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Aprendiendo Biologia

28/7/2022

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Biología

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLÁN

“EVALUACIÓN DEL POTENCIAL USO DE
NANOPARTÌCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS EN
EL RECUBRIMIENTO DE PELÍCULA ACUOSO”

T E S I S

QUE PARA OBTENER EL TITULO DE
QUÍMICA FARMACÉUTICA BIÓLOGA
P R E S E N T A N:
PATRICIA ELVIRA JIMÉNEZ CARLOS
MARÍA RAQUEL LÓPEZ PADILLA

ASESORES:
DR. DAVID QUINTANAR GUERRERO.
DESS. RODOLFO CRUZ RODRÍGUEZ.

CUAUTITLÁN IZCALLI. EDO. DE MEX. 2009

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
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mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro,
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el
respectivo titular de los Derechos de Autor.

DEDICATORIAS

A mis padres:
En especial a mi madre a quien le debo este logro, le agradezco por brindarme cada día
y en todo momento su apoyo, cariño, comprensión, consejos. Gracias mama por tus
regaños, enseñanzas, por tu motivación y por los valores inculcados.
AGRADEZO:
A mis hermanas: Mony y Claudia, ya que son parte importante en mi vida.
A todas las personas que estuvieron conmigo y que contribuyeron de alguna manera a
hacer agradable mi estancia en esta universidad; a Tatto por todo el apoyo brindado, a
todas las personas que me brindaron su amistad y a mis mejores amigos: Ivan y Raquel
quién compartió este trabajo conmigo.

Jiménez Carlos Patricia Elvira

DEDICATORIAS

A mis padres: por todo su apoyo, ayuda, comprensión, cariño, concejos y enseñanzas,
ya que sin ellos no habría sido posible este logro. Gracias por todo. Los quiero mucho.

A mi familia: por darme todo su apoyo moral a lo largo de estos años, soportar mis
locuras y hacer que mi vida fuera más satisfactoria.

A mis hermanos: Roberto y Armando por estar siempre a mi lado y ser tan importantes
en mi vida.

A mis abuelitos: aunque ya no estén con nosotros, les agradezco todos sus concejos,
apoyo, compañía y motivación para salir adelante. Este logro en parte se los debo a
ustedes. Los amo y siempre los llevó en mi corazón.

A mis amigos: por estar conmigo en las buenas, en las malas y hacer que mi vida fuera
más agradable y satisfactoria. En especial a mis mejores amigos Pedro, Lupita, Héctor,
Iván, Juan, Sandra y Paty, quién compartió este trabajo conmigo. Gracias por su
amistad.

López Padilla María Raquel

AGRADECIMIENTOS

A la UNAM, por permitirnos formar parte de esta gran institución, recibiendo
educación de calidad.

Al Dr. David Quintanar y al D.E.S.S. Rodolfo Cruz, por permitirnos formar parte de
su equipo de trabajo, compartir su experiencia, apoyo y conocimientos que nos sirvieron
de base para la realización de este trabajo.

A mis maestros, por sus conocimientos y cooperación para una formación humana y
profesional.

Al Técnico Rodolfo Robles, por su colaboración y ayuda en la toma de las micrografías
de MEB.

Al LEM de Ingeniería y al LEM Farmacia, por su colaboración y apoyo brindado
para la realización de este trabajo.

A la Mtra María de la Luz Zambrano, por su ayuda y el tiempo dedicado.

ÍNDICE GENERAL.
PÁG.
ÍNDICE GENERAL i
ÍNDICE DE ABREVIATURAS vi
ÍNDICE DE TABLAS viii
ÍNDICE DE FIGURAS ix
I. INTRODUCCIÓN 1
ANTECEDENTES 2
TÉCNICAS PARA PREPARAR NANOPARTÍCULAS
LIPÍDICAS SÓLIDAS
3
2.1.1 Concepto de nanopellets 3
2.1.2 Método de emulsificación / evaporación 3
2.1.3 Obtención de lipoesferas 4
2.1.4 Homogenización a alta presión 4
2.1.5 Técnica de microemulsión 5
2.1.6 Método de desplazamiento del disolvente en medio
acuoso
6
2.1
2.1.7 Técnica de hidratación de película / homogenización a
alta presión
6
CARACTERIZACIÓN DE LAS NANOPARTÍCULAS
LIPÍDICAS SÓLIDAS
6
2.2.1 Tamaño de partícula 7
I.
2.2
2.2.2 Morfología 7
i

2.2.3 Potencial Z 8
RECUBRIMIENTO 8
2.3.1 Tipos de recubrimiento 10
2.3.2 Recubrimiento con azúcar 10
2.3.3 Recubrimiento por compresión 10
2.3.4 Recubrimiento electrostático 11
Recubrimiento de película 11
i Recubrimiento de película con disolventes
orgánicos
12
2.3
2.3.5
ii Recubrimiento de película en medios acuosos 12
2.4 FORMACIÓN DE PELÍCULA 13
2.5 USO DE CERAS EN EL RECUBRIMIENTO 15
EQUIPO Y PARÁMETROS INVOLUCRADOS EN EL
RECUBRIMIENTO DE PELÍCULA
16
Sistema de secado 20
i. Calidad de aire 21
2.6.1
ii. Control de calidad de aire 21
2.6.2 Sistema de rotación de núcleos 22
2.6.3 Sistema de aspersión 22
2.6.4 Variables de proceso 23
2.6

2.7

CARACTERÍSTICAS DEL COMPRIMIDO PARA EL
RECUBRIMIENTO

24
PRUEBAS DE CONTROL DE CALIDAD REALIZADAS A
COMPRIMIDOS
24
2.8.1 Dureza 25
2.8.2 Friabilidad 25
2.8.3 Uniformidad de masa 26
2.8
2.8.4 Desintegración 27
PRUEBAS DE CONTROL PARA EVALUAR LA CALIDAD
DE LA PELÍCULA
27
2.9.1 Adhesión 27
2.9
2.9.2 Blancura y brillantez 29
III. HIPÓTESIS 30
IV. OBJETIVOS 31
MATERIAL Y EQUIPO 32
5.1 Material 32
5.2 Equipo 33
V.
5.3 Reactivos 34
METODOLOGÍA 35
6.1 Preparación de las nanopartículas lipídicas sólidas 35
VI.
6.2 Medición del tamaño de partícula de las nanopartículas
lipídicas sólidas
37

iii

6.3

Medición del potencial Z

37
6.4 Observación por Microscopia Electrónica de Barrido 37
6.5 Procedimiento para formar el sistema NLS / Aquacoat® ECD 37
6.6 Procedimiento para preparar comprimidos placebo por
compresión directa
38
6.7 Sistemas empleados para la formación de la película 39
6.8 Recubrimiento de los comprimidos 41
6.9 Incremento de masa 42
6.10 Dureza 42
6.11 Friabilidad 43
6.12 Desintegración 43
6.13 Desintegración pasiva 43
6.14 Adhesión 44
6.15 Blancura y brillantez 44
RESULTADOS Y DISCUSIÓN 45
OBTENCIÓN Y CARACTERIZACIÓN DE LAS
NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS
45
7.1.1 Tamaño de partícula 45
7.1.2 Microscopia electrónica de barrido 47
7.1
7.1.3 Potencial Z 48
EVALUACIÓN DE LOS COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 48
VII.
7.2
7.2.1 Aspecto 48
iv

7.2.2

Incremento de masa

50
7.2.3 Dureza 51
7.2.4 Friabilidad 53
7.2.5 Desintegración 54
EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE LA PELÍCULA 56
7.3.1 Adhesión 56
7.3.2 Blancura y brillantez 58
7.3
7.3.3 Análisis de la película por microscopia electrónica de
barrido
59
VIII CONCLUSIONES 67
IX PERSPECTIVAS 68
X BIBLIOGRAFÍA 69
ANEXOS 74
PROPIEDADES DE LOS INGREDIENTES 74
Cera de Candeuba® 74
Pluronic® F-127 76
Triacetina 78
Aquacoat® ECD 80
XI
Prueba de hipótesis realizada a los resultados de tamaño de partícula
entre 2.5 y 5% de Pluronic® F-127
82

ÍNDICE DE ABREVIATURAS:
Abreviatura Significado
c.b.p
CIELAB
ECD
e.g.
ºC
Fig.
g
h
HAP
Kg
KPa
L
LD
mL
MEB
µE
µm
min
MO
Cuanto baste para
Comisión Internationale de L’Eclairage L*, a*, b*
Etil celulosa dispersaEjemplo general
Grados Centígrados
Figura
Gramos
Horas
Homogenización a alta presión
Kilogramos
Kilopascales
Litro
Difracción láser (por sus siglas en ingles)
Mililitro
Microscopía Electrónica de Barrido
Microemulsión
Micrómetros
Minutos
Microscopía óptica

ÍNDICE DE ABREVIATURAS (continuación)
Abreviatura Significado
MOD
NLS
NP´s
nm
O/W
PEG
P/V
PVAL
ψz
rpm
t
Modelo
Nanopartículas lipídicas sólidas
Nanopartículas
Nanómetros
Aceite/Agua (por sus siglas en ingles)
Polietilenglicol
Peso/volumen
Alcohol polivínilico
Potencial Z
Revoluciones por minuto
Tiempo
vii

ÍNDICE DE TABLAS
Nº de
tabla.
PÁG.
1 Límites de aceptación en la variación de peso de comprimidos
establecidos por la Farmacopea Europea 3ªed
26
2 Cantidad utilizada en cada sistema realizado para preparar las NLS 35
3 Número de ciclos en el ultraturrax y cantidad de tensoactivo
empleada en cada lote
36
4 Formulación usada de los comprimidos a recubrir por compresión
directa
38
5 Dispersiones NLS / Aquacoat® ECD probadas en el estudio 39
6 Composición química de la cera Candeuba® 74
7 Propiedades fisicoquímicas de la cera Candeuba® 75
8 Especificaciones farmacopeícas del Pluronic® F-127 76
9 Lípidos, emulsificantes y crioprotectores empleados en el
recubrimiento
77
10 Propiedades fisicoquímicas de la triacetina 78
11 Propiedades del Aquacoat® ECD 81

viii

ÍNDICE DE FIGURAS
Nº de
Figura.
PÁG.
1 Homogenizador a alta presión LAB 40, APV Lubeck, Alemania 4
2 Microscopio electrónico de barrido 7
3 Capa de deslizamiento en el que se da el potencial Z 8
4 Proceso de formación de película con látexes 14
5 Formación de película de recubrimiento a partir de dispersiones
látex.
15
6 Esquema de una paila o bombo convencional 17
7 Equipo de recubrimiento “Accela-cota” 18
8 Equipo de recubrimiento Hi 18
9 Sistema driacoater 19
10 Sistema espada de inmersión 19
11 Sistema de recubrimiento Wurster 20
12 Durómetro Varian 200 25
13 Esquema del friabilómetro de Roche 25
14 Equipo de desintegración 27
15 Aparato simple para la medida de la adherencia de la película a un
comprimido
28
16 Colorímetro Minolta® CR-300 29

Nº de
Figura.
PÁG.
17 Tamaño de partícula vs número de ciclos con diferente proporción
de estabilizante: ■ 2.5%, ▲ 5%, n =3
46
18 Micrografías de las NLS: a) en papel filtro (1000x); b) en filtro
millipore 0.23µm (10000x); c) en cubreobjetos 10000x; d) en
cubreobjetos (7000x)
47
19 Fotografías de comprimidos. A: sin recubrir; B: recubierto con
100% Aquacoat® ECD; C: recubierto con 5% NLS / 95%
Aquacoat® ECD; D: recubierto con 10% NLS / 90% Aquacoat®
ECD; E: recubierto con 20% NLS / 80% Aquacoat® ECD; F:
recubierto con 30% NLS / 70% Aquacoat® ECD; G: recubierto con
40% NLS / 60% Aquacoat® ECD y H: comprimido recubierto con
100% de NLS
49
20 Incremento de masa vs proporción de NLS / Aquacoat® ECD:
■ Antes de madurar, □ Después de madurar, n = 20
50
21 Dureza vs proporción NLS / Aquacoat® ECD: ■ Antes de madurar,
□ Después de madurar, SR = Comprimido sin recubrir. n=20
52
22 % de Friabilidad vs proporción NLS / Aquacoat® ECD: ■ Antes de
madurar, □ Después de madurar, SR = Comprimido sin recubrir
53
23 Tiempo de desintegración vs proporción NLS / Aquacoat® ECD: ■
Antes de madurar, □ Después de madurar, SR = Comprimido sin
recubrir
55
24 Tiempo de desintegración pasiva vs proporción NLS / Aquacoat®
ECD: ■ Antes de madurar, □ Después de madurar, SR =
Comprimido sin recubrir
55

Nº de
Figura.
PÁG.
25 Adhesión vs Proporción NLS / Aquacoat® ECD, SR = Comprimido
sin recubrir
57
26 Blancura vs proporción NLS / Aquacoat® ECD, SR = Comprimido
sin recubrir
58
27 Valores de b vs proporción NLS / Aquacoat® ECD, SR =
Comprimido sin recubrir
58
28 Micrografía del interior del comprimido con un aumento de 45x.
Izquierda: antes de madurar, Derecha: después de madurar. A) 5%
NLS / 95% Aquacoat® ECD, B) 10% NLS / 90% Aquacoat® ECD,
C) 20% NLS / 80% Aquacoat® ECD, D) 30% NLS / 70%
Aquacoat® ECD, E) 40% NLS / 60% Aquacoat® ECD, F) 100%
NLS / 0% Aquacoat® ECD, G) 0% NLS / 100% Aquacoat® ECD
60
29 Micrografía de la superficie del comprimido a 300x. Izquierda: antes
de madurar, Derecha: después de madurar. A) 5% NLS / 95%
Aquacoat® ECD, B) 10% NLS / 90%, C) 20% NLS / 80%
Aquacoat® ECD, D) 40% NLS / 60% Aquacoat® ECD, E) 100%
NLS / 0% Aquacoat® ECD, F) 0% NLS / 100% Aquacoat® ECD
61
30 Micrografía de la superficie del comprimido a 1000x. Izquierda:
antes de madurar, Derecha: después de madurar. A) 5% NLS / 95%
Aquacoat® ECD, B) 10% NLS / 90% Aquacoat® ECD, C) 20% NLS
/ 80% Aquacoat® ECD, D) 30% NLS / 70% Aquacoat® ECD, E)
40% NLS / 60% Aquacoat® ECD, F) 100% NLS / 0% Aquacoat®
ECD, G) 0% NLS / 100% Aquacoat® ECD
63

Nº de
Figura.
PÁG.
31 Superficie de una tableta sin recubrir (A) Superficie de una tableta
recubierta con pseudolatex Eudragit E (B).
65
32 Micrografías en MEB del proceso de recubrimiento de película de
tabletas: 0 minutos (superficie del núcleo); 5 minutos; 15 minutos;
30 minutos; 60 minutos, A) final del recubrimiento 60 minutos, B)
pigmentación final del recubrimiento de película
66

xii

I. INTRODUCCIÓN
El recubrimiento de comprimidos es quizás uno de los procesos farmacéuticos más
antiguos que todavía subsisten. En la bibliografía se cita a Rhazes (850-932 d.C.) como
uno de los primeros que recubrieron comprimidos utilizando el mucílago de las semillas
de psyllium para enmascarar el sabor desagradable de píldoras. Posteriormente, se
recubrieron píldoras con oro y plata. Una referencia interesante describe la utilización
de ceras para recubrir comprimidos de veneno.
Si bien los primeros productos recubiertos eran elaborados por el personal que trabajaba
en farmacias, sobre todo cuando las preparaciones extemporáneas estaban a la orden del
día, ahora esa responsabilidad ha sido asumida por la industria farmacéutica.
Las primeras píldoras recubiertas con azúcar que aparecieron en los Estados Unidos
fueron importadas de Francia en 1842. Los procesos farmacéuticos de recubrimiento en
pailas derivaron de los que se empleaban en la industria de las golosinas. [Remington,
A. 2003]
La primera referencia de aplicación de una película a un comprimido apareció en 1930
pero no fue hasta 1954 que el Laboratorio Abbott produjo el primer recubrimiento de
película en comprimidos disponible en el comercio. Éste hecho era posible por el
desarrollo de una gran variedad de materiales por ejemplo, los derivados de la celulosa.
[Cole, G. 1995]
En la actualidad los materiales lipídicos se usan para conferirle brillo a las grageas en la
etapa de pulido y los pseudolatexes como el Aquacoat® ECD se utilizan más
frecuentemente para el recubrimiento de comprimidos que las soluciones orgánicas.
Este trabajo pretende estudiar el uso de nanopartículas lipídicas de cera de Candeuba®
combinadas con pseudolatexes comerciales para conferirle brillantez a los comprimidos
en recubrimientos libres de solventes orgánicos.
La idea es generar una dispersión submicrónica de la cera compatible con pseudolatexes
que permitan el incremento de brillo de los comprimidos sin perdida de la funcionalidad
del recubrimiento. Adicionalmente se evalúa el efecto de la dispersión de cera sobre las
propiedades del comprimido recubierto.

II. ANTECEDENTES

Las nanopartículas son sistemas sólidos coloidales submicrónicos de aproximadamente
10-1000 nm constituidos de materiales macromoleculares en los que el principio activo
(fármaco o material biológicamente activo) es atrapado, absorbido o unido
químicamente.[Garcia, L. 2006] El término nanopartículas es usado para describir tanto
nanoesferas como nanocápsulas, la diferencia entre estas radica en la morfología y
arquitectura de la entidad.
Las nanoesferas se encuentran formadas por una densa matriz polimérica donde el
activo es dispersado o adsorbido en la superficie de la partícula. En cambio las
nanocápsulas están compuestas por un núcleo aceitoso envuelto por una membrana
polimérica, de tal modo que los activos pueden ser disueltos en el aceite de la
nanocápsula o el aceite puede ser la sustancia activa. [Gutiérrez, C. 2005]
Las nanopartículas lipídicas sólidas (NLS) son sistemas particulados diseñados para la
administración de fármacos por distintas vías. Las NLS fueron desarrolladas a comienzo
de los años 90 como sistemas alternativos de otros sistemas coloidales (nanoemulsiones,
liposomas y nanopartículas poliméricas).
Las NLS combinan las ventajas de diferentes sistemas coloidales. Al igual que las
emulsiones y los liposomas son fisiológicamente aceptables y al igual que las
nanopartículas poliméricas, puede ser posible modular la liberación del fármaco desde
la matriz lipídica. Sin embargo, comparado a liposomas y emulsiones, las NLS poseen
ciertas ventajas tales como protección del fármaco incorporado y mayor flexibilidad en
la modulación de la liberación.
Para la obtención de NLS se utilizan lípidos que a temperatura ambiente y corporal
están en estado sólido. Estas sustancias lipídicas son generalmente triglicéridos
purificados, mezclas complejas de triglicéridos y aun ceras. Estos lípidos deben poseer
características tales como: no ser tóxicos, ser accesibles en cantidad y en la calidad
requerida, etc.
1

Como ingredientes comúnmente utilizados para la formulación de NLS se encuentran
lípidos (formadores de matriz), emulsificantes, co-emulsificantes y agua. Otros
componentes auxiliares también suelen ser utilizados, tales como modificadores de
carga, agentes que prolongan el tiempo de circulación y efectividad como vector.
[Palma, S. et al 2007]
Las técnicas mas usadas para preparar NLS son emulsificación-difusión,
homogenización en caliente, homogenización en frío, fusión. Técnicas que a
continuación se discuten.

2.1 TÉCNICAS PARA PREPARAR NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS
SÓLIDAS
2.1.1 El concepto de nanopellets
Los nanopellets, desarrollados al inicio de los 90’s para la administración oral son
producidos al dispersar un lípido fundido en una solución de surfactante por medio de
agitación o sonicación. Las dispersiones obtenidas por medio de este método contienen
altas cantidades de micropartículas. La obtención del tamaño nanométrico depende del
poder de la agitación. En realidad el concepto de nanopellet es equivalente al de NLS.
En general se obtienen mezclas de micropartículas y nanopartículas (NP’s). Con esta
talla de partícula no representan ningún problema para la administración oral, pero
cuando se trata de administración intravenosa las micropartículas no son una buena
opción. Para la obtención selectiva de NP’s se deben emplear cantidades altas de
surfactante, con lo cual uno se mueve hacia la solubilización del lípido y aumentan los
riesgos de toxicidad del surfactante.
2.1.2 Método de emulsificación / evaporación
En este método se propone la producción de NLS por medio de la precipitación del
lípido que se encuentra disuelto en la fase orgánica de una emulsión. El material
lipídico se disuelve en un disolvente inmiscible en agua, éste es emulsificado en una
fase acuosa con ayuda de un molino coloidal seguido de homogenización a alta presión.
Posteriormente se evapora el disolvente y se precipita el lípido en la fase acuosa, con
ello se da la formación de las NLS.
2

2.1.3 Obtención de lipoesferas
Las lipoesferas son micropartículas de sólidos insolubles en agua que tienen una capa de
fosfolípidos embebida en la superficie, es decir, estos sistemas tienen un centro sólido (a
temperatura ambiente) hidrofóbico rodeado por fosfolípidos. El diámetro promedio que
se puede obtener es de entre 0.3 y 250 µm. Estas partículas se preparan fundiendo el
material del cual estará formado el centro de la partícula y agregando fosfolípidos que
se encuentran en un medio acuoso. Esta mezcla se dispersa por medio de sonicación
o agitación mecánica y el enfriamiento de ésta permite la solidificación del lípido y la
subsecuente formación de las lipoesferas.

2.1.4 Homogenización a alta presión
En esta técnica la producción de NLS es por medio de la homogenización a altas
presiones (Fig. 1) de los lípidos fundidos y una solución acuosa conteniendo al
estabilizante. Las gotas de lípido solidifican y se forman las NLS. Los dos métodos
que con mayor frecuencia son utilizados para la preparación de NLS son la técnica de
homogenización a alta presión (“High Pressure Homogenization”) en caliente y en frío.
En ambos casos para cargar las partículas con un fármaco, éste se disuelve en el lípido a
una temperatura de aproximadamente 5 a 10 ºC por encima del punto de fusión del
lípido.

Fig. 1. Homogenizador a alta presión LAB 40, APV Lubeck, Alemania. [Tamayo, D. 2004]

Para el caso de la técnica en caliente, el lípido fundido se dispersa bajo agitación en una
solución acuosa del surfactante que se encuentra a la misma temperatura que la fase
lipídica. La pre-emulsión obtenida se homogeniza usando un homogenizador de pistón
(“homogenizer piston-gap”), entonces la nanoemulsión caliente formada se enfría hasta
temperatura ambiente. De esta manera el lípido recristaliza y se forman las NLS.
Para la técnica de homogenización en frío el lípido fundido conteniendo al fármaco se
enfría, lo que provoca la aparición de micropartículas (aproximadamente de 50 a 100
µm). Estas micropartículas se dispersan en una solución de surfactante frío y así se
forma una pre-suspensión que se homogeneiza a temperatura ambiente (o menor). La
energía necesaria para producir las NLS por esta técnica es considerable.

2.1.5 Técnica de microemulsión.
La preparación de NLS por medio del método de microemulsión (µE) consiste en
dispersar una µE caliente (O/W) en un medio acuoso frío bajo agitación mecánica. La
µE está compuesta del lípido (p.ej. ácido esteárico), surfactante (p.ej. polisorbato 20,
polisorbato 60 y fosfatidilcolina de soya), co-surfactante(s) (p.ej. butanol) y agua. Con
lo que se forma un sistema transparente y termodinámicamente estable siempre y
cuando los componentes se encuentren en las proporciones adecuadas para formar la
microemulsión. La microemulsión a 65-70 ºC se adiciona a un medio acuoso frío (2-3
ºC) bajo agitación mecánica lo que asegura que la reducción del tamaño de partícula se
debe a la precipitación del lípido y no a un proceso mecánico. Comúnmente las
proporciones entre la µE y el agua son de 1:25 a 1:50. Por medio de esta técnica se han
preparado los llamados “stealth SLNs” que son NLS que presentan en su superficie un
recubrimiento que les permite aumentar su tiempo en circulación sanguínea,
comúnmente se emplea polietilenglicol (PEG) o algún derivado de éste.

2.1.6 Método de desplazamiento del disolvente en medio acuoso
En este proceso, polímero, fármaco y, opcionalmente, un estabilizante lipofílico son
disueltos en un solvente semipolar miscible con el agua, como acetona o etanol, esta
solución es vertida o inyectada dentro de una solución acuosa que contiene un
estabilizante bajo agitación magnética. Las nanopartículas son formadas
instantáneamente por la rápida difusión del solvente, el cual es eliminado mediante
presión reducida. El mecanismo de formación de las nanopartículas por esta técnica ha
sido explicado por la turbulencia interfacial que se genera durante el desplazamiento del
solvente. La violenta difusión del solvente es debida a lamutua miscibilidad entre los
solventes, entonces, glóbulos de solvente probablemente de tamaño nanométrico, son
formados en torno a la interfase. Estos glóbulos son rápidamente estabilizados por el
agente estabilizante, hasta la difusión completa del solvente. [Ganem, A. et al, 2007]

2.1.7 Técnica de hidratación de película / homogenización a alta presión
La preparación de SLN consiste en disolver en una fase orgánica (p.ej. cloroformo) el
material lipídico, los fosfolípidos (estabilizante) y/o el fármaco. Después de que se
remueve la fase orgánica se forma una película lipídica que es hidratada en una solución
salina y agitada por 5 min a 50 ºC.
Finalmente la emulsión obtenida (diámetro de entre 1–2 µm) se homogeniza por medio
de un sistema de alta presión (aproximadamente cinco ciclos a 60–70 °C y 15 000 psi)
para obtener las NLS. [Tamayo, D. 2004]

2.2 CARACTERIZACIÓN DE LAS NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS
Las nanopartículas obtenidas por cualquiera de los procedimientos descritos deben ser
caracterizadas y controladas de acuerdo con los ensayos que aseguran su calidad y
homogeneidad, A continuación se mencionan los ensayos característicos que se suelen
realizar a las nanopartículas.

2.2.1 Tamaño de partícula
Cuando se formula una suspensión se debe de tener un tamaño de partícula adecuado y
garantizar que se mantenga. Es importante señalar que las partículas mayores a 5 µm
ocasionan una textura desagradable por lo tanto se requieren partículas de menor
tamaño. Además la disminución del tamaño de partícula reduce la velocidad de
sedimentación. El tamaño de partícula puede medirse mediante Espectroscopía de
correlación de fotones (PCS por sus siglas en ingles) o Difracción Láser (LD por sus
siglas en ingles). PCS evalúa la fluctuación de la intensidad de la dispersión de la luz
originada por el movimiento de partículas. LD se fundamenta en el ángulo de difracción
de la luz originado por las partículas, a menor tamaño se observan ángulos más grandes.
Los equipos miden el tamaño de partícula de acuerdo a la intensidad, volumen y
número. [Mehnert, W. et al 2001]. En este trabajo se empleo el zeta-sizer, basado en el
principio de: Dispersión Dinámica de la Luz, el cual señala que si una partícula pequeña
es iluminada por una luz proveniente del láser, la partícula emitirá la luz en todas
direcciones. [Manual z-sizer®. 2003]
2.2.2 Morfología
Se utiliza microscopía electrónica de barrido (Fig. 2), la técnica esencialmente consiste
en hacer incidir en la muestra un haz de electrones. Este bombardeo de electrones
provoca la aparición de diferentes señales que captada con detectores adecuados, nos
proporciona información acerca de la naturaleza de la muestra (tamaño y forma).
[García, L. 2006]

Fig. 2. Microscopio electrónico de barrido.

2.2.3 Potencial Z
Es uno de los parámetros fundamentales que controla la interacción de las partículas en
suspensión.
Cuando partículas con carga semejante se aproximan entre ellas, se repelen dependiendo
del equilibrio entre las fuerzas de atracción experimentadas en todos los cuerpos, y las
fuerzas de repulsión determinadas por la magnitud del potencial en la capa de
deslizamiento.
El potencial Z es el potencial en la capa de deslizamiento (Fig. 3). Las partículas
interactúan de acuerdo al potencial en esta capa. [http://www.quiminet.com.mx]

Fig. 3. Capa de deslizamiento en el que se da el pot
[http://www.quiminet.com.mx]

2.3 RECUBRIMIENTO
Los comprimidos son formas farmacéuticas sólidas de do
por compresión mecánica de granulados o de mezclas
principios activos, con la adición, en la mayoría de los c
Los comprimidos constituyen en la actualidad la for
administrada por vía oral

Capa de deslizamiento.
Partícula cargada.

encial Z. Tomada de

sificación unitaria, obtenidas
de polvos de uno o varios
asos, de diversos excipientes.
ma farmacéutica sólida más
7

Podemos clasificar los comprimidos de administración oral en tres grupos:
1. Comprimidos no recubiertos
2. Comprimidos recubiertos: pelicular, con azúcar.
3. Comprimidos especiales: efervescentes, de recubrimiento entérico, de liberación
controlada modificada. [Hernández, F. 2001]
El recubrimiento consiste en depositar sobre la superficie de un sustrato una película
química y fisiológicamente inerte de aspecto homogéneo, con buena resistencia
mecánica más o menos adherente a un soporte. En recubrimientos farmacéuticos, la
permeabilidad de esta película debe asegurar la protección del principio activo así como
una buena biodisponibilidad dentro del organismo.
La eficiencia del recubrimiento en formas farmacéuticas sólidas involucra la aplicación
correcta de una película homogénea, lisa y continua. Esta aplicación permite:
a) Proteger el fármaco de factores externos (Temperatura, humedad, CO2 y
luz) para control de la estabilidad.
b) Enmascarar sabores y olores desagradables.
c) Facilitar la administración mejorando las condiciones para que el
producto pueda ser ingerido por el paciente.
d) Reducir la interacción entre los componentes incompatibles por medio de
diferentes formas de recubrimiento con los demás ingredientes activos.
e) Aumentar la resistencia mecánica en el producto, de manera que los
materiales de recubrimiento proporcionen más resistencia durante el
manejo (abrasión, trituración etc.)
f) Modificar la liberación del fármaco, manteniendo una biodisponibilidad
programada, como en el caso de recubrimiento entérico y en los
productos de liberación controlada si así se desea.
g) Protección del sistema gástrico a activos que puedan producir
irritabilidad. [Santamaría, T. 1998]

2.3.1 Tipos de recubrimiento
El recubrimiento se clasifica en:
1. Recubrimiento con azúcar.
2. Recubrimiento por compresión.
3. Recubrimiento electrostático.
4. Recubrimiento de película:
a) Orgánico.
b) Acuoso.

2.3.2 Recubrimiento con azúcar
Consiste en el recubrimiento de los núcleos con numerosas capas de azúcar. El azúcar
facilita el pulido y produce recubrimientos de alta calidad. El grageado o recubrimiento
con azúcar se divide en diversas capas: sellado, engrosado, lisado, coloreado, pulido.
Las desventajas son que la sacarosa es nociva para los diabéticos y facilita la producción
de caries además de que el método requiere de mucho tiempo y experiencia para obtener
buenos resultados. [http//docencia.udea.edu.co]

2.3.3 Recubrimiento por compresión.
Implica la compactación de un material granular redondeado aun núcleo ya preformado
usando un equipo de compresión similar utilizado para la elaboración del núcleo En la
actualidad este tipo de metodología se utiliza para separar materiales químicamente
incompatibles entre si.
Las desventajas radican principalmente en el proceso dada la relativa complejidad de las
maquinas utilizadas para la manufactura de este tipo de comprimidos recubiertos.
[http://docencia.izt.uam.mx]
9

2.3.4 Recubrimiento electrostático
Este tipo de recubrimiento se fundamenta en los principios por electrodeposición.
Consiste en un revestimiento electrostático de material de ensamblado de acuerdo a la
técnica farmacéutica. Elimina la utilización de disolventes como vehículos de
disolución.
De esta manera los problemas de incompatibilidad medicamento-solvente son
eliminados, además de evitar la presencia de disolventes residuales para un mejor
control de la contaminación. [Santamaría, T. 1998]

2.3.5 Recubrimiento de película
Consiste en la deposición, habitualmente por atomización, de una capa fina de polímero
que rodea núcleo. Polímero disuelto en disolventes orgánicos u acuosos o bien
dispersado en agua.
Diferencias con el recubrimiento con azúcar:
a) mantienen forma original del núcleo
b) película delgada(50-200 µm): incremento de peso = 2-3%
c) menor número de etapas (proceso rápido)
d) mantiene defectos o grabados del núcleo
e) mayor posibilidad de automatización y adaptación a requisitos de normas GMP
f) gran gama de materiales disponibles: posibilidad de modificar perfiles de
liberación
g) procesos y lotes más homogéneos [Irache, J. 2008]

El recubrimiento de película se clasifica en:
i. Recubrimiento de película con disolventes orgánicos

El recubrimiento de película con disolventes orgánicos es una técnica de recubrimiento
en la cual se utilizan diversos polímeros utilizados como agentes formadores de
película; empleando como vehículo un sistema disolventes orgánicos. Fue introducido
en la década de los años 50’s para combatir las fallas del proceso de recubrimiento con
azúcar.
El sistema de recubrimiento requiere de sistemas costosos. Sin embargo, su eficiencia es
aceptable representando riesgos de toxicidad debido a la utilización de disolventes
orgánicos.
La mayor desventaja del proceso deriva del grado de volatilidad de los disolventes
orgánicos utilizados en el proceso entre los que destacan:
a) Peligro y riesgo de flamabilidad debido a la presencia de vapores
emitidos y a la propia naturaleza del disolvente.
b) Peligro de toxicidad.
c) Desarrollo de la contaminación.
d) Costo relativo al uso de disolventes. [Remington, A. 2003]

ii. Recubrimiento de película en medios acuosos

Es un sistema de recubrimiento que desplaza al de tipo orgánico por el alto costo de los
medios de dispersión y problemas de contaminación ambiental. Este sistema no requiere
de agentes recubridores caros y su eficiencia puede ser aceptable en la industria
farmacéutica desarrollando nuevas dispersiones poliméricas acuosas.

Los sistemas de recubrimiento polimérico compuestos de dispersiones (acuosos)
requieren de una temperatura de secado alto o bien un gran flujo de aire caliente para
liberar rápidamente el agua y depositar la película sobre el substrato. El agua en estos
sistemas es solamente un medio de suspensión, no un disolvente y por tanto puede ser
retirado con menor energía. Los recubrimientos se aplican en forma continua mediante
un movimiento constante del lecho de comprimidos, con técnicas de rocío. [Santamaría,
T. 1998]

2.4 FORMACIÓN DE PELÍCULA
Durante el desarrollo de las operaciones farmacéuticas de recubrimiento en las cuales se
aplica una película polimérica sobre un núcleo, existen dos tipos de fuerzas; una de ellas
es la cohesión; que es la fuerza presente entre la formación de la película y las
moléculas del polímero; el otro tipo de fuerza presente se conoce como fuerza de
adhesión que es la fuerza que opera entre la película y el sustrato. La cohesión es
aquella fuerza que tiene la propiedad de unir las superficies continuas con algún
material en un plano molecular o submolecular, para formar un enlace firme, el cual
provoca cierta resistencia en el punto de contacto.
La fuerza cohesiva del material y de molécula y molécula es función relativa de las
superficies continuas del material de la película durante la coalescencia. La coalescencia
entre capas de polímeros moleculares adyacentes o en la superficie se explica por medio
de la teoría de difusión, en el cual el movimiento de macromoléculas individuales o
segmentos entre macromoléculas dentro de las capas de la película puede presentarse
bajo ciertas condiciones. La fuerza cohesiva generada depende del tipo de polímero
utilizado y de su capacidad para coalescer. La cohesión en la estructura de la película
depende de las propiedades de ésta. Un incremento en las fuerzas de cohesión de un
polímero a otro aumenta la densidad de la película y tiende a que ésta se compacte,
puede disminuir la porosidad y la permeabilidad de la película, así como también la
flexibilidad y probablemente aumente la fragilidad de la película.

Los factores que pueden aumentar la cohesión en la película y los cuales no se controlan
fácilmente durante la operación farmacéutica de recubrimiento típico son los siguientes:
a) Tiempo de contacto de la superficie.
b) Temperatura de contacto.
c) Presión de contacto.
d) Variación en el espesor de la recubierta.
e) Grado de solvatación del polímero.
f) Viscosidad.

Para la formación de películas acuosas se requieren utilizar polímeros de bajo peso
molecular, debido a que presentan una baja viscosidad y además requieren de un menor
tiempo de secado, aunque presentan ciertos inconvenientes tales como disminución de
la fuerza de cohesión la cual puede causar el rompimiento de la película.
Las películas formadas en base acuosa utilizan mezclas de polímeros (dispersiones o
emulsiones) conocidos, denominadas látexes y pseudolatexes, los cuales siguen el
siguiente mecanismo de formación de película (Fig. 4).

Pérdida de agua

Partículas de polímero separadas por fina capa agua

Deformación de las partículas
Difusión de material de partículas para formar la
película
Fig. 4. Proceso de formación de película con látexes. Tomada de [Remington, A. 2003]

Los látexes son producidos por polimerización de un monómero, el cual previamente se
emulsifica o bien se dispersan en fase acuosa. En la industria farmacéutica las
dispersiones de polimetacrilatos (Eudragit RL 30 D y L 30 D) se producen por esta
técnica.
En estado líquido los látexes son comprimidos por las partículas en suspensión con
agua. Para crear una película continua, las partículas deben estar en contacto interno
para ser deformadas y posteriormente fundirse. (Fig. 5) [Santamaría, T. 1998]

n
.
Fig.

2.5 US
Las cera
de plant
ácidos
alcohole
estos
[http://l

Atomizació
5. Formación de pe
O DE CERAS E
s son lípidos co
as y animales, do
grasos esterificad
s de cadena larg
lípidos, puede
aguna.fmedic.una
Formación de gotas
.
t

Secado continúo.
lícula de recubrimiento a partir d
[Santamaría, T. 1998]
N EL RECUBRIMIENTO
mpletamente insolubles en ag
nde funcionan como imperme
os (generalmente con núme
a (de 10 a 30 carbonos). Los á
n ser ramificados, ins
m.mx]

Incidencia

Empaquetamien
e dispersiones l
ua; se encuentr
abilizante, está
ro par de átom
cidos grasos q
aturados o

Coalescencia.
Adhesión.
Cohesión.
átex. Tomada de
an en la superficie
n constituidas por
os de carbono) a
ue forman parte de
formar anillos.
14
Para dar brillo al producto final, los comprimidos recubiertos con azúcar deben ser
pulidos. El lustrado se logra aplicando mezclas de ceras a los comprimidos en una paila
de pulido. Estas mezclas se pueden aplicar como polvos o como dispersiones en
diversos solventes orgánicos. [Remington, A. 2003]
Las ceras mas utilizadas para recubrimiento con azúcar son: cera de carnauba, cera de
candelilla, cera de abeja, aceite de ricino hidrogenado, aceite de silicona, aceite de soya,
opaglos AG-7350® (emulsión de ceras naturales en base acuosa). [Herman, J. 1981]
La Candeuba® es una formulación especial, desarrollada por Multiceras® sobre una base
netamente vegetal, constituida principalmente por cera de Candelilla y ésteres sintéticos
de origen vegetal, los cuales se complementan con homopolímeros de peso molecular
medio. El nombre Candeuba® deriva de la fusión de dos palabras: Candelilla y
Carnauba, con el objetivo fundamental de hacer referencia a una cera constituida
principalmente por cera de Candelilla, pero que incorpora también las propiedades más
valiosas de la cera de carnauba en aplicaciones diversas.
La Candeuba® es una cera de última generación, la cual fue diseñada y desarrollada con
las propiedades más valiosas de las dos ceras vegetales más utilizadas en la industria.
Presenta una composición química intermedia entre la cera de Candelilla y la cera de
carnauba, guardandoun equilibrio entre la fracción de hidrocarburos naturales de la cera
de Candelilla y el contenido de ésteres que caracteriza a la cera de carnauba.
[http://www.multiceras.com.mx]

2.6 EQUIPO Y PARÁMETROS INVOLUCRADOS EN EL RECUBRIMIENTO
DE PELÍCULA
De los diversos equipos necesarios para proceder al recubrimiento de comprimidos, el
más importante es la paila (conocido también como copón, turbina, bombo, etc.). Las
pailas se construyen de metal, en general acero inoxidable; las hay de cobre, preferido
por algunos dado que el material debe ser buen conductor de calor. [Helman, J. 1981]

La paila o bombo convencional (Fig. 6) es un recipiente elipsoide de velocidad
graduable, que gira sobre su propio eje y en el que se colocan los núcleos a recubrir. Al
girar, debido a la fuerza centrifuga y fricción, los núcleos adoptan una posición de talud
y al rodar los comprimidos éstos ascienden en el sentido del giro hasta cierta altura
para luego caer por gravedad en forma de cascada. Sobre los núcleos en
movimiento se adicionan gradualmente las soluciones recubridoras, implementado con
un sistema de rocío por un proceso de adhesión interna acompañado de introducción de
aire seco o caliente.

Entrada de aire.

Salida de aire.

Paila.

Lecho de comprimidos.
Fig. 6. Esquema de una paila o bombo convencional. Tomada de [http://docencia.izt.uam.mx]

Existen distintos tipos de pailas o bombos y a continuación se mencionan algunos:
La Accela-cota (Fig. 7) es un bombo angular rotatorio con un eje horizontal. El aire se
introduce a través de la superficie perforada del bombo, dotado con un dispositivo
pulverizador, que mediante unas palas mezcladoras mantiene constantemente en
movimiento la masa de núcleos. Mediante un extractor de aire se consigue una buena
eliminación de polvo. [Voigt, R, 1982]

Fig. 7. Equipo de recubrimiento “Accela-cota”. Tomada de [Voigt, R. 1982]
Una variación del bombo Accela-cota es el bombo recubridor Hi (Fig. 8) el cual tiene
un área perforada entera, esto permite una entrada continua de aire en el bombo.
[Santamaría, T. 1998]

Entrada de aire

Salida de aire
Atomización

Comprimidos
Aporte
de aire
Salida
de aire
Fig. 8. Equipo de recubrimiento Hi. Tomada de [http://docencia.izt.uam.mx]
El sistema driacoater (Fig. 9) es un bombo común donde se inyecta el aire de secado a
través de un orificio localizado en la superficie inferior del bombo. Cuando el bombo
empieza a rotar, el aire pasa a través del lecho de los núcleos y al mismo tiempo el aire
de secado va fluidizando los núcleos. La extracción del polvo y la humedad se hace por
detrás del bombo. [http://docencia.izt.uam.mx]
17

Spray
Extractor
Ranuras
Fig. 9. Sistema driacoater. Tomada de [http://docencia.izt.uam.mx]
El sistema espada de inmersión (Fig. 10) consta de dos cámaras que se introducen en el
lecho de núcleos y facilita la inyección y extracción de aire a través de los orificios de la
pared externa. Este sistema se puede utilizar para el recubrimiento azucarado y de
película. [http://docencia.udea.edu.co]

Tabique de separación.

Cámara de suministro de aire
Cámara de salida de aire
Fig. 10. Sistema espada de inmersión. Tomada de [http://docencia.udea.edu.co]
La técnica por lecho fluidizado representa una gran eficiencia en el secado. Consiste en
pasar aire a través de un lecho de sólidos divididos mediante un flujo de velocidad
adecuada, en donde se eleva un bloque de comprimidos dando la impresión de que los
comprimidos fluyen. El procedimiento se realiza en un cilindro metálico y el aire se
introduce por debajo. Los comprimidos ascienden hasta cierta altura para después caer
por gravedad y reiniciar el ascenso. Ejemplos de este tipo de sistemas son los modelos
Wurster y el modelo Flo, a este último se le adopta una pistola de rocío en la pared de la
columna sobre un ángulo hacia abajo. [Santamaría, T. 1998].
18

El sistema de recubrimiento de wurster o torbellino (Fig. 11), consiste de un cilindro
vertical con una cámara de recubrimiento donde se colocan los núcleos. Luego se
activa la inyección de aire caliente en la cámara y se pone el lecho en movimiento. El
aire asciende por el centro de la cámara llevando con el los núcleos que han sido
recubiertos con una solución aplicada por un sistema de spray. Los núcleos comienzan a
secarse a medida que son transportados por la corriente de aire ascendente y luego caen
produciendo un movimiento de cascada. El secado de las capas se regula controlando el
aire de entrada y el de salida para controlar la velocidad de evaporación de solventes.
[http://docencia.izt.uam.mx]

Entrada de aire
Solución
recubridora
Fig. 11. Sistema de recubrimiento Wurster. Tomada de [http://www.glatt.com]

El proceso de recubrimiento consta de:
2.6.1 Sistema de secado
El proceso de recubrimiento de película debe permitir:
a) Un balance entre el control de adicionar el líquido recubridor y la
velocidad de secado durante el proceso.
b) Una uniformidad en la distribución del líquido recubridor en la superficie
del producto final recubierto.

El sistema de secado consiste generalmente en calidad de aire y control de calidad de
aire.
i. Calidad de aire
Considerando la calidad de los comprimidos, el aire de entrada se debe controlar
adecuadamente. La calidad de aire se determina de acuerdo al sistema de recubrimiento,
la técnica de recubrimiento, tipo de recubrimiento y condiciones de recubrimiento.
ii. Control de calidad de aire
De acuerdo al proceso de fabricación, la formación de la película pasa por un proceso de
constante humidificación y secado, el cual se controla midiendo las condiciones de aire
de entrada y de salida de la paila. La aplicación de la solución de recubrimiento y el aire
de salida permiten que disminuya la temperatura en el bombo.
La velocidad de secado esta en función de:
a) Estado higronométrico del aire inducido: referido a los cambios de
tensión de vapor y a la humedad relativa durante el secado.
b) Temperatura del aire: relacionada con la humedad relativa del sistema, se
mide por la capacidad de secado del sistema.
c) Velocidad del aire caliente: referido a la transferencia de masa y del calor
durante el secado.
d) Superficie del comprimido a secar: depende del sistema de rotación del
bombo.
e) Sensibilidad del comprimido al calor: involucra la velocidad de secado
por acción de la temperatura de aire ya que por efecto del calor el
producto puede sufrir degradaciones de orden químico.

2.6.2 Sistema de rotación de núcleos
La rotación de los núcleos depende de la velocidad de giro de la paila utilizada para el
recubrimiento de los mismos y la masa de los núcleos a recubrir. Para que se efectúe
una buena caída de los núcleos se debe de controlar al mismo tiempo la velocidad de
rotación así como la velocidad de entrada y salida de aire del sistema de atomización,
con la finalidad de que los comprimidos se sequen de manera homogénea. Además se
considera de vital importancia la habilidad con que se adiciona la solución o suspensión
recubridora.

2.6.3 Sistema de aspersión
Para que se lleve a cabo un buen sistema de aspersión se requiere que la solución o
dispersión recubridora sea homogénea y que se distribuya regularmente en la superficie
de los comprimidos, siendo importante para proporcionar una película homogénea y
mantener una buena velocidad de secado.
Si el tamaño de gotas es irregular provoca que algunas regiones de lapelícula del
comprimido sean más delgadas y otras mas gruesas, representando mas espacios
irregulares en la película. Resulta difícil mantener las condiciones de secado, por tanto
se recomienda que las gotas sean pequeñas, ya que si estas son grandes existe riesgo de
la penetración del líquido en el interior del comprimido, provocando una interacción
física y química entre la solución recubridora y el comprimido, por el contrario, si las
gotas son pequeñas se llevara a cabo un mejor secado y además proporcionará una
buena adherencia de la película en la superficie del comprimido y en todas las áreas a
recubrir.
Debido a que el aire de aspersión debe ser controlado y regulado, es de gran importancia
utilizar una pistola de aspersión adecuada. Existen pistolas de compresión de aire que
son adaptadas al sistema de recubrimiento en base acuosa, y dependiendo del tipo de
solución recubridora se adopta el sistema con una boquilla micrométrica.

La dirección de la atomización del líquido de recubrimiento se basa en que:
a) La adición de la dispersión de recubrimiento con la pistola de aspersión
se debe realizar contra el lecho de los núcleos.
b) Las gotas deben ser finas para formar una película homogénea.
c) Con la pistola de aire comprimido la presión de aire debe ser suficiente
para proporcionar goteo por propulsión y se debe regular
cuidadosamente.

2.6.4 Variables de proceso
Las variables independientes que necesitan ser monitoreadas en un proceso de
recubrimiento son:
a) Volumen de aire de entrada.
b) Temperatura de aire de entrada.
c) Humedad de aire de entrada.
d) Velocidad del bombo de recubrimiento.
e) Presión y velocidad de la solución de aspersión.

Es necesario controlar las variables dependientes particularmente en el proceso acuoso
donde el márgen de error puede ser mucho menor que en otro tipo de recubrimiento.
Algunas variables dependientes del proceso son:
a) Temperatura del lecho de tabletas
b) Temperatura de salida
c) Humedad del aire de salida.

2.7 Características del comprimido para el recubrimiento
Las principales características de los comprimidos que se van a recubrir son las
siguientes:
a) Deben tener una forma convexa (sin esquinas u orillas afiladas).
b) Los núcleos deben tener un peso menor a 0.5g, y sus superficies no deben ser
rugosas, ni deben tener polvo adherido.
c) Los núcleos quebrados se deben eliminar.
d) No deben ser porosos.
e) Ser de dureza tal que permita soportar toda la manipulación.
f) Tener muy baja friabilidad. [http://docencia.udea.edu.co]
Las formas planas comunes no pueden recubrirse por los métodos que emplean
soluciones y núcleos en movimiento; ya que al mojarse tienden a adherirse por tensión
superficial debido a la forma de sus caras que son planas. Estos comprimidos se
recubren por compresión, es decir por vía seca.
Los comprimidos destinados a cualquier tipo de recubrimiento se preparan con una
dureza mayor que los comunes debido a que son sometidos a fuerzas gravitacionales
dentro del proceso y por lo cual el desgaste del material es más grande aunque no de
mayor tiempo de desintegración. [Santamaría, T. 1998]

2.8 Pruebas de control de calidad realizadas a comprimidos recubiertos
A los comprimidos recubiertos se les deben verificar los parámetros farmacopéicos
como el color, brillo, diámetro, altura, desintegración, disolución, friabilidad y dureza.
Las pruebas utilizadas en este trabajo se describen a continuación:

2.8.1 Dureza
Dureza es la capacidad del comprimido para resistir la ruptura. Esta prueba es útil para
determinar las propiedades de la película y se realiza con un durómetro. (Fig. 12)
[Seitavuopio, P. et al 2006]

Fig. 12. Durómetro Varian 200. Tomada de [http://www.ffyb.uba.ar]

2.8.2 Friabilidad.
Para evaluar la resistencia del comprimido a la abrasión (friabilidad), se utiliza
generalmente el denominado “friabilómetro de Roche” (figura 13). El resultado de esta
prueba se expresa en % de friabilidad.

Fig. 13. Esquema del friabilómetro de Roche. Tomada de [Vila, J. et al 2001]

2.8.3 Uniformidad de masa.
Los requerimientos de las farmacopeas en lo que se refiere a la variación de peso se
especifican como el porcentaje de desviación del peso medio teórico de una muestra de
comprimido. Los límites de tolerancia están asociados con unos márgenes
preestablecidos de pesos. Así, de acuerdo con la Farmacopea Europea, se pesan un total
de 20 comprimidos y se establecen unos valores límites de aceptación (Tabla 1). [Vila,
J. et al 2001].

Tabla 1. Límites de aceptación en la variación de peso de comprimidos establecidos por la
Farmacopea Europea 3ªed.

PESO DEL
COMPRIMIDO
(mg)

DESVIACIÓN MÁXIMA
PARA 18 COMPRIMIDOS
(%)

DESVIACIÓN MÁXIMA
PARA 20 COMPRIMIDOS
(%)

<80
80-250
> 250

10.0
7.5
5.0

20
15
10

2.8.4 Desintegración
Este método se basa en el tiempo requerido por una forma farmacéutica sólida para
desintegrarse en un medio líquido y en un tiempo determinado bajo condiciones de
operación preestablecidas. La desintegración no implica la solubilización completa de
los comprimidos o aún de sus principios activos. La desintegración completa se define
como primera condición en la que no queden más que residuos insolubles de la cubierta
o gelatina de la muestra sobre la malla del aparato de prueba o fragmentos de cubierta
que puedan eventualmente adherirse a la cara inferior del disco en caso de utilizarse éste
(cápsulas pudiendo quedar una masa suave sin núcleo palpable). La Fig. 14 muestra un
ejemplo de desintegrador. [FEUM. 2004]

Fig. 14. Equipo de desintegración. Tomada de [http://www.psdingenieria.com]

2.9.0 Pruebas de control para evaluar la calidad de la película

2.9.1 Adhesión
La adhesión es la fuerza mecánica que une dos objetos o materiales diferentes y es un
requerimiento fundamental para muchos sistemas de deposición de películas delgadas.
Un factor principal en la opción de las formulaciones y de los procesos de la capa es la
necesidad de tener fuerte adherencia de la película del polímero a la superficie del
producto.

Existen muchas pruebas para estudiar la adhesión de la película, algunas de las más
comunes son la prueba de la cinta, el “test” de rasgado. En general las pruebas de
adhesión son usadas como pruebas comparativas y de ellas no se obtienen valores
absolutos de resistencia a la adhesión. [Mattox, D. 2002] Siendo la prueba de la cinta
(Fig.15) la que se utiliza en este trabajo. El principio de la técnica es simple, es
necesario colocar cinta adhesiva sobre la superficie de la tableta y medir la fuerza
necesaria para que ésta se desprenda. [Cole, G. 1995]

.
.
.
Fig. 15. Aparato si

Película

mple para la medida de la adherencia
Tomada de [Cole, G. 199

Fuerza requerida

de la
5]
Cinta adhesiva
de doble vista.

Portatableta.
Centro de
la tableta.
Platina
movible
película a un comprimido.
27
2.9.2 Blancura y brillantez.
Se dice que algo es blanco cuando refleja mucho la luz y no tiene color. [González, A.
et al 1999].
Las determinaciones analíticas se realizan con un colorímetro (Fig. 16) sobre un fondo
blanco a los comprimidos recubiertos realizando tres medidas sucesivas (disparos) a un
comprimido de cada proporción NLS/Aquacoat® ECD. Cada disparo se realiza
apoyando el visor sobre el centro del comprimido. La cromaticidad se registra
basándonos en las coordenadas de color de la Comisión Internationale de L’Eclairage
L*, a*, b* (CIELAB).
El espacio de color CIELAB es una transformación matemática del espacio XYZ. En el
sistema CIELAB, los colores deben verse sobre un fondo que vaya de blanco a gris
medio por un observadoradaptado a un iluminante que no sea demasiado distinto a la
luz natural del medio día. Los tres ejes del sistema CIELAB se indican con los nombres
L*, a* y b*, representan, respectivamente Luminosidad (lightness), tonalidad de rojo a
verde (redness-greenness) y tonalidad de amarillo a azul (yellowness-blueness) (los dos
últimos ejes están inspirados en la teoría de los colores oponentes).
[http://www.gusgsm.com]

Fig. 16. Colorímetro Minolta CR-300. Tomada de [http://www.tminstruments.com.br].
28

III. HIPÓTESIS

Si es posible elaborar Nanopartículas Lipídicas Sólidas de cera Candeuba® por el
método homogenización a alta presión (técnica en caliente) y si este sistema es
compatible con dispersiones poliméricas (pseudolatexes) entonces podrán ser utilizadas
en el proceso de recubrimiento acuoso con mejor aspecto (brillantez).

IV. OBJETIVOS

Objetivo general

Adaptar y optimizar el método de homogenización a alta presión (técnica en caliente)
para preparar Nanopartículas Lipídicas Sólidas (NLS) y evaluar su incorporación y
efecto en sistemas de recubrimiento con pseudolátexes.

Objetivos particulares
a) Optimizar el método de homogenización a presión elevada modalidad en
caliente para producir NLS a partir de cera de Candeuba®
b) Caracterizar las NLS por su tamaño de partícula (dispersión de luz), morfología
(microscopio electrónico de barrido) y potencial z (movimiento electroforético).
c) Determinar la relación NLS / pseudolatexes (Aquacoat® ECD) adecuada para
lograr la mejor calidad de película mediante el análisis de su morfología,
resistencia a la ruptura y abrasión, adherencia de película, brillo o luminosidad,
desintegración e incremento de masa.

V. MATERIAL Y EQUIPO
5.1 Material
• Vaso metálico 2500 mL.
• Vasos de precipitados de 50 mL, 100 mL, 250 mL y 500 mL
• Termómetros de infrarrojo.
• Termómetro de mercurio.
• Agitador de vidrio.
• Espátula.
• Matraz aforado 1000 mL.
• Agitador magnético.
• Filtro de Bosch 0, 1, y 2µm.
• Gradilla.
• Tubos de ensaye
• Cubreobjetos.
• Placas de vidrio.
• Pinzas de disección.
• Pipeta pasteur.
• Pipeta graduada de 10 mL.
• Propipeta.
• Piseta.
• Envases de vidrio de 1000 mL.
• Tubos para ultracentrífuga.
• Cajas petri de vidrio.
• Papel millipore® de 0.22µm.
• Papel aluminio.
• Cronómetro.
• Vidrio de reloj.
• Cristalizadores.

5.2 Equipo
• Balanza analítica (BBC32 BOECO, Alemania).
• Ultraturrax® (TS5BS1 IKA Labortechnik® EUA).
• Parrilla eléctrica con agitación (Cimatec®2 Termoline, EUA).
• Agitador mecánico (EUROSTAR power control-visc IKA-Werk, EUA).
• Cabezal ERWEKA (MOD. AR-400, Alemania).
• Desintegrador Kinel® (PAT 53874. PATS PEND).
• Durómetro (Varian 200 BenchaverTMseries 0223777, EUA).
• Friabilizador (ERWEKA. Modelo TA3R, Alemania).
• Tableteadora Instrumentada con punzones cóncavos de 11 mm de diámetro
(Korsch EK-0, EUA).
• Homogenizador de pistón para cabezal de tipo universal (ERWEKA Tipo HO,
Alemania).
• Ultracentrifuga (BECKMAN Mod. LB-80K, EUA).
• Colorímetro (Minolta® CR300, Argentina).
• Texturómetro (INSTRON 4411, EUA).
• Microscopio óptico (IROSCOPE® MOD. SI-PHF).
• Microscopio electrónico de barrido (JEOL® JMS- 25SII, Japón).
• Zeta-sizer ® (Nano ZS, ZEN 3600, Malvern, Inglaterra).
• Sonicador (Bransonic® Branson 5210, EUA).
• Estufa. (THELCO. MOD. 16, EUA).
• Campana para recubrir de oro (JFC-1100 JOEL, Japón).
• Balanza (BOEKO, Alemania).
• Balanza granataria (OHAUS®, EUA).
• Bomba de vacío (ROTAVAC. HEIDOLPH, Alemania).

5.3 Reactivos
• Cera de candeuba® (Multiceras®, México).
• Aquacoat® ECD. (FMC Biopolymer® EUA).
• Pluronic F127. (SIGMA; Steinheim, Alemania).
• Triacetina. (Atanor® Argentina).
• Aerosil®. (Evonik industries, Alemania).
• Estearato de magnesio. (Struktol®, México).
• Spray dry®. (Spray drying, EUA).
• Avicel pH 200. (FMC Biopolymer® EUA).
• Agua destilada GA. (Milli Q. Millipore, EUA).

VI. METODOLOGÍA
6.1 Preparación de las nanopartículas lipídicas sólidas
Las NLS fueron preparadas de acuerdo a las proporciones propuestas en la tabla 2.
Tabla 2. Cantidad utilizada en cada sistema realizado para preparar las NLS.

SISTEMA

CERA
(g)

PLURONIC F-127
(g)

AGUA
(g)

100

875

100

850

El método fue como sigue:
1. Pesar por separado los ingredientes de la formulación.
2. Colocar el agua destilada en el vaso metálico en una parrilla hasta que alcance
una temperatura de 90 ºC. Disolver el Pluronic®.
3. Poner la cera en el vaso de precipitado a baño María en una parrilla y una vez
fundida, mantenerla a una temperatura de 90 ºC durante 10 min.
4. Agregar la cera al vaso metálico que contiene el agua y realizar una agitación
mecánica (EUROSTAR IKA®) a 2000 rpm con una propela de 2 hojas, durante
10 min manteniendo una temperatura de 90 ºC.
5. Agitar la emulsión caliente O/W en el Ultraturrax por ciclos de 5 min a 10 000
rpm dejando reposar entre cada ciclo 3 min manteniendo una temperatura de 90
ºC.
6. Tomar muestras de cada ciclo y obtener un grafico del tamaño de partícula con
respecto al número de ciclos comparando el tamaño de partícula de los lotes
realizados (A) y (B) respectivamente y determinar con que proporción se
alcanzó un menor tamaño de partícula.
4

Los lotes 1 al 10 se prepararon para determinar el número de ciclos y porcentaje
de tensoactivo óptimos para obtener un determinado tamaño de partícula (Tabla
3).
Tabla 3. Numero de ciclos en el ultraturrax y cantidad de tensoactivo empleada en cada lote.

Nº DE LOTE

Nº DE CICLOS

% P / V
DE TENSOACTIVO
1 1 2.5
2 2 2.5
3 3 2.5
4 4 2.5
5 5 2.5
6 1 5.0
7 2 5.0
8 3 5.0
9 4 5.0
10 5 5.0

7. El lote 10 se coloco en el homogenizador de pistón para disminuir más la talla
de partícula con una temperatura de 70 ºC y determinar el tamaño de partícula
en el zeta-sizer® después de 1 hora de homogenización.

6.2 Medición del tamaño de partícula
1. Poner una gota de la dispersión NLS en un tubo de ensayo.
2. Diluir con 10 ml de agua destilada.
3. Colocar un poco de la muestra en una celda de cuarzo.
4. Realizar la medición en el zeta-sizer® con un ángulo de detección de 173º, a una
longitud de onda de 633 nm a 25 ºC.

6.3 Medición del potencial Z
1. Poner una gota de la dispersión NLS del lote 10 en un tubo de ensayo.
2. Diluir con 10 ml de agua destilada.
3. Colocar un poco de la muestra en una celda de cuarzo.
4. Realizar la medición en el zeta-sizer® con un ángulo de detección de 17º, a una
longitud de onda de 633 nm a 25 ºC y empleando un dispositivo universal para
medir potencial Z.
6.4 Observación de las NLS en cubreobjetos y papel Millipore® 0.23 µm por
microscopia electrónica de barrido
1. Llenar 2 tubos para centrifuga con NLS.
2. Centrifugar 2 horas / 25000 rpm.
3. Tomar la pastilla y resuspenderla con 4 ml de agua destilada.
4. Tomar una muestra con una pipeta pasteur y realizar un frotis en un
cubreobjetos.
5. Impregnar papel Millipore® con la muestra y esperar a que seque.
6. Llevar a observar las muestras en el MEB con un previo baño de oro de ≈20nm.

6.5 Procedimiento para formar el sistema NLS/Aquacoat® ECD
1. Pesar cada uno de los ingredientes por separado.
2. Adicionar el plastificante (Triacetina) al Aquacoat® ECD y realizar una
agitación mecánica (EUROSTAR IKA®) durante 30 min a una velocidad
moderada (200 rpm) para evitar la formación de espuma.
3. Adicionar las NLS a la mezcla de Triacetina/Aquacoat® ECD y agitar 10 min
más (250 rpm).
4. Adicionaragua a la mezcla anterior para ajustar la concentración deseada y
agitar durante 5 min.
6

6.6 Procedimiento para preparar comprimidos placebo por compresión directa
1. Pesar por separado cada uno de los ingredientes de la formulación (Tabla 4),
para preparar un lote de 2 kg.

Tabla 4. Formulación usada de los comprimidos a recubrir por compresión directa.

Ingrediente.

Cantidad a pesar para el lote de 2000g
(g)
Aerosil 10
Estearato de magnesio 20
Lactosa monohidratada 400
Avicel pH 200 1570
2. Pasar por la malla Nº 20 cada uno de los componentes de la formulación.
3. Mezclar durante 10 min en un mezclador de cubo la lactosa monohidratada, el
avicel pH 200 y el aerosil.
4. Agregar a la mezcla anterior el estearato de magnesio y mezclar durante 5 min.
5. Colocar en una bolsa la mezcla de polvos y posteriormente colocarla en la tolva
de alimentación de la tableteadora.
6. Realizar los ajustes de dureza (9-10 kp) y masa (410-420 mg) de la tableteadota
instrumentada Korsch.
7. Comprimir e ir verificando que se mantengan las condiciones deseadas.
8. Colocar los comprimidos en una bolsa de plástico transparente previamente
etiquetada.

6.7 Sistemas empleados para la formación de la película

La tabla 5 muestra los sistemas probados como dispersiones de recubrimiento. El total
que aparece en la tabla es calculado de acuerdo al porcentaje de sólidos.
Tabla 5. Dispersiones NLS / Aquacoat® ECD probadas en el estudio.
Proporción NLS /
Aquacoat® ECD

Ingrediente
%
P / V
Aporte de Sólidos
(g)
Aquacoat® ECD 40.00 12.00
NLS 0.00 0.00
Triacetina 3.00 3.00
Agua 57.00 0.00
0/100
Total 100.00 15.00
Aquacoat®
ECD
8.00 2.40
NLS 96.00 9.60
Triacetina 0.60 0.60
Agua 0.00 0.00
80/20
Total 104.60 12.60
Aquacoat®
ECD
20.00 6.00
NLS 60.00 6.00
Triacetina 1.50 1.50
Agua 18.50 0.00
50/50
Total 100.00 13.50

Tabla 5: (Continuación)
Aquacoat®
ECD
24.00 7.20
NLS 48.00 4.80
Triacetina 0.70 0.70
Agua 27.30 0.00
40/60

Total 100.00 12.70
Aquacoat® ECD 28.00 8.40
NLS 36.00 3.60
Triacetina 0.84 0.84
Agua 35.16 0.00
30/70
Total 100.00 12.84
Aquacoat® ECD 32.00 9.60
NLS 24.00 2.40
Triacetina 2.40 2.40
Agua 41.60 0.00
20/80
Total 100.00 14.40
Aquacoat® ECD 36.00 9.60
NLS 12.00 1.20
Triacetina 1.08 1.08
Agua 50.92 0.00
10/90
Total 100.00 11.88

Tabla 5: (Continuación)
Aquacoat® ECD 38.00 11.40
NLS 6.00 0.60
Triacetina 1.14 1.14
Agua 54.86 0.00
5/95
Total 100.00 13.14
Aquacoat® ECD 0.00 0.00
NLS 100.00 100.00
Triacetina 0.00 0.00
Agua 0.00 0.00
100/0
Total 100.00 100.00

6.8 Recubrimiento de los comprimidos
1. Verificar que todo el equipo este limpio y seco.
2. Montar la paila.
3. Instalar la pistola de atomización a una distancia aproximada de 25 cm con
respecto al lecho de comprimidos.
4. Instalar el sistema de secado buscando que el aire caliente circule por arriba del
lecho.
5. Una vez instalado el sistema de secado cargar la paila con los núcleos (200 g) a
recubrir a una velocidad mínima (20 rpm), eliminar el exceso de polvo de los
núcleos con la ayuda del aire comprimido.
6. Precalentar los núcleos a una temperatura de lecho aproximada de 38-45 ºC. Una
vez alcanzada esta temperatura iniciar la atomización de la formulación a una
presión de 35 psi, aumentar la velocidad de la paila a 30 rpm, con una velocidad
mínima en la bomba peristáltica (3.33 ml / min) manteniendo la temperatura del
lecho de los comprimidos entre 38 – 40 ºC.

7. Una vez terminada la atomización bajar la velocidad de la paila para evitar el
desgaste excesivo de los núcleos y dejar rodando durante 10 min sin interrumpir
el aire caliente.
8. Desmontar el equipo y lavar.
9. Tomar muestras de 40 comprimidos para su caracterización.
10. El resto de los comprimidos se colocará en una charola a 60 ºC durante 72 horas
(lo que se conoce como maduración de la película).

Después de llevar a cabo el recubrimiento, se les realizan las evaluaciones a los
comprimidos recubiertos:
6.9 Incremento de masa
El peso de los comprimidos se obtiene con la balanza analítica.
1. Obtener el peso promedio de 20 comprimidos sin recubrir.
2. Obtener el peso promedio de 20 comprimidos recubiertos. (*)
3. Realizar el cálculo para obtener el incremento de masa.

6.10 Dureza
Los datos de dureza se obtienen con el Durómetro Varian 200 Benchaver.
1. Se obtiene la lectura de dureza de 20 tabletas sin recubrir.
2. Se obtiene la lectura de dureza de 20 comprimidos de cada proporción NLS /
Aquacoat.
3. Realizar el gráfico de dureza vs proporciones de NLS/Aquacoat® ECD.

* Esto se realiza a cada lote de recubrimiento, es decir; a cada proporción
NLS/Aquacoat® ECD.

6.11 Friabilidad
La prueba se realiza a cada una de la proporciones NLS/Aquacoat® ECD y también al
comprimido sin recubrir. Se utiliza el friabilizador ERWEKA
1. Pesar en conjunto 20 comprimidos.
2. Se colocan los comprimidos en el friabilizador ERWEKA a 25 rpm / 15 min.
3. Se obtiene el peso de los comprimidos.
4. Realizar el cálculo del porcentaje de friabilidad.

6.12 Desintegración
La prueba se realiza a cada una de las proporciones NLS/Aquacoat® ECD y también al
comprimido sin recubrir. Se utiliza el desintegrador Kinel®
1. Colocar seis comprimidos en la canastilla del desintegrador.
2. Sumergir la canastilla en agua a 37 ºC e inmediatamente dejar correr el
cronómetro.
3. Tomar el tiempo de desintegración cuando haya salido de la malla todo el
comprimido.
4. Realizar el gráfico de tiempo de desintegración vs proporciones de
NLS/Aquacoat® ECD.

6.13 Desintegración pasiva
La prueba se realiza a cada una de las proporciones NLS/Aquacoat® ECD y también al
comprimido sin recubrir.
1. Se llena de agua una caja petri.
2. Se coloca un comprimido y se deja correr el cronómetro.
3. Cuando el comprimido se termine de disgregar se obtiene el tiempo de
desintegración.
4. Realizar el gráfico de tiempo de desintegración vs proporciones de
NLS/Aquacoat® ECD.

6.14 Adhesión
La prueba se realiza a cada una de las proporciones NLS/Aquacoat® ECD y también al
comprimido sin recubrir. Se utiliza el texturómetro INSTRON 4411.
1. Colocar cinta adhesiva con pegamento a los dos lados al comprimido.
2. Colocar el comprimido en el texturómetro y obtener la lectura de la fuerza con la
que se desprende la película.

6.15 Blancura y brillantez
La prueba se realiza a cada una de las proporciones NLS / Aquacoat® ECD y también al
comprimido sin recubrir. Se utiliza el colorímetro Minolta® CR300.
1. Se coloca el comprimido en una superficie limpia y blanca.
2. Se realiza un disparo a cada comprimido con el colorímetro y se obtienen las
lecturas por triplicado.

v
13

VII. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
7.1 OBTENCIÓN Y CARACTERIZACIÓN DE LAS NANOPARTÍCULAS
LIPÍDICAS SÓLIDAS
La técnica de homogenización a alta presión (HAP) es una técnica confiable y efectiva
para la producción de NLS. Esta técnica ha sido utilizada exitosamente para la
producción de nanoemulsiones. A diferencia de otras técnicas, el escalamientono
presenta problemas en la mayoría de los casos. Además, en este estudio se pretendió
optimizar tal técnica, obteniéndose resultados satisfactorios, mismos que se discutirán
mas adelante.
La HAP técnica en caliente es realizada a una temperatura mayor al punto de fusión del
lípido. En general, mayores temperaturas resultan en menores tamaños de partícula
debido a la disminución de la viscosidad de la fase interna (lípido fundido). Sin
embargo, altas temperaturas puede producir la degradación del lípido. Generalmente, el
paso de HAP es repetido varias veces (ciclos). Debe considerarse que este proceso
aumenta la temperatura de la muestra (aproximadamente 10 ºC). En la mayoría de los
casos entre 3 y 5 ciclos a 7252-21756 psi son suficientes para obtener buenos
resultados. Un incremento en el número de ciclos o en la presión de homogenización
puede llevar a un aumento del tamaño de partícula debido al efecto de coalescencia
como consecuencia de la alta energía cinética de las partículas. [Palma, S. 2007]

7.1.1 Tamaño de partícula
Sin duda, el tamaño de partícula es un parámetro importante a considerar al caracterizar
NLS y más aún si pretendemos combinar las nanopartículas como lo hicimos en este
trabajo al formar el sistema NLS / Aquacoat® ECD.

El Pluronic® F-127 es uno de los factores importantes para obtener el tamaño de
partícula deseado. La literatura [Menhnert, M. 2001] recomienda que se use la menor
cantidad de Pluronic® F-127, se propone entre 2.5 y 5.0%. En este trabajo usamos las
dos proporciones para compararlas y encontrar la que nos brindara NLS con tamaños
menores y con una distribución homogénea, ya que con tamaños mayores a 5 µm puede
repercutir en la textura final de la dispersión. Sin embargo la variación obtenida no fue
significativa, mas adelante se comprueba esto con una prueba de hipótesis.
La Fig. 17 resume las tallas de partícula obtenidas después de los ciclos
correspondientes para 2.5 y 5.0% de tensoactivo (Pluronic F-127)
500
700
900
1100
1300
1500
1700
1900
2100
2300
2500
0 1 2 3 4 5
Nº DE CICLOS
TA
M
A
Ñ
O
D
E
PA
R
TI
C
U
LA
(n
m
)
6

Fig. 17. Tamaño de partícula vs número de ciclos con diferente proporción de estabilizante: ■ 2.5% ▲
5% n =3
El tamaño de partícula se logró disminuir al ir incrementando el número de ciclos en el
Ultraturrax. Se observa que aún después de cinco ciclos no fue posible disminuir la
talla de partícula a tamaños submicrónicos aunque están muy cercanos al umbral
deseado. Con la concentración del 5% se obtuvieron tallas de partícula mas homogéneas
como se observa en la Fig. 17.
Para determinar si hay una diferencia significativa en la talla de partícula al usar 2.5% y
5% de tensoactivo se realizó una prueba de hipótesis. [Douglas, C. 2002]

Se encontró que no existe diferencia significativa entre 2.5% y 5% de tensoactivo (ver
anexos), como comentamos previamente empleamos 5% por que a estas condiciones
observamos un menor tamaño de partícula que en esta etapa de nuestro estudio
consideramos crucial para obtener tallas nanométricas.
La temperatura y la homogenización también fueron factores importantes para disminuir
la talla de partícula, siempre y cuando se consideren las condiciones de la técnica
utilizada (HAP técnica en caliente).
El uso del homogenizador nos ayudó a reducir aún más el tamaño de partícula
utilizando la temperatura máxima de este (70 ºC), obteniendo un tamaño de partícula
aproximadamente de 500nm.
7.1.2 Microscopia Electrónica de Barrido (MEB)
Con la ayuda de MEB logramos confirmar la talla de partícula de las NLS y evidenciar
su estructura sólida y esférica irregular, lo cual podemos evidenciar con la Fig. 18.
a
Fig. 18. Micrografías de las NLS: a) en
(10000x); c) en cubreobjetos

d
papel filtro (1000x); b) en filtro millipore 0.23µm
10000x; d) en cubreobjetos (7000x).
b

7.1.3 Potencial Z
Se obtuvo un promedio de las mediciones del potencial Z del lote 10, este valor es de
36.77 (desviación estándar=0.29), el cual nos sugiere que se tendrá una alta estabilidad
en la dispersión. (Refiérase a Radomska, A. 2007).
El potencial zeta es una función de las propiedades de carga de la superficie que
dependen de la capa adsorbida en la interfase, su naturaleza y composición del medio en
el que la partícula está suspendida. Como regla si queremos asegurarnos que exista
repulsión y por ende estabilidad en la dispersión entre las partículas debemos
asegurarnos que el potencial z sea mayor a +30mV o menor a -30mV. [Radomska, A.
2007] El valor promedio obtenido cae dentro del rango que se menciono anteriormente,
esto quiere decir que la dispersión es presumiblemente estable. Aunque es importante
destacar que el potencial z es indicativo de los fenómenos electrocinéticos, pero otros
efectos tales como flotación o sedimentación no son considerados en la repulsión
electrostática entre las partículas.

7.2 EVALUACIÓN DE LOS COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
Para el desarrollo de una forma farmacéutica recubierta se requiere del control de las
características de núcleo o sustrato a recubrir y de las características de la suspensión
recubridora [Díaz, P. 2002]. A los comprimidos se les realizaron pruebas de aspecto,
incremento de masa, dureza, friabilidad y desintegración para observar la influencia del
sistema NLS / Aquacoat® ECD en el recubrimiento.
7.2.1. Aspecto
El color se utiliza como una forma de identificación y facilita la aceptación por parte del
paciente. Por tanto el color debe ser uniforme (no deben haber motas, grietas, partículas
reflectoras y polvo suelto sobre la superficie del comprimido) de lote a lote,
especialmente en los comprimidos recubiertos. La Fig. 20 muestra la variación lote a
lote del aspecto de los comprimidos, es cierto que la cera brinda brillantez al
comprimido lo que lo hace más estético aunque esta esteticidad no se puede lograr con
todas las proporciones de NLS.

A continuación se muestran las imágenes de los comprimidos recubiertos con las
diferentes proporciones de NLS / Aquacoat® ECD (Fig. 19):
B CA
D
Fig. 19. Fotografías de comp
C: recubierto con 5% NL
Aquacoat® ECD; E: recubie
NLS / 70% Aquacoat® E
co

G
rimidos. A: sin recubrir; B: rec
S / 95% Aquacoat® ECD; D:
rto con 20% NLS / 80% Aqua
CD; G: recubierto con 40% NL
mprimido recubierto con 100%
E
H
ubierto con 100% Aquacoat® E
recubierto con 10% NLS / 90%
coat® ECD; F: recubierto con 3
S / 60% Aquacoat® ECD y H
de NLS.
F
C

0
:
D;
%
Al ir incrementando la cantidad de NLS aumenta el brillo pero también hay una
proporción (30% NLS / 70% Aquacoat® ECD) en la que se comienza a observar
rugosidad en el comprimido. Esta rugosidad puede deberse a que la dispersión
polimérica es insuficiente para formar un sistema continuo homogéneo con las NLS
entonces durante el secado se tiene como resultado la presencia de grumos en la
superficie del comprimido. Probablemente este comportamiento esté relacionado a la
disminución de la probable agregación de las partículas de polímero por el impedimento
“hidrofóbico” debido a la presencia de un número significativo de partículas cerosas.

7.2.2 Incremento de masa
Después de recubrir un comprimido, este incrementa su masa, la cual en general no
debe ser mayor al 5% [Remington, A. 2003], este incremento es pequeño comparado
con el recubrimiento con azúcar, siendo una de las ventajas del recubrimiento de
película. La Fig. 20 resume los incrementos de masa después de haber realizado el
recubrimiento con las diferentes proporciones de NLS.

Fig. 20. Incremento de masa vs proporción de NLS/Aquacoat® ECD: ■ Antes de madurar, □
Después de madurar. n=20

Los resultados obtenidos revelan que las diferentes proporciones de NLS / Aquacoat®
ECD son adecuadas para formar una película