
destinados para utilizarse en comprobaciones analíticas físicas o químicas en 
el transcurso de las cuales sus propiedades se comparan con las de la 
sustancia en evaluación. 
En México para el año 1974 se crea el Comité Mexicano de Sustancias 
Farmacéuticas de Referencia (COSUFAR) con el objetivo de contar con 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
16 
 
sustancias de referencia farmacéuticas nacionales confiables, accesibles, a 
costos razonables y con la calidad adecuada.6 
En el artículo 195 de la ley general de salud se decreta que la Secretaria de 
Salud emitirá las normas oficiales mexicanas a que debe sujetarse el proceso 
y las especificaciones de los medicamentos y demás insumos para la salud que 
estarán normalizados por la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
(FEUM)7, documento legal instituido por la Ley General de Salud que consigna 
los métodos generales de análisis y los requisitos sobre la identidad, pureza y 
calidad de los fármacos (principios activos), aditivos, medicamentos y 
productos biológicos. Que fija las características que deberá reunir un producto 
para ser considerado como medicamento u otro insumo. Asimismo, las 
especificaciones de calidad y los procedimientos para evaluarlos, que serán los 
indicados en la edición vigente, de la Farmacopea y sus suplementos.8 
Por lo que es importante mantener actualizada la Farmacopea, para lo cual la 
Secretaria de Salud cuenta con un órgano técnico asesor que es la Comisión 
Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, quien 
mediante acuerdos de colaboración con la comisión Federal para la Protección 
contra Riesgos Sanitarios, elabora, publica y difunde la FEUM.7 
El 23 de febrero de 1984 se publica en el Diario Oficial de la Federación que la 
Secretaria de Salubridad y Asistencia mantendría permanentemente 
actualizada la FEUM a fin de precisar todas las especificaciones, tolerancias y 
procedimientos de aseguramiento de calidad de los medicamentos en México, 
en especial los incluidos en el Cuadro Básico.9 Con el objetivo de que las 
industrias químico farmacéutica, y de los demás insumos para la salud, que 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
17 
 
participen en estos procesos, cuenten con las especificaciones y materiales de 
referencia que regulen sus materias primas y el control de calidad de sus 
productos, tanto en el proceso como en los productos finales, para generar 
una estructura tecnológica nacional sólida y eficaz.10, 11 
Es importante mencionar que la misión de la FEUM es buscar la excelencia de 
los medicamentos y mejorar los niveles de bienestar de los mexicanos 
mediante el desarrollo y aplicación de criterios uniformes en relación a los 
medicamentos. 
Por lo que en el año 2003 da inicio el programa para el establecimiento de 
Sustancias de Referencia de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
(SRef-FEUM), cuyo principal objetivo es el de apoyar de manera conjunta con 
las monografías de la FEUM, la calidad de los medicamentos que se consumen 
en México.12 
2.2 Definiciones 
2.2.1 Sustancia o estándar de referencia primaria, es aquella sustancia 
que es ampliamente reconocida por poseer las cualidades apropiadas dentro 
de un contexto específico y cuyo contenido asignado es aceptado sin 
requerir comparación con otra sustancia química, dispone de una pureza de 
100 ± 0.02 %.13, 14 
2.2.2 Sustancia de referencia secundaria, es aquella sustancia cuyas 
características son asignadas y/o calibradas por comparación con una 
sustancia de referencia primaria y de pureza más baja. El grado de 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
18 
 
caracterización y análisis de una sustancia de referencia secundaria puede ser 
menor que para una sustancia de referencia primaria.13, 14 
2.2.3 Material de referencia (MR), es un material suficientemente homogéneo 
y estable con respecto a una o más de las propiedades especificadas, que se 
ha establecido y que es apropiado para su uso, el cual está destinado en un 
proceso de medición.13 
2.2.4 Material de referencia certificado (MRC), material de referencia 
caracterizado por un procedimiento valido desde el punto de vista metrológico 
para una o más de las propiedades especificadas, acompañado por un 
certificado que proporciona el valor de la propiedad especificada, su 
incertidumbre asociada y una declaración de la trazabilidad metrológica.13 
De acuerdo al Centro Nacional de Metrología un material patrón de referencia, 
es aquel que representa en forma uniforme y constante valores de magnitudes 
físicas y fisicoquímicas, para lo cual deben evaluarse los procesos, productos, 
servicios e instalaciones mediante inspección ocular, muestreo, pruebas, 
investigación de campo o revisión y evaluación de los programas de calidad.15 
2.2.5 Fármaco, a toda sustancia natural, sintética o biotecnológica que tenga 
alguna actividad farmacológica, y que se identifique por sus propiedades 
físicas, químicas o acciones biológicas, que no se presenten en forma 
farmacéutica y que reúna las condiciones para ser empleada como 
medicamento o ingrediente de un medicamento.16 
2.2.6 Materia prima, a la sustancia de cualquier origen natural o sintético que 
se use para la elaboración de fármacos.16 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
19 
 
2.2.7 Lote, a la cantidad específica de cualquier materia prima o insumo, que 
haya sido elaborada en un ciclo de producción, bajo condiciones equivalentes 
de operación y durante un periodo determinado.16 
2.2.8 Liberación de lote, al dictamen que indica la disposición del producto a 
partir de una revisión sistemática para asegurar la calidad desde todos los 
aspectos, particularmente los de las Buenas Prácticas de Fabricación.16 
2.2.9 Almacenamiento, a la conservación de insumos, producto a granel y 
terminado en áreas con condiciones establecidas.17 
2.2.10 Muestra, a la cantidad de material cuya composición es representativa 
del lote que va a ser examinado.17 
2.2.11 Estabilidad capacidad de un producto farmacéutico para conservar sus 
propiedades químicas, físicas, microbiológicas y biofarmacéuticas dentro de 
límites especificados, a lo largo de su tiempo de conservación. 
2.2.12 Sistema contenedor cierre, al conjunto de materiales de empaque que 
contienen y protegen a la forma farmacéutica. Incluye tanto al envase primario 
como al secundario, si este último cumple la función de proporcionar protección 
adicional al producto.17 
2.2.13 Estudios de estabilidad en tiempo real (a largo plazo) experimentos 
relacionados con las características físicas, químicas, biológicas, 
biofarmacéuticas y microbiológicas de un medicamento, durante y más allá del 
tiempo de conservación y el período de almacenamiento previstos, y que se 
hacen en muestras mantenidas en condiciones de almacenamiento semejantes 
a las que habrá en el mercado al que van destinadas.Los resultados se utilizan 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
20 
 
para determinar el tiempo de conservación, confirmar el tiempo de 
conservación previsto y recomendar las condiciones de almacenamiento. 
2.2.14 Fecha de caducidad, a la que indica el fin del periodo de vida útil del 
medicamento.17 
2.2.15 Período de caducidad, al tiempo durante el cual un fármaco contenido 
en su envase de comercialización y conservado en las condiciones indicadas 
en su etiqueta, permanece dentro de las especificaciones establecidas.16 
2.2.16 Buenas prácticas de fabricación, al conjunto de lineamientos y 
actividades relacionadas entre sí, destinadas a asegurar que los medicamentos 
elaborados tengan y mantengan las características de identidad, pureza, 
seguridad, eficacia y calidad requeridas para su uso.16 
2.2.17 Buenas prácticas de laboratorio, al conjunto de reglas, procedimientos 
operacionales y prácticas establecidas para asegurar la calidad e integridad de 
las actividades realizadas en el laboratorio y de los datos analíticos obtenidos 
de ensayos o pruebas.17 
2.2.18 Fecha de reanálisis, a la fecha límite para utilizar un fármaco o aditivo; 
para continuar usándolo deberá ser nuevamente muestreado y analizado con la 
finalidad de confirmar que continúa cumpliendo las especificaciones de calidad 
establecidas.17 
2.2.19 Período de reanálisis, al tiempo durante el cual un fármaco o aditivo 
que es conservado en las condiciones indicadas por el fabricante, permanece 
dentro de las especificaciones de calidad establecidas para su uso.17 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
21 
 
2.2.20 Certificado de análisis, al resumen de los resultados obtenidos de las 
determinaciones efectuadas a muestras de productos, materias primas, 
materiales o cualquier otro insumo, que incluya las referencias de los métodos 
de análisis o de prueba utilizados y la determinación del cumplimiento a 
especificaciones previamente establecidas, avalado por la persona 
autorizada.17 
2.2.21 Criterios de aceptación, a las especificaciones, estándares o intervalos 
predefinidos que deben cumplirse bajo condiciones de prueba 
preestablecidas.17 
2.2.22 Especificación, a la descripción de un material, sustancia o producto, 
que incluye los parámetros de calidad, sus límites de aceptación y la referencia 
de los métodos a utilizar para su determinación.17 
2.2.23 Pruebas de estabilidad, serie de pruebas concebidas para obtener 
información sobre la estabilidad de un producto farmacéutico, a fin de definir su 
tiempo de conservación y su período de utilización en determinadas 
condiciones de envase y almacenamiento.18 
2.2.24 Calidad, al cumplimiento de especificaciones establecidas para 
garantizar la aptitud de uso.16 
2.2.25 Control de calidad se puede definir en sentido amplio como el control 
cotidiano de la calidad dentro de una compañía, con un departamento a cargo, 
responsable de la aceptación o rechazo de las materias primas y componentes 
de envasado que se reciben, de una multitud de pruebas e inspecciones de los 
procesos internos, de verificar que los sistemas se controlan y se monitorean y, 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
22 
 
por último, de aprobar o rechazar. El control de calidad no solo comprende las 
pruebas analíticas del producto terminado, sino también la vigilancia de todas 
las operaciones, comenzando con la recepción de materias primas y siguiendo 
por todas las operaciones de producción y envasado, ensayos con los 
productos finales y documentación, vigilancia y distribución.19 
2.3 Necesidad de establecer sustancias químicas de referencia 
La producción, la validación, el mantenimiento y la distribución de sustancias 
químicas de referencia es una empresa con procesos costosos y largos. Por lo 
que es de mayor importancia determinar de forma crítica si existe la necesidad 
de una sustancia determinada que apoye a los mismos. Las solicitudes de 
nuevas sustancias químicas de referencia suelen surgir cuando un método en 
particular la requiere para elaborar una especificación o para un nuevo 
producto que ha sido adoptado, así como también al proponer métodos en los 
cuales se exige utilizar de una sustancia química de referencia como estándar 
de comparación y poder establecer una especificación. 
Los procedimientos analíticos que se utilizan actualmente en sus 
especificaciones sustancias farmacéuticas y los productos que pueden exigir 
una sustancia química de referencia son los siguientes: 
a) la espectrofotometría de infrarrojo (IR), sea con fines de identificación 
o de cuantificación; 
b) los métodos cuantitativos basados en espectrofotometría de absorción 
ultravioleta (UV); 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
23 
 
c) los métodos cuantitativos basados en la aparición de un color y la 
medición de su intensidad, por comparación instrumental o visual; 
d) los métodos basados en la separación cromatográfica con fines de 
identificación o cuantificación; 
e) los métodos de ensayo basados en la medida de la rotación óptica; y 
f) los métodos que pueden necesitar una sustancia química de 
referencia formada por una proporción fija de componentes conocidos 
(por ejemplo, isómeros cis / trans, muestras con picos). 
2.4. Obtención de materia candidata a sustancia química de referencia 
Se elige material de calidad satisfactoria a partir de un lote de la sustancia 
obtenido en el proceso normal de producción, si la pureza es aceptable. 
Pueden ser necesarias otras técnicas de purificación para que el material sea 
aceptable como sustancia química de referencia. 
Los requisitos de pureza para la sustancia química de referencia dependen del 
uso a que se destine ésta. Una sustancia química de referencia propuesta para 
una prueba de identificación no necesita una purificación meticulosa, pues la 
presencia de un pequeño porcentaje de impurezas a menudo no tiene efectos 
detectables en la prueba. 
No obstante, las sustancias químicas de referencia que han de utilizarse en 
valoraciones deben poseer un alto grado de pureza de al menos el 99.5 %, 
calculada en el material en su forma anhidra o libre de sustancias volátiles. Sin 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
24 
 
embargo, cuando la selectividad del procedimiento analítico para el que se 
necesita la sustancia química de referencia sea baja, no siempre es necesario 
contar con ese grado de pureza. Para determinar la idoneidad de una sustancia 
química de referencia, la consideración más importante es la influencia de la 
impureza. Las impurezas con características fisicoquímicas análogas a las del 
componente principal no modificarán la utilidad de una sustancia química de 
referencia, mientras que incluso cantidades pequeñas de impurezas cuyas 
propiedades sean muy diferentes pueden hacer que la sustancia no sea 
adecuada como referencia. 
Cuando el material de partida que vaya a utilizarse como referencia se obtenga 
de un proveedor industrial, el material debe ir acompañado de lo siguiente: 
• Certificado de análisis con información completa sobre los métodos de 
prueba utilizados, los valores encontrados y el número de replicaciones 
utilizadas, cuando corresponda, y los espectros o cromatogramas 
pertinentes. 
• Información sobre las condiciones de almacenamiento óptimas 
necesarias para la estabilidad (consideraciones de temperatura y 
humedad). 
• Resultados de eventuales estudios de higroscopicidad o declaración de 
la higroscopicidad del material de partida. 
• Resultados de eventuales estudiosde estabilidad acelerada. 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
25 
 
• Identificación de las impurezas detectadas (por preferencia) o 
información concreta sobre el factor de respuesta relativa determinado 
en métodos compendiados en relación con el componente principal, o 
masa porcentual de la impureza. 
• Hoja de datos actualizada sobre la inocuidad del material en la que se 
exponga cualquier riesgo para la salud asociado a su manipulación. 
En el caso de fármacos nuevos, los fabricantes deben tener presente que será 
preciso elaborar monografías de farmacopea y que habrá que apartar un lote 
de la misma sustancia para utilizarlo en caso necesario como sustancia 
química de referencia. 
2.5 Evaluación de sustancias químicas de referencia 
La idoneidad de una sustancia propuesta como sustancia química de referencia 
debe ser cuidadosamente evaluada por el órgano emisor. Es necesario tener 
en cuenta todos los datos obtenidos en las pruebas realizadas en el material 
mediante una amplia variedad de métodos analíticos. En conjunto, con ello se 
conseguirá que la sustancia sea adecuada para el uso previsto. El alcance de 
los análisis solicitados dependerá de los fines para la que esté destinada la 
sustancia química de referencia y se realicen mediante la participación de 
varios laboratorios independientes, así como por la autoridad regulatoria. 
 
 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
26 
 
2.6 Usos de las sustancias químicas de referencia 
2.6.1 Pruebas de identidad 
Para su uso en pruebas de identidad (espectrofotometría de IR o métodos 
cromatográficos), un lote de material de buena calidad seleccionado durante el 
proceso normal de producción puede ser empleado si su pureza es aceptable. 
En algunos casos puede ser necesario que el proveedor efectúe una 
purificación complementaria. La comprobación más importante es la aplicación 
de la(s) prueba(s) a la(s) que se destina la sustancia. Normalmente, al menos 
un laboratorio aplica todas las pruebas descritas en la monografía pertinente. 
2.6.2 Pruebas de pureza 
La caracterización de una sustancia química de referencia utilizada en la 
determinación de una impureza particular es más amplia, especialmente 
cuando se utiliza en una prueba de límites. Si la técnica empleada es la 
cromatografía en capa fina (CCF), se recomienda una pureza mínima 
aceptable (no menos del 90%), pero puede ser necesario contar con material 
más puro para la cromatografía de líquidos o la cromatografía de gases. Si la 
sustancia de referencia propuesta se está preparando o aislando por primera 
vez, debe caracterizarse mediante pruebas químicas y fisicoquímicas 
apropiadas, como es por resonancia magnética nuclear, espectrofotometría de 
masas y análisis elemental. 
 
 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
27 
 
2.6.3 Valoraciones 
Si la sustancia química de referencia va a usarse en una valoración 
(colorimétrica, cromatografía en fase líquida, gaseosa o espectrofotometría de 
UV), el alcance de las pruebas es mucho mayor. Varios laboratorios (tres como 
mínimo) deben colaborar en las pruebas de la sustancia propuesta con una 
variedad de técnicas establecidas y validadas, que incluyan el método utilizado 
en la especificación de la farmacopea. La reactividad relativa o la absorbancia 
relativa de las impurezas presentes deben comprobarse cuando se utilice un 
método de ensayo no específico, por ejemplo, colorimetría o espectrofotometría 
de UV. Cuando se utilice un método de ensayo selectivo, es particularmente 
importante determinar la cantidad de impurezas. En ese caso, lo mejor es 
examinar la sustancia de referencia propuesta por tantos métodos como sea 
posible, inclusive, cuando se pueda, métodos absolutos. En el caso de 
sustancias ácidas o alcalinas una titulación con álcali o ácido es sencilla, pero 
pueden utilizarse otras reacciones que se conozca que son estequiometrias. En 
ciertos casos también puede emplearse el análisis de la solubilidad en fases y 
la calorimetría diferencial de barrido. 
El total de las valoraciones junto con las determinaciones de contenido de 
agua, disolventes orgánicos, impurezas minerales y componentes orgánicos 
debería ascender al 100%. Para la mayoría de las sustancias químicas de 
referencia destinadas a valoraciones, el contenido puede expresarse “tal cual”. 
Al establecer la sustancia química de referencia es esencial determinar el 
contenido de agua y disolventes residuales para valoraciones que no lo 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
28 
 
especifica y también para determinar el contenido de impurezas para una 
valoración selectiva. 
2.7 Métodos químicos y físicos utilizados para evaluar sustancias 
químicas de referencia 
Es importante establecer mediante pruebas individuales la idoneidad de una 
sustancia propuesta para su uso como referencia química. 
Los métodos utilizados para ello pertenecen a dos grupos amplios: los 
destinados principalmente a identificar la sustancia y los utilizados para 
determinar su pureza. Con la mayoría de los métodos, la pureza porcentual de 
una sustancia química de referencia no puede expresarse como valor absoluto 
si las impurezas no han sido identificadas. La pureza citada es una estimación 
basada en los datos obtenidos por los diversos métodos analíticos. 
2.8 Métodos utilizados para comprobar la identidad de las sustancias 
químicas de referencia 
Cuando una sustancia propuesta está formada por un compuesto cuya 
estructura ha sido definida satisfactoriamente, su identidad puede confirmarse 
comparando los espectros de IR de la sustancia a analizar con los de la 
sustancia del innovador (fármaco o principio activo). Debe tenerse particular 
cuidado cuando exista polimorfismo. También pueden utilizarse para esas 
comparaciones otras técnicas muy específicas como la espectroscopia por 
resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas o cristalografía de 
difracción de rayos X. La identidad de una sustancia que esté destinada a 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
29 
 
sustituir a una sustancia química de referencia establecida con la misma 
constitución molecular deberá verificarse, con el fin de determinar que las 
propiedades de las dos sustancias son idénticas. Para ello, a menudo basta 
con comparar sus espectros de absorción de IR. 
No obstante, cuando no se disponga de una sustancia de referencia primaria 
de la sustancia innovadora propuesta para la comparación y se carezca de 
datos acerca de sus propiedades, puede ser necesario verificar su identidad 
aplicando varias técnicas analíticas actualmente utilizadas para caracterizar 
nuevos compuestos. Entre ellas pueden figurar análisis elementales, estudios 
cristalográficos, espectrometría de masas, espectroscopia por resonancia 
magnética nuclear, análisis de grupos funcionales y espectrofotometría de IR o 
UV, así como otras pruebas complementarias necesarias para decidir que la 
sustancia propuesta está plenamente caracterizada. 
2.9 Métodos utilizados para determinar la pureza de sustancias químicas 
de referencia 
Los métodos analíticos que han de emplearse para examinar una sustancia 
deben estudiarse en relación con el uso a que se destina. Esos métodos 
analíticos pueden dividirse en tres categorías amplias: los que necesitan la 
comparación con una sustancia química de referencia externa (por ejemplo, 
métodos cromatográficos o espectrofotométricos), los que dependen 
exclusivamente de una propiedad dinámica intrínseca (por ejemplo, análisis de 
solubilidaden fases y calorimetría diferencial de barrido) y otros métodos. 
 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
30 
 
2.10 Asignación de pureza 
Debe asignarse un contenido a la sustancia química de referencia, teniéndose 
en cuenta que el valor está basado en los resultados de un programa de varios 
laboratorios en colaboración que utilizan distintos métodos analíticos. Este 
valor obtenido por métodos experimentales representa la mejor estimación del 
valor real. En general el valor debe corregirse adicionalmente para la fracción 
de la impureza. A veces las sustancias químicas de referencia deben secarse 
antes de su uso, en cuyo caso el contenido se expresa sobre la base seca del 
material. 
2.11 Manipulación y distribución de sustancias químicas de referencia 
La manipulación, la distribución y el uso de sustancias químicas de referencia 
establecidas debe manejarse con cuidado para asegurar la integridad de éstas 
y se deben proteger de factores ambientales como: temperatura, humedad o 
luz, para mantenerlas por un largo periodo de tiempo y garantizar su utilidad. 
2.12 Operaciones de envasado 
Deben conocerse las normas vigentes en materia de prácticas adecuadas de 
fabricación y Buenas Prácticas de Laboratorio. Las diversas etapas del 
envasado de sustancias químicas de referencia deben estar claramente 
definidas y controladas a fin de evitar la contaminación de la muestra, el 
etiquetado erróneo de los envases y cualquier otra cuestión que pueda dar 
lugar a un tratamiento indebido. 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
31 
 
Los recipientes para sustancias químicas de referencia deben proteger el 
contenido de la humedad, la luz y el oxígeno y deben ser sometidos a pruebas 
en relación con la permeabilidad. Quizá se necesiten otras pruebas para 
garantizar la integridad y la estabilidad a largo plazo. Los recipientes 
adecuados para las sustancias químicas de referencia desde el punto de vista 
de la estabilidad son las ampollas de vidrio selladas, a pesar de que tienen 
algunas desventajas. Existe el riesgo de contaminar la sustancia con partículas 
de vidrio cuando se abren las ampollas, y volverlas a cerrar es difícil. Así pues, 
las ampollas de vidrio sellables se utilizan principalmente para sustancias que 
deben mantenerse en una atmósfera sin oxígeno. Otras sustancias requieren 
una protección incluso más compleja. La mayoría de las sustancias químicas 
de referencia, no obstante, se almacenan en recipientes que pueden cerrarse 
de nuevo; deben ser de tipo y tamaño uniformes para facilitar la distribución. La 
falta de permeabilidad respecto de la humedad es un factor importante para 
determinar el buen funcionamiento de los sistemas de cierre de los recipientes. 
Antes de emprender cualquier operación de envasado, se deben evaluar los 
riesgos para la salud que ocasiona el material que se va a envasar basándose 
en fuentes de información como la hoja de datos sobre inocuidad del material. 
Se adoptarán las precauciones apropiadas para proteger a la persona 
encargada de manipular la sustancia química de referencia. 
El envasado de un lote de una sustancia química de referencia en recipientes 
es una operación a pequeña escala para la que el fabricante no siempre 
dispone del equipo adecuado, por lo que suele encargarse de ello el órgano 
emisor responsable. Se han diseñado dispositivos de llenado con sistema de 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
32 
 
rosca, aunque por lo general las operaciones de envasado se efectúan 
manualmente. Las sustancias que son caras o sólo están disponibles en 
cantidades muy pequeñas deben ser repartidas entre los recipientes en forma 
de solución y a continuación ser liofilizadas o evaporadas a sequedad. 
Algunas sustancias químicas de referencia deben envasarse bajo un gas inerte 
o en condiciones de humedad controlada. En esos casos se necesita una 
guantera o una cámara. 
2.13 Almacenamiento 
La información acerca de las condiciones apropiadas de almacenamiento a 
menudo puede obtenerse del fabricante del material de partida y debe 
solicitarse cada vez que se establece una nueva sustancia química de 
referencia. En teoría, la estabilidad de la sustancia mejora cuando se mantiene 
a baja temperatura, aunque en el caso de las sustancias que contienen agua el 
almacenamiento a temperaturas inferiores a 0°C puede repercutir en su 
estabilidad. También debe recordarse que la humedad relativa en frigoríficos 
normales o cámaras refrigeradas puede ser elevada y, a menos que se utilicen 
ampollas u otros recipientes bien cerrados, la estabilidad puede ser afectada 
por la degradación debida a la absorción de humedad. El almacenamiento a 
5°C, junto con las precauciones necesarias para prevenir esa absorción, ha 
dado resultados satisfactorios con la mayoría de las sustancias químicas de 
referencia. 
 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
33 
 
2.14 Marco regulatorio de los estudios de estabilidad 
Desde principios de la década de 1970, se ha convertido en una preocupación 
la inestabilidad de los productos farmacéuticos, debido a que pueden no ser 
capaces de mantener sus atributos de calidad después de haber sido 
almacenados durante un período de tiempo. 
En 1975, la United States Pharmacopeia (USP) incluía una cláusula en relación 
con el periodo de espiración de los fármacos. Además, en 1984, la Food and 
Drug Administration (FDA) emitió la primera directriz de estabilidad. Por otra 
parte, en 1987, los requisitos específicos sobre el diseño estadístico y análisis 
de los estudios de estabilidad de los medicamentos humanos y biológicos 
fueron publicados con el objetivo de establecer los requisitos del producto y las 
fechas de vencimiento correspondientes. Directrices para la presentación de 
información sobre estabilidad y de datos para aplicaciones a la FDA para los 
nuevos fármacos en investigación (IND) y Aplicaciones de Nuevos Fármacos 
(NDA) fueron liberados al mismo tiempo. En 1993, la Conferencia Internacional 
de Armonización (ICH) emitió la directriz Q1A en la estabilidad, basado en el 
fuerte interés industrial en la armonización de los requisitos para la 
comercialización internacional de la Unión Europea, Japón y Estados Unidos. 
El requisito de estudios de estabilidad también se incluyó en su Good 
Manufacturing Practice (GMP) para Q7A API (Guía de Buenas Prácticas de 
Fabricación para los ingredientes farmacéuticos activos). A pesar de estos 
esfuerzos, las prácticas de estabilidad todavía no están plenamente 
armonizadas. Los organismos reguladores de Japón, Estados Unidos, la Unión 
Europea, Canadá, Australia y otros países han adoptado y ampliado los textos 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
34 
 
de la ICH, que ahora tienen fuerza de ley. La Organización Mundial de la Salud 
(OMS) también ha emitido directrices sobre el estudio de la estabilidad de los 
productos farmacéuticos.20 
El 1 de enero de 1998 entra en vigor, en la Unión Europea, Japón y Estados 
Unidos, la directriz principal ICH Q1A. A esta primera directriz han seguido 
otras más, también relacionadas con los requisitos de los estudios de 
estabilidad de medicamentos de uso humano.21 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
35 
 
Tabla 1. Pruebas de estabilidad farmacéutica y su exigencia de Métodos Indicativos de 
Estabilidad (SIMs).20 
Asunto Código Contenido Estabilidad SIMs 
Estabilidad Q1A Prueba de estabilidadde nuevas 
sustancias y productos 
X X 
Q1B Pruebas de estabilidad: las pruebas de 
fotoestabilidad de nuevas sustancias y 
productos 
 
X 
 
- 
Q1C Pruebas de estabilidad para las nuevas 
formas de dosificación 
X - 
Q1D Diseño de horquillado y matrizado para las 
pruebas de estabilidad de las sustancias 
medicamentosas y productos 
farmacéuticos 
 
X 
 
- 
Q1E Evaluación de los datos de estabilidad X X 
Validación 
analítica 
Q2 Validación de los procedimientos 
analíticos. Texto y metodología 
- - 
Impurezas Q3A Pruebas de impurezas en las sustancias 
farmacológicas 
X - 
Q3B Las impurezas en los nuevos productos de 
drogas 
X - 
Q3C Impurezas: guías para disolventes 
residuales 
- - 
Q3D Impurezas: guías para las impurezas 
metálicas 
- - 
Farmacopeas Q4A Armonización de la farmacopea - - 
Q4B Recomendación de la farmacopea. Texto 
para uso en las regiones de la ICH 
 
- 
 
- 
Calidad de 
productos 
biotecnológicos 
Q5A Evaluación de la seguridad viral de los 
productos biotecnológicos derivados de 
líneas celulares de origen humano o 
animal 
 
- 
 
- 
Q5B Análisis de la construcción de expresión en 
las células utilizadas para la producción de 
r-ADN derivado de productos proteicos 
 
- 
 
- 
Q5C La prueba de estabilidad de productos 
biotecnológicos / biológicos 
 
X 
 
X 
Q5D Derivación y caracterización de sustratos 
celulares utilizados para la producción de 
productos biotecnológicos / biológicos 
 
- 
 
- 
Q5E La comparabilidad de los biotecnológicos / 
productos biológicos sujetos a cambios en 
su proceso de fabricación 
 
X 
 
- 
Especificaciones Q6A Especificaciones: Métodos de ensayo y 
criterios de aceptación de nuevas 
sustancias de drogas y los nuevos 
productos de drogas: sustancias químicas 
 
X 
 
X 
Q6B Especificaciones: Métodos de ensayo y 
criterios de aceptación de los productos 
biotecnológicos / biológicos 
 
X 
 
X 
API Q7A Guía de GMP para los ingredientes 
farmacéuticos activos 
 
X 
 
X 
Desarrollo Q8 Desarrollo farmacéutico X X 
Riesgo Q9 Gestión de riesgos de calidad X - 
Sistemas de 
calidad 
Q10 Sistemas de calidad farmacéutica X - 
Procesos de 
fabricación 
Q11 Desarrollo y fabricación de sustancias 
farmacológicas (entidades químicas y 
biotecnológicas / biológicos) 
 
X 
 
X 
 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
36 
 
En la Tabla 1 en las dos últimas columnas se representa con una “X” si la ICH 
indicada en sus contenidos exige estudios de estabilidad y métodos indicativos 
de estabilidad y un “-“indicando que no los exige dependiendo de la columna en 
que se encuentre. 
Por otra parte las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) especifican que se 
emprenderá un programa documentado de pruebas encaminadas a establecer 
las características de estabilidad de los productos farmacéuticos. Los 
resultados de tales pruebas de estabilidad se usarán para determinar las 
condiciones apropiadas de almacenamiento y las fechas de vencimiento. Con 
la finalidad de asegurar que el producto farmacéutico satisface normas 
aplicables de identidad, potencia, calidad y pureza en el momento de usarlo.19 
Con los años los requisitos reglamentarios de las pruebas de estrés se han 
extendido y despertado el interés mundial, lo que ha llevado a emitir orientación 
a nivel regional, en países individuales y en farmacopeas de algunos países. 
Los estudios de estrés o también denominados estudios de degradación 
forzada son las investigaciones que implican someter medicamentos, productos 
sin envasar y envasados a las condiciones más severas de factores externos e 
internos, tales como temperatura, humedad, agentes oxidantes, agentes 
reductores y luz. 
La situación actual con respecto a los requisitos reglamentarios en los estudios 
de degradación forzada es la siguiente: 
 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
 
37 
 
2.14.1 Conferencia Internacional de Armonización (ICH) 
La directriz ICH Q1A pruebas de estabilidad describe el siguiente objetivo para 
los estudios de degradación forzada para un nuevo fármaco en la sección 
2.1.2: 
“Las pruebas de estrés de la sustancia farmacológica puede ayudar a 
identificar los productos de degradación probables, que pueden a su vez 
ayudar a establecer las vías de degradación y la estabilidad intrínseca de la 
molécula y validar la estabilidad que indica el poder de los procedimientos 
analíticos utilizados. La naturaleza de las pruebas de estrés dependerá de la 
sustancia individual de drogas y el tipo de producto fármaco implicado”. 
En la siguiente tabla se muestra un breve resumen de las directrices ICH para 
las pruebas de las sustancias medicamentosas y Nuevos Productos.22 
 
 
 
 
 
 
 
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38 
 
Tabla 2. Requisitos de la norma ICH para pruebas de estabilidad para sustancias 
farmacéuticas y productos farmacéuticos. 
Parámetro Requisitos ICH Pruebas de estabilidad 
Sustancias farmacéuticas1 Productos farmacéuticos2 
Selección de lote: Se requieren los datos de tres lotes primarios 
Sistema contenedor 
cierre 
Los estudios de estabilidad 
deben llevarse a cabo en la 
sustancia farmacológica 
embalados en el mismo sistema 
de envase cierre como se 
propone para el 
almacenamiento y distribución 
Los estudios de estabilidad 
deben llevarse a cabo en el 
producto farmacológico 
embalados en el mismo 
sistema de envase cierre, es 
decir, tanto primario como 
secundario, tal como se propone 
para la comercialización 
Especificaciones Combinación de pruebas y aceptación de criterios físicos, químicos, 
biológicos y microbiológicos que el fármaco / producto debe cumplir 
durante toda su vida útil 
Frecuencia de las 
pruebas 
Acelerado: 0, 3 y 6 meses 
Intermedio: 0, 6, 9 y 12 meses 
A largo plazo: 0, 3, 6, 9, 12, 18 y 24 meses y luego cada 12 meses a 
través del 
período de repetición de pruebas propuesto 
Condiciones 
generales de 
almacenamiento 
Acelerado: 40 ± 2 °C / 75 ± 5 % HR 
Intermedio: 30 ± 2 °C / 65 ± 5 % HR 
A largo plazo: 25 ± 2 °C / 60 ± 5 % HR o 30 ± 2 °C / 65 ± 5 % HR 
Condiciones de 
almacenamiento en 
refrigeración 
Acelerado: 25 ± 2 °C / 60 ± 5 % HR 
A largo plazo: 5 ± 3 °C 
Condiciones de 
almacenamiento en 
congelación 
A largo plazo: -20 ± 5 °C 
Compromiso de 
estabilidad 
Si los datos a largo plazo no cubren el período de reanálisis sobre 
la sustancia propuesta o vida útil del producto otorgado en el 
momento de su aprobación, luego se debe hacer un compromiso de 
continuar los estudios de estabilidad para establecer firmemente el 
período de reanálisis para establecer tiempo de conservación 
Evaluación Basándose en la evaluación de los datos de estabilidad y del 
período de repetición de las pruebas se debe establecer la vida útil 
de fármacos o productos farmacéuticos 
Fotoestabilidad Para los fármacos, las pruebas 
de fotoestabilidad deben constar 
de dos partes: ensayos de 
degradación forzada y pruebas 
de confirmación en relación con 
el manejo normal de la 
sustancia. 
Para la prueba en el producto 
farmacológico si es necesario 
ii) la prueba del producto en el 
envase primario, y luego si es 
necesario 
iii) la prueba del producto en el 
paquete de marketing. 
La fuente de luz puede ser una lámpara fluorescente, luz artificial 
que combine visible y ultravioleta. 
1
ICH: the unformulated drug substance that may subsequently be formulated with 
excipients to produce the 
dosage form. 
2
ICH: The dosage form (e.g. tablet, capsule, solution, cream, eye drops) in the final 
immediate packaging intended for marketing. 
 
 
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39 
 
2.14.2 Organización Mundial de la Salud 
Laguía de la OMS año 2009 se basa en ICH Q1A (R2) describe las mismas 
definiciones, propósitos y necesidades de nuevos medicamentos indicando lo 
siguiente: 
“Para un API se pueden utilizar los siguientes enfoques, cuando esté 
disponible, es aceptable proporcionar los datos relevantes provenientes de 
publicaciones científicas que apoye los productos y vías de degradación 
identificados; y cuando no se dispone de datos se deben realizar las pruebas”. 
La OMS en su informe técnico. No. 953 “Especificaciones para preparaciones 
farmacéuticas” menciona: 
“El objetivo de las pruebas de estrés no es degradar completamente el API, 
sino que solo que se produzca una degradación en pequeña medida, 
típicamente de 10 a 30 % de pérdida de activo por ensayo, evitando que se 
degrade de tal manera que haya formación de productos secundarios”. 
2.14.3 Administración de Alimentos y Drogas de Estados Unidos (FDA) 
La oficina de la FDA en su manual de laboratorio de asuntos regulatorios 
afirma: 
“Un ensayo de estabilidad debe indicar y medir con precisión los ingredientes 
activos, sin la interferencia de los productos de degradación, impurezas del 
proceso, excipientes u otras impurezas potenciales”. 
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40 
 
“La idoneidad de los procedimientos analíticos pueden ser determinados a 
través del uso de las siguientes: datos de las pruebas de estrés de la sustancia 
medicamentosa; materiales de referencia para las impurezas de proceso y 
productos de degradación; datos de estudios acelerados y a largo plazo sobre 
el producto y la información de apoyo adicional de la especificidad de los 
métodos de análisis y vías de degradación que se encuentren en la literatura”. 
2.14.4 Agencia Europea de Medicamentos 
La guía sobre los “Requisitos para la calidad química y farmacéutica en 
investigación de documentación relativa a los medicamentos en los ensayos 
clínicos” resume las pruebas de estabilidad de la siguiente manera: 
“Los parámetros conocidos por ser críticos para la estabilidad del fármaco, 
deben ser descritos. Alternativamente, para las sustancias activas incluidas en 
una monografía de la farmacopea, la confirmación de que la sustancia activa 
cumpla con las especificaciones en el momento de su uso será aceptable”. 
2.14.5 Otras partes del mundo 
Canadá 
La directriz de Canadá “Pruebas de estabilidad para medicamentos y productos 
existentes” es paralelo a ICH Q1A. 
 
 
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41 
 
Sudamérica 
Las directrices emitidas por México y Brasil no utilizan explícitamente la palabra 
pruebas de estrés y se centran principalmente a largo plazo y almacenamiento 
acelerado. 
“Para fármacos y medicamentos, es importante verificar que los productos de 
degradación observados durante los estudios de estabilidad no superan los 
límites establecidos en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus 
Suplementos. Cuando este último no contiene la información, se puede 
investigar en farmacopeas de otros países, se debe considerar que los 
productos de degradación no representen un riesgo en la seguridad del 
fármaco o medicamento”. 
Brasil exige cuantificación de los productos de degradación y el 
correspondiente método analítico. 
América Central y el Caribe 
El Reglamento Centroamericano 11.01.04 Técnica: 10 «Productos 
farmacéuticos: Estudios de Estabilidad de Medicamentos de Uso Humano», 
que es aplicable a los siguientes países; el Salvador, Guatemala, Nicaragua, 
Costa Rica y Honduras menciona: 
“Para obtener un período de caducidad tentativo, se requiere que los datos 
analíticos de los estudios de estabilidad acelerada muestren que los resultados 
no están fuera de las especificaciones de estabilidad”.23 
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42 
 
2.15 Importancia de los estudios de estabilidad en sustancias de 
referencia 
La estabilidad es la capacidad de un fármaco o un medicamento de 
permanecer dentro de las especificaciones de calidad establecidas, en el 
envase que lo contiene durante su periodo de vida útil. 
Por ello es importante contar con programas de estabilidad que permitan 
establecer una fecha de reanálisis en el cual a un fármaco o un aditivo se le 
realizan repetidos análisis cada cierto tiempo para comprobar que sigue siendo 
adecuado para su uso e identificar en qué momento deja de ser vigente en las 
condiciones de almacenamiento en las que se mantiene y por tanto si puede 
estar comercialmente disponible o es necesario retirar el producto del 
mercado.24 
En el caso de sustancias de referencia es importante evaluar constantemente 
sus propiedades físicas y químicas (monitoreo analítico), con el fin de 
dictaminar si en las condiciones que ha sido almacenada sigue siendo apta 
para su uso o si en determinado momento deja de ser útil, se tendrá que 
sustituir el lote.25 
Este estudio es un control analítico, parámetro que debe de considerarse 
estrictamente ya que permite corroborar que la sustancia de referencia no ha 
sufrido cambios, asimismo permite asegurar los resultados y garantizar así la 
confiabilidad de los productos. 
 
 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
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43 
 
2.16 Estabilidad 
La sustancia química de referencia forma parte integral de la especificación del 
fármaco. Así, cualquier deterioro de la sustancia de referencia modificará la 
especificación del fármaco. Por consiguiente, es de mayor importancia que la 
estabilidad de las sustancias químicas de referencia se vigile en exámenes periódicos 
y regulares y que estas sustancias sean sustituidas en cuanto se observe un cambio 
de importancia en alguna de sus propiedades. 
La definición de lo que supone un «cambio de importancia» difiere según el uso 
a que se destine la sustancia química de referencia. Un pequeño porcentaje de 
productos de degradación en una sustancia quizá no reduzca la utilidad del 
material para pruebas de identificación, pero, para las sustancias químicas de 
referencia que se utilizan en ensayos cromatográficos, en cambio, incluso 
pequeñas cantidades de impurezas deben ser inadmisibles. Cuando se 
establece una sustancia química de referencia debe tenerse presente el uso 
previsto y las características de rendimiento de los métodos analíticos en los 
que se utilizará. El grado tolerable de degradación varia de un caso a otro. 
Los laboratorios encargados de colecciones de sustancias químicas de 
referencia deben contar con un sistema para la revisión periódica del material 
almacenado. La frecuencia de repetición de las pruebas puede modificarse 
según las necesidades. Debe tenerse en cuenta que la estabilidad de una 
sustancia química de referencia especialmente preparada puede no ser 
siempre la misma que la de las muestras comerciales del mismo material. 
La química analítica juega un papel importante en los estudios de estabilidad, 
pues se pretende desarrollar y asegurar que los métodos utilizados en el 
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44 
 
análisis de fármacos y formulaciones sean indicativos de estabilidad, es decir, 
que los productos de degradación también se puedan identificar y cuantificar 
directamente.26 
Los métodos analíticos que indican la estabilidad son procedimientos analíticos 
utilizados para cuantificar la disminución del ingrediente farmacéutico activo 
(API) en un producto debido a la degradación. 
La FDA hace referencia que un método indicador de estabilidad es un 
procedimiento analítico cuantitativo validado que se puede utilizar para detectar 
como la estabilidadde fármacos y productos farmacéuticos cambian con el 
tiempo.27 
Por ello es importante la elección de métodos analíticos adecuados para vigilar 
la estabilidad de sustancias químicas de referencia dependiendo de la 
naturaleza y el uso a que esté destinada la sustancia. Una sustancia que vaya 
a utilizarse exclusivamente con fines de identidad normalmente sólo exigirá 
demostrar que sigue siendo adecuada para ese uso, por ejemplo, 
comprobando que el espectro de IR es idéntico al obtenido durante el 
establecimiento. Si la sustancia va a destinarse a otros fines, las pruebas 
deben ser más amplias pero deben utilizar métodos que sean rápidos y 
sensibles a fin de no consumir una parte demasiado importante de las reservas 
existentes. Es importante comprobar que no ha habido una absorción 
significativa de humedad, que podría dar lugar a degradación por hidrólisis o 
una disminución del contenido asignado de la sustancia. La cromatografía se 
utiliza de modo generalizado, así como métodos absolutos como la calorimetría 
diferencial de barrido, cuando proceda. Los cambios en el perfil de impurezas o 
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45 
 
la determinación de la pureza suelen significar que es preciso reemplazar el 
lote. Los cambios que ponen en peligro la integridad del lote indican que éste 
debe ser inmediatamente retirado del uso. En ocasiones, un lote de una 
sustancia química de referencia puede cambiar de color o de aspecto. Debe 
hacerse lo necesario para sustituir esa sustancia, con base en los resultados 
de análisis que indiquen una degradación significativa o no. Esos cambios en la 
apariencia física reducen la confianza del usuario en la idoneidad de la 
sustancia química de referencia. 
2.17 Periodo de uso o vigencia 
Las sustancias químicas de referencia FEUM no tienen «fecha de caducidad» 
en el sentido convencional. Para evitar desechar innecesariamente sustancias 
adecuadas, el órgano emisor puede utilizar un mecanismo para el control 
general del lote de una sustancia química de referencia. El organismo emisor 
de las sustancias de referencia debe aplicar un procedimiento de vigilancia de 
estabilidad de acuerdo a su experiencia y/o historial de la sustancia de 
referencia para garantizar la aceptabilidad de la sustancia química de 
referencia para el uso previsto. 
Si se considera necesario especificar una fecha, ésta debe indicarse en el 
rótulo o en la documentación que acompaña a la sustancia química de 
referencia. Debe llevarse un registro de envío adecuado que permita ponerse 
en contacto con el comprador de un lote si éste ha de ser retirado o para otro 
tipo de notificaciones. 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
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46 
 
El almacenamiento y la conservación de recipientes cerrados de la sustancia 
química de referencia deben garantizar que siga sirviendo para el uso previsto. 
Para evitar posibles dudas en relación con la integridad de los recipientes 
abiertos, se sugiere que los usuarios potenciales obtengan solamente las 
cantidades de sustancia necesaria para cubrir sus necesidades a corto plazo y 
que obtengan nuevas cantidades (mantenidas en condiciones controladas y 
conocidas) cuando las necesiten. Debe evitarse el almacenamiento a largo 
plazo de sustancias en recipientes abiertos o mal sellados. Del mismo modo, 
se evitará la degradación, contaminación o introducción de humedad durante el 
uso repetido de una sustancia. 
2.18 Sustancias químicas de referencia secundaria 
El establecimiento de sustancias químicas de referencia secundaria calibradas 
contra una sustancia química de referencia primaria puede ser conveniente por 
varias razones prácticas. Por ejemplo, la última puede no estar disponible en 
cantidades suficientes para satisfacer todas las necesidades locales. Además, 
la disponibilidad de esas sustancias químicas de referencia secundaria (por 
ejemplo, a escala regional) reduciría los retrasos en la recepción del material 
de referencia. 
El órgano que establece una sustancia química de referencia secundaria para 
uso regional/nacional debe de estar claramente definido por el servicio de 
reglamentación farmacéutica competente. Debe existir documentación clara 
para establecer la relación entre la sustancia química de referencia primaria y 
la secundaria. 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
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47 
 
2.19 Información que ha de acompañar a las sustancias químicas de 
referencia dentro del lote de control 
Los rótulos de las sustancias químicas de referencia deben contener la 
información siguiente: 
- el nombre químico de la sustancia: deberá utilizarse siempre que sea 
posible la denominación común internacional (DCI); 
- nombre y dirección del organismo emisor; 
- cantidad aproximada del material en el recipiente; 
- número del lote o de control. 
Cuando se acompañe documentación, ésta debe incluir los datos pertinentes 
de la lista anterior. También se ofrecerá la información siguiente, cuando 
proceda, en los rótulos o en la documentación adjunta: 
- condiciones de almacenamiento recomendadas 
- uso a que se destina la sustancia química de referencia; 
- instrucciones de uso (por ejemplo, almacenamiento y manipulación); 
- información sobre el valor analítico asignado de la sustancia química 
de referencia (necesario para calcular los resultados de las pruebas en 
las que se utilizará la sustancia); 
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48 
 
- declaración de descargo en caso de uso indebido o almacenamiento 
incorrecto de las sustancias químicas de referencia, o cuando se utilizan 
con fines distintos de los previstos por el órgano emisor; 
- información sobre los riesgos para la salud o advertencias de 
conformidad con las normas nacionales y regionales o los acuerdos 
internacionales. 
Si se suministran datos analíticos con las sustancias químicas de referencia, se 
recomienda que los datos se limiten a lo estrictamente necesario para el uso 
debido de las sustancias en pruebas y ensayos. 
2.20 Distribución y suministro 
La distribución de sustancias químicas de referencia dentro del mismo país no 
suele plantear problemas. En cambio, cuando deben enviarse muestras a otros 
países, tanto el remitente como el receptor de los artículos pueden topar con 
dificultades debidas a las diferencias en la reglamentación postal y aduanera, 
como puede ser la aplicación de normas de procedimiento especiales a 
sustancias sometidas a fiscalización internacional. Los distribuidores de 
sustancias químicas de referencia pierden recursos considerables en la 
búsqueda de información sobre las distintas reglamentaciones en materia de 
importación internacional y en el cumplimiento de los formularios exigidos. Es 
preciso buscar la forma de reducir esas dificultades y barreras a la distribución 
eficaz de sustancias químicas de referencia. El retraso en el suministro de 
sustancias químicas de referencia a los usuarios debe ser mínimo y se debe 
escoger el medio de transporte más rápido.28 
Estudio para la verificación analítica de sustancias de referencia de la 
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49 
 
2.21 Instituciones que emiten Sustancias de Referencia 
2.21.1 Sustancias de referencia FEUM 
La Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos contiene una lista de las 
sustancias de referencia que maneja y que pueden ser adquiridas en las 
oficinas de la Comisión Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos 
Mexicanos, además de poder consultar en la página www. Farmacopea.org.mx 
para conocer los lotes vigentes. 
Las sustancias de referencia provistas por la Comisión Permanente de los