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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
 ESTUDIOS DE DISOLUCIÓN INTRÍNSECA PARA
 MATERIA PRIMA DE NITROFURANTOÍNA
 TESIS
 QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE
 QUÍMICA FARMACÉUTICA BIÓLOGA
 PRESENTA
 MARÍA DEL CARMEN FÁTIMA LINO LINARES
MÉXICO, D.F. 2010
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
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JURADO ASIGNADO:
Presidente Prof. Helgi Helen Jung Cook
Vocal Prof. Ricardo Rodríguez Saenz
Secretario Prof. Juan Manuel Rodríguez
1er Suplente Prof. Luis Jesús García Aguirre
2do Suplente Prof. Kenneth Rubio Carrasco
SITIO DONDE SE DESARROLLÓ EL TEMA:
LABORATORIO DE BIOFARMACIA, DEPARTAMENTO DE FARMACIA,
CONJUNTO E, FACULTAD DE QUÍMICA.
ASESOR DEL TEMA:
 M.C. Juan Manuel Rodríguez
SUPERVISOR TÉCNICO:
 M.C. Kenneth Rubio Carrasco
SUSTENTANTE:
 María del Carmen Fátima Lino Linares
Agradecimientos
Con infinito agradecimiento:
A la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) por ser la
máxima casa de estudios y darme una excelente formación académica.
A la Facultad de Química, UNAM por ser mi segunda casa y brindarme
todo el apoyo a lo cargo de mis estudios.
Al Laboratorio de Biofarmacia, Departamento Farmacia, Conjunto E.
Facultad de Química, UNAM por la realización de este trabajo.
Al M. en C. Juan Manuel Rodríguez y M. en C. Kenneth Rubio Carrasco
por el gran apoyo otorgado y el tiempo invertido en la realización y
dirección de este trabajo.
A la Dra. Helgi Helen Jung Cook y al M. en C. Ricardo Sáenz por su
valioso tiempo y disposición en la revisión de este trabajo.
Agradecimientos
Con toda mi gratitud y dedicación:
A mi madre María Concepción Linares por su gran apoyo, comprensión y
amor durante toda mi vida.
A mi hermana Erika Lino por todos los buenos momentos que hemos
vivido juntas.
A mi padre Rafael Lino por su apoyo otorgado.
A mi abuelo Don Jesús Lino† por ser todo en nuestra familia.
A mis hermosuras Boris, Jenny, Bisha, Jafra y Luna por darme una gran
felicidad en todo este tiempo.
A Jorge Godínez por darme todo su amor, apoyo, comprensión,
paciencia, amistad y ser el compañero de mi vida.
A mis amigos de la facultad (Gil, Alejandra, Esther, Alfonso, etc) y a
los del ámbito laboral gracias por su amistad y compañía.
A Dios por darme la oportunidad de vivir y ser feliz.
Agradecimientos
Pescador de Hombres
Tú has venido a la orilla,
No has buscado ni a sabios ni a
ricos, tan solo quieres que yo te
siga.
Señor,
me has mirado a los ojos,
sonriendo has dicho mi nombre,
en la arena he dejado mi barca,
junto a ti, buscaré otro mar.
Tú, sabes bien lo que tengo, en
mi barca no hay oro ni plata,
tan solo redes y mi trabajo.
Señor,…
Tú, necesitas mis manos,
mi cansancio que a otros
descanse, amor que quiera
seguir amando.
Señor,…
 Tú, pescador de otros lagos,
ansia eterna de almas que
esperan, amigo bueno,
así me llamas.
Señor,…
La Alegría
No entregues tú alma a la
tristeza,
 ni te atormentes a ti mismo con
tus cavilaciones.
La alegría de corazón es la vida
del hombre,
el regocijo, prolongación de sus
días.
Engaña tú alma y consuela tú
corazón,
echa lejos de tí la tristeza:
que la tristeza perdió a muchos,
y no hay en ella utilidad.
Envidia y malhumor los días
acortan.
Las preocupaciones traen la vejez
antes de tiempo.
(Eclesiástico. 30, 5)
Agradecimientos
Amanecer
Amanecer
y ver tu rostro sonreír
es un placer
un privilegio para mi
Buscar la luz
en el fulgor de tu mirar
es despertar, con el amor
Mirar que el sol
en tu cabello se anido
y la alborada
en tu sonrisa se escondió
Ver que mi verso
tiene un ritmo y un color
es un placer
Amanecer
con la importancia de saber
Que soy de ti
que pertenezco solo a ti
que nunca mas
mis sueños fríos sentirán
Es ya tener
un porvenir
Amanecer
y ver que tengo junto a mi
Lo que hace tanto
tanto tiempo pretendí
es un placer
un privilegio para mi.
(Armando Manzanero)
Sueña
con un mañana
un mundo nuevo
debe llegar.
Ten fé
es muy posible
si tú estás
decidido.
Sueña
que no existen fronteras
y amor sin barreras
no mires atrás.
Vive
con la emoción
de volver a sentir, a vivir
la paz.
(Luis Miguel, Kiko Cibrián)
Do you believe in destiny?
That even the powers of time can
be altered for a single purpose.
The luckiest man who walks on
this Earth is the one who finds
true love. (Bram Stoker’s)
CAPÍTULO Página
I ABREVIATURAS 1
II INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS 2
III GENERALIDADES 6
3.1 Monografía de Nitrofurantoína 7
3.1.1 Pruebas de Calidad de la Materia Prima de
Nitrofurantoína 8
3.1.2 Clasificación Biofarmacéutica 9
3.2 Disolución 9
3.3 Teorías de disolución 14
3.3.1 Teoría de Noyes y Whitney 15
3.3.2 Teoría de Nernst y Brunner 16
3.3.3 Teoría de Dankwerst 22
3.3.4 Teoría de Hixson y Crowell 25
3.4 Métodos para determinar Velocidad de Disolución
Intrínseca 27
3.4.1 Método de la tableta suspendida 27
3.4.2 Método del disco rotatorio 28
3.4.3 Método del disco estático 29
3.4.4 Método de Wood 29
3.4.5 Método oficial de la USP 32 35
3.4.6 Método del disco rotatorio modificado 38
3.5 Métodos de Desgasificación 38
IV. PARTE EXPERIMENTAL 42
4.1 Instrumentos y Equipos 43
4.2 Reactivos 43
4.3 Sustancia de Referencia 43
4.4 Preparación de soluciones 44
4.4.1 Solución de Referencia de Nitrofurantoína
10 μg/mL 44
4.4.2 Solución de Referencia de Nitrofurantoína
1.6 μg/mL (Estabilidad) 44
CAPÍTULO Página
4.4.3 Solución de Referencia de Nitrofurantoína
 0.4 μg/mL (Evaluación de Filtro) 44
4.4.4 Solución Amortiguadora de fosfatos pH 7.2 ± 0.05
(Medio de disolución) 45
4.5 Proveedores y Lotes a evaluar 45
4.6 Diseño Experimental para el Estudio de Disolución
Intrínseca de Nitrofurantoína 46
4.7 Determinación de la formación de la tableta de la
materia prima de Nitrofurantoína en el Aparato de
Wood 48
4.8 Espectros de Absorción de Nitrofurantoína 50
4.9 Evaluación del Filtro 50
4.10 Validación del Método Analítico para cuantificar la
Materia Prima de Nitrofurantoína en Solución
Amortiguadora de Fosfatos pH 7.2 ± 0.05 51
4.10.1 Linealidad del Sistema 51
4.10.2 Precisión del Sistema 52
4.10.3 Reproducibilidad 52
4.11 Estabilidad 52
4.12 Estudio de Disolución Intrínseca para la materia
prima de Nitrofurantoína 53
4.12.1 Perfiles de disolución 53
4.12.2 Desgasificación de la Solución Amortiguadora de
Fosfatos pH 7.2 ± 0.05 (Medio de Disolución) 54
4.12.3 Curva de Calibración 54
4.12.4 Procedimiento para realizar los Perfiles de
Disolución Intrínseca para la materia prima de
Nitrofurantoína 54
4.12.5 Área superficial de las tabletas para la materia
prima de Nitrofurantoína en el Aparato de Wood 55
4.12.6 Cálculos
56
V. RESULTADOS
58
5.1 Formación de la tableta de la materia prima de
Nitrofurantoína 59
CAPÍTULO Página
5.2 Espectros de Absorción de Nitrofurantoína 61
5.3 Evaluación de Filtros 61
5.4 Validación del Método Analítico para cuantificar la
materia prima de Nitrofurantoína en Solución
Amortiguadora de Fosfatos pH 7.2 ± 0.05 63
5.4.1 Linealidad del Sistema 63
5.4.2 Estabilidad 65
5.5 Estudios de Disolución Intrínseca 69
5.5.1
Perfiles de Disolución Intrínseca de
Nitrofurantoína 69
VI. ANÁLISISDE RESULTADOS
74
6.1 Formación de las tabletas de Nitrofurantoína 75
6.2 Espectros de Absorción de Nitrofurantoína 75
6.3 Evaluación de Filtros 75
6.4 Linealidad del Sistema 75
6.4.1 Precisión del sistema 76
6.5 Estabilidad 76
6.6 Perfiles de Disolución Intrínseca de
Nitrofurantoína en Solución Amortiguadora de
Fosfatos pH 7.2 ± 0.05 76
6.7 Análisis Estadístico 77
6.7.1 Constante de Disolución Intrínseca (KINT) para los
proveedores A y B 77
6.7.2 Análisis Estadístico de la Constante de Disolución
Intrínseca (KINT) de Nitrofurantoína
macrocristalina para el proveedor A 79
6.7.3 Análisis Estadístico de la Constante de Disolución
Intrínseca (KINT) de Nitrofurantoína
macrocristalina y microcristalina para el
proveedor B 81
VII. CONCLUSIONES 84
VIII. BIBLIOGRAFÍA 86
CAPÍTULO Página
IX. APÉNDICE 94
9.1 Espectro de absorción de la Solución
Amortiguadora de Fosfatos pH 7.2 ± 0.05 95
9.2 Espectros de absorción del Estándar de
Nitrofurantoína 95
9.3 Espectros de absorción de Nitrofurantoína
macrocristalina del proveedor A 98
9.3.1 Espectros de absorción de Nitrofurantoína
macrocristalina y microcristalina del proveedor B 103
Abreviaturas
1
Abreviaturas
1) BP: British Pharmacopeia
2) DMF: Dimetilformamida
3) FEUM: Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 9 edición
4) MGA: Métodos Generales de Análisis
5) NTF: Nitrofurantoína
6) Norma Oficial Mexicana NOM -177 SSA-1998, Que establece las
pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es
intercambiable. Requisitos a que deben ajustarse los terceros
autorizados.
7) SRef: Solución de Referencia
8) USP 32: United States Pharmacopeia 32
Introducción y objetivos
2
Introducción y objetivos
3
La disolución tiene una gran importancia en la liberación de fármacos
desde las preparaciones farmacéuticas.1
La prueba de disolución se aplica como un control de calidad rutinario de
algunas formas farmacéuticas sólidas orales1. También puede ser
utilizada para predecir y estudiar problemas de absorción de fármacos,
principalmente en las etapas iniciales del desarrollo de un nuevo
medicamento o para fármacos que aún se encuentran en etapa de
aprobación.2
Las pruebas de disolución farmacopeicas son pruebas límite puntuales,
éstas únicamente evalúan la cantidad de principio activo disuelto en un
tiempo determinado y el criterio de aceptación es útil para el control de
calidad del medicamento, pero no proporciona información de la
velocidad a la cual el fármaco se disuelve. Por lo que un perfil de
disolución considera diversos tiempos de muestreo, lo que permite
establecer la velocidad de disolución. Desde la FEUM 6a Edición a la
actual (FEUM 9a Edición) se ha incorporado el apartado de Estudios de
Perfiles de Disolución que incluyen monografías de medicamentos para
la realización del perfil de disolución como un control de calidad.
En un caso ideal, los estudios de perfil de disolución de fármacos a partir
de un medicamento, permiten la búsqueda de correlación entre los
parámetros de disolución in vitro con parámetros in vivo, lo cual
ayudaría a pronosticar cómo los cambios de formulación o de proceso de
fabricación del medicamento, pudieran afectar la biodisponibilidad del
principio activo.3
Introducción y objetivos
4
Los estudios de disolución in vitro, son importantes ya que permiten
establecer el perfil de disolución del fármaco puro (disolución
intrínseca), así como del fármaco ya integrado a la forma farmacéutica
(disolución aparente).
Para que un fármaco, pueda entre otras cosas ejercer su efecto, debe
encontrarse en estado molecular libre y disuelto. Cuando un fármaco
tiene baja disolución intrínseca (por sus propias características), su
disolución es el paso limitante o más lento de la cadena de eventos
cinéticos.
El conocimiento de la disolución intrínseca de una sustancia, es de vital
importancia en la búsqueda y selección de nuevos candidatos de
fármacos, ya que es un punto de partida para desarrollar un
medicamento clínicamente efectivo. 4
Kaplan y Wood con sus colaboradores, indicaron que la absorción de los
fármacos con una velocidad de disolución intrínseca mayor a
1 mg/mincm2 en general no presentan una velocidad de disolución
limitante para su absorción. Los fármacos con velocidades de disolución
intrínseca menores a 0.1 mg/mincm2 generalmente presentan una
velocidad de disolución lenta, que es limitante para su absorción.
La Nitrofurantoína (NTF) es un fármaco antibacterial utilizado en el
tracto urinario, pero con el paso de los años, se ha encontrado que tiene
problemas de biodisponibilidad. Debido a ello se han realizados estudios
de disolución aparente con diferentes variaciones.5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,
14,15
Introducción y objetivos
5
Entre los cuales destacan los siguientes:
· Evaluación de diferentes marcas
· Forma farmacéutica
· Modificación del tamaño del gránulo para la fabricación de las
tabletas
· Tipo de compresión
· Fuerza de compresión
· Cambio de diluente
· Tamaño de partícula de Nitrofurantoína
El presente trabajo se realizó para estudiar la velocidad de disolución
intrínseca de la materia prima de Nitrofurantoína ya que solo se han
desarrollado estudios de disolución aparente para la misma. Los
objetivos de este trabajo son:
· Desarrollar y validar un método analítico de disolución intrínseca
para la materia prima de Nitrofurantoína.
· Evaluación de la disolución intrínseca de la materia prima de
Nitrofurantoína provenientes de diferentes proveedores y
diferentes lotes.
· Proporcionar una metodología en control de calidad para la
evaluación de lotes de la materia prima de Nitrofurantoína.
Generalidades
6
Generalidades
7
3.1 Monografía de Nitrofurantoína15, 16, 17, 18
v Nombres químicos:
 1-[(5-Nitrofurfuriliden)amino]hidantoína
 1-[[(5-Nitro-2-furanil)mutilen]amino]-2,4-imidazolidinadiona
v Nombre genérico: Furadantina, suspensión y tabletas
 Macrodantina, cápsulas
v Fórmula molecular: C8H6N4O5
v Peso molecular: 238.16 g/mol
v Estructura molecular:
v Espectro UV: Valuado en agua a 367.5 y 265 nm encontrándose
en E1=760 y E1=540 respectivamente. En 2% de
dimetilformamida (DMF) fue escaneado desde 260 a 400 nm,
encontrándose dos máximos de absorción de 265 y 367 nm.
v Usos: bacteriostático y bactericida.
v pka: 7.2
Generalidades
8
v SOLUBILIDAD: Soluble en dimetilformamida, muy ligeramente
soluble en agua y etanol.
v Otros: La Nitrofurantoína y sus soluciones pierden coloración por
los álcalis y por la exposición a la luz, se descomponen en
contacto con metales, excepto con acero inoxidable y con
aluminio.
3.1.1 Pruebas de calidad de Nitrofurantoína15
v Descripción: polvo cristalino de color amarillo.
v Solubilidad: Soluble en dimetilformamida, muy ligeramente
soluble en agua y etanol.
v Ensayos de identidad
A. MGA 0351. El espectro IR en parafina fina corresponde al
obtenido con una preparación similar de la SRef de
Nitrofurantoína.
B. MGA 024. El tiempo de retención del pico principal obtenido en
el cromatograma con la preparación de la muestra corresponde
con una preparación de la SRef de Nitrofurantoína.
C. MGA0361. El espectro UV de esta solución corresponde al
obtenido con una solución similar de la SRef de Nitrofurantoína.
Generalidades
9
v Pérdida por secado. MGA 0671. La forma anhidra pierde no más
de 1.0 por ciento y la forma anhidra entre 6.0 y 7.5 %. Secar a
140°C durante 30 minutos.
v Residuo de ignición. MGA 0751. No más de 0.1 %.
v Diacetato de Nitrofurfural.. MGA 0241. Capa delgada. No más del
1.0 %
v Nitrofurazona. MGA 0241. No más del 0.01 %
v Valoración. MGA 0361. Contiene no menos de 98.0 % y no más de
102.0 % de Nitrofurantoína, calculado sobre la sustancia seca.
3.1.2 Clasificación Biofarmacéutica20,52
La Nitrofurantoína esta clasificada en el BCS (Biopharmaceutics
Classification System) en la categoríaIV presentando baja
permeabilidad y baja solubilidad. Por lo que tiene una pobre . Por lo
general no es bien absorbido por la mucosa intestinal.
3.2 DISOLUCIÓN
La disolución es el proceso por medio del cual una sustancia se dispersa
en otra a nivel molecular y el proceso está determinado por la afinidad
entre ambas especies moleculares.22
Generalidades
10
En el caso de la disolución sólido en líquido, el producto a disolver
(soluto) pasa al disolvente para dar origen a una solución. Lo anterior
involucra una transferencia de masa o materia, generalmente a través
de un proceso de difusión, del cual, una vez disueltas, las moléculas del
principio activo difunden o se trasladan hacia las membranas celulares.
Es importante por lo tanto, a fin de lograr un inicio y duración
adecuados del efecto farmacológico, que el lugar en donde ocurra la
liberación y disolución del fármaco, tenga un medio fisicoquímico
favorable a su estabilidad y difusibilidad hacia las membranas celulares.4
Para cuantificar los cambios de concentración que sufre el soluto en la
solución con respecto al tiempo, representa un proceso denominado
“velocidad de disolución”, caracterizado por una constante de velocidad
que puede ser de diferente orden (cero, primero o segundo) según el
tipo de cinética que se presente.23
La disolución y la bioequivalencia de los fármacos son influenciados por
sus propiedades sólidas como: cristalinidad, amorfismo, polimorfismo,
hidratación, solvatación, tamaño de partícula y área superficial. También
se ve influenciada por factores extrínsecas, tales como aparatos de
prueba, velocidad del disco de rotación o flujo del medio y condiciones
de prueba como: temperatura, viscosidad del fluido, pH y fuerza del
buffer en el caso de compuestos ionizables.3
Las pruebas de disolución deben llevarse a cabo tomando en
consideración a condiciones fisiológicas y basadas sobre las
características fisicoquímicas del fármaco3.
Generalidades
11
Esto permite dar interpretación de datos de disolución con respecto al
rendimiento del producto in vivo.
Las pruebas de disolución en general son una prueba:
v Fisicoquímica utilizada para evaluar la calidad de un producto
farmacéutico. 24
v Evaluar el control de calidad de los diferentes lotes de producción.
24
v Indicador del desempeño in Vitro.
v Útil durante las primeras etapas del desarrollo del producto y de
su formulación. Ayudan a la selección de la formulación más
deseable para el desarrollo.
v Los Perfiles de Disolución obtenidos durante los estudios de
desarrollo del medicamento, son particularmente útiles para
intentar establecer correlación de parámetros de disolución in
vitro, con resultados de biodisponibilidad, a efecto de establecer
la bioequivalencia de productos genéricos.4
v Las especificaciones de disolución permiten la liberación de
nuevos lotes al mercado.
Sí una molécula potencialmente útil presenta problemas de disolución (o
de absorción), se deben estudiar series homólogas del compuesto que
presenten mejores características al respecto, verificando nuevamente
su seguridad y eficacia.
Generalidades
12
Cuando el proceso de disolución del principio activo presenta una
cinética lenta y en cambio es el proceso de absorción es rápido, se dice
que la disolución es el paso limitante para los procesos posteriores. Esto
es particularmente aplicable a fármacos poco solubles en medio acuoso.
La absorción de un fármaco a partir de la forma sólida después de la
administración oral depende de su liberación desde el producto, la
disolución o solubilización del fármaco según la condición fisiológica y la
permeabilidad a través del tracto gastrointestinal.24
Para ser absorbido todo principio activo debe disolverse previamente,
excepto en algunos casos, debido a que su velocidad de absorción está
en función de su velocidad de disolución en los fluidos del organismo
(tracto gastrointestinal) y de la velocidad de difusión de las moléculas
disueltas hacia las paredes celulares, según el esquema siguiente:
Si las velocidades de disolución y de difusión son inferiores a la
velocidad de absorción, la disolución y la difusión representan las etapas
que limita la absorción.
Principio activo Disolución Absorción
 Difusión
Generalidades
13
Si el principio activo está incluido en una forma farmacéutica deberá, en
primer lugar, ser liberado de ésta antes de disolverse, y difundirse a
continuación para ser absorbido según el esquema siguiente:
Difusión
Liberación Disolución
Absorción
En biofarmacia, generalmente se manejan dos términos relacionados
con la disolución de un sólido en un líquido. Uno de ellos es el de
velocidad de disolución intrínseca y generalmente puede estar definida
como la disolución de una sustancia pura en condiciones de superficie
constante.25
También como el tipo de masa transferida desde la superficie del sólido
a la fase líquida. El segundo término es el de velocidad aparente o
global de disolución, el cual se aplica al proceso de disolución de
fármacos contenidos en un medicamento, sin considerar una superficie
constante del sólido.26
El conocimiento de disolución intrínseca es de vital importancia en la
investigación de nuevos fármacos que puede ayudar en la optimización
de eficacia fisiológica de nuevas formas de dosificación.2
Para calcular la velocidad de disolución intrínseca se requiere conocer la
solubilidad del fármaco en agua y en otros medios comunes de
disolución a 37 ± 0.05°C . La velocidad de disolución intrínseca de un
fármaco debe ser determinada en función del pH dentro del rango
fisiológico, en medios acuosos. La técnica del disco rotante, diseñada
por Wood (1965) es la más utilizada.4
Medicamento
(principio activo
+ excipiente)
Principio
activo
liberado
Principio
Activo
disuelto
Principio
Activo
absorbido
Generalidades
14
En casos en el que la constante de la velocidad de disolución intrínseca
del fármaco sea baja, la absorción de éste será más rápida sí aumenta
el área superficial.
3.3 Teorías de disolución
Una vez que el sólido ha comenzado a sufrir el proceso de humectación,
se inicia el fenómeno de disolución de las moléculas de éste en el
líquido.
Cuando se trata de una sola sustancia pura, cuyo tamaño de partícula es
homogéneo (polvo monodisperso), la determinación del proceso físico
que ocurre y el tratamiento matemático de datos experimentales de
disolución, son más simples que cuando se trata de formas
farmacéuticas sólidas. 4
Las teorías de disolución se han derivado a partir de modelos que
consideran las siguientes condiciones:
v La disolución de una partícula única de forma esférica, de un
compuesto puro.
v El volumen del disolvente es entre cinco y diez veces mayor al de
saturación, es decir, que la solución final es infinitamente diluida.4
Generalidades
15
3.3.1Teoría de Noyes y Whitney
En 1897, Noyes y Whitney publicaron un documento sobre “la velocidad
de disolución de sustancias sólidas en su propio medio y en condiciones
de superficie constante”. Noyes y Whitney sugirieron que la velocidad de
disolución es controlado por el tipo de difusión de una capa muy delgada
de solución saturada que rodea a la partícula.28
Basado sobre la segunda Ley de Fick de difusión, ellos establecieron una
ecuación fundamental para explicar sus resultados.
Donde:
 dC/dt= velocidad de disolución del sólido en el líquido disolvente
K= constante de proporcionalidad denominada constante de disolución
y esta obedece el primer orden cinético
Cs=concentración de saturación del sólido
Ct= concentración del sólido a tiempo t.
Esta ecuación establece que la velocidad de disolución, es directamente
proporcional a un gradiente de concentración y la constante K, es
característica de un sistema o condiciones dadas de disolución(temperatura, agitación, forma del recipiente, coeficiente de difusión).
dc= K (Cs-Ct) (1)
dt
Generalidades
16
Después demostraron que la velocidad de disolución intrínseca es
proporcional al área superficial S del sólido expuesto a la acción
disolvente de un líquido29, obteniendo la siguiente ecuación:
El área superficial S, del soluto incorporado en la ecuación:
Donde:
dC = Velocidad de disolución del sólido en liquido solvente
S= Superficie del sólido
Los demás términos ya están explicados anteriormente.
3.3.2 Teoría de Nernst y Brunner
En 1904, Nernst y Brunner utilizaron la Ley de Fick de Difusión para
introducir una nueva relación entre la disolución constante y el
coeficiente de difusión del soluto.
Nernst y Brunner fueron los primeros para discutir el modelo de capa
de difusión de un sólido disolviéndose en un solvente puro.30
Utilizaron la idea general que la velocidad de todas las reacciones
heterogéneas (y no solamente la disolución) depende sobre el tipo de
difusión del soluto/solución.
dC= KS (Cs-Ct) (2)
 dt
Generalidades
17
Propusieron que una capa delgada de líquido (de h espesor) se forma
alrededor de la partícula del sólido y no esta en movimiento por lo que
es estacionaria.
La concentración del soluto en esta capa es igual a la concentración de
saturación (Cs) y la concentración en el resto del líquido a una distancia
h de la partícula sólida será Ct.29
La difusión ocurre desde esta capa hacia el volumen del solvente.
(Figura 1)
Película estancada h con concentración Cs
sólido
Volumen de la solución a concentración Ct
Figura 1. Modelo de la capa estacionaria o de difusión incorporando el área superficial
Nernst y Brunner incorporaron la primera ley de Fick de difusión en la
ecuación 2 para incluir el coeficiente de difusión D, el espesor de la capa
de difusión estancada h y el volumen del medio de disolución.
Obteniéndose la siguiente ecuación:
dC= DS(Cs-Ct) (3)
dt
Generalidades
18
Donde:
dC= Velocidad de disolución del sólido en el líquido solvente
dt
D= Coeficiente de difusión de la molécula del soluto
S= Superficie del sólido a partir del cuál se realiza la disolución
V= Volumen del disolvente
h= Espesor de la capa estacionaria
El proceso de disolución desde la superficie del sólido se realiza con
mayor rapidez que el proceso de transporte de moléculas disueltas hacia
el seno de la disolución y que no existe movimiento del fluido adyacente
a la superficie sólida.29
Si el volumen es relativamente grande entonces Ct<<Cs, se decide que
la condición es sink que es cuando la concentración del fármaco
disuelto no es mayor de 10% de la concentración de saturación en el
medio de saturación31. Es este caso el gradiente de concentración podría
ser reducido a Cs, del cual es una constante
Que al integrar esta ecuación se obtiene:
dC= DS Cs (4)
dt Vh
 K = DCs (6)
 Vh
 C = DS Cs (5)
 Vh
Generalidades
19
Si se sustituye K en la ecuación 5 se tiene:
La ecuación 7 se muestra que es una línea recta donde m=KS y el
intercepto es igual a cero. Despejando se obtiene:
En la ecuación 7 se puede graficar cantidad disuelta del fármaco contra
tiempo y se obtendrá una línea recta, cuya pendiente se divide entre el
área superficie constante se obtendrá la Constante de disolución
intrínseca K. (Figura 2)
Figura 2. Determinación de la Constante de disolución intrínseca K
 C = KSt (7)
 K = m (8)
 S
Generalidades
20
La ecuación 4 permite aproximar la condición in vivo como estudios
biológicos de absorción del fármaco sobre la capa epitelial de la pared
del intestino alcanzando un equilibrio en corto tiempo y los fármacos
son absorbidos a medida que se disuelve desde el líquido.
 Por consiguiente, para fármacos que son escasamente solubles, la
velocidad de disolución de las partículas juegan un papel fundamental
en la determinación de la biodisponibilidad.32
La teoría de la capa estacionaria (Nernst y Brunner) y la ecuación de
Noyes-Whitney, permiten establecer que:
v Las partículas pequeñas de sólido se disuelven más rápidamente
que las grandes, ya que las primeras presentan mayor área
disponible para interactuar con el disolvente.
v La agitación incrementa la velocidad de disolución, ya que al
aumentar ésta, disminuye el grosor de la capa estacionaria de
difusión y las moléculas disueltas están más cercanas a la gran
masa de disolvente.
v A mayor solubilidad del soluto en un disolvente dado, mayor será
su velocidad de disolución, puesto que habrá un mayor gradiente
de concentración.
Generalidades
21
v A mayor viscosidad del disolvente, la velocidad de disolución será
menor, ya que la constante de difusión o traslado de las
moléculas de soluto es inversamente proporcional a la viscosidad
del medio.
v En condiciones de sumidero (Cs diez veces menor que la C final),
un volumen y un área superficial constantes, la ecuación de
Noyes-Whitney se reduce a :
Esta ecuación indica que en condiciones de dilución infinita el proceso de
disolución, estará caracterizado por una constante de velocidad K de
orden cero, es decir, el proceso es independiente de la concentración del
soluto.
En condiciones de no sumidero, es decir, soluciones cercanas a la
saturación, la constante de velocidad será entonces de primer orden,
estará en función del gradiente de concentración de una especie química
(soluto)
La ecuación de orden cero, es una aproximación del fenómeno de
disolución in vivo, ya que los estudios sobre la absorción se ha podido
establecer que la barrera gastrointestinal actúa como un sumidero
natural donde el fármaco es absorbido casi instantáneamente a partir de
que sus moléculas entran en solución.4
 dc= K (9)
 dt
Generalidades
22
3.3.3 Teoría de Dankwerst. Teoría de penetración o renovación
de superficie
En 1951, Danckwerts32 recomendó un nuevo modelo para el proceso de
disolución diferente desde la tradicional teoría de estancamiento de
película.
El Modelo de Dankwerst, después se conoció como Teoría de renovación
de superficie, asumiendo que el equilibrio de sólido-solución alcanza la
interfase y que el transporte de masa es el paso lento en el proceso de
disolución.32
La teoría de la Renovación superficial propuesta por Dankwerst (1951)
establece que:
v No existe una capa estacionaria de saturación alrededor de las
partículas sólidas.
v El flujo del disolvente alrededor de las partículas es del tipo
turbulento.
v El líquido sobre la superficie del sólido es constantemente
reemplazado por disolvente “fresco” o “limpio”
v Se establece un equilibrio en la interfase entre las moléculas en el
sólido y las moléculas que pasan al estado disuelto.
Generalidades
23
v El transporte de masa hacia el seno del líquido, es el paso
limitante del proceso de disolución.
v El transporte de masa se efectúa por difusión y el coeficiente de
difusión del soluto es constante.
El modelo por Dankwerst puede ser descrito como una capa muy
delgada alrededor de la partícula sólida, de concentración menor a la
de saturación, que es expuesta constantemente en el disolvente que a
su vez, tiene una concentración de soluto menor (disolvente fresco), en
comparación a la que tiene la capa delgada, (Figura 3)
según el modelo, el líquido en forma de remolinos, continuamente
expone nuevas superficies del sólido; durante su tiempo de residencia
en la interfase, estos paquetes de disolvente incorporan moléculas del
soluto, de acuerdo a las leyes de difusión.
Este proceso de renovación de superficie puede ser, por tanto,
relacionado a la velocidad de transporte del soluto. (Higuchi,1967).4
Figura 3. Modelo de renovación superficial por Dankwerst, para explicar el fenómeno
de disolución sólido en líquido. La perturbación de remolinos del disolvente desprenden
moléculas de soluto y constantemente se renueva la superficie del sólido hacia el
líquido, por lo que no existe una capa estacionaria de difusión.
Generalidades
24
La ecuación para el modelo de Dankwerst es la siguiente:
Donde:
dw= Velocidad promedio de producción de la superficie fresca.
g = tensión superficial de líquido. Los demás símbolos ya han sido
definidos.
Niebergall y Goyan demostraron que la ley de la raíz cúbica no puede
ser aplicada cuando se dan las condiciones de liberación del modelo de
Danckwerts puesto que se trataría de una circulación turbulenta del
líquido en contacto con el sólido.34
La teoría de la película y la teoría de la renovación de la zona de
intercambio suponen que el coeficiente de difusión es constante, aunque
según los trabajos de Nedich y Kildsig esto no es siempre de disminuir
cuando la concentración de la solución aumenta, sobre todo en
presencia de agentes que aumentan la viscosidad (pectina, derivados de
la celulosa).35
dw= S D + √gD (Cs-Ct) (10)
dt g
Generalidades
25
3.3.4 Teoría de Hixson y Crowell (Ley de la Raíz Cúbica para el
Modelo de Capa de Difusión Estacionaria).
En 1931, Hixson y Crowell, desarrollaron un modelo matemático para
describir el proceso de disolución.
Su raíz cúbica expresa el tipo de disolución como una función de ambas
concentraciones el área superficial y es aún la referencia matemática
para la disolución.32
El área interfacial o de difusión no será constante. Esta área cambia en
función del tiempo, ya que el paso de las moléculas del sólido hacia el
líquido implica que la partícula sólida tendrá cada vez, un radio más
pequeño.
Hixson y Crowell (1931) modificaron la ecuación de Noyes-Whitney a fin
de considerar el cambio en área superficial que usualmente ocurre
durante la disolución. Calcularon la variación de la superficie de las
partículas en función de la variación de su tamaño; comparando las
partículas con esferas y transformando previamente los volúmenes en
unidades de masa.
Los supuestos considerados en la deducción en la Ley de la Raíz Cúbica
son los siguientes:
v El proceso de disolución se efectúa en la interfase del sistema sólido
y líquido, y el efecto de agitación del disolvente sobre todas y cada
una de las partículas es esencialmente el mismo (régimen de flujo
laminar).
Generalidades
26
v La forma del cristal es predominantemente esferoide durante el
proceso.
v Las diferencias en velocidades de disolución a partir de las distintas
caras de un cristal son insignificantes, y todas contribuyen a la
velocidad promedio de disolución.4
La ecuación desarrollada de la teoría de la raíz cúbica es la siguiente:
Donde:
wo= peso del polvo a tiempo inicial
w1= peso del polvo a tiempo t
r = densidad de la partícula
h= viscosidad del medio
D= difusividad (coeficiente de difusión)
Cs= solubilidad (concentración de saturación)
h= espesor de la capa de difusión.
Incorporando todas las constantes (en condiciones dadas) en una sola,
se tiene la constante de velocidad de disolución, K:
wo1/3 – wt1/3= 4prh 1/3 DCs t (11)
 3 hr
wo1/3 – wt1/3= Kt o 3√mo - 3√mt= Kt (12)
Generalidades
27
Esta ley se denomina “ley de la raíz cúbica” (Wagner) para que pueda
ser aplicada, es necesario que la liberación esté controlada por la
difusión y que la masa total sea homogénea (agitación). Este es el caso
de gran número de métodos de control de disolución.4
3.4. Métodos para determinar Velocidad de Disolución Intrínseca
En años atrás ya se habían desarrollado métodos para la determinación
de la disolución intrínseca de fármacos. Los más utilizados fueron los
siguientes:
3.4.1 Método de la tableta suspendida
Nelson (1958) diseñó un método para estudiar la velocidad de
disolución, a este se le conoce como Método de la tableta suspendida.31
El fármaco se comprime utilizando una presión de 1000 Kg/cm2
formando una tableta de la cual es montada sobre una lámina de
aluminio cubriéndola con una capa de cera, así que solamente una cara
circular es expuesta.
La lamina sobre de la cual la tableta es montada es suspendida desde
un brazo (vástago) de una balanza. La lámina y la tableta son
completamente inmersas en el medio de disolución.
La disolución es después seguida por el registro de la pérdida del peso
de la tableta a un periodo de tiempo.
Generalidades
28
El área superficial del fármaco expuesto hacia el medio de disolución es
constate durante la prueba. 22
3.4.2 Método del disco rotatorio22, 29, 36
El método del disco rotatorio fue desarrollado por Eino Nelson y descrito
por Levy y Salí (1962). El fármaco se comprime utilizando una prensa
hidráulica, aplicando una fuerza de compresión de 50 000 Ib/in27.
Las tabletas no desintegrables o discos son colocadas en un soporte
acrílico así que solamente una área de superficie es expuesta en el
medio de disolución. El soporte es unido a través de una barra de
metal, la cual se conecta a un motor de agitación. La tableta, fija al
soporte, se sumerge en un matraz de 3 bocas, conteniendo el medio de
disolución.
Se debe de estar libre de vibración; el motor debe mantener la
velocidad de rotación en el periodo de tiempo establecido.
En el trabajo original de Levy y Salí, la tableta es inmersa en la
profundidad de una pulgada debajo de la superficie de 200 ml de medio
de disolución, manteniéndolo a 37ºC en un vaso de cristal de 500 mL.
Las muestras son tomadas a apropiados intervalos de tiempo.
Levi y Tanski (1964) modificaron el aparato para la determinación de la
velocidad intrínseca por el método del disco rotatorio. Proporcionando
una mejor presión en el control de rotación con un rango de 3 a 400
rpm manteniendo constante la velocidad.
Generalidades
29
Un rango de esta magnitud es necesaria para determinar velocidades de
disolución a varas velocidades de agitación.
3.4.3 Método del disco estático22, 37
En este procedimiento descrito por Levy (1963), una tableta es colocada
en un soporte donde solamente una superficie queda expuesta al medio
de disolución.
La tableta junto con el soporte son insertados en un tapón que se cierra
a un pequeño vial o frasco cerrados contendiendo el medio de disolución
a 37ºC. El soporte es sumergido exponiendo la superficie del disco o
tableta en el medio de disolución. El soporte es cambiado a un intervalo
de tiempo y colocado a un segundo vial. Los contenidos de los primeros
viales son después evaluados para saber el contenido del fármaco. No
hay agitación en el sistema.
3.4.4 Método de Wood 32, 38, 39
El aparato de Wood (Figura 4 y 5) consiste de las siguientes partes:
v Plato de superficie (Surface plate)
v Matriz (Die)
v Punzón (Punch)
v Holder
v 3 Tornillos
v 3 Tapones
Generalidades
30
Figura 4. Aparato de Wood
Figura 5. Aparato de Wood
Generalidades
31
El método de Wood ha sido difundido para estudios de disolución
intrínseca.
En la determinación de la Velocidad de Disolución Intrínseca de los
fármacos en aparato de Wood resulta de gran importancia. Su
funcionamiento consiste en lo siguiente:
1) La base de la matriz y el plato superficial cuentan con
tres orificios que sirven para que ambos se unan por
medio de los tornillos como se observa en la figura 5,
asegurándose que se encuentren ambas perfectamente
alineadas y debidamente ajustadas. En la cual se llevara
a cabo la compactación del fármaco en estudio.
Figura 6. Unión de la matriz y el plato superficial.
2) La cantidad de fármaco en estudio es pesada y se lleva
hacia la cavidad interna de la matriz que cuenta conun
diámetro de 0.8 cm2 (Figura 7)
Generalidades
32
Figura 7. Matriz mostrando su cavidad interna.
3) El punzón es insertado dentro de la cavidad interna.
Posteriormente con la ayuda de una prensa hidráulica se
comprime el fármaco para obtener un pellet del fármaco
formando en la cavidad interna de la matriz con una sola
área expuesta al exterior de 0.5 cm2.
4) Una vez compactado el fármaco en estudio, se retira el
punzón y el plato superficial quitando los tres tornillos
que lo sujetan de la matriz teniendo cuidado de no dañar
al pellet formado dentro de la cavidad de la matriz.
Retirar el polvo sobrante en los alrededores de la matriz y
del pellet. Se colocan los tres tapones en la matriz como
se observa en la figura 8 y 9.
Generalidades
33
Figura 8. Matriz mostrando área superficial expuesta del fármaco.
Figura 9. Matriz mostrando área superficial expuesta del fármaco, tapones atornillados
y vástago (holder)
5) Por ultimo se atornilla a la matriz el vástago (holder) que
posteriormente irá en el cabezal del Disolutor. Figura 10.
Generalidades
34
Figura 10. Aparato de Wood colocado en el cabezal del Disolutor.
En 1965 Wood efectúo una serie de estudios en los cuales determinó la
constante de velocidad de disolución intrínseca de varios fármacos.22
Kaplan (1972)4, empleando la técnica de Wood, con 500 mL del medio
de disolución a 37°C, en un intervalo de pH entre 1 y 8 con una
velocidad de agitación de 50 rpm indica que:
1.- Fármacos con constante de velocidad de disolución intrínseca mayor
a 1 mg/min/cm2, generalmente no presentarán una velocidad de
disolución limitante para su absorción.
Generalidades
35
2.- Fármacos con constante de velocidad de disolución intrínseca menor
a 0.1 mg/min/cm2, generalmente presentan una velocidad de disolución
lenta, que es limitante para su absorción.
3.- Fármacos con constantes de velocidad de disolución intrínseca entre
0.1 y 1 mg/min/cm2 se clasifican como compuestos dudosos y deberán
considerarse otros factores, a fin de establecer si potencialmente
presentarán problemas de disolución.
Estas reglas pueden servir de guía para predecir problemas de absorción
de fármacos, principalmente para aquellos que se encuentran en etapa
de investigación.
En base lo anterior se puede observar que una prueba tan sencilla
como lo es la disolución proporciona datos importantes acerca del
comportamiento del fármaco en su etapa de absorción en el organismo
paso importante para que de esta manera cumpla su efecto
farmacológico. 27
3.4.5 Método oficial de la USP 32 40,53
Aparato
La base consiste en un placa de acero inoxidable de la cual tiene tres
tornillos para agarrar la superficie de la placa de acero inoxidable, en
esta base se coloca la matriz para comprimir el fármaco el cual tiene un
diámetro de 0.1 cm a 1.0 cm de cavidad interna del cual es ocupada
por una cantidad de material que ayuda para determinar el área
superficial del fármaco para determinar la constante de velocidad de
disolución intrínseca.
Generalidades
36
El punzón es después insertado en la matriz y el fármaco es
comprensado, formando la tableta en el fondo de la matriz con una cara
expuesta al medio de disolución. La parte inferior de la matriz con la
tableta formada se enrosca en otra boquilla que esta a su vez se sujeta
en la flecha del disolutor. Al final de colocar la matriz con la tableta
formada se sumerge en posición vertical de las flechas con el motor del
agitador encendido.
Preparación de la prueba
Pesar el fármaco sobre una pieza de papel para pesar y vaciarlo en la
matriz que ha sido atornillada en la base. Colocar el punzón dentro de la
matriz.
Comprimir el polvo sobre una presa hidráulica presionando por un
minuto en el mínimo compresión necesaria para formar un compactadp
no desintegrable. Separar la placa de acero inoxidable y atornillar la
matriz con la boquilla superior. Remover todo el polvo restante con
desde de la aire o nitrógeno comprimido.
Procedimiento
Colocar la matriz con la boquilla y atornillar a la flecha correspondiente
del disolutor. Posteriormente accionar el aparato. La parte inferior de la
matriz debe estar a una distancia de 3.8 cm del fondo. La superficie
inferior de la matriz debe de estar libre de burbujas de aire ya que
influye en la disolución del fármaco al no permitir contacto con el medio
de disolución y alterar el flujo del medio. Realizar el análisis como en la
monografía individual.
Generalidades
37
Se debe efectuar las pruebas bajo condiciones de exceso de solubilidad
(condiciones sink) para evitar que se retarde la velocidad de disolución
debido al acercamiento del medio al punto de saturación del soluto.
Los medios de disolución se deben desgasificar antes de uso para evitar
la formación de burbujas de aire sobre la superficie del compacto o de la
matriz.
La velocidad de disolución intrínseca del fármaco de prueba, en mg por
minuto por cm2, se determina a partir de la pendiente de la línea de
regresión. 29 (Figura 11).
Figura 11. Método oficial de la USP 3240,53
Generalidades
38
3.4.6 Método del disco rotatorio modificado 29
Este es el método modificado por Sing y colaboradores. Se basan en el
reportado por Wood y colaboradores. Este método fue utilizado para el
desarrollo de nuevas formulaciones en el estudio de la disolución de
Ibuprofeno y Ketoprofeno mezclado con N-metilglucamina. Las únicas
variantes al aparato original de Word fueron las dimensiones de la
matriz y por lo tanto del comprimido, así como las condiciones de
trabajo.
El trabajo original de Sing P. y sus colaboradores fue hacer un estudio
de la influencia e la solubilización de micelas y factores hidrodinámicos
en la disolución de fármacos. Usando diferentes velocidades de
agitación, concentración de polisorbato 80.
Otro método muy similar empleado por Lowter N. y colaboradores, que
fue una modificación el método empleado por Wells, cuya única variante
a los descritos anteriormente es que se empleó el aparato numero 1 de
la USP de canastas. Se comprimió el fármaco y se pegó a la superficie
inferior de éste aparato dejando expuesta una sola superficie de la
tableta, ya que el resto se recubrió con parafina wax BP.
3.5 Métodos de Desgasificación 32
Algunos estudios han demostrado que la presencia de aire disuelto u
otros gases en el medio de disolución pueden influenciar la velocidad de
disolución de ciertas formulaciones y arrojar resultados variables.
Generalidades
39
Por ejemplo, el aire disuelto en agua destilada podría tener bajo pH y
consecuentemente afectar la velocidad de disolución de fármacos que
son sensibles a cambios de pH como los ácidos.
Las burbujas de aire que circulan alrededor del medio, afectan
invariablemente la uniformidad del flujo hidrodinámico generado por la
oscilación mecánica. Tal distorsión del patrón del flujo puede llevar a
una baja o alta velocidad de disolución.
Las burbujas también pueden colectarse hacia la superficie de la forma
farmacéutica, y por consiguiente actuar como una barrera hidrófobica
entre el solvente y la superficie sólida.
La barrera interfiere con la interfase sólido /líquido e inhibe las
propiedades de humectación y penetración del medio de disolución.
Tal inhibición podría llevar a la reducción en el área superficial del
fármaco y consecuentemente a una velocidad de baja.
Por otra parte, las burbujas en la unidad de dosificación pueden
aumentar la flotabilidad, lo que ocasiona el aumento de la velocidad de
disolución.
Los medios de disolución se deben desgasificar inmediatamente antes
del uso para evitar la formación de burbujas de aire sobre la superficie
del compacto o de la matriz.
Los métodos de Desgasificación para los medios de disolución son los
siguientes:
a) USP 32<1087> Disolución intrínseca aparente-procedimientos de
pruebas de disolución para disco rotatorio y disco estacionario.40Generalidades
40
Calentar el medio aproximadamente a 41°C mezclando suavemente,
inmediatamente filtrar al vacío utilizando un filtro con tamaño de poro
de 0.45mm o menor, mezclando vigorosamente, y continuar mezclando
al vacío durante aproximadamente 5 minutos.
b) FEUM MGA 0291. Disolución15
Se sigue el mismo procedimiento de Desgasificación que la USP 32
<1087> solo que a 45°C para el calentamiento del medio de disolución.
c) Otros métodos de Desgasificación54
Se desgasifica por medio de un sistema de vacio, en el cual consiste en
colocar el medio de disolución en el garrafón No. 2 del equipo
desgasificador (figura 13) y conectar al vacío. Se abre la llave de vacío y
se espera hasta que pase todo el medio de disolución al garrafón No. 1.
Se cierra la llave de vacío y se invierten las conexiones de los garrafones
y se repite la operación por cuatro ocasiones para eliminar
completamente el aire.
Generalidades
41
Figura 13. Equipo desgasificador.
Parte Experimental
42
Parte Experimental
43
4.1 Instrumentos y Equipos
v Disolutor Hanson Research
v Espectrofotómetro UV-VIS Marca Shimadzu
v Potenciómetro Orion Research
v Balanza analítica Sartorius
v Aparato de Wood
v Prensa Hidráulica 1000 IB/pulg2
v Filtros de teflón de 10 micras
v Termómetro
4.2 Reactivos
v Hidróxido de sodio perlas (NaOH). J. T. Baker
v Fosfato de potasio monobásico, cristal (KH2PO4) J.T. Baker
v N-N, Dimetilformamida. Merck
v Agua destilada
4.3 Sustancia de Referencia
v Estándar de referencia de Nitrofurantoína.
SIGMA.
Lote: 014K1284
CAD: 30-enero-2008
 Pureza: 100%
Parte Experimental
44
4.4 Preparación de Soluciones
4.4.1 Solución de Referencia de Nitrofurantoína 10mg/mL.
Se pesó exactamente 10 mg de Estándar de Referencia de
Nitrofurantoína. Se transfirió a un matraz volumétrico de 100 mL y
disolver con 5 mL de dimetilformamida, llevar al aforo con solución
amortiguadora de fosfatos pH 7.2 y mezclar.
Se tomó una alícuota de 5 mL de la solución anterior a un matraz
volumétrico de 50 mL, y se llevó al aforo con solución amortiguadora de
fosfatos pH 7.2 y mezclar. Esta solución contiene 10mg/mL.
4.4.2 Solución de Referencia de Nitrofurantoína 1.6mg/mL
(Estabilidad)
Se preparó una solución de referencia de Nitrofurantoína 10 mg/mL
como se siguió en el punto 4.4.1
Se tomó una alícuota de 4 mL de la solución Stock (10 mg/mL) y se
transfirió a un matraz volumétrico de 25 mL. Se aforó con medio de
disolución.
4.4.3 Solución de Referencia de Nitrofurantoína 0.4mg/mL
(Evaluación del Filtro)
Se prepararon tres soluciones de referencia de Nitrofurantoína 10 mg/mL
como se sigue en el punto 4.4.1
Parte Experimental
45
Para cada solución de Referencia de Nitrofurantoína se tomó 1 mL y se
colocaron en un matraz volumétrico de 25 mL y se aforo con Solución
Amortiguadora de Fosfatos pH 7.2
4.4.4 Solución Amortiguadora de fosfatos pH 7.2±0.05 (Medio de
Disolución).
v Fosfato Monobásico de Potasio (KH2PO4) 0.2M. Se disolvió 6.8035
g de Fosfato monobásico de Potasio en agua, se transfirió a un
matraz volumétrico de 250 mL. Se disolvió con agua destilada, se
llevó al aforo y se mezcló.
v Hidróxido de sodio (NaOH) 0.2M. Disolver 1.6 g de NaOH, se
disolvió con agua destilada, Esperar a que se enfríe y se trasladó a
un matraz aforado de 200 mL, se llevó al aforo con agua destilada
y mezcló.
v Se colocaron 250 mL de fosfato monobásico de potasio 0.2M en un
matraz aforado de 100 mL. Se adicionó 173.5 mL de NaOH 0.2 M,
se llevó al aforo con agua destilada y se mezcló.
v Se ajustó el pH si es necesario para obtener 7.2 ± 0.05
4.5 Proveedores y lotes a evaluar
Se adquirieron donación de dos proveedores (Proveedor A y Proveedor
B) para la realización del Perfil de disolución intrínseca de NTF.
El Proveedor A constó de dos lotes de Nitrofurantoína macrocristalina y
del proveedor B, se evaluaron dos lotes de Nitrofurantoína
macrocristalina y 2 lotes de Nitrofurantoína microcristalina.
Parte Experimental
46
En la tabla 1 muestra la identificación para cada uno de ellos.
Tabla 1. Codificación de los lotes NTF para el Proveedor A y B.
Proveedor Tipo de NTF Lote Codificación
Macrocristalina 1 PA-NTFM1
A
Macrocristalina 2 PA-NTFM2
Macrocristalina 1 PB-NTFM1
Macrocristalina 2 PB-NTFM2
Microcristalina 1 PB-NTFMI1
B
Microcristalina 2 PB-NTFMI1
4.6 Diseño Experimental para el Estudio de Disolución Intrínseca
de Nitrofurantoína
El diseño experimental constó de dos Factores: Proveedor A y Proveedor
B. cada uno de ellos tuvo dos Niveles (lotes). Tanto para el proveedor A
y B se obtuvieron 2 lotes de Nitrofurantoína Macrocristalina. Sin
embargo para el Proveedor B se obtuvieron 2 lotes adicionales de
Nitrofurantoína Microcristalina que solo se utilizaron de carácter
informativo en su comportamiento su Disolución Intrínseca.
En la figura 12 se muestra el esquema de los proveedores con sus
respectivos lotes.
Parte Experimental
47
Figura 12. Diseño experimental para la materia prima de NTF en el Estudio de
Disolución Intrínseca.
Los factores controlables son:
ü Proveedor
ü Lote
ü Medio de disolución
ü Temperatura
ü Volumen de disolución
NITROFURANTOÍNA
Proveedor A Proveedor B
Lote 1
NTF
macrocristalina
Lote 2
NTF
macrocristalina
Lote 3
NTF microcristalina
Lote 4
NTF microcristalina
Lote 1
NTF macrocristalina
Lote 2
NTF macrocristalina
Parte Experimental
48
Los datos generados se compararán estadísticamente mediante una
ANOVA Multifactorial41, 42, 43 y una prueba de F mediante el programa
StatGrafics para el Proveedor A de NTF Macrocristalina (PA-NTFM1 y
PA-NTFM2) y Proveedor B (PB-NTFM1 y PB-NTF2) ya que ambos son
similares en cuanto al tamaño de partícula.
En cuanto a los lotes restantes del proveedor B (PB-NTFMI1 y PB-
NTFMI2), sólo se compararán estadísticamente entre ellos ya que
tienen diferente tamaño de partícula con respecto a los demás lotes.
4.7 Determinación de la formación de la tableta de la materia
prima de Nitrofurantoína empleando el Aparato de Wood.
4.7.1 Se realizaron pruebas de tableteado de la materia prima de NTF
en el Aparato de Wood para determinar la cantidad en mg de muestra
para formar la tableta. Además se evaluó la fuerza de compresión
necesaria para la formación de la tableta utilizando un Prensa Hidráulica.
En la tabla 2 se describen las cantidades en mg y la fuerza en Kg/cm2
para la formación de la tableta.
Tabla 2. Cantidad (mg) de NTF y fuerza de compresión para la formación de la tableta
Proveedor NTF
(mg)
Fuerza de compresión
(Kg/cm2)
50 140 100
A
100 140 100
50 140 100
B
100 140 100
Parte Experimental
49
4.7.2 Procedimiento:
a) Se pesó la cantidad señalada según la tabla 2 (50 y 100) para
cada materia prima de NTF de cada proveedor y se depositó
dentro de la cavidad interna de la matriz del Aparato de Wood
(figura 7).
b) Posteriormente se insertó el punzón dentro de la cavidad interna y
se llevo a la Prensa hidráulica para comprimir el fármaco de
acuerdo con la Fuerza de Compresión señalada (tabla 2) y obtener
una tableta con una sola área expuesta (figura 8).
c) Ya compactado el fármaco en estudio, se retiró el punzón
cuidadosamente y el plato superficial quitando los tres tornillos
que lo sujetan a la matriz (figura 8 y 9).
d) Se observó detalladamente la tableta formada con un área
superficial expuesta teniendo los siguientes criterios de
aceptación:
· El área superficial expuesta de la tableta mantuviera
buenas condiciones durante la prueba de la Fuerza de
compresión.
· No presentar quebraduras ó algún rasgado en el área
superficial expuesta de la tableta.
Parte Experimental
50
4.8 Espectros de Absorción de Nitrofurantoína
Se realizaron espectros del Estándar de Nitrofurantoína así como de los
diferentes lotes para cada proveedor a diferentes concentraciones (0.2,
0.4,1.6, 3.6 y 5mg/mL) para seleccionar un máximo de absorción que se
encontrará dentro de los límites de cuantificación del fármaco para la
prueba de disolución.
Además de que el medio de disolución empleado no influyera en la
respuesta a esta longitud de onda seleccionada.
4.9 Evaluación del Filtro
Se evaluó la interferencia de los filtros utilizados en la prueba de
disolución intrínseca. Se realizó con 1 nivel de concentración de
0.4 mg/mL de SRef Nitrofurantoína, por triplicado.
A cada concentración de 0.4 mg/mL preparado, se tomaron 6 muestras
sucesivamente con una jeringa adaptándole un muestreador con filtro
adaptado y otra serie de 6 muestras sucesivamente sin el filtro y
determinando su absorbancia a una longitud de onda de 375 nm.
Criterio de aceptación:
El coeficiente de variación para las muestras filtradas y sin filtrar no
debe ser mayor al 2 %
Parte Experimental
51
4.10 Validación del Método Analítico para cuantificar la Materia
Prima de Nitrofurantoína en Solución Amortiguadora de Fosfatos
pH 7.2 ± 0.05
4.10.1 Linealidad de Sistema
Se realizaron 3 curvas de calibración a partir de la solución de
Referencia de Nitrofurantoína de 10 mg/mL (3), de acuerdo a la siguiente
tabla:
Tabla 3. Curva Patrón del Estándar de Nitrofurantoína.
Nota: Cada una de las soluciones se llevará a volumen de aforo con Solución
Amortiguadora de fosfatos pH 7.2
Para la linealidad se determinó la absorbancia en un espectrofotómetro
UV-VIS a una longitud de onda de 375 nm utilizando como blanco
solución amortiguadora de fosfatos pH 7.2
Criterio de aceptación:
El promedio de las tres curvas para el coeficiente de determinación (r2)
debe ser mayor a 0.99, coeficiente de correlación (r) mayor a 0.99 y el
error debido a la regresión (Sy/x,r) menor al 2 % de acuerdo a la NOM
177 SSA1-1998.44, 45, 46,47
mL de la Solución
Estándar de NTF
(10mg/ml)
Aforo mg/mL
0.2 10 0.2
0.4 10 0.4
1.6 10 1.6
3.2 10 3.2
5.0 10 5.0
Parte Experimental
52
4.10.2 Precisión del Sistema (Repetibilidad)
A partir de las curvas de calibración preparadas para la linealidad en un
mismo día, se determinó la precisión del sistema.
Criterio de aceptación:
 El coeficiente de variación, el cual debe ser menor al 2% de acuerdo a
la NOM 177 SSA1-1998.45,46
4.10.3 Reproducibilidad
Se realizaron 3 curvas de calibración de acuerdo al numeral 4.10.1 en
un día diferente.
Criterio de aceptación:
El coeficiente de variación %CV de las 6 curvas no debe ser mayor al
2 % de acuerdo a la NOM 177 SSA1-1998.45, 46
4.11 Estabilidad 48, 49, 50
Para determinar la estabilidad, se preparó una solución de NTF en
solución amortiguadora de fosfatos pH 7.2 a la concentración de
1.6 mg/mL, la cual se mantuvo a temperatura ambiente y a
refrigeración, protegida de la luz.
Se determinó la absorbancia a las 0, 24 y 48 horas a una longitud de
onda de 375 nm utilizando como blanco solución amortiguadora de
fosfatos pH 7.2.
Parte Experimental
53
Para cada tiempo de estabilidad 0, 24 y 48 horas se preparó una
solución estándar de NTF a 1.6 mg/mL, y se determinó la absorbancia a
375 nm utilizando como blanco solución amortiguadora de fosfatos
pH 7.2.
Criterio de aceptación:
La desviación de la concentración recuperada promedio o el porcentaje
de recuperación de la condición evaluada con respecto a la variación
inicial (tiempo cero) no debe ser mayor al 2.0 % de acuerdo a NOM 177
SSA1-1998. 45, 46
4.12 Estudio de Disolución Intrínseca para la materia prima de
Nitrofurantoína.
4.12.1 Perfiles de Disolución
Los perfiles de disolución de NTF se realizaron con las siguientes
condiciones:
1. Aparato utilizado: Aparato de Wood
2. Medio de disolución: Solución Amortiguadora de Fosfatos pH 7.2
3. Volumen del medio de disolución: 900 mL
4. Velocidad de agitación: 100 rpm
5. Temperatura: 37°C ± 0.5
6. Tiempo de muestreo: 10, 20, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160,
180, 200, 220 y 240 minutos.
7. Volumen de Alícuota: 5 mL
8. Sin reposición de medio
9. Método de análisis: Espectrofotométrico (375 nm).
Parte Experimental
54
4.12.2 Desgasificación de la Solución amortiguadora de fosfatos
pH 7.2 ± 0.05 (Medio de Disolución)
El medio de disolución se desgasificó por medio de un sistema de vacío,
ver el numeral 3.5.
4.12.3 Curva de Calibración
Se preparó la solución de referencia de NTF 10mg/mL como en el
numeral 4.4.1 y se realizó la curva de calibración de acuerdo al numeral
4.10.1.
4.12.4 Procedimiento para realizar los Perfiles de Disolución
Intrínseca para la Materia Prima de Nitrofurantoína
a) Accionar el baño de agua del disolutor para obtener una
temperatura de 37 ± 0.5°C
b) Medir con una probeta, 900 mL del medio de disolución
(previamente desgasificado) y se colocaron en cada vaso del
disolutor, teniendo cuidado de no introducir aire al medio de
disolución.
c) Dejar que el medio de disolución alcanzara la temperatura de 37±
0.5°C, en cada vaso del disolutor.
d) Colocar cada una de las matrices conteniendo al fármaco
comprimido con una superficie expuesta al medio de disolución
en cada vástago.
Parte Experimental
55
e) Accionar el equipo de disolución previamente programado a una
velocidad de agitación de 100 rpm.
f) Sumergir las matrices al medio de disolución y se toma en ese
momento como tiempo cero.
Tomar 5 mL del medio de disolución de cada vaso del disolutor con
una jeringa a los 10, 20, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160, 180, 200,
220 y 240 minutos. Utilizar una jeringa para purgar el filtro contenido
en el muestreador y otra jeringa para la toma de muestra.
g) Regresar los primeros 5 mL (purga) al medio al vaso
correspondiente.
h) Determinar la absorbancia de las muestras a a una longitud de
onda de 375 nm.
i) Extrapolar los datos en una curva de calibración preparada el
mismo día.
4.12.5 Área Superficial de las tabletas para la Materia Prima
de Nitrofurantoína en el Aparato de Wood
El diámetro interno de la matriz del aparato de Wood es de 0.8 cm2.
Para determinar el área del aparato de Wood se emplea la siguiente
ecuación:
A=Pr2
A= (3.1416)(0.4cm)2= 0.50 cm2
Parte Experimental
56
4.12.6 Cálculos
a) Determinación de la Constante de Disolución Intrínseca
El cálculo de la Constante de Disolución intrínseca se llevó a cabo
siguiendo el siguiente procedimiento:
1. Se graficó la absorbancia promedio contra la concentración de la
curva de calibración para obtener la ecuación de la recta.
2. Los valores de absorbancia de las muestras se interpolaron en la
ecuación de la recta (a) y se determinó la concentración en mg/mL.
3. Con los datos obtenidos, se calculó la cantidad disuelta en mg a
cada tiempo de cada vaso, multiplicando la concentración de las
muestras por el volumen del medio de disolución.
El primer tiempo se multiplicó por 900 mL. Para los siguientes tiempos
de muestreo se consideró el volumen remanente del medio, ya que no
hubo reposición del medio de disolución.
4. Se graficaron los datos obtenidos de la cantidad disuelta (mg) contra
el tiempo (minutos) para obtener la ecuación de la recta. La pendiente
de la ecuación (b), se dividió entre el área superficial de la tableta como
se muestra en la siguiente ecuación:
KINT= m/A
Parte Experimental
57
Donde:
KINT= Constante de Disolución Intrínseca
m = Pendiente de la ecuación de la recta (b)
A = Área superficial del fármaco ( 0.50 cm2 )
Resultados
58
Resultados
59
5. RESULTADOS
5.1 Formación de la tableta de la Materia Prima de
Nitrofurantoína
En las tablas 6 y 7 se presentan los resultados obtenidos al tabletear las
diferentes cantidades de NTF empleando el Aparato de Wood.
Tabla 6. Resultados para el Proveedor A en la formación de la tableta en el Aparato de
Wood
Fuerza de compresión
Proveedor
Cantidad a
tabletear
mg 140 Kg/cm2 100 Kg/cm2
50
No hay quebraduras
Fácil de romper
Quebraduras
Fácil de romperA
A-NTFM1
100
No hay quebraduras
Resistente a romperse
No hay quebraduras
Moderado a romperse
50
No hay quebraduras
Fácil de romper
Quebraduras
Fácil de romper
A-NTFM2
100
No hay quebraduras
Resistente a romperse
No hay quebraduras
Moderado a romperse
Resultados
60
Tabla 7. Resultados para el Proveedor B en la formación de la tableta en el Aparato de
Wood.
Fuerza de compresión
Proveedor
Cantidad a
tabletear
mg 140 Kg/cm2 100 Kg/cm2
50
No hay quebraduras
Fácil de romper
Quebraduras
Fácil de romper
B
B-NTFM1
100
No hay quebraduras
Resistente a romperse
No hay quebraduras
Moderado a romperse
50
No hay quebraduras
Fácil de romper
Quebraduras
Fácil de romper
B-NTFM2
100
No hay quebraduras
Resistente a romperse
No hay quebraduras
Moderado a romperse
50
No hay quebraduras
Fácil de romper
Quebraduras
Fácil de romper
B-NTFMI1
100
No hay quebraduras
Resistente a romperse
No hay quebraduras
Moderado a romperse
50
No hay quebraduras
Fácil de romper
Quebraduras
Fácil de romper
B-NTFMI2
100
No hay quebraduras
Resistente a romperse
No hay quebraduras
Moderado a romperse
Resultados
61
5.2 Espectros de Absorción de Nitrofurantoína
En el apéndice se encuentra el espectro de absorción del blanco que en
este caso es la Solución Amortiguadora de Fosfatos pH 7.2.
En las gráficas 14 a 18 muestran los espectros de absorción para la
Solución de Referencia del Estándar de Nitrofurantoína en Solución
Amortiguadora de Fosfatos pH 7.2 a concentraciones de 0.2, 0.4, 1.6
3.2 y 5 μg/mL.
Del mismo modo en las gráficas 19-48 se presentan observar los
espectros de absorción de los Proveedores A y B con sus respectivos
lotes a las mismas concentraciones que las del Estándar de
Nitrofurantoína.
5.3 Evaluación de filtros
En la tabla 8 se presentan los resultados de absorbancia obtenidos
durante la evaluación de la influencia del filtro a la concentración de
0.4 mg/mL.
Resultados
62
Tabla 8. Comparativos de absorbancia en la evaluación de filtros tomando en cuenta
sin filtrar y con filtro para las 3 tipos de 0.4 mg/mL.
Muestra Directa Filtrada
0.0290 0.0290
0.0290 0.0290
0.0290 0.0290
0.0290 0.0290
0.0290 0.0290
0.0290 0.0290
0.0300 0.0290
0.0300 0.0290
0.0290 0.0290
0.0290 0.0300
0.0290 0.0290
0.0290 0.0300
0.0290 0.0290
0.0290 0.0290
0.0290 0.0290
0.0290 0.0290
0.0290 0.0300
0.0290 0.0300
Promedio 0.0291 0.0292
D. E. 0.0003 0.0004
C. V. (%) 1.11 1.46
Diferencia (%)
Abs (375nm)
2
0.38
1
3
Resultados
63
5.4 Validación del Sistema para cuantificar Nitrofurantoína en
Solución Amortiguadora de Fosfatos pH 7.2 ± 0.05
5.4.1 Linealidad del Sistema
En la tabla 10 y en la figura 1 se muestran los resultados de linealidad
del sistema para cuantificación de NTF en el medio de disolución.
Tabla 10. Linealidad del sistema para cuantificar NTF en Solución Amortiguadora de
Fosfatos pH 7.2
Concentración
(µg/mL) Curva 1 Curva2 Curva 3 Promedio
0.2 0.015 0.015 0.015 0.015
0.4 0.029 0.030 0.030 0.030
1.6 0.117 0.117 0.116 0.116
3.2 0.235 0.234 0.236 0.236
5.0 0.366 0.366 0.365 0.365
Pendiente 0.0732 0.0731 0.0731 0.0731
Intercepto 0.0001 0.0004 0.0004 0.0003
r 1.000 1.0000 1.0000 1.0000
r2 1.0000 0.9999 0.9999 1.0000
Error RR 0.27% 0.77% 0.77% 0.58%
Linealidad del Sistema para cuantificación de NTF con medio de
disolución
Promedio
y = 0.0731x + 0.0003
R2 = 1
0.000
0.100
0.200
0.300
0.400
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0
Concentración (µg/mL)
A
bs
or
ba
nc
ia
Figura 1.Linealidad del sistema para cuantificación de NTF en Solución Amortiguadora
de Fosfatos pH 7.2
Resultados
64
En la tabla 11 y 12 se dan los resultados de precisión del método,
mostrando promedio, desviación estándar y coeficiente de variación.
Tabla 11. Precisión del sistema para la cuantificación de NTF en Solución
Amortiguadora de Fosfatos pH 7.2 en días diferentes.
Tabla 12. Precisión del sistema para la cuantificación de NTF en Solución
Amortiguadora de Fosfatos pH 7.2 en días diferentes.
Día 1 Día 2
mg/mL Curva 1 Curva 2 Curva 3 Curva 1 Curva 2 Curva 3
0.2 0.015 0.015 0.015 0.014 0.015 0.015
0.4 0.029 0.030 0.030 0.030 0.029 0.030
1.6 0.117 0.117 0.116 0.116 0.117 0.117
3.2 0.235 0.234 0.236 0.236 0.236 0.238
5 0.366 0.366 0.365 0.367 0.365 0.368
Día 1 Día 2
Abs1/conc Abs2/conc Abs3/conc Abs1/conc Abs2/conc Abs3/conc
0.0750 0.0750 0.0750 0.0700 0.0750 0.0750
0.0725 0.0750 0.0750 0.0750 0.0725 0.0750
0.0731 0.0731 0.0725 0.0725 0.0731 0.0731
0.0734 0.0731 0.0738 0.0738 0.0738 0.0744
0.0732 0.0732 0.0730 0.0734 0.0730 0.0736
mg/mL Curva 1 Curva 2 Curva 3 Abs1/conc Abs2/conc Abs3/conc
0.2 0.015 0.015 0.015 0.0750 0.0750 0.0750
0.4 0.029 0.03 0.03 0.0725 0.0750 0.0750
1.6 0.117 0.117 0.116 0.0731 0.07313 0.0725
3.2 0.235 0.234 0.236 0.0734 0.07313 0.0738
5 0.366 0.366 0.365 0.0732 0.0732 0.0730
Promedio 0.0737
DS 0.000977
%CV 1.3
mg/mL
0.2
0.4
1.6
3.2
5
promedio 0.0736
D.Est 0.001149
%CV 1.56
Resultados
65
5.4.2 Estabilidad
La tabla 13 a 15 se muestra el % de recobro del proveedor A (NTF
Macrocristalina) y proveedor B (NTF Macrocristalina y Microcristalina) en
el tiempo inicial (To), 24 y 48 horas en solución amortiguadora de
fosfatos pH 7.2 en condición de temperatura ambiente y refrigeración.
Así mismo en la tabla 16 y 18 se muestran la estabilidad de NTF para
cada proveedor.
Tabla 13. Estabilidad de NTF Macrocristalina del Proveedor A
Proveedor A
% %
Recuperado Recuperado
0.117 10.06 100.57 0.117 10.06 100.57
0.117 10.06 100.57 0.116 9.97 99.71
0.116 9.97 99.71 0.115 9.89 98.85
Promedio 10.03 100.29 Promedio 9.97 99.71
Desv.estd 0.05 0.50 Desv.estd 0.09 0.86
0.117 10.03 100.29 0.117 10.03 100.29
0.117 10.03 100.29 0.116 9.94 99.43
0.115 9.86 98.57 0.115 9.86 98.57
Promedio 9.97 99.71 Promedio 9.94 99.43
Desv.estd 0.10 0.99 Desv.estd 0.05 0.50
0.116 9.97 99.71 0.116 9.97 99.71
0.116 9.97 99.71 0.115 9.89 98.85
0.115 9.89 98.85 0.115 9.89 98.85
Promedio 9.94 99.43 Promedio 9.91 99.14
Desv.estd 0.05 0.50 Desv.estd 0.05 0.50
0.115 9.86 98.57 0.116 9.94 99.43
0.115 9.86 98.57 0.116 9.94 99.43
0.116 9.94 99.43 0.115 9.86 98.57
Promedio 9.89 98.86 Promedio 9.91 99.14
Desv.estd 0.05 0.49 Desv.estd 0.05 0.49
0.116 9.97 99.71 0.116 9.97 99.71
0.116 9.97 99.71 0.115 9.89 98.85
0.115 9.89 98.85 0.114 9.80 97.99
Promedio 9.94 99.43 Promedio 9.89 98.85
Desv.estd 0.05 0.50 Desv.estd 0.09 0.86
Refr/24h
TA/24 h
TA/48 h
Refr/48h
NTF Macrocristalina (PA-NTFM1) NTF Macrocristalina (PA-NTFM1)
Abs 375 nm (mg) Abs 375 nm (mg)Condición
Inicial
TA= Temperatura ambiente. Refr= Refrigeración
Resultados
66
Tabla 14. Estabilidad de NTF Macrocristalina del Proveedor B.
Proveedor A
% %
Recuperado Recuperado
0.116 9.97 99.71 0.115 9.89 98.85
0.116 9.97 99.71 0.117 10.06 100.57
0.115 9.89 98.85 0.116 9.97 99.71
Promedio 9.94 99.43 Promedio 9.97 99.71
Desv.estd 0.05 0.50 Desv.estd 0.09 0.86
0.116 9.94 99.43 0.116 9.94 99.43
0.114 9.77 97.71 0.116 9.94 99.43
0.115 9.86 98.57 0.115 9.86 98.57
Promedio 9.86 98.57 Promedio 9.91 99.14
Desv.estd 0.09 0.86 Desv.estd 0.05 0.49
0.117 10.06 100.57 0.115 9.89 98.85
0.116 9.97 99.71 0.115 9.89 98.85
0.115 9.89 98.85 0.114 9.80 97.99
Promedio 9.97 99.71 Promedio 9.86 98.57
Desv.estd 0.09 0.86 Desv.estd 0.05 0.50
0.116 9.94 99.43 0.116 9.94 99.43
0.114 9.77 97.71 0.116 9.94 99.43
0.115 9.86 98.57 0.114 9.77 97.71
Promedio 9.86 98.57 Promedio 9.89 98.86
Desv.estd 0.09 0.86 Desv.estd 0.10 0.99
0.115 9.89 98.85 0.114 9.80 97.99
0.115 9.89 98.85 0.114 9.80 97.99
0.116 9.97 99.71 0.115 9.89 98.85
Promedio 9.91 99.14 Promedio 9.83 98.28
Desv.estd 0.05 0.50 Desv.estd 0.05 0.50
Refr/48h
TA/48 h
Refr/24h
Inicial
TA/24 h
NTF Macrocristalina (PB-NTFM1) NTF Macrocristalina (PB-NTFM1)
Condición Abs 375 nm (mg) Abs 375 nm (mg)
TA= Temperatura ambiente. Refr= Refrigeración
Resultados
67
Tabla 15. Estabilidad de NTF Microcristalina del Proveedor B.
Proveedor B
% %
Recuperado Recuperado
0.117 10.06 100.57 0.118 10.14 101.43
0.117 10.06 100.57 0.117 10.06100.57
0.116 9.97 99.71 0.116 9.97 99.71
Promedio 10.03 100.29 Promedio 10.06 100.57
Desv.estd 0.05 0.50 Desv.estd 0.09 0.86
0.117 10.03 100.29 0.117 10.03 100.29
0.118 10.11 101.14 0.117 10.03 100.29
0.116 9.94 99.43 0.116 9.94 99.43
Promedio 10.03 100.29 Promedio 10.00 100.00
Desv.estd 0.09 0.86 Desv.estd 0.05 0.49
0.116 9.97 99.71 0.116 9.97 99.71
0.115 9.89 98.85 0.117 10.06 100.57
0.116 9.97 99.71 0.115 9.89 98.85
Promedio 9.94 99.43 Promedio 9.97 99.71
Desv.estd 0.05 0.50 Desv.estd 0.09 0.86
0.118 10.11 101.14 0.116 9.94 99.43
0.117 10.03 100.29 0.118 10.11 101.14
0.117 10.03 100.29 0.115 9.86 98.57
Promedio 10.06 100.57 Promedio 9.97 99.71
Desv.estd 0.05 0.49 Desv.estd 0.13 1.31
0.116 9.97 99.71 0.116 9.97 99.71
0.115 9.89 98.85 0.114 9.80 97.99
0.115 9.89 98.85 0.115 9.89 98.85
Promedio 9.91 99.14 Promedio 9.89 98.85
Desv.estd 0.05 0.50 Desv.estd 0.09 0.86
Refr/24h
Refr/48h
TA/24 h
TA/48 h
NTF Microcristalina(PB-NTFMI1) NTF Microcristalina(PB-NTFMI2)
Condición Abs 375 nm (mg) Abs 375 nm (mg)
Inicial
TA= Temperatura ambiente. Refr= Refrigeración
Resultados
68
Tabla 16. Estabilidad de NTF Macrocristalina del Proveedor A
PA-NTFM1 PA-NTFM2
Inicial 100.29 99.71
TA/ 24 h 99.71 99.43 0.57 0.286
TA/48 h 98.86 99.14 1.43 0.57
Refrigeración 24 h 98.86 99.14 1.43 0.57
Refrigeración 48 h 99.43 98.85 0.86 0.86
PA-NTFM1 PA-NTFM2
Diferencia
Condición
Tabla 17. Estabilidad de NTF Macrocristalina del Proveedor B
PB-NTFM1 PB-NTFM2
Inicial 99.43 99.71
TA/ 24 h 98.57 99.14 0.86 0.572
TA/48 h 99.71 98.57 0.29 1.15
Refrigeración 24 h 98.57 98.86 0.86 0.86
Refrigeración 48 h 99.14 98.28 0.29 1.44
PB-NTFM1 PB-NTFM2
Diferencia
Condición
Tabla 18. Estabilidad de NTF Microcristalina del Proveedor B
PB-NTFMI1 PA-NTFMI2
Inicial 100.29 100.57
TA/ 24 h 100.29 100.00 0.00 0.57
TA/48 h 99.43 99.71 0.86 0.85
Refrigeración 24 h 100.57 99.71 0.28 0.85
Refrigeración 48 h 99.14 98.85 1.14 1.71
PB-NTFMI1 PA-NTFMI2
Diferencia
Condición
TA= Temperatura ambiente. Refr= Refrigeración
Resultados
69
5.5 Estudio de disolución intrínseca
5.5.1 Perfiles de Disolución Intrínseca de Nitrofurantoína
En la tabla 19 se muestran los resultados individuales de la cantidad
disuelta y las constantes de disolución intrínseca a cada tiempo de
muestreo de los proveedores bajo estudio con sus respectivos lotes.
En la tabla 20 se dan los resultados de las constantes de disolución
intrínseca KINT en mg/mincm2 promedio para los 2 lotes del proveedor A
y los 4 lotes del proveedor B. L1 y L2 corresponden a NTF
macrocristalina. L3 y L4 corresponden a NTF microcristalina.
Tabla 19. Cantidad disuelta (mg) promedio de NTF empleando el Aparato de Wood.
Proveedor
Proveedor A
Proveedor B
Lote L1 L2 L1 L2 L3 L4
Tiempo
(min)
Cantidad
disuelta
(mg)
Cantidad
disuelta
(mg)
Cantidad
disuelta
(mg)
Cantidad
disuelta
(mg)
Cantidad
disuelta
(mg)
Cantidad
disuelta
(mg)
10 0.36 0.34 0.36 0.35 0.32 0.33
20 0.60 0.60 0.65 0.62 0.52 0.54
40 1.02 1.10 1.14 1.09 0.90 1.02
60 1.53 1.60 1.64 1.59 1.26 1.50
80 2.00 2.02 2.12 2.01 1.65 2.03
100 2.43 2.40 2.59 2.48 2.04 2.55
120 2.90 2.83 3.06 2.94 2.46 3.09
140 3.37 3.24 3.54 3.44 2.86 3.60
160 3.70 3.70 4.01 3.90 3.29 4.07
180 4.12 4.13 4.51 4.39 3.64 4.67
200 4.54 4.48 5.05 4.88 4.04 5.24
220 4.98 4.89 5.55 5.36 4.45 5.79
240 5.36 5.29 6.01 5.84 4.87 6.38
m 0.0218 0.0213 0.0244 0.0237 0.0198 0.0263
b 0.2071 0.2404 0.1482 0.1275 0.0967 -0.0344
KINT 0.0434 0.0424 0.0485 0.0472 0.0394 0.0523
R2 0.9988 0.9986 0.9998 0.9999 0.9998 0.9991
Resultados
70
Tabla 20. Resultados de las constantes de disolución intrínseca bajo estudio.
Proveedor Lotes
Vaso
1
Vaso
2
Vaso
3
Vaso
4
Vaso
5
Vaso
6
Vaso
7
Vaso
8
Vaso
9
Vaso
10
Vaso
11
Vaso
12
PA-
NTFM1
0.0517 0.0529 0.0503 0.0468 0.0476 0.0499 0.0454 0.0460 0.0420 0.0402 0.0412 0.0456
Proveedor
A PA-
NTFM2 0.0452 0.0440 0.0410 0.0402 0.0416 0.0422 0.0412 0.0402 0.0438 0.0428 0.0436 0.0436
PB-
NTFM1 0.0438 0.0406 0.0446 0.0420 0.0442 0.0442 0.0549 0.0493 0.0557 0.0535 0.0527 0.0567
PB-
NTFM2 0.0499 0.0470 0.0517 0.0491 0.0503 0.0503 0.0462 0.0406 0.0456 0.0444 0.0452 0.0462
PB-
NTFMI1 0.0414 0.0386 0.0426 0.0390 0.0386 0.0412 0.0380 0.0398 0.0358 0.0374 0.0390 0.0402
Proveedor
B
PB-
NTFMI2 0.0487 0.0456 0.0505 0.0485 0.0485 0.0503 0.0559 0.0505 0.0577 0.0565 0.0569 0.0579
Resultados
71
En las figuras 2 a 7 se presentan los Perfiles de Disolución Intrínseca
promedio de los diferentes lotes de cada proveedor de Nitrofurantoína.
Disolución intrínseca del proveedor A lote 1 de
Nitrofurantoína macrocristalina
y = 0.0218x + 0.2071
R2 = 0.9988
0.00
1.00
2.00
3.00
4.00
5.00
6.00
0 50 100 150 200 250
Tiempo (min)
C
a
n
ti
d
a
d
 d
is
u
e
lt
a
 (
m
g
)
Serie1
Lineal (Serie1)
Figura 2. Disolución Intrínseca del Proveedor A lote PA-NTFM1
Disolución intrínseca del proveedor A lote 2 de
Nitrofurantoína macrocristalina
y = 0.0213x + 0.2404
R2 = 0.9986
0.00
1.00
2.00
3.00
4.00
5.00
6.00
0 50 100 150 200 250
Tiempo (min)
C
a
n
ti
d
a
d
 d
is
u
e
lt
a
 (
m
g
)
Ser ie1
Lineal (Ser ie1)
Figura 3. Disolución Intrínseca del Proveedor A lote PA-NTFM2
Resultados
72
Disolución intrínseca del proveedor B lote 1 de
Nitrofurantoína
y = 0.0244x + 0.1482
R2 = 0.9998
0.00
1.00
2.00
3.00
4.00
5.00
6.00
7.00
0 50 100 150 200 250
Tiempo (min)
C
a
n
ti
d
a
d
 d
is
u
e
lt
a
 (
m
g
)
Ser ie1
Lineal (Ser ie1)
Figura 4. Disolución Intrínseca del Proveedor B lote PB-NTFM1
Disolución intrínseca del proveedor B lote 2 de
Nitrofurantoína
y = 0.0237x + 0.1275
R2 = 0.9999
0.00
1.00
2.00
3.00
4.00
5.00
6.00
7.00
0 50 100 150 200 250
tiempo (min)
c
a
n
ti
d
a
d
 d
is
u
e
lt
a
 (
m
g
)
Serie1
Lineal (Serie1)
Figura 5. Disolución Intrínseca del Proveedor B lote PB-NTFM2
Resultados
73
Disolución intrínseca del proveedor B lote 3 de
Nitrofurantoína
y = 0.0198x + 0.0967
R2 = 0.9998
0.00
1.00
2.00
3.00
4.00
5.00
6.00
0 50 100 150 200 250
Tiempo (min)
C
a
n
ti
d
a
d
 d
is
u
e
lt
a
 (
m
g
)
Serie1
Lineal (Serie1)
 Figura 6. Disolución Intrínseca del Proveedor B lote PB-NTFMI1
Disolución intrínseca del proveedor B lote 4 de
 Nitrofurantoína
y = 0.0263x - 0.0344
R2 = 0.9991
0.00
1.00
2.00
3.00
4.00
5.00
6.00
7.00
0 50 100 150 200 250
tiempo (min)
c
a
n
ti
d
a
d
 d
is
u
e
lt
a
 (
m
g
)
Ser ie1
Lineal (Serie1)
Figura 7. Disolución Intrínseca del Proveedor B lote PB-NTFMI2
Análisis de Resultados
74
Análisis de Resultados
75
6.1 Formación de las tabletas de Nitrofurantoína
Con los resultados obtenidos se observó que para los lotes de los dos
Proveedores la cantidad adecuada y la fuerza necesaria para formar la
tableta de NTF en el Aparato de Wood es de 100 mg y 140 Kg/cm2.
Bajo estas condiciones, las tabletas no presentaron quebraduras,
rasgaduras y eran resistentes, lo cual permitió caracterizar la KINT de
manera confiable.
6.2 Espectros de Absorción de Nitrofurantoína
El medio de disolución especificado en la monografía de disolución para
tabletas y cápsulas de Nitrofurantoína de la FEUM 9ed así como USP 32,
no interfirió a la longitud de onda de 375 nm., la cual fue la más
adecuada para la realización de los Perfiles de Disolución Intrínseca para
Nitrofurantoína, además de estar registrada en FEUM 9ed y USP 32.
6.3 Evaluación de filtros
En cuanto la evaluación de filtro no se observó que exista interferencia.
El coeficiente de variación es menor al 2%
6.4 Linealidad del Sistema
Se presentó una respuesta lineal en el intervalo de 0.2 a 5mg/mL (tabla
10) ya que el coeficiente de determinación (r2) fue de 1.000 y el error
debido a la regresión fue de 0.58 %
Análisis de Resultados
76
6.4.1 Precisión del Sistema
El coeficiente de variación del factor de respuesta para la linealidad del
sistema fue de 1.56% ver (tabla 12).
Los resultados demuestran que el sistema es lineal y preciso en el rango
de concentración de 0.2 a 5mg/mL.
6.5 Estabilidad