Asociacion-de-niveles-de-PAI-1-en-pacientes-con-EPOC-con-y-sin-hipertension-pulmonar

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
 
 
 
 
FACULTAD DE MEDICINA 
SECRETARIA DE SALUD 
INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES 
RESPIRATORIAS 
“ISMAEL COSÍO VILLEGAS” 
 
 
 
ESPECIALIDAD EN: 
NEUMOLOGIA 
 
 
 
 ASOCIACIÓN DE NIVELES DE PAI-1 EN PACIENTES CON EPOC 
 CON Y SIN HIPERTENSION PULMONAR 
 
 
 
 
 
TESIS 
PARA OBTENER EL GRADO DE MEDICO ESPECIALISTA EN: 
NEUMOLOGIA 
 
 
 
 
 
 
 
 
PRESENTA 
DR. MAURO JOSÉ ENSEÑAT FAISAL 
 
TUTOR Y ASESOR: 
DR. OLIVER GUILLERMO PEREZ BAUTISTA 
 
 
 
 
 
MÉXICO, CIUDAD DE MÉXICO, 17 AGOSTO 2016 
 
 
Javier
Texto escrito a máquina
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN
Javier
Texto escrito a máquina
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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2 
 
 
 
SECRETARIA DE SALUD 
DIRECCIÓN DE ENSEÑANZA 
INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS 
“ISMAEL COSÍO VILLEGAS” 
NEUMOLOGÍA 
 
 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
 
 
 
 
 
 
___________________________________________ 
 
DR. JUAN CARLOS VÁZQUEZ GARCÍA 
 
DIRECTOR DE ENSEÑANZA 
 
 
 
 
 
 
___________________________________________ 
 
DRA MARGARITA FERNÁNDEZ VEGA 
 
SUBDIRECTOR DE ENSEÑANZA 
 
 
 
 
 
 
 
___________________________________________ 
 
 
DRA. MARIA DEL CARMEN CANO SALAS 
 
 
JEFE DEL DEPARTAMENTO DE POSGRADO 
 
 
 
 
___________________________________________ 
 
 
DR. OLIVER GUILLERMO 
PEREZ BAUTISTA 
 
ASESOR Y TUTOR DE TESIS DE TITULACIÓN EN NEUMOLOGÍA 
MEDICO ADSCRITO A LA CLINICA DE ENFERMEDADES INTERTICIALES
 
3 
 
 
 
DEDICATORIAS Y AGRADECIMIENTOS: 
 
 
 
 
 
• Con amor a mis padres Mauro Enseñat Rodriguez y Rosa Isabel Faisal 
Cahuich, por impulsarme siempre a cumplir mis objetivos, sueños y 
apoyarme en todo sentido en mi vida. 
 
 A mis abuelos en especial a mi abuelo José Faisal Sanchez por 
permitirme ver la vida de otra forma, recordándome que la buena vida no 
es para los mejores, si no para los que se mantienen trabajando y 
luchando por sus metas e intereses. A Dios que me ha dado confianza y 
seguridad para desempeñarme en el INER. 
 
 
 
 
• A mis hermanos que me han apoyado, a mis compañeros de residencia 
en especial a Sergio Diaz, Isabel Ramirez, Jesus Acosta y Josue Cadeza 
por su apoyo y por hacer amena mi estancia en el INER. 
 
 
 
 
• Al Dr. Oliver Guillermo Pérez Bautista, por ser mi professor en el INER y 
en este trabajo, por su confianza y apoyo. A la Dra. Monica Velazquez 
Uncal que fue mi asesora en todo momento. 
 
 
 
 
• A mis maestros por su apoyo en mi formacion, as i como su tiempo 
y s u s c o n s e j o s p a r a impulsar el desarrollo de mi formación 
professional. 
 
 
 
 
• Al Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias por haberme 
dado la oportunidad de formar parte de su equipo medico y ser 
el inst i tuto que me ha formado como Neumologo. 
 
 
 
¡Gracias!
 
4 
 
ÍNDICE 
 
 
 
1. Introducción 5 
 
 
 
2. Planteamiento del problema 7 
 
 
 
3. Justificación 7 
 
 
 
4. Pregunta de Investigación 8 
 
 
 
5. Hipótesis 8 
 
 
 
6. Objetivos 9 
 
 
 
7. Material y métodos 
 
 
a. Diseño del estudio 10 
b. Población en estudio 10 
c. Metodología 11 
d. Procesamiento y análisis estadístico 12 
 
 
 
 
8. Definición de variables 13 
 
 
 
9. Implicaciones éticas 14 
 
 
 
10. Resultados 15 
 
 
 
11. Discusión 24 
 
 
 
12. Conclusiones 26 
 
 
 
13. Referencias Bibliográficas 27 
 
 
 
14. Anexos 30
5 
 
1. INTRODUCCION 
 
 
La prevalencia exacta de la HP secundaria a la EPOC no se conoce, en parte por la 
dificultad de hacer estudios poblacionales con una prueba diagnostica invasiva, 
como es el cateterismo derecho, el cual es el gold estándar para su diagnostico.1 
 
Los estudios que se han realizado hasta el momento, basan el diagnóstico de HP en 
la medición con ecocardiograma. Como ya se menciono, el gold estándar para el 
diagnóstico de HP es el cateterismo cardiaco derecho; la correlación entre el 
diagnóstico por ecocardiograma y cateterismo es adecuada (r=0.80).2 
 
Por lo anterior, en la mayoría de los estudios se acepta con razonable confianza el 
diagnóstico de HP por ecocardiograma, con un punto de corte de 35mmHg; la 
clasificación propuesta en 2014 por la Sociedad Americana de Ecocardiografía es: 
leve (40 a 49 mm Hg), moderada (50-59 mm Hg) o grave ( igual o mayor de 60 mm 
Hg). 3 
 
La ecocardiografía Doppler es la técnica mas estudiada y reconocida para la 
evaluación no invasiva de la presión arterial pulmonar sistólica; en ciertos campos 
clínicos de alta especialidad y en el área de investigación, frecuentemente se utiliza 
el cateterismo derecho; sin embargo, este último se usa poco en estudios de 
investigación clínica ya que puede ser éticamente cuestionable someter a una 
cohorte de pacientes a un cateterismo cardiaco derecho con fines de investigación, 
si se cuenta con una herramienta no invasiva y que es un buen marcador subrogado 
de HP. 2 
 
En el terreno de la hipertensión pulmonar, además de los marcadores habituales 
(hemodinámicos por cateterismo derecho, imagenológicos por TAC y funcionales 
por ecocardiograma), se cuenta con un número creciente de biomarcadores que 
permiten un acercamiento cada vez más completo al conocimiento de la 
susceptibilidad y al establecimiento del diagnóstico, pronóstico y respuesta al 
tratamiento.4 
 
El PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno-1) es una glucoproteína de la 
familia de las serpinas, sometida a estricta regulación a nivel celular, por la acción 
de citocinas, hormonas y diversos factores de crecimiento, que desempeña un papel 
clave en la regulación de la fibrinólisiis al ser el principal inhibidor del activador 
tisular del plasminógeno (t-PA) y la uroquinasa (uPA), ambos son los principales 
activadores del plasminógeno y por lo tanto de la fibrinólisis. Este biomarcador se 
produce sobre todo en el endotelio, aunque también es secretado por otros tipos 
celulares, como el tejido adiposo.5, 17. 
 
6Independientemente de su función como inhibidor del activador del plasminógeno, 
se ha demostrado que PAI-1 puede directamente controlar varios procesos en el 
organismo, tales como la proliferación y la migración celular. Por ejemplo, PAI-1 
puede funcionar como un agente antiapoptótico o proapoptótico en células 
vasculares de musculo liso.6 
 
Aunque la trombosis in situ es un hallazgo importante en los vasos pulmonares de 
los pacientes con hipertensión pulmonar primaria y secundaria, a nuestro 
conocimiento, factores de coagulación de plasma que podrían contribuir a un estado 
de hipercoagulabilidad no se han investigado a fondo. 
 
La hipótesis de que el entorno de la coagulación local en la vasculatura pulmonar es 
importante para la progresión si no iniciación de la hipertensión pulmonar. 
 
 
Se han detectado anomalías del sistema anticoagulante trombomodulina / proteína, 
evidenciado por una disminución de la trombomodulina soluble, en pacientes con 
hipertensión pulmonar primaria. En los pacientes con hipertensión pulmonar 
primaria, encontramos alteración de la actividad fibrinolítica, con un aumento del 
inhibidor del activador del plasminógeno fibrinolítico 1 y el tiempo de lisis euglobina 
elevada. Baja actividad fibrinolítica correlacionado con la presión arterial pulmonar 
media alta. Por el contrario, en los pacientes con hipertensión pulmonar secundaria, 
se incrementaron antígeno del factor de fibrinógeno y los niveles de von Willebrand, 
y la disminución de la actividad fibrinolítica. 17 
 
Los resultados anteriores sugieren que PAI-1 es un potente regulador de la presión 
arterial en células de musculo liso y la alteración en sus niveles de expresión puede 
conducir al desarrollo de HP.5 
El valor normal de PAI en la población sana es de 4 a 44 ng/ml. 18,19. 
 
Hasta el momento no existen estudios en pacientes con EPOC por tabaquismo o 
humo de leña que estudien la asociación de este biomarcador con los niveles de 
hipertensión pulmonar secundaria a EPOC. 
 
 
 
 
 
 
 
 
7 
 
 
2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
 
 
 
Existe muy poca información sobre pacientes con EPOC e hipertensión pulmonar, 
especialmente aquella concerniente al papel de los biomarcadores de la 
proliferación endotelial vascular pulmonar. De ellos, el PAI-1 podría ser un factor 
que influya en problemas frecuentes con la HP en pacientes con EPOC, por lo que 
el estudio permitirá conocer que relación existente entre niveles anormales de este 
biomarcadores con hipertensión pulmonar. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3. JUSTIFICACION 
 
 
 
El conocer las asociaciones de biomarcadores en EPOC e HP que puedan ser 
accesibles sobre todo a una muestra sanguínea periférica, son de amplio interés en 
neumología y de existir asociación podrá ser aplicable a nuestra practica clínica, 
evitando someter al paciente a procedimientos invasivos u otros estudios con mayor 
costo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
8 
 
 
 
 
4. PREGUNTA DE INVESTIGACION. 
 
¿Existe una asociación positiva en los niveles de PAI-1 y el grado de hipertensión 
pulmonar en los pacientes con EPOC? 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. HIPÓTESIS 
 
 
HO: No existe asociación significativa en los niveles de PAI-1 y el grado de 
hipertensión pulmonar en pacientes con EPOC. 
 
 
H1: Los pacientes con EPOC e HP tendrán 30% mayores niveles de PAI-1 en 
comparación en pacientes con EPOC sin HP. 
 
 
9 
 
6. OBJETIVOS 
 
 
 
 
 
PRIMARIO 
 
Evaluar la relación existente con mayores niveles de PAI-1 en pacientes con EPOC 
e hipertensión pulmonar versus pacientes con EPOC sin hipertensión pulmonar. 
 
 
SECUNDARIO 
 
Investigar la correlación existente entre niveles de PAI -1 y la gravedad de HP 
(leve,moderada y grave). 
Evaluar los factores predictores de hipertensión pulmonar en pacientes con EPOC. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
10 
 
 
7. MATERIAL Y METODOS: 
 
a) DISEÑO DEL ESTUDIO 
Estudio transversal, comparativo, durante el periodo julio 2015 a agosto 2016. 
Lugar: Estudio Unicéntrico, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, 
Departamento de Investigación en Tabaquismo y EPOC (DITABE). 
 
b)POBLACION EN ESTUDIO: Se invitará a participar a pacientes de la cohorte de 
EPOC del DITABE. 
 
Poblacion de estudio 
Pacientes con EPOC y sin Hipertensión Pulmonar. Sus criterios de inclusión, 
exclusión y eliminación serán los mismos que en los pacientes con EPOC e 
hipertensión pulmonar. (Escritos en la seccion donde se especifican criterios para 
pacientes con EPOC e HP). 
 En criterios de inclusión, los puntos del 1 al 5. El sexto criterio será: sin 
crontraindicación para realizar estudio ecocardiografico, que descarte el diagnostico 
de hipertensión pulmonar. 
En criterios de exclusión y de eliminaciòn serán los mismos criterios que para 
el grupo con hipertensión pulmonar. 
 
Pacientes con EPOC e Hipertensión pulmonar 
 CRITERIOS DE INCLUSION 
 
1. Género femenino 
2. Mayores de 50 años 
3. Diagnóstico de EPOC confirmado por espirometría post BD con una relación 
FEV1/ FVC menor a 70%, así como por LIN (limite inferior normal). 
4. EPOC estable, con al menos 6 semanas desde la última exacerbación de 
EPOC. 
5. Sin contraindicación para realizar estudio ecocardiogràfico, el cual reporte 
Diagnóstico de Hipertensión Pulmonar. 
CRITERIOS DE EXCLUSION 
• Pacientes que no firmen consentimiento informado 
• Antecedente de otra enfermedad relacionada con HP (SAOS, Enfermedad 
Intersticial, Enfermedad Reumatológica, Hipertensión Arterial Tromboembólica ) 
• Que no cuenten con familiar acompañante. 
CRITERIOS DE ELIMINACION 
• Pacientes que deseen retirarse del estudio. 
• Que no cuenten con exámenes de laboratorio completos. 
• Mala ventana acústica para ecocardiograma que no haya permitido la 
medición de la PSAP. 
 
 
 
11 
 
 
c) METODOLOGIA 
SELECCIÓN Y TAMAÑO DE LA MUESTRA 
 
Se calculó considerando un poder del 80% (valor B 0.842) y un error alfa de 0.05 
(valor alfa 1.645), y a una cola (dado que no existe plausibilidad biológica para que 
la medición de PAI-1 disminuya. Se tomó un valor mínimo clínicamente significativo 
de aumento 30% en pacientes con EPOC e HP. El tamaño de muestra estimado es 
de 145 pacientes en total, 89 con EPOC e hipertensión pulmonar y 56 con EPOC 
sin hipertensión pulmonar. 
Dado que no existen estudios que documenten la diferencia mínima clínicamente 
significativa del PAI-1, se tomó el criterio del 30% por criterio clínico por consenso 
de expertos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
12 
 
 
d) PROCESAMIENTO 
• Los pacientes que acudan a la consulta externa de la Clínica de EPOC 
pertenecientes a la Cohorte de EPOC del DITABE, serán evaluados con el fin 
de determinar el motivo de su atención médica. Si el paciente es elegible, se 
le informará sobre el estudio a realizar, dándole a conocer la importancia del 
mismo. Asimismo, se les pedirá que lean el Consentimiento Informado, el 
cual detalla el motivo por el cual se desea incluirlo al protocolo. Una vez que 
terminen de leer dicho documento, se aclararán dudas respecto al mismo, si 
deciden ingresar, se les pedirá que firmen dicho documento. 
• Posteriormente, se les realizará un interrogatorio, con la finalidad de valorar 
diversas cuestiones a cerca de su padecimiento, mismo que se anexa al final 
de este documento. 
• A todos los pacientes se les realizará ecocardiograma transtorácico, en el 
servicio de Hemodinamia del INER; siendo realizada la lectura por el doctor 
BS, médico adscrito a dicho servicio. 
• Finalmente, se realizará la toma de muestra sanguínea, la cual será 
procesada para la determinación de las variables descritas anteriormente. 
 
• Se agradecerá a la paciente su participación en el estudio y se comentarán 
con su médico tratante los resultados de sus estudios al término del proyecto, 
en el caso de que sean de utilidad clínica para su tratamientoen el DITABE. 
 
 
ANALISIS ESTADISTICO: 
 
Se realizará estadística descriptiva basal de ambos grupos mediante medias y 
desviación estándar para variables continuas de distribución normal, y 
medianas/intervalo intercuartilar para variables de distribución no normal. 
 
Se realizará correlación de Pearson o Spearman (de acuerdo a la distribución de la 
variable) para evaluar la relación existente entre el PAI-1 e HP. Con la variable 
PSAP estimada por ecocardiograma transtoracico, siendo HP leve (40 a 49 mm Hg), 
moderada (50-59 mm Hg) o grave (igual o mayor de 60 mm Hg). Se realizará 
regresión logística para identificar los factores asociados a PAI-1 incrementado en la 
medición basal. 
 
 
 
 
13 
 
 
 
 
 
8. DEFINICION DE VARIABLES. 
 
 
1. PAI-1: Variable cuantitativa. Se reporta en ng/ml. Se medirá con la técnica de 
Luminex. Técnica estandarizada y se realizara en el laboratorio de Inmunología del 
INER. 
 
2. PSAP: Variable cuantitativa, discreta. Medición por ecocardiografía para 
diagnosticar HP. Se reporta en mmHg. 
 
3. IMC: Variable cuantitativa. Se reporta en kg/m2. 
 
4. Edad: Variable cuantitativa. Se reporta en años. 
 
*Todas variables independientes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
14 
 
 
 
 
9. IMPLICACIONES ETICAS 
 
 
Se realizo un ensayo clinico en pacientes acudan a la consulta externa de la Clínica 
de EPOC pertenecientes a la Cohorte de EPOC del DITABE del Instituto Nacional 
de Enfermedades Respiratorias (INER). 
 
El proyecto fue autorizado por el comite de etica y bioseguridad del INER el 30 de 
Septiembre de 2015. A todos los pacientes se ls informo de manera amplia y precisa 
a cerca del studio (beneficios personales, investigacion medica y posibles efectos 
adversos) y posteriormente si estuvieron de acuerdo en participar, se les pidio leer 
un consentimiento informado y firmarlo si aceptaban particpar en el studio. 
 
A los pacientes que aceptaron participar se les tomo una muestra sanguinea 
venosa, no se reporto efectos adversos por la toma de muestra en ningun paciente, 
la muestra fue enviada al laboratorio de investigacion del INER para su 
procesaciento. 
 
Se agradecio a los pacientes su participacion en el estudio y se les comento que 
serian informados sus resultados al termino del proyecto si hubiese alguna utilidad 
clinica para su tratamiento o seguimiento de su enfermedad (EPOC). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
15 
 
 
 
10. RESULTADOS 
 
 
Análisis Descriptivo 
 
Para entender la relación que existen entre las variables para las diferentes 
poblaciones que representa la muestra se hace una análisis de correlación que 
permitirá describir la asociación entre cada una de las variables, las poblaciones de 
estudio son: 
 
• Muestra Global 
• Submuestra Humo de Leña 
• Submuestra Humo de Leña sin Hipertensión 
• Submuestra Humo de Leña con Hipertensión 
• Submuestra Tabaquismo 
• Submuestra Tabaquismo sin Hipertensión 
• Submuestra Tabaquismo con Hipertensión 
 
 
• Muestra Global 
 
La muestra global se compone de 145 mujeres cuyas variables principales de 
estudio fueron: Edad, IMC, IEHL/ IT, PsaP y PAI-1, FEV1, Rel. FEV1/ FVC. 
Las siguiente tabla nos hace una descripción general de nuestra muestra. 
 
Tabla 1. Caracteristicas generales: 
	
   Media	
   Desviación	
  
Estándar	
  
Edad	
   71.17	
   ±8.47	
  
Peso	
   60.04	
   ±12.85	
  
Talla	
   149.60	
   ±8.12	
  
IMC	
   26.87	
   ±5.59	
  
Índice	
  H	
   350.08	
   ±201.08	
  
Índice	
  T	
   40.64	
   ±23.00	
  
PsaP	
   41.54	
   ±14.67	
  
PAI-­‐1	
   16.38	
   ±12.01	
  
pre.Fev1.L	
   0.91	
   ±0.42	
  
Pre.Fev1	
  %	
   53.48	
   ±20.58	
  
post.fev1.FVC	
   55.26	
   ±12.45	
  
EPOC	
  HL	
   61%	
   	
  
EPOC	
  T	
   39%	
   	
  
 
 
La muestra global tiene presencia de pacientes con EPOC con y sin hipertensión 
pulmonar; incluye a pacientes por EPOC por humo de leña y secundaria a 
tabaquismo. 
 
 
 
16 
 
 
En la grafica1 (correlacion de PAI-1 y PsaP) documentamos nuestro objetivo 
principal, conociendo que no existe asociación en los niveles de PAI-1 y PsaP. 
 
 
Grafica 1.Correlacion PA1-1 /PsaP. 
 
Se observa que no existe correlacion entre PAI-1 / PSAP. R: -0.0902. 
 
 
• Muestra Humo de Leña 
 
La siguiente tabla (Tabla 2) describe las características generales de las pacientes 
por EPOC secundadaria a humo de leña. 
 
HUMO	
  DE	
  LEÑA	
  SIN	
  
HP	
  /	
  CON	
  HP	
  
Sin	
  HP	
  
Media	
  
Desviación	
  
Estándar	
  
Con	
  HP	
  
Media	
  
Desviación	
  
Estándar	
  
P	
  
	
  Edad	
   74.19	
   ±6.59	
   71.56	
   ±8.62	
   	
  
Peso	
   58.59	
   ±9.54	
   60.46	
   ±13.41	
   	
  
Talla	
   147.31	
   ±7.09	
   148.91	
   ±8.42	
   	
  
IMC	
   26.94	
   ±3.97	
   27.30	
   ±5.82	
   	
  
Índice	
  H	
   359.50	
   ±214.30	
   238.39	
   ±213.81	
   	
  
PsaP	
   28.84	
   ±5.26	
   50.01	
   ±12.42	
   	
  
PAI-­‐1	
   21.01	
   ±15.08	
   15.41	
   ±10.66	
   	
  
pre.Fev1.L	
   0.89	
   	
   	
  ±0.30	
   0.88	
   ±0.40	
   	
  
Pre.Fev1..	
   58.69	
   ±23.10	
   52.43	
   ±18.03	
   	
  
post.fev1.FVC	
   56.53	
   ±10.36	
   55.60	
   ±13.20	
   	
  
Tabla 2. Cracateristicas de pacientes con EPOC por humo de leña (sin hipertensión pulmonar y con hipertensión pulmonar). 
 
 
Para los pacientes con EPOC por humo de leña (88 individuos) la siguiente grafica 
grafica (Grafica 2) muestra la distribución de los datos en las variables que 
utilizamos para el estudio (Edad, IMC,IEHL,PsaP, PAI-1) 
 
 
 
 
 
 
17 
 
Grafica 2. Distribucion de datos pacientes con EPOC por humo de leña 
 
 
La siguiente grafica (Grafica 3) Nos muestra las correlaciones de las variables de interés en el estudio para este 
subgrupo de pacientes. 
 
 
Grafica 3. Correlaciones de las varaibles de interés subgrupo humo de leña. 
 
La grafica 3 muestra los niveles de asociación entre las variables para la 
Submuestra de Humo de Leña; el resultado más importante nos permite observar 
que las variables Edad e IMC están poco asociadas con un nivel bajo de correlación 
negativa. Para esta submuestra la relación que pueda tener la variable PAI-1 con las 
demás es casi nula. 
 
 
 
 
 
 
18 
 
 
• Submuestra Humo de Leña sin Hipertensión pulmonar: 
 
 
 
Grafica 4. Correlaciones de las varaibles Edad, IMC, IEHL,PsaP, PAI-1. Subgrupo humo de leña sin HP. 
 
La grafica 4 muestra los niveles de asociación entre las variables para la 
Submuestra de humo de leña sin hipertensión pulmonar; los resultados más 
importantes nos permite observar que las variables están poco asociadas con un 
nivel bajo de correlación negativa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
19 
 
 
 
• Submuestra Humo de Leña con Hipertensión: 
 
 
 
 
Grafica 5. Correlaciones de las variables Edad, IMC, IEHL,PsaP, PAI-1. Subgrupo humo de leña con HP. 
 
En la Grafica 5 observamos que las correlaciones siguen siendo nulas entre las 
variables de estudio. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
20 
 
 
• Muestra Tabaquismo 
 
Para los pacientes con EPOC tipo tabaquismo (57 individuos) las siguientes Tablas 
y graficas muestran las principales características de las variables de interés: 
 
Variables	
  Tabaquismo	
  
Sin	
  HP/	
  Con	
  HP	
  
Sin	
  HP	
  
Media	
  
Desviación	
  
Estándar	
  
Con	
  HP	
  
Media	
  
Desviación	
  
Estándar	
  
P	
  
Edad	
   65.92	
   ±7.99	
   66.84	
   ±8.24	
   	
  
Peso	
   60.39	
   ±14.73	
   62.95	
   ±13.81	
   	
  
Talla	
   154.96	
   ±5.91	
   154.29	
   ±9.18	
   	
  
IMC	
   25.28	
   ±6.41	
   26.58	
   ±6.35	
   	
  
Índice	
  T	
   38.04	
   ±23.85	
   42.74	
   ±22.46	
   	
  
PsaP	
   27.96	
   ±5.14	
   48.23	
   ±8.78	
   	
  
PAI-­‐1	
   13.87	
   ±11.01	
   10.27	
   ±8.29	
   	
  
pre.Fev1.L	
   1.04	
   ±0.58	
   1.03	
   ±0.57	
   	
  
Pre.Fev1..	
   50.48	
   ±25.00	
   48.16	
   ±19.92	
   	
  
post.fev1.FVC	
   52.40	
   ±12.18	
   52.5213.45	
   	
  
Tabla3. Características generales subgrupo tabaquismo con y sin hipertensión pulmonar. 
 
 
 
 
Grafica 6. Distribución datos pacientes con tabaquismo en las variables de interés (Edad, IMC, IT, PsaP,PA1-1) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
21 
 
• Submuestra Tabaquismo: 
 
 
 
Grafica 7. Correlaciones de las variables Edad, IMC, IEHL,PsaP, PAI-1. Subgrupo tabaquismo. 
 
 
 
La grafica 7 muestra los niveles de asociación entre las variables para la 
Submuestra de Tabaquismo; el resultado más importante nos permite observar que 
existe un nivel de asociación importante entre la variable PAI-1 con el Índice 
tabaquico, de igual forma hay presencia de asociación con el nivel de PsaP, con un 
nivel de asociación bajo y negativo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
22 
 
 
 
• Submuestra Tabaquismo sin Hipertensión pulmonar: 
 
 
 
Grafica 8. Correlaciones de las variables Edad, IMC, IEHL,PsaP, PAI-1. Subgrupo tabaquismo sin hipertensión pulmonar. 
 
 
La grafica 8 muestra los niveles de asociación entre las variables para la 
submuestra de tabaquismo sin hipertensión pulmonar; los resultados más 
importantes nos permite observar que existe un nivel de asociación importante entre 
la variable PAI-1 con el índice tabáquico. De igual manera se presenta un nivel 
considerable de asociación entre el IMC y el PAI-1. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
23 
 
 
 
 
• Submuestra Tabaquismo con Hipertensión pulmonar: 
 
 
Grafica 9. Correlaciones de las variables Edad, IMC, IEHL,PsaP, PAI-1. Subgrupo tabaquismo con hipertensión pulmonar. 
 
 
 
La grafica 9 muestra los niveles de asociación entre las variables para la 
submuestra de tabaquismo con hipertensión pulmonar; los resultados más 
importantes nos permite observar que existe un nivel de asociación positiva entre la 
variable PAI-1 con el índice tabaquico, asi como un nivel considerable de asociación 
negativa con PsaP. 
24 
 
 
 
11. DISCUSION 
 
En el estudio de Weitzenblum, et al. Prognostic value of pulmonary artery pressure 
in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 1981se observó que un 35% de 
los pacientes con EPOC presentaba una PAPm > 20 mmHg, en nuestro estudio 
fue cercano al 75%. En 120 pacientes con un enfisema grave evaluados para 
participar en el estudio NETT (National Emphysema Treatment Trial), se observó 
en la media ± desviación estándar de la muestra una PAPm de 26,3 ± 5,2 mmHg. 
Así, aunque eran pacientes con una EPOC grave, la HP era leve o moderada, 
pero muy prevalente, pues un 91% presentaba una PAPm > 20 mmHg. En la serie 
de Vizza et al, formada por 168 pacientes remitidos para la valoración de un 
trasplante pulmonar, se comunicaron resultados similares, con un intervalo de 
confianza del 95% de la PAPm entre 24,1 y 25,9 mmHg. Nuestro estudio tuvo una 
media de 40 mmhg poco arriba de los descrito en estos estudios. 1 
 
En la serie francesa de Thabut et al, se estudió a 215 pacientes remitidos para la 
valoración de una cirugía de reducción de volumen pulmonar (CRVP) o un 
trasplante pulmonar. La mitad de los pacientes tenía una PAPm mayor de 25 
mmHg; un 36,7% una PAPm entre 26 y 35 mmHg, un 9,8%, entre 36 y 45 mmHg y 
un 3,7% una PAPm mayor de 45 mmHg. Los resultados que obtuvimos en este 
estudio fueron los siguientes: 39% (57 pacientes con PAPm 40-49mmHg) 
categoría leve , 47% (70 pacientes con PAPm 50-59 mmHg categoría moderada) y 
solo 13% ( 19 pacientes con PAPm arriba 60 mmHg categoría grave basándonos 
en la actual clasificación del colegio americano de ecocardiografía.1 Esto confirma 
que los pacientes con EPOC en su gran mayoría solo presentan HP leve o 
moderada.1,12 
 
Varios estudios han encontrado una correlación entre las concentraciones 
plasmáticas de PAI-1 y diversos factores clásicamente relacionados con la 
enfermedad cardiovascular, como el índice de masa corporal, la 
hipertrigliceridemia, la obesidad, la edad avanzada, la diabetes mellitus no 
insulinodependiente, las concentraciones de testosterona y la hipertensión arterial, 
caracterizados por un aumento del riesgo de enfermedad coronaria, nuestro 
estudio en pacientes con EPOC contrasta ya que no se encontró una correlación 
en PAI-1 y edad e IMC. 16,20. 
 
En el estudio de Welsh, Badesch, et al. acerca de perfil fibrinolitico en pacientes 
con hipertensión pulmoar severa, se detectaron anomalías del sistema 
anticoagulante trombomodulina evidenciado por una disminución de la 
25 
 
trombomodulina soluble, en pacientes con hipertensión pulmonar primaria. En los 
pacientes con hipertensión pulmonar primaria, encontramos alteración de la 
actividad fibrinolítica, con un aumento del inhibidor del activador del plasminógeno 
fibrinolítico 1 y el tiempo de lisis euglobina elevada. 
 
Baja actividad fibrinolítica correlacionado con la presión arterial pulmonar media 
alta. Por el contrario, en los pacientes con hipertensión pulmonar secundaria, se 
incrementaron antígeno del factor de fibrinógeno y los niveles de von Willebrand, y 
la disminución de la actividad fibrinolítica; presentando PAI-1 bajo como en 
nuestro estudio. 17. 
 
Efecto tóxico del humo de tabaco: se ha descrito que el humo del tabaco, incluso 
antes de producir el suficiente daño estructural para que la obstrucción sea 
evidente, es capaz de inducir inflamación, disfunción endotelial y remodelación 
vascular, es importante comentar que obtuvimos la correlacion (entre PAI-1 e HP) 
mas alta con pacientes que tenían un índice tabáquico elevado. 12. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
26 
 
 
 
 
 
 
12. CONCLUSION 
 
No existe una asociación entre los niveles del biomarcador PAI-1 e hipertensión 
pulmonar en pacientes con EPOC por humo de leña o secundaria a tabaquismo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
27 
 
13. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 
 
 
1. Nieto M. EPOC e hipertensión pulmonar. Arch Bronconeumol. 2009; 
45(Supl 4):24-30 
2. Stephane L, Pillois X, et al. Estimation of Pulmonary Pressures and 
Diagnosis of Pulmonary Hypertension by Doppler Echocardiography: A 
Retrospective Comparison of Routine Echocardiography and Invasive 
Hemodynamics. JASE 2013; 26: 457-63. 
3. Vitarelli A et al. Right Ventricular Function in Acute Pulmonary Embolism: A 
Combined Assessment by Three-Dimensional and Speckle-Tracking 
Echocardiography. JASE 2014;27: 329-338. 
4. Sánchez J. et al. Marcadores biológicos Utilidad para el control del paciente 
con hipertensión pulmonar. Arch Bronconeumol 2011;47(Supl 7):21-25. 
5. Kouri FM et al. Plasminogen activator inhibitor type 1 inhibits smooth muscle 
cell proliferation in pulmonary arterial hypertension. IJBCB 2008; 40: 1872–
1882. 
6. Ciszek A, et al. Inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) y su 
relación con la aterosclerosis coronaria. Revista Latinoamericana de 
Hipertensión 2007; 2. 
7. Katta S, et al. T-plasminogen activator inhibitor-1 polymorphism in idiopathic 
pulmonary arterial hypertension. Indian J Hum Genet 2008; 14(2): 37– 40. 
8. Kopeć G, Moertl D, Steiner S, et al. Markers of Thrombogenesis and 
Fibrinolysis and Their Relation to Inflammation and Endothelial Activation in 
28 
 
Patients with Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension. PLoS ONE 2013; 
8(12). 
9. Lucas-Luciardi H, et al. Determinación de marcadores séricos de trombosis 
e inflamación en sujetos con intolerancia a la glucosa: evidencia de un 
estado protrombótico. Arch Cardiol Mex 2012;82(1):1-6. 
10. La Greca R, et al. Inflammation biomarkers potencial in the early detection 
of cardiovascular disease. Med Clin Condes 2012; 23(6): 666-671. 
11. Villegas Elizondo JF et al. Hipertensión pulmonar en la enfermedad 
pulmonar obstructiva crónica. Rev. Inst. Nal, Enf. Resp. Mex. 2004;17 (1): 
S71-S82 (1) 
12. Aguirre C, et al. Hipertensión pulmonar en la enfermedad pulmonar 
obstructiva crónica. Rev Colomb Neumol 2010; 22(2): 42-57.13. Thomsen M, et al. Inflammatory Biomarkers and Exacerbations in Chronic 
Obstructive Pulmonary Disease. JAMA 2013;309(22):2353-2361 
14. Schuliga M, et al. The plasminogen activation system: new targets in lung 
inflammation and remodeling. Arch Bronconeumol 2013;13(3):386-393. 
15. Escribiano P, et al. Evaluación diagnostica y pronostica actual de la 
hipertensión pulmonar. Rev Esp. Card 2010;63(5):583–596. 
16. Orbe J, et al. Papel del PAI-1 en procesos tromboticos. Med Clin. 1999; 113 
(2). 
17. Welsh Ch, et al. Coagulation and Fibrinolytic Profiles in Patient with severe 
Pulmonary Hypertension. Chest 1996;110:710-717. 
18. Sarto A, et al. Hipofibrinolisis y otros defectos de la hemostasia en mujeres 
con antecedentes de fallas reproductivas tempranas. MEDICINA 2000; 60: 
29 
 
441-447. 
19. Adamczuk Y, et al. Evaluación de polimorfismos genéticos protrombóticos 
y alteraciones del sistema fibrinolítico en mujeres con historia de 
complicaciones obstétricas. HEMATOLOGIA 2009;13 (2): 41-48. 
20. Juhan-Vague I, et al. Plasminogen activator inhibitor 1 and 
atherothrombosis.Thromb Haemost, 70 (1993), pp. 138-14 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
30 
 
14.ANEXOS 
 
 
 
CONSENTIMIENTO INFORMADO 
 
Consentimiento Informado, Versión 1, septiembre 2015. 
 
NOMBRE DEL ESTUDIO: “Asociación de niveles de PAI-1 en pacientes con EPOC con y sin 
hipertensión arterial pulmonar”. 
 
Consentimiento Informado 
Estimado Paciente: 
Lo estamos invitando a participar en un estudio de investigación clínica para averiguar si existe una 
asociación entre los niveles de PAI-1 con la hipertensión pulmonar arterial (HP) que a veces se 
presenta en pacientes que con EPOC. Esta Enfermedad (EPOC) es un padecimiento crónico de los 
pulmones que produce síntomas respiratorios tales como falta de aire, tos y “flemas”. 
Antes de aceptar participar en este estudio, usted debe saber cuáles son los riesgos y beneficios del 
estudio. Esto es lo que se conoce como “Consentimiento Informado”. Por favor, lea la información 
cuidadosamente y platíquela con sus familiares, acompañantes o con quien usted lo desee. Si después 
de leerlo tiene preguntas, por favor, consulte al Médico o personal del estudio para que se las 
respondan. 
Una vez que usted se encuentre bien informado acerca del estudio, le pido que firme este formulario 
para unirse a este estudio. Su decisión de formar parte en este estudio es voluntaria. Esto significa que 
usted es libre de decidir si participa o no y de abandonarlo en cualquier momento. Si usted decide no 
unirse a este estudio, deberá continuar con sus cuidados habituales y su chequeo médico periódico, sin 
cambios en la dinámica de su Asistencia Clínica en esta Institución. 
En caso de aceptar participar en este estudio pero durante el transcurso del mismo decidiera 
abandonarlo, usted debe avisarle a su médico o al personal del estudio. Ellos se asegurarán de realizar 
los procedimientos adecuados para su seguridad. 
 
¿Cuáles son los objetivos del estudio? 
En este proyecto se desea checar si existe alguna asociación entre sus niveles en su sangre de un 
biomarcador que se llama (PAI-1) con un problema en la circulación pulmonar que se llama 
Hipertensión Pulmonar. La HP se presenta en ocasiones como una complicación de la EPOC, sobre 
todo relacionada a una baja oxigenación ya que se obstruyen los bronquios. Sin embargo, aún no se 
sabe mucho sobre este problema y hay algunos pacientes con EPOC que tienen HP y no tienen su 
oxigenación tan baja. El biomarcador PAI-1 podría estar relacionado a este padecimiento ya que se ha 
visto en estudios con pacientes sin EPOC que se puede elevar en algunas enfermedades circulatorias. 
¿Qué beneficios puede tener el participar en el estudio? 
Todos los estudios que se le realicen serán totalmente gratuitos y correrán a cargo del INER. El 
ecocardiograma no es un estudio que se realice de rutina en su atención clínica, sin embargo, el 
ecocardiograma es un estudio que le puede ser muy útil a su médico neumólogo tratante para checar si 
tiene alteraciones en su corazón y en su circulación pulmonar secundarias o no a la EPOC. Además se 
le proporcionará el teléfono de el investigador a cargo para que, de ser necesario, consulte sus dudas 
durante y en la semana subsecuente a su firma del consentimiento informado. Fuera de todo lo anterior, 
no existirán otros beneficios de participar. 
Una vez que usted se encuentre bien informado acerca del estudio, le pido que firme este formulario 
para unirse a este estudio. Su decisión de formar parte en este estudio es voluntaria. 
Esto significa que usted es libre de decidir si participa o no y de abandonarlo en cualquier momento. Si 
usted decide no unirse a este estudio, deberá continuar con sus cuidados habituales y su chequeo 
médico periódico, sin cambios en la dinámica de su Asistencia Clínica en esta Institución. 
 
¿Cuáles serán los procedimientos que realice en el estudio? 
Se le tomará un estudio que se llama: ecocardiograma transtorácico. Éste sirve para saber si está 
aumentada la presión de su circulación pulmonar (hipertensión pulmonar). Al realizarlo se le podría 
31 
 
ocasionar alguna molestia al 
 
 
 
 
 
Consentimiento Informado, Versión 1, septiembre 2015. 
 
oprimir su pecho, consiste en hacerle una especie de ultrasonido del tórax (similar al que se le realiza a 
las mujeres embarazadas) para checar su corazón. Además, se le tomará una muestra sanguínea para 
conocer el nivel del biomarcador a estudiar, que se llama PAI-1; esto podría ocasionarle alguna molestia 
en el donde se le tome la muestra, pero si esto sucede, tomaremos las medidas necesarias para 
resolvérselo gratuitamente, a cargo de nuestra Institución. 
La dinámica del estudio será la siguiente: 
1.- Inicialmente la entrevistará un médico que va a confirmar el diagnóstico de EPOC (Enfermedad 
Pulmonar Obstructiva Crónica) secundario a la inhalación del humo de leña. Se corroborará que usted 
ya tenga una espirometría realizada previamente que confirme su diagnóstico. 
Si cumple con las características que se están buscando para este estudio, entonces se le invitará a 
participar, explicándole ampliamente el procedimiento y, una vez que así lo decida usted, firme su 
consentimiento informado. 
2. Posteriormente se le realizará una muestra de sangre venosa, sin importar si usted está o no en 
ayuno, ya que no lo requiere la determinación de PAI-1. 
3. Posteriormente se le solicitará un ecocardiograma, otorgándosele la solicitud y enviándola al servicio 
de Hemodinamia, donde un Doctor adscrito al servicio se lo realizará (BS). 
4. Una vez que le entreguen su ecocardiograma y se tenga archivado en el expediente clínico 
institucional así como en el expediente del estudio (con protección de sus datos confidenciales), se le 
explicará el resultado y usted podrá continuar su seguimiento habitual con su neumólogo tratante, quien 
podrá ajustar su tratamiento si así lo requiere con base en su ecocardiograma. 
5. En caso de tener problemas , dudas sobre sus derechos o cualquier pregunta relacionada al estudio, 
usted se podrá comunicar con el Dr. Mauro José Enseñat Faisal al teléfono 9811382545, con el Dr. 
Oliver Guillermo Pérez Bautista al teléfono: 5531493091, ó directamente al Departamento de 
Investigación en Tabaquismo y EPOC (DITABE) que se encuentra dentro del Instituto Nacional de 
Enfermedades Respiratorias. 
 
¿Cuáles son los riesgos de participar en el estudio? 
El ecocardiograma es una prueba no invasiva, será gratuita y los riesgos son únicamente que no se 
pueda ver adecuadamente su corazón o que le moleste la presión que el doctor realiza en su pecho con 
el transductor. Si esto sucede, el médico ecocardiografista le dejará descansar y si así lo desea, se 
reprogramaría o se suspendería el estudio. 
En cuanto a la muestra de sangre, ésta se le tomará con sumo cuidado, cumpliendo normas 
internacionales para realizarla. Las complicacionesmás comunes son dolor en el sitio de punción, 
sangrado leve, o, un moretón (hematoma). Si el estudio es muy molesto para usted, se puede 
suspender o reprogramar si así lo desea. 
 
La información relacionada con su privacidad (como datos personales) serán estrictamente 
CONFIDENCIALES. 
Si existiera alguna información derivada del estudio que usted deba saber, ésta se le proporcionará 
oportunamente, independientemente de que esto pudiera afectar su decisión de permanecer en el 
estudio. 
En caso de que se presente algún Evento Adverso relacionado a alguno de sus procedimientos, se 
realizará la atención que corresponda en el Instituto Nacional de Enfermedades respiratorias, siempre y 
cuando se haya apegado a las indicaciones de su Médico. 
 
 
 
 
32 
 
 
 
Consentimiento Informado, Versión 1, septiembre 2015. 
 
Consentimiento Informado Estudio: “Asociación de niveles de PAI-1 en pacientes con EPOC 
con y sin hipertensión arterial pulmonar”. 
 
AUTORIZACIÓN PARA PARTICIPAR 
Entiendo que mi participación es voluntaria y que soy libre para retirarme en cualquier momento sin que 
sean afectados mi cuidado médico y derechos legales. 
Estoy de acuerdo en participar en este estudio y cooperar completamente. Estoy de acuerdo en 
proporcionar al investigador cualquier información que pueda ser importante para el estudio. 
Entiendo que la información colectada durante mi participación en este estudio es clasificada como 
datos personales CONFIDENCIALES, que no se hará referencia a mi persona por mi nombre en la base 
de datos del estudio o en algún reporte o publicación relacionada a este estudio. Yo entiendo que la 
información será usada en cumplimiento de las leyes y regulaciones aplicables. 
Estoy de acuerdo en que mis datos médicos estén disponibles para los miembros del Comité de Ciencia 
y Bioética en Investigación, Tel 54 87 17 00 ext 5254 o 5110 y autoridades sanitarias. 
Estoy de acuerdo en que si me retiro del estudio, los datos del estudio colectados antes de mi retiro 
pueden aun ser procesados con otros datos colectados como parte del estudio clínico. Y entiendo que 
recibiré una copia de esta forma de consentimiento. 
Estoy de acuerdo en que se me mantendrá informado sobre cualquier información relevante surgida del 
estudio 
 
______________________________________ ___________________________________ 
Nombre y firma del paciente Fecha 
 
________________________ ________________________ ________________________ 
Testigo 1 Nombre y firma. Relación con el paciente Fecha 
 
_______________________________________________________________________________ 
Testigo 1 Domicilio completo 
 
___________________________ ___________________________ ____________________ 
Testigo 2 Nombre y firma. Relación con el paciente Fecha 
 
_________________________________________________________________________________ 
Testigo 2 Domicilio completo 
 
DECLARACIÓN DEL (SUB) INVESTIGADOR (MÉDICO DEL ESTUDIO) 
Yo, el abajo firmante, certifico que de acuerdo a mi mejor conocimiento, el sujeto que firma 
esta forma de consentimiento recibió una explicación completa y cuidadosa por mi parte y que entiende 
claramente la naturaleza, riesgos y beneficios de su participación en este estudio. 
Así mismo en caso de tener problemas, dudas sobre sus derechos o cualquier pregunta 
relacionada al estudio usted puede llamar al Dr. Mauro José Enseñat Faisal al teléfono 9811382545, al 
Dr. Oliver Guillermo Pérez Bautista al teléfono: 5531493091,O al Departamento de Investigación en 
EPOC y Tabaquismo, teléfono 54 87 17 00, extensión 5166. En caso de ser necesario se podrá 
comunicar con la Dra. Roció Chapela Mendoza Presidenta del comité de Ética en Investigación del 
INER al teléfono 54871700 extensión 5254. 
 
 
 _______________________________ _______________________________ 
Firma del investigador principal Fecha 
Dr. Oliver Guillermo Pérez Bautista 
	Portada
	Índice
	Texto
	Conclusión
	Referencias Bibliográficas